JP2023524626A - ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、H又はメチルであり;
R3は、H、C1~C4アルキル、C4~C6シクロアルキル又はC6~C10アリールであり;
ここで、前記C1~C4アルキル、前記C6~C10アリール及び前記C4~C6シクロアルキルは、任意選択で1、2又は3つのRにより置換され、各Rは、独立してハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、モノ(C1~C4アルキル)アミノ、ジ(C1~C4アルキル)アミノ、シアノ又はニトロである。
本発明において、好ましくは、R1は、H、C1~C4アルキル又はC6~C10アリールであり;より好ましくは、R1は、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル又はナフチルであり;最も好ましくは、R1はH、メチル又はエチルである。
本発明において、好ましくは、R3は、H、C1~C4アルキル、C4~C6シクロアルキル又はC6~C10アリールであり;より好ましくは、R3は、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はナフチルであり;最も好ましくは、R3は、H又はメチルである。
本発明の合成方法は、安価で容易に入手可能な原材料を使用し、反応工程が短く(開始原料SMから中間体M3を製造するのに三つの工程のみが必要)、反応条件が穏やかであり、収率が高く、産業化生産に適している。本発明の合成方法は、除去が難しい高沸点試薬や貴金属試薬(例えば、パラジウム触媒)を使用せず、後処理が簡単で、三つの廃棄物が少ない。一方、本発明のイソキノリン環含有化合物は後続反応に関与し、その誘導された不純物の除去が困難であり、ロキサデュスタット原薬の品質に大きな影響を与え、当該イソキノリン環含有化合物は、ロキサデュスタット合成中間体及びロキサデュスタット原料の品質を制御するための対象品として使用され、ロキサデュスタット原料及び製剤の品質を制御するために非常に必要である。
合成経路は以下の通りである:
2.95g(0.01mol)の化合物5を29.5g(約0.4mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)で、60℃で~70℃に加熱して完全に溶解させ、4.76g(0.02mol)の過硫酸ナトリウムを9.6g(約0.53mol)の水で溶解させた後、上記溶液に加え、6時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(80mL)を加え、水(40mL×4)で洗浄し、有機相を8~10mLの体積に濃縮し、吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、ケーキを真空乾燥して、2.7gの白色固体を得、収率は73.5%であり、純度は97.22%であった。
29.5g(0.1mol)の化合物5を295g(約3.4mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMA)で、60℃で~70℃に加熱して完全に溶解させ、47.6g(0.2mol)の過硫酸ナトリウムを95.2g(約5.3mol)の水で溶解させた後、上記溶液に加え、20分間撹拌し、TLCで反応完了をモニタリングし、室温に冷却し、500gの水を加え撹拌して吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、34.1gの白色固体を得、収率は89.6%であり、純度は96.6%であった。
3.0g(約0.008mol)の中間体M1-1をテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(5mL)の混合溶液で30℃~40℃に加熱して溶解させ、撹拌しながら濃塩酸(5mL、質量分率が36%の塩酸)を加え、16時間撹拌を続けて、TLCで反応完了をモニタリングした。反応溶液を濃縮溶液の体積が約3~5mLになるまで真空濃縮し、固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、ケーキを真空乾燥して、2.7gの白色固体を得、収率は88.7%(塩酸塩で計算)であり、純度は98.64%であった。
30.0g(約0.079mol)の中間体28をテトラヒドロフラン(100mL)及びメタノール(50mL)の混合溶媒で30℃~40℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸(50mL、質量分率が36%の塩酸)を加え、16時間撹拌を続けた。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮して大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、ケーキを真空乾燥して、27.1gの白色固体を得、収率は91.8%(塩酸塩で計算)であり、純度は98.20%であった。
