CN113831284A - 一种罗沙司他中间体杂质化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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陈嘉伟
杨寿海
杨其龙
蔡汶
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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Abstract

本发明提供了一种罗沙司他中间体杂质化合物及其制备方法和应用。属于药物合成技术领域，该化合物的结构如式I所示；其制备步骤：1、以化合物II为原料，将其溶于溶剂中，在无机碱的作用下，得到粗品的化合物I；2、将得到的化合物I粗品进行重结晶，从而得到纯化后的杂质化合物I。本发明还公开了其用做罗沙司他中间体质量研究的杂质对照品，本发明能有效地、方便的监控罗沙司他中间体中该杂质含量，有利于控制罗沙司他中间体的质量。
Figure DDA0003289799620000011

Description

一种罗沙司他中间体杂质化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种罗沙司他中间体杂质化合物及其制备方法和应用。
背景技术
罗沙司他(Roxadustat)，其化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，本品可用于慢性贫血的治疗；商品名为艾瑞卓；罗沙司他胶囊是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类治疗肾性贫血的药物；低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他的作用是通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。
化合物I’是制备罗沙司他的重要中间体，其结构如下：
Figure BDA0003289799600000011
鉴于化合物I’是罗沙司他制备过程中的关键中间体，对其进行质量研究和杂质控制对于控制终产品罗沙司他的质量至关重要，迄今为止未有对化合物I’的相关杂质有过报道。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种罗沙司他中间体的杂质化合物，并提供该杂质化合物的制备方法及其作为罗沙司他中间体质量研究的杂质标准品或对照品的用途。
本发明的技术方案是：本发明所述的一种罗沙司他中间体杂质化合物，其结构如式I所示：
Figure BDA0003289799600000012
进一步的，一种罗沙司他中间体杂质化合物的制备方法，其反应式如下式所示：
Figure BDA0003289799600000021
其具体步骤如下：
(1)、以化合物II为原料，将其溶于溶剂中，在无机碱的作用下，得到粗品的化合物I；
(2)、将得到的化合物I粗品进行重结晶，从而得到纯化后的杂质化合物I。
进一步的，在步骤(1)中，所述的溶剂为乙腈或甲醇。
进一步的，在步骤(1)中，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠及氢氧化钡中的一种。
进一步的，在步骤(1)中，所述化合物II与无机碱的摩尔比为1:1～5。
进一步的，在步骤(2)中，所述重结晶使用的溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正庚烷及甲基叔丁基醚中的一种或多种。
进一步的，本发明还提供了所述的罗沙司他中间体杂质化合物I式作为罗沙司他中间体化合物I’质量研究的杂质标准品或对照品，
其中，罗沙司他中间体化合物I’的结构式如下所示：
Figure BDA0003289799600000022
本发明的有益效果是：本发明提供了一种罗沙司他中间体杂质化合物I即1-甲基-7-苯氧基异喹啉-4-醇及其制备方法和应用，化合物I在罗沙司他中间体化合物I’中会随着反应时间的延长而增大，I’粗品中杂质化合物I含量超过2％，通过对I’粗品进行精制，最终将中间体I’中的化合物I的含量控制在0.2％以下，但仍不能完全去除，因此对于杂质化合物I的研究对罗沙司他中间体工业化生产的质量控制具有重要意义，并对罗沙司他中间体的注册申报及质量提高均有一定的帮助。
附图说明：
图1本发明中化合物I的氢谱(1H NMR)；
图2本发明中化合物I的LC-MS图谱；
图3本发明中实施例3化合物I的HPLC图谱；
图4本发明中化合物I’中化合物I的HPLC图谱。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明中进行进一步的叙述；本发明所述的一种罗沙司他中间体杂质化合物，其结构如式I所示：
Figure BDA0003289799600000031
进一步的，一种罗沙司他中间体杂质化合物的制备方法，其反应式如下式所示：
Figure BDA0003289799600000032
其具体步骤如下：
(1)、以化合物II为原料，将其溶于溶剂中，在无机碱的作用下，得到粗品的化合物I；
(2)、将得到的化合物I粗品进行重结晶，从而得到纯化后的杂质化合物I。
进一步的，在步骤(1)中，所述的溶剂为乙腈或甲醇。
进一步的，在步骤(1)中，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠及氢氧化钡中的一种。
