CN107602527B - 一种他汀类药物中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种他汀类药物中间体的制备方法。本发明中，以化合物II为起始原料，通过环氧化反应形成化合物III，随后与氰化试剂反应生成化合物IV，再通过缩合反应，得到目标化合物中间体I。本发明通过卤素置换反应，环氧化反应，以及相转移催化剂的使用，加快反应速率，缓和反应条件，提高了反应收率，更利于他汀类药物中间体I的大规模工业化生产。

Description

一种他汀类药物中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种他汀类药物中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
他汀类药物(Statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它能阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌，是最为经典、有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。
化合物I所示(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是制备他汀类药物的重要中间体。
专利US 6344569B1提供了两种中间体I的制备路线，方法如下：
方法一：
Figure BDA0001418876720000011
上述路线通过一步亲核取代得到了目标产物，但该法制备过程中，制备反应需要100℃搅拌30h，且收率只有11％。
方法二：
Figure BDA0001418876720000012
上述路线采用先取代，后缩合的方法制备中间体I，加热反应时间相对减少，但仍需要80℃搅拌反应，依然存在反应温度高，收率低缺点。
综上，关于中间体I的制备报道较少。报道专利US 6344569 B1的两种方法中，均存在反应温度高，收率低等缺点。又鉴于他汀类药物在治疗高脂血症中的重要性，因此开发一种反应温和，收率较高，更利于工业化生产的，制备中间体I的新方法是十分必要的。
发明内容
为了解决现有技术中他汀类药物中间体制备条件不适当，产品的收率低等缺陷，本发明提供一种反应条件温和、反应收率高的他汀类药物中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种他汀类药物中间体的制备方法，
Figure BDA0001418876720000021
上述他汀类药物中间体的制备方法，该方法包括以后步骤：
第一步：以化合物II为原料，在金属碘化物和碱的作用下进行反应，得到化合物III；
在一些技术方案中：反应所用的溶剂为DMF、DMSO、乙醇或甲醇中的一种；反应温度为0～100℃；所述金属碘化物为NaI或KI中的一种，化合物II与金属碘化物的摩尔比为1：0.1～1；所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、KOH、Ca(OH)2或EDA中的至少一种，化合物II与碱的摩尔比为1：1～5。
在一些优选的技术方案中：反应所用的溶剂为DMF，金属碘化物为KI，所述碱为DBU，反应温度为35～45℃，化合物II与金属碘化物的摩尔比为1：0.1～0.2，化合物II与碱的摩尔比为1：1～2.5。
第二步：所述的化合物III在相转移催化剂和氰化试剂的作用下进行反应，得到化合物IV；
在一些技术方案中：步骤2)中相转移催化剂为Bu4N+Br-、18-冠醚-6或环糊精中的至少一种；氰化试剂为氰化钠、氰化钾、氢化锂或氰化铜中的至少一种；化合物II与相转移催化剂的摩尔比为1：0.1～1；化合物II与氰化试剂的摩尔比为1：1～5；反应温度为0～100℃。
在一些优选的技术方案中：步骤2)中相转移催化剂为Bu4N+Br，氰化试剂为氰化钠，化合物II与相转移催化剂的摩尔比为1：0.1～0.5，化合物II与氰化试剂的摩尔比为1：1～2，反应温度为45～65℃。
第三步：在对甲苯磺酸的作用下，所述的化合物IV与2,2-二甲氧基丙烷进行反应，得到化合物I。
在一些技术方案中：反应温度为0～100℃。
本发明的有益效果：
(1)本发明中，由化合物II转化为化合物III过程中利用卤素置换反应与环氧化反应相结合的合成路线，随后化合物III在相转移催化剂存在下开环加成，最后缩合得到中间体I。
(2)本发明中，利用卤素置换，提高了环氧化反应的活性，降低了副反应的发生；有效的解决了因氯离子离去性较差而导致的反应温度高，收率较低的问题；本发明中相转移催化剂的使用，有效的解决了反应体系浑浊，反应时间长的问题。与已有报道相比较，该制备路线反应条件温和，收率较好。更利于中间体I大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：
向反应瓶中加入化合物II(10mmol)，将其溶于DMF(20ml)中，依次向体系中加入碘化钾(2mmol)，DBU(20mmol)，升温至45℃，搅拌反应5h。TLC点板，原料完全反应。降至室温。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到化合物III，反应产物直接用于下一步。
将上步制备化合物III溶于DMF(20ml)中，依次加入Bu4N+Br-(5mmol)，氰化钠(20mmol)，升温至60℃，搅拌混合反应3h。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物IV(8.0mmol)，从化合物II开始收率为80％。
向反应瓶中加入化合物IV(8.0mmol)，将其溶于丙酮(40ml)中，升温至30℃，向体系中加入对甲苯磺酸(0.25mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(20mmol)，搅拌反应2h，得到目标化合物中间体I。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物I(7.12mmol)，收率89％，化学纯为99％，光学纯为99.6％。
实施例2：
向反应瓶中加入化合物II(10mmol)，将其溶于DMSO(20ml)中，依次向体系中加入KI(1.5mmol)，DBU(25mmol)，升温至40℃，搅拌反应5h。TLC点板，原料完全反应。降至室温。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到化合物III，反应产物直接用于下一步。
将上步制备化合物III溶于DMSO(20ml)中，依次加入18-冠醚-6(4mmol)，氢化锂(16mmol)，升温至55℃，搅拌混合反应2h。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物IV(7.9mmol)，从化合物II开始收率为79％。
向反应瓶中加入化合物IV(7mmol)，将其溶于丙酮(40ml)中，升温至40℃，向体系中加入对甲苯磺酸(0.25mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(20mmol)，搅拌反应2h，得到目标化合物中间体I。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物I(6.3mmol)，收率90％，化学纯为99.2％，光学纯为99.4％。。
实施例3：
向反应瓶中加入化合物II(10mmol)，将其溶于乙醇(20ml)中，依次向体系中加入碘化钾(1mmol)，DBU(15mmol)，升温至35℃，搅拌反应5h。TLC点板，原料完全反应。降至室温。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到化合物III，反应产物直接用于下一步。
将上步制备化合物III溶于乙醇(20ml)中，依次加入环糊精(2mmol)，氰化铜(14mmol)，升温至50℃，搅拌混合反应2h。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物IV(7.8mmol)，从化合物II开始收率为78％。
向反应瓶中加入化合物IV(6.0mmol)，将其溶于丙酮(30ml)中，保持温度为20℃，向体系中加入对甲苯磺酸(0.20mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(15mmol)，搅拌反应3h，得到目标化合物中间体I。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物I(5.28mmol)，收率88％，化学纯为98.8％，光学纯为99.3％。

