CN106916105A - 一种纯化可博美的方法 - Google Patents

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李春雷
陈�胜
乔德水
高雪芹
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Jiangsu Wanbang Biological Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd
Xuzhou Wanbang Jinqiao Pharmaceutical Co Ltd
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Jiangsu Wanbang Biological Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd
Xuzhou Wanbang Jinqiao Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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Abstract

本发明公开了一种用混合溶剂纯化可博美的方法，具体过程为：（a）将可博美粗品溶于第一种溶剂，加热搅拌，常温冷却过滤，收集滤饼；（b）收集的滤饼加入第二种混合溶剂，加热搅拌，常温冷却；（c）过滤，洗涤滤饼，真空干燥即得可博美纯品。该纯化方法去除杂质效果显著，能将5.5%左右的总杂质水平降至0.20%及以下，经纯化后的可博美纯度约为99.80%以上，最大单杂0.1%以下，收率在75%以上。可以达到原料药级别的可博美，并且可以满足临床和商业使用的质量和管理标准。

Description

一种纯化可博美的方法
技术领域
本发明属于医药工业技术领域，尤其涉及一种小分子抑制剂——可博美（FG-4592）的纯化方法。
背景技术
可博美（FG-4592）(Roxadustat)属于异喹啉类化合物，化学名为2-（4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）乙酸，分子式：C19H16N2O5，CAS号: 808118-40-3，结构式如下：
可博美（FG-4592）是由美国菲布罗根(FibroGen)公司研发的一种抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶活性的小分子抑制剂。缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHIs）是一种蛋白转录因子，可使机体模拟低氧状态产生自然生理反应，启动红细胞生成系统（红细胞产生过程）以及其他保护系统。经证实，在没有静脉补铁的情况下，该药便可帮助尚未接受透析的慢性肾病患者和正在接受透析的终末期肾病患者纠正贫血并维持血红蛋白水平。相比其它治疗贫血的方法包括重组人促红细胞生成素、红细胞生成刺激药物（ESAs）和静脉注射铁剂，可有效的降低安全隐患，是一种前景广阔的贫血治疗药物的替代品。
因此，为了能够得到纯度为原料药级别的可博美，需要开发一种纯化方法。而目前文献中，未见关于可博美纯化方法的报道。
此前我已经发明了一种工业上容易操作的、优化的可博美的生产方法。该生产方法简便、经济、有效；同时，该路线的实施可以有效减少反应过程中的副反应，提高中间体的纯度，简化中间体的纯化方式，使反应的产率得到大幅的提升、反应的工艺流程得到大幅的简化，极大地降低了生产成本。
发明内容
本发明目的是提供一种简便、有效的用于纯化可博美的方法，该纯化方法去除杂质效果显著，能将5.5 % 左右的总杂质水平降至0.20% 及以下，经纯化后的可博美纯度约为99.80% 以上，最大单杂0.1 % 以下，收率在75 % 以上。
本发明通过以下技术方案实现的：一种纯化可博美的方法,
(a)将可博美粗品溶于第一种溶剂，加热搅拌，常温冷却过滤，收集滤饼；
(b)收集的滤饼加入第二种混合溶剂，加热搅拌，常温冷却；
(c)过滤，洗涤滤饼，真空干燥即得可博美纯品。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（a）中所用的第一种溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲苯中的一种或多种，优选丙酮。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（a）中所用的第一种溶剂的用量是可博美粗品重量的3～8 倍，优选5 倍量。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（a）中所述的加热温度为40 ºC～70 ºC，优选60 ºC。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（a）中所述的加热搅拌时间为5-20h, 优选12h。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（a）中所述的常温是指温度小于或者等于20℃，优选5 ºC～10 ºC。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（b）中所用的第二种混合溶剂选自丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯中的两种或多种，优选异丙醇/甲苯。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（b）中所用的第二种优选混合溶剂异丙醇/甲苯的体积比例为10:1-1:10,优选8:1。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（b）中所用的第二种混合溶剂的总用量是可博美粗品重量的3～10 倍，优选5 倍量。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（b）所述的加热温度为50 ºC～110 ºC，优选90 ºC。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（b）中所述的加热搅拌时间为5-20h，优选10h。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（b）中所述的常温是指温度小于或者等于20℃，优选10 ºC～20 ºC。
本发明提供可博美的纯化方法，步骤（c）中所述的洗涤用溶剂为丙酮，丙酮体积与混合溶剂体积比为1:1～1:10，优选1:6；在40 ºC～50 ℃真空干燥3h～8 h，优选45 ℃，干燥6 h。
本发明利用杂质与成品在混合溶剂里的溶解性差异予以分离，所得的可博美纯品，产率高，纯度好，有效的降低了成本，同时生产方法简单，易于操作，从而达到大规模工业化生产的目的。
具体实施方式
以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
将自制的50 g可博美粗品(HPLC 纯度94.5％，杂质3.8 %)与250 g丙酮，升温至60 ºC搅拌12h。10 ºC冷却，过滤，收集滤饼。滤饼加入250异丙醇/甲苯 升温至80 ºC搅拌 10h，10ºC冷却搅拌，过滤，滤饼用40 g丙酮淋洗。45 ºC真空干燥6小时，得41g类白色固体，HPLC 纯度达99.81％，最大单一杂质量0.04％，总杂质量0.19％。
实施例2
将自制的50 g可博美粗品(HPLC 纯度94.5％，杂质5.5 %)与300 g丙酮，升温至55 ºC搅拌8h。20 ºC冷却，过滤，收集滤饼。滤饼加入300g四氢呋喃/甲苯 升温至75 ºC搅拌 15h，20 ºC冷却搅拌，过滤，滤饼用65 g丙酮淋洗。45 ºC真空干燥6小时，得40 g类白色固体，HPLC 纯度达99.79％，最大单一杂质量0.08％，总杂质量0.21％。
实施例3
将自制的50 g可博美粗品(HPLC 纯度94.5％，杂质5.5 %)与280 g丙酮，升温至60 ºC搅拌12h。5 ºC冷却，过滤，收集滤饼。滤饼加入250 g异丙醇/甲苯 升温至90 ºC搅拌 8h，5ºC冷却搅拌，过滤，滤饼用50 g丙酮淋洗。45 ºC真空干燥4小时，得40 g类白色固体，HPLC纯度达99.75％，最大单一杂质量0.06％，总杂质量0.25％。
实施例4
将自制的50 g可博美粗品(HPLC 纯度94.5％，杂质5.5 %)与280 g乙腈，升温至70 ºC搅拌12h。18 ºC冷却，过滤，收集滤饼。滤饼加入350 g异丙醇/甲苯 升温至90 ºC搅拌 10h，18 ºC冷却搅拌，过滤，滤饼用70 g丙酮淋洗。45 ºC真空干燥5小时，得43 g类白色固体，HPLC 纯度达99.78％，最大单一杂质量0.08％，总杂质量0.22％。
实施例5
将自制的50 g可博美粗品(HPLC 纯度94.5％，杂质5.5 %)与200 g四氢呋喃，升温至70ºC搅拌8h。10 ºC冷却，过滤，收集滤饼。滤饼加入300 g异丙醇/甲苯 升温至90 ºC搅拌10h，10 ºC冷却搅拌，过滤，滤饼用50 g丙酮淋洗。45 ºC真空干燥5小时，得39 g类白色固体，HPLC 纯度达99.75％，最大单一杂质量0.07％，总杂质量0.25％。
实施例6
将自制的50 g可博美粗品(HPLC 纯度94.5％，杂质5.5 %)与200 g乙腈，升温至70 ºC搅拌6h。15 ºC冷却，过滤，收集滤饼。滤饼加入300 g异丙醇/甲苯 升温至80 ºC搅拌 8h，15ºC冷却搅拌，过滤，滤饼用60g丙酮淋洗。45 ºC真空干燥8小时，得38 g类白色固体，HPLC 纯度达99.77％，最大单一杂质量0.07％，总杂质量0.23％。