25.0g(約0.074mol)の中間体M2-1を酢酸(250g)で溶解させ、26.1gの亜鉛粉末を加え、50℃~60℃に加熱し、6時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン(50mL)及びメタノール(25mL)の混合溶媒で2回洗浄した。濾液を合わせた後、濃縮溶液の体積が約10~15mLになるまで濃縮し、イソプロパノール(25mL)及び水(50mL)を加え、撹拌した後吸引濾過し、ケーキをメタノール/水(1:3/v:v、75mL)でスラリー化させ、吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、15.6gの褐色の固体を得、収率は75.3%であり、純度は96.57%であった。
15.0g(約0.05mol)の中間体9をメタノール(150g)に加え、14.1gのグリシン酸ナトリウムを加え、耐圧容器で密閉して105℃~115℃に加熱し、8時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄した後吸引し、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を得、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を90mLの水で溶解させ、40mLの酢酸エチルで水相を洗浄し、撹拌しながら水相に酢酸をゆっくりと加え、pH<7に調整し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、水でケーキを洗浄し、材料を真空乾燥しベーキングして、14.1gのロキサデュスタット生成物を得、収率は82.6%であり、純度は99.47%であった。
合成経路は以下の通りである:
2.95g(0.01mol)の化合物5を29.5g(約0.4mol)のN-メチルアセトアミドで、60℃で~70℃に加熱して完全に溶解させ、4.76g(0.02mol)の過硫酸ナトリウムを9.6g(約0.53mol)の水で溶解させた後、上記溶液に加え、8時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(80mL)を加え、水(30mL×4)で洗浄し、有機相を体積8~10mLになるまでに濃縮し、吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、吸引して、2.4gの白色固体を得、収率は65.0%であり、純度は98.76%であった。
2.0g(約0.0055mol)の中間体M1-2をテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(5mL)で、30℃~40℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸(5mL、質量分率が36%の塩酸)を加え、16時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、得られた濃縮溶液を体積が2~3mLになるまで真空濃縮し、固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引して、1.7gの白色固体を得、収率は83.3%(塩酸塩で計算)であり、純度は97.80%であった。
1.5g(約0.0046mol)の中間体M2-2を酢酸(15mL)で溶解させ、0.81gの亜鉛粉末を加え、50℃~60℃に加熱し、3時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン(10mL)及びメタノール(5mL)の混合溶媒で2回洗浄した。濾液を合わせた後、濃縮溶液の体積が約2~3mLになるまで濃縮し、イソプロパノール(3mL)及び水(6mL)を加え、撹拌した後吸引濾過し、ケーキをメタノール/水(1:3/v:v、9mL)でスラリー化させ、吸引濾過し、1.1gの中間体を得、収率は74.4%、純度は96.23%であった。
合成経路は以下の通りである:
3.1g(約0.01mol)の化合物SM2を31.0g(約0.36mol)のN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)で、60℃~70℃に加熱して完全に溶解させ、4.8g(約0.02mol)の過硫酸ナトリウムを9.6gの水(約0.53mol)で溶解した後上記溶液に加え、1時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、50gの水を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、3.3gの灰白色の固体を得、収率は85.7%、純度は98.46%であった。
3.1g(約0.01mol)の化合物SM2を31.0g(約0.27mol)のN,N-ジメチルイソブチルアミドで、60℃~70℃に加熱して完全に溶解させ、4.8g(約0.02mol)の過硫酸ナトリウムを9.6g(約0.53mol)の水で溶解した後上記溶液に加え、5時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(80mL)を加え、水(40mL×4)で洗浄し、有機相を濃縮し、酢酸エチル及びn-ヘプタン(1:2/v:v)の混合溶媒(12mL)をスラリー化させた後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、2.7gの灰白色の固体を得、収率は64.2%であり、純度は97.55%であった。