Claims (1)

1.一种他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
向反应瓶中加入10mmol化合物II，将其溶于20ml DMF中，依次向体系中加入2mmol碘化钾，20mmol DBU，升温至45℃，搅拌反应5h；TLC点板，原料完全反应，降至室温；减压蒸干反应液，残留物用50mL乙酸乙酯和50mL水溶解，分液，水相用乙酸乙酯20mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到化合物III，反应产物直接用于下一步；
将上步制备化合物III溶于20mL DMF中，依次加入5mmol Bu4N+ Br-，氰化钠20mmol，升温至60℃，搅拌混合反应3h；TLC点板，原料完全反应；减压蒸干反应液，残留物用50mL乙酸乙酯和50mL水溶解，分液，水相用20ml*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到8.0mmol化合物IV，从化合物II开始收率为80%；
向反应瓶中加入8.0mmol化合物IV，将其溶于40mL丙酮中，升温至30℃，向体系中加入0.25mmol对甲苯磺酸和20mmol 2,2-二甲氧基丙烷，搅拌反应2h， TLC点板，原料完全反应，减压蒸干反应液，残留物用50mL乙酸乙酯和50mL水溶解，分液，水相用乙酸乙酯20mL*3萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到7.12mmol化合物I，收率89%，化学纯为99%，光学纯为99.6%。
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