Claims (10)

1.一种可博美的纯化方法，其特征在于, 包括以下步骤：
(a)将可博美粗品溶于第一种溶剂，加热搅拌，常温冷却过滤，收集滤饼；
(b)收集的滤饼加入第二种混合溶剂，加热搅拌，常温冷却；
(c)过滤，洗涤滤饼，真空干燥即得可博美纯品。
2.根据权利1所述的可博美的纯化方法，其特征在于：步骤（a）中所用的第一种溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲苯中的一种或多种，优选丙酮。
3.根据权利2所述的可博美的纯化方法，其特征在于：步骤（a）中所用的第一种溶剂的用量是可博美粗品重量的3～8 倍，优选5 倍量。
4.根据权利1所述的可博美的纯化方法，其特征在于：步骤（a）中所述的加热温度为40ºC～70 ºC，优选60 ºC。
5.根据权利1所述的可博美纯化方法，其特征在于：步骤（b）中所用的第二种混合溶剂选自丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯中的两种或多种，优选异丙醇/甲苯。
6.根据权利5所述的的可博美纯化方法，其特征在于：步骤（b）中所用的第二种优选混合溶剂异丙醇/甲苯的比例为10:1-1:10,优选8:1。
7.根根据权利5所述的可博美的纯化方法，其特征在于：步骤（b）中所用的第二种混合溶剂的总用量是可博美粗品重量的3～10 倍，优选5 倍量。
8.根据权利1所述的可博美的纯化方法，其特征在于：步骤（b）所述的加热温度为50 ºC～110 ºC，优选90 ºC, 加热搅拌时间为5-20h, 优选10h。
9.根据权利1所述的可博美的纯化方法，其特征在于：步骤（a）和步骤（b）中所述的常温均是指温度小于或者等于20 ℃，优选10 ºC～20 ºC。
10.根据权利1、9任一项所述的可博美的纯化方法，其特征在于：步骤（c）中所述的洗涤用溶剂为丙酮，丙酮体积与混合溶剂体积比为1:1～1:10，优选1:6；在40 ºC～50 ℃真空干燥3h～8 h，优选45 ℃，干燥6 h。
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