3.1g(約0.01mol)の化合物SM2を31.0g(約0.27mol)のN,N-ジメチル-n-ブチルアミドで、60℃~70℃に加熱して完全に溶解させ、4.8g(約0.02mol)の過硫酸ナトリウムを9.6g(約0.53mol)の水で溶解した後上記溶液に加え、4時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(80mL)を加え、水(40mL×4)で洗浄し、有機相を濃縮し、酢酸エチル及びn-ヘプタン(1:2/v:v)の混合溶媒(12mL)をスラリー化させた後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、2.8gの灰白色の固体を得、収率は66.7%であり、純度は98.08%であった。
3.1g(約0.01mol)の化合物SM2を31.0g(約0.425mol)のN,N-ジメチルホルムアミドで、65℃~70℃に加熱して完全に溶解させ、4.8g(約0.02mol)の過硫酸ナトリウムを9.6g(約0.53mol)の水で溶解した後上記溶液に加え、4時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、50gの水を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、2.8gの灰白色の固体を得、収率は72.3%であり、純度は99.79%であった。
3.0g(実施例3.1から製造し、約0.008mol)の中間体M1-Aをテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(5mL)で、30℃~40℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸(5mL、質量分率が36%の塩酸)を加え、5時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、2.8gの白色固体を得、収率は94.7%(塩酸塩で計算)、純度は98.40%であり;ここで、不純物化合物I(保持時間4.95分)の含有量は1.4%であった。
3.0g(約0.007mol)の中間体M1-Cをテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(10mL)で、30℃~40℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸(5mL、質量分率が36%の塩酸)を加え、8時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、2.4gの白色固体を得、収率は88.4%(塩酸塩で計算)であり、純度は98.18%であった。
3.0g(約0.007mol)の中間体M1-Eをテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(10mL)で、30℃~40℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸(5mL、質量分率が36%の塩酸)を加え、添加完了後、8時間撹拌を続けた。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、2.4gの白色固体を得、収率は86.2%(塩酸塩で計算)であり、純度は98.83%であった。
3.0g(約0.008mol)の中間体M1-Fをテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(10mL)で、30℃~40℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸(5mL、質量分率が36%の塩酸)を加え、8時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、2.6gの白色固体を得、収率は84.5%(塩酸塩で計算)であり、純度は98.11%であった。
2.5g(実施例3.5から製造し、約0.007mol)の中間体M2-Aを酢酸(25mL)で溶解させ、2.6g(0.04mol)の亜鉛粉末を加え、50℃~60℃に加熱し、6時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン(20mL)及びメタノール(10mL)の混合溶媒で洗浄し、濾液を合わせた後、少量の溶媒に濃縮し(例えば、濃縮溶液の体積は約2~3mL)、イソプロパノール(4mL)及び水(8mL)を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキをメタノール/水(1:3/v:v,12mL)でスラリー化させ、吸引濾過し、1.6gの灰白色の固体を得、収率は76.7%であり、純度は96.90%であり、ここで、不純物化合物II(保持時間6.8分)の含有量は1.2%であった。
ロキサデュスタットの合成方法1:
1.5gの中間体M3-A(実施例3.9から製造)を15gのエタノールに加え、1.4gのグリシン酸ナトリウムを加え、耐圧容器で、105℃~115℃に加熱し、8時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄して吸引し、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を得、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を25gの水で溶解させ、10mLの酢酸エチルで水相を洗浄し、撹拌しながら水相に酢酸をゆっくりと加え、pH<7に調整し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄して吸引し、真空乾燥して、1.3gのロキサデュスタット完成品を得、収率は83.4%であり、純度は99.57%であり、ここで、不純物化合物II(保持時間6.8分)の含有量は0.41%であった。