进一步的，在步骤(1)中，所述化合物II与无机碱的摩尔比为1:1～5。
进一步的，在步骤(2)中，所述重结晶使用的溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正庚烷及甲基叔丁基醚中的一种或多种。
进一步的，本发明还提供了所述的罗沙司他中间体杂质化合物I式作为罗沙司他中间体化合物I’质量研究的杂质标准品或对照品，其中，罗沙司他中间体化合物I’的结构式如下所示：
Figure BDA0003289799600000033
实施例1
式I化合物的制备：
将1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯10.0g(II)加入至100ml反应瓶中，加入甲醇20ml，加入之前配置好的氢氧化钾水溶液(氢氧化钾8.65g溶于20ml水)，升温至回流，保温过夜，TLC检测至原料无剩余；加入盐酸5.6g调pH至7-8。浓缩反应液，加入乙酸乙酯30ml，加入水15ml萃取分层，浓缩乙酸乙酯相，得到化合物I粗品5.8g，收率84.9％，HPLC纯度：75.2％；
将化合物I粗品5.8g加入至100ml三口瓶中，加入四氢呋喃10ml，加热至65度，搅拌溶清，滴加正庚烷20ml，降温至0℃；抽滤，浓缩，得化合物I纯化品4.1g，回收率70.6％，HPLC纯度：95.2％。
实施例2
式I化合物的制备：
将1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯10.0g(II)加入至100ml反应瓶中，加入乙腈20ml，加入之前配置好的氢氧化钡水溶液(氢氧化钡15.6g溶于25ml水)，升温至回流，保温过夜，TLC检测至原料无剩余；加入盐酸3.3g调pH至7-8。浓缩反应液，加入乙酸乙酯30ml，加入水15ml萃取分层，浓缩乙酸乙酯相，得到化合物I粗品4.8g，收率79.0％，HPLC纯度：82.1％；
将化合物I粗品4.8g加入至100ml三口瓶中，加入乙酸乙酯10ml，加热至65度，搅拌溶清，滴加正庚烷20ml，降温至0℃；抽滤，浓缩，得化合物I纯化品3.5g，回收率75％，HPLC纯度：92.4％。
实施例3
式I化合物的制备：
将1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯10.0g(II)加入至100ml反应瓶中，加入甲醇20ml，加入之前配置好的氢氧化钾水溶液(氢氧化钾8.5g溶于15ml水)，升温至回流，保温过夜，TLC检测至原料无剩余；加入盐酸5.6g调pH至7-8。浓缩反应液，加入乙酸乙酯30ml，加入水15ml萃取分层，浓缩乙酸乙酯相，得到化合物I粗品4.5g，收率79.0％，HPLC纯度：76.5％；
将化合物I粗品4.5g加入至100ml三口瓶中，加入四氢呋喃10ml，加热至65度，搅拌溶清，滴加甲基叔丁基醚20ml，降温至0℃；抽滤，浓缩，得化合物I纯化品3.2g，回收率70％，HPLC纯度：97.13％。
最后，应当理解的是，本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则；其他的变形也可能属于本发明的范围；因此，作为示例而非限制，本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致；相应地，本发明的实施例不限于本发明明确介绍和描述的实施例。

Claims (7)

1.一种罗沙司他中间体杂质化合物，其特征在于，其结构如式I所示：
Figure FDA0003289799590000011
2.如权利要求1所述的一种罗沙司他中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，其反应式如下式所示：
Figure FDA0003289799590000012
其具体步骤如下：
(1)、以化合物II为原料，将其溶于溶剂中，在无机碱的作用下，得到粗品的化合物I；
(2)、将得到的化合物I粗品进行重结晶，从而得到纯化后的杂质化合物I。
3.根据权利要求2所述的一种罗沙司他中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述的溶剂为乙腈或甲醇。
4.根据权利要求2所述的一种罗沙司他中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠及氢氧化钡中的一种。
5.根据权利要求2所述的一种罗沙司他中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物II与无机碱的摩尔比为1:1～5。
6.根据权利要求2所述的一种罗沙司他中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述重结晶使用的溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正庚烷及甲基叔丁基醚中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的一种罗沙司他中间体杂质化合物的应用，其特征在于，所述杂质化合物I式作为罗沙司他中间体化合物I’质量研究的杂质标准品或对照品，
其中，罗沙司他中间体化合物I’的结构式如下所示：
Figure FDA0003289799590000021
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