3.2gの中間体M3-A、1.5gのグリシン、3.0gの1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エンを32mLのアセトニトリルに順次に加え、60℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮溶液の体積が約3~5mLになるまで真空減圧濃縮し、32mLの水を加え、撹拌しながら水相に2.4gの酢酸を滴下し、固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄し(10mL×3)、吸引した。ケーキをメタノール/水(6mL/18mL)に移し、室温で0.5時間撹拌し、吸引濾過し、真空下で乾燥させて、3.1gのロキサデュスタット生成物を得、収率は87.5%、純度は99.18%であった。
3.2gの中間体M3-A、2.9gのグリシン酸ナトリウムを32mLの無水エタノールに加え、加熱して還流させ、8時間撹拌を続けた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮溶液の体積が約3~5mLになるまで減圧濃縮し、45mLの水を加え、酢酸エチル(10mL×2)で水相を洗浄し、撹拌しながら水相に2.4gの酢酸を滴下し、固体を析出し、吸引濾過し、ケーキをメタノール/水(6mL/18mL)に移し、室温で0.5時間攪拌し、吸引濾過し、真空下で乾燥させて、3.0gのロキサデュスタット生成物を得、収率は86.4%であり、純度は99.34%であった。
合成経路は以下の通りである:
3.1g(約0.01mol)の化合物SM2を31.0g(約0.425mol)のN-メチルアセトアミドで、65℃~70℃に加熱して完全に溶解させ、4.8g(約0.02mol)の過硫酸ナトリウムを9.6g(約0.53mol)の水で溶解した後上記溶液に加え、5時間撹拌した。TLCで少量の原料の残りをモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(80mL)を加え、水(50mL×4)で洗浄し、有機相を濃縮し、酢酸エチル及びn-ヘプタン(1:2/v:v)の混合溶媒(12mL)をスラリー化させた後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥させて、2.3gの灰白色の固体を得、収率は73.5%、純度は95.61%であった。
3.0g(約0.008mol)の中間体M1-Dをテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(10mL)で、30℃~40℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸(5mL、質量分率が36%の塩酸)を加え、添加完了後、5時間撹拌を続けた。TLCで反応完了をモニタリングし、濃縮溶液の体積が約2~4mLになるまで反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、2.8gの白色固体を得、収率は92.4%(塩酸塩で計算)であり、純度は88.40%であった。
2.5g(約0.007mol)の中間体M2-Dを酢酸(25mL)で溶解させ、2.6gの亜鉛粉末を加え、50℃~60℃に加熱し、6時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン(20mL)及びメタノール(10mL)の混合溶媒で攪拌して溶解させ、吸引濾過して亜鉛粉末を除去し、有機相濃縮して大量の固体を析出し、吸引濾過し、1.6gの灰白色の固体を得、収率は72.1%、純度は92.94%であった。
5.1 中間体M1-Aの合成
1.1kg(約3.5mol)の化合物SM2を6.6kgのN,N-ジメチルアセトアミドで、60℃~70℃に加熱して完全に溶解させ、1.7kg(約7mol)の過硫酸ナトリウムを4kgの水で溶解した後上記溶液に加え、1時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、5kgの水を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、1.25kgの灰白色の固体を得、中間体M1-Aであり、収率は89.1%であり、HPLC検出より、純度は91.74%であった。
1kg(約2.5mol)の中間体M1-Aをテトラヒドロフラン(2L)及びメタノール(2L)で、30℃~40℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸(500mL、質量分率が36%の塩酸)を加え、5時間撹拌した。TLCで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮して大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、886gの白色固体を得、中間体M2-Aであり、収率は89.9%(塩酸塩で計算)であり、HPLC検出より、純度は97.79%であった。
3.00gの中間体M1-Aを20mLの無水エタノールで、30~40℃に撹拌して加熱し、所定温度に達した後5mLの塩化水素のエタノール溶液(質量分率が約30%~35%の塩化水素のエタノール溶液)を加え、8時間保温し撹拌して反応させた。TLCで反応完了をモニタリングし、反応を終了させた。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、大量の固体を析出し、吸引濾過し、12mLのメチルtert-ブチルエーテルで攪拌してケーキを洗浄し、乾燥させて2.52gの白色固体を得、中間体M2-Aであり、収率は85.2%(塩酸塩で計算)、HPLC検出より、純度は97.83%であった。
300gの中間体M1-A及び無水エタノール(1.2L)を5Lの反応フラスコに加え、40~45℃に撹拌して加熱し、500mLの塩化水素の無水エタノール溶液をゆっくりと滴下し(質量分率が約30%~35%の塩化水素のエタノール溶液)、約0.5時間滴下した後、40~45℃に保温し、一晩撹拌した。TLCで原料の反応完了をモニタリングし、反応溶液を約30℃に冷却し、イソプロピルエーテル(3.3L)を滴下し、白色の固体が析出し、室温で1時間撹拌した後、吸引濾過し、イソプロピルエーテル(300ml×2回)で洗浄し、吸引し、真空乾燥させ(50℃、真空度≦-0.09MPa)、乾燥を停止し、243gの灰白色の固体を得、中間体M2-Aであり、収率は82%(塩酸塩で計算)であり、HPLC検出より、純度は99.26%であった。
2.50g(6.43mmol)の中間体M2-A、1.03g(19.29mmol)の塩化アンモニウム、45mLのN,N-ジメチルホルムアミド、5mLの酢酸及び0.84g(12.86mmol)の亜鉛粉末を100mLの丸底フラスコに順次に加え、磁気撹拌し、50~60℃に加熱して温度を上げ、4時間撹拌し、試料を取りTLCで検出し、原料が基本的に反応を完了した。反応溶液を0~10℃に冷却し、塩化ナトリウムの水溶液をゆっくりと滴下し(15.0gの塩化ナトリウム、50mlの水)、約5分間滴下し、0~10℃に保持し、1時間撹拌し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄し(15mL×3回)、吸引し、8時間真空乾燥して(50~55℃、真空度≦0.09MPa)、乾燥を停止し、M3-Aを得、1.77gの黄褐色の固体であり、収率は85.1%であり、HPLC検出より、純度は96.18%であった。
5Lの反応フラスコに、100gの中間体M2-A、40gの塩化アンモニウム、200mLの酢酸及び1800mLのDMFを順次に加え、40~50℃に撹拌して加熱し、30分ごとに8gの亜鉛粉末を加え、合計6回加え、亜鉛粉末を添加終了後3時間撹拌し、TLCは、原料が基本的に反応を完了したことを検出し、室温に温度を下げた。塩化ナトリウム水溶液(660gの塩化ナトリウムを2200mlの水に溶解させ)を加え、滴下完了後、0~10℃に温度を下げ、1時間撹拌し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄し(100ml×2回)、吸引乾燥した。ケーキを500mLの丸底フラスコに移し、100mLのアセトンを加え、0~10℃に温度を下げ、0.5時間撹拌し、吸引濾過し、ケーキを30mLの予冷したアセトン(0~10℃)で1回洗浄し、吸引し、2時間真空乾燥させ(40℃、真空度≦-0.09MPa)、58gの淡黄色の固体を得、M3-Aであり、収率は70%であり、HPLC検出より、純度は98.77%であった。
200gのM3-Aを20Lの反応ケトルに秤量し、120gのグリシン酸ナトリウム、4Lの無水エタノールを加え、室温で均一に攪拌した。室温で96gのDBUをゆっくりと滴下し、滴下完了後、加熱し、温度を約78℃の内部温度に上げ、24時間還流し、反応系を冷却した後、濃縮して溶媒を除去し、4Lの水を加えて撹拌し溶解させ、160gの酢酸をゆっくりと滴下し、固体を析出し、保温して1時間撹拌した後、加熱を止め、反応系の内部温度が室温に下げた後、吸引濾過し、固体ケーキを24時間真空乾燥させ(50℃、真空度<-0.08MPa)、試料を集め、179gのロキサデュスタット粗生成物を得、収率は82%であり、HPLC検出より、純度は99.73%であった。100gのロキサデュスタット粗生成物を5Lの三口フラスコに秤量し、1Lの精製水を加え、室温で均一に攪拌した。室温で水酸化ナトリウム水溶液(13gの水酸化ナトリウムを1.3Lの精製水に溶解させ)をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応溶液は淡黄緑色となった。加熱し、温度を約70℃の内部温度に上げ、酢酸水溶液(26gの酢酸を100mLの精製水に溶解させ)をゆっくりと滴下し、同時に反応系のpH値を検出し、pHが約7である場合、酢酸溶液の滴下を停止し、この際、少量の結晶性固体が析出した。保温して1時間攪拌した後、残りの酢酸溶液を滴下した。滴下完了後、保温して1時間攪拌を続け、加熱を止め、反応系の内部温度が約45℃に下げた後、吸引濾過し、500mLの精製水でケーキを洗浄し、固体ケーキを真空乾燥させ(50℃、真空度<-0.08MPa)、試料を集め、97.36gの純粋なロキサデュスタットを得、収率は97.36%、HPLC検出より、純度は99.91%であった。
実施例3.5に記載の方法を繰り返し、得られた2gのM2-Aの粗生成物に水とアセトニトリル(水/アセトニトリル=4/1、v/v)を加えて100mLに溶解して希釈し、シリンジフィルター(ナイロンNY 0.45μm~25mm)を使用して濾過し、下記条件下で分離及び精製し、目的の画分を収集した(保持時間は6.1分)。
7.1 中間体M1-Aからの化合物Iの製造
8.1 中間体M2-Aの精製方法
実施例3.5に記載の方法を繰り返し、6.8g(0.018mol)の中間体M1-Aを原料として使用し、5.6gのM2-A粗生成物(白色固体)を得、HPLC検出により純度は98.40%であり、標的不純物(化合物I、保持時間4.95分)の含有量は1.4%であり、粗生成物の収率は92%(塩酸塩で計算)であった。
実施例8.1で得られた1.5gの中間体M2-Aの精製生成物(純度99.0%、化合物Iの不純物含有量は0.8%)を15mLの酢酸で溶解させ、1.56gの亜鉛粉末を加え、50℃~60℃に加熱し、6時間撹拌し、TLCで反応の完了をモニタリングし、反応溶液を濾過した。ジクロロメタン(12mL)及びメタノール(6mL)の混合溶媒を加えてケーキを洗浄し、濾液を合わせた後濃縮し、灰白色の固体を得、得られた灰白色の固体に10mLのアセトンを加え、45~55℃で、約1時間撹拌した。15~25℃に温度を下げ、1時間撹拌し、吸引濾過し、0.96gのM3-Aの精製生成物を得、収率は70%であり、HPLC検出により純度は98.9%であり、ここで、不純物化合物II(保持時間6.8分)の含有量は0.05%であった。
MS (ESI) m/z: 294.0767 (M-H)+;
実施例8.2で得られた0.9gの中間体M3-Aの精製生成物(HPLC純度は98.9%であり、不純物化合物IIの含有量は0.05%であり)を9gのエタノールに加え、0.84gのグリシン酸ナトリウムを加え、耐圧容器で、105℃~115℃に加熱し、8時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄して吸引し、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を得、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を15gの水で溶解させ、6mLの酢酸エチルを加えて抽出し、水相を酢酸でpH<7に調整し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄した後吸引し、真空乾燥して、0.84gのロキサデュスタット生成物を得、収率は約86%であり、純度は99.81%であり、ここで、不純物化合物II(保持時間6.8分)の含有量は0.03%であった。
N,N-ジメチルアセトアミドでヒドロキシイソキノリンと過硫酸ナトリウムとの反応
Claims (17)
- 酸化剤の作用下で、化合物SMと化合物SM-Aとを、以下に示される反応を実行させる工程を含む、化合物M1の合成方法。
(R1は、H、C1~C4アルキル又はC6~C10アリールであり;
R2は、H又はメチルであり;
R3は、H、C1~C4アルキル、C4~C6シクロアルキル又はC6~C10アリールであり;
ここで、前記C1~C4アルキル、前記C6~C10アリール及び前記C4~C6シクロアルキルは、1、2又は3つのRにより任意に置換され、各Rは、独立してハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、モノ(C1~C4アルキル)アミノ、ジ(C1~C4アルキル)アミノ、シアノ又はニトロである。) - R1は、H、C1~C4アルキル又はC6~C10アリールであり;好ましくは、R1は、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル又はナフチルであり;
及び/又は、R3は、H、C1~C4アルキル、C4~C6シクロアルキル又はC6~C10アリールであり;好ましくは、R3は、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はナフチルであり;
及び/又は、前記酸化剤は、過硫酸塩酸化剤、過酸化物酸化剤又はその混合物であってもよく;ここで、前記過硫酸塩酸化剤は、アルカリ金属過硫酸塩、アルカリ土類金属過硫酸塩又はその混合物であってもよく;前記アルカリ金属過硫酸塩は、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸水素カリウム錯塩又はその混合物であってもよく;前記アルカリ土類金属過硫酸塩は、過硫酸マグネシウムであってもよく;前記過酸物化酸化剤は、Rm-O-O-Rnであってもよく;ここで、Rm及びRnは、独立して、H、任意選択で1、2又は3つのハロゲンにより置換されたC1~C4アルキル又はベンゾイルであり;前記過酸化物酸化剤は、過酸化水素、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過酸化ベンゾイル、tert-ブチルヒドロペルオキシド、ジ-tert-ブチルペルオキシド又はその混合物であってもよく;
及び/又は、前記化合物SM及び酸化剤のモル比は1:1~1:5であり、例えば、1:1.5~1:3であり、更に例えば、1:2であり;
及び/又は、前記化合物SM-A及び前記化合物SMのモル比は1:1を超え、例えば、5:1を超え、10:1を超え、20:1を超え、40:1を超え、又は50:1を超え;
及び/又は、前記反応温度は、30℃~100℃であり、例えば、50℃~80℃であり、又例えば、60℃~70℃であり、更に例えば、65℃~70℃であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物M1の合成方法。 - 化合物M2の合成方法において、前記酸は、無機酸、有機酸又はその混合物であり;前記無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸又はその混合物であり;前記有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物であり;
及び/又は、化合物M2の合成方法において、溶媒は、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒又はその混合物であってもよく;前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物であってもよく;前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はその混合物であってもよく;前記アミド系溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はその混合物であってもよく;前記スルホキシド系溶媒は、DMSOであり;
及び/又は、化合物M2の合成方法において、反応温度は、25℃~50℃であることを特徴とする、請求項5に記載の化合物M2の合成方法。 - 化合物M2の合成方法において、反応における溶媒は、単一の溶媒であってもよく、又は、2つ又は2つ以上の溶媒の混合物であってもよく;好ましくは、アルコール系溶媒又はエーテル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒であり、例えば、エタノール、又はテトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶媒であることを特徴とする、請求項5又は6に記載の化合物M2の合成方法。
- 化合物M3の合成方法において、前記水素源は、金属単体/水素供与体であり;前記金属単体は、亜鉛粉末、鉄粉末又はその混合物であってもよく;前記水素供与体は、酸、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニウムのいずれか一つであってもよく、又は酸及び塩化アンモニウムの混合物であってもよく、又は酸及びギ酸アンモニウムの混合物であってもよいことを特徴とする、請求項8に記載の化合物M3の合成方法。
- 化合物M3の合成方法において、前記金属単体は、亜鉛粉末であることを特徴とする、請求項9に記載の化合物M3の合成方法。
- 前記水素供与体が酸である場合、前記酸は、好ましくは、無機酸、有機酸又はその混合物であり;前記無機酸は、好ましくは、塩酸、硫酸、リン酸又はその混合物であり;前記有機酸は、好ましくは、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物であることを特徴とする、請求項9に記載の化合物M3の合成方法。
- 前記水素供与体が酸及び塩化アンモニウムの混合物であるか、又は酸及びギ酸アンモニウムの混合物である場合、前記酸は、好ましくは、無機酸、有機酸又はその混合物であり;前記無機酸は、好ましくは、塩酸、硫酸、リン酸又はその混合物であり;前記有機酸は、好ましくは、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物であることを特徴とする、請求項9に記載の化合物M3の合成方法。
- 化合物M3及びNH2CH2COORaを以下に示される反応を実行させる工程を含み;ここで、前記化合物M3は、請求項8~13のいずれか一項に記載の合成方法に従って製造される、ロキサデュスタットの合成方法。
(ここで、Raは、H又はNaであり;R1の定義は、請求項1又は2に記載された通りであり;
好ましくは、前記ロキサデュスタットの合成方法において、RaがHである場合、前記化合物M3及びNH2CH2COORaは、塩基の存在下で反応し;RaがNaである場合、前記化合物M3及びNH2CH2COORaは、任意選択で塩基の存在下で反応し;
及び/又は、前記ロキサデュスタットの合成方法において、前記塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンの1つ又は複数から選択され;前記塩基は、好ましくは、1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エンであり;
及び/又は、前記ロキサデュスタットの合成方法において、反応溶媒は、メタノール、エタノール、n-ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、トルエン及びベンゼンの1つ又は複数から選択され;前記溶媒は、好ましくは、メタノール、アセトニトリル又はエタノールである。) - ロキサデュスタットの製造における、請求項15又は16に記載の化合物M1、化合物M2又はその塩の使用。
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