CN105566281A - 一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法 - Google Patents
一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105566281A CN105566281A CN201510990724.XA CN201510990724A CN105566281A CN 105566281 A CN105566281 A CN 105566281A CN 201510990724 A CN201510990724 A CN 201510990724A CN 105566281 A CN105566281 A CN 105566281A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- side chain
- chain intermediate
- atorvastatincalcuim
- dimethoxypropane
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其步骤为:(1)将化合物Ⅱ加入到2,2-二甲氧基丙烷液体中,其中化合物Ⅱ与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比比为1:2.2~13.2;(2)再加入质量占化合物Ⅱ的质量分数为2.6~9.5%的酸性树脂催化剂,于10~30℃下,混合物搅拌反应4~6小时;(3)将反应体系过滤,滤液浓缩得到的油状物,经重结晶,得到固体阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ。通过本发明方法可获得纯度在99%以上的阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ,其中收率大于95%。本发明反应条件温和,不需要进行脱色处理,生产成本低,反应平稳易控,安全性高,便于操作,催化剂和反应物2,2-二甲氧基丙烷可回收重新利用,不产生废液废渣,绿色环保。
Description
技术领域
本发明属于医药化工合成领域,具体涉及一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法。
背景技术
随着人民生活水平的提高和生活方式的变化,高血脂症的发病率呈逐年增高的趋势。近年来,积极治疗高血脂症成为预防心脑血管疾病、降低死亡率的重要手段之一。他汀类药物是目前主要的降血脂药,其调脂作用主要表现在对胆固醇生物合成过程中的限速酶3-羟基-3-甲基辅酶A还原酶具有抑制作用,减少细胞内的游离胆固醇,加速循环中极低密度脂蛋白残粒和低密度脂蛋白的清除,最终降低血清中总胆固醇和低密度脂蛋白的水平。他汀类药物是目前世界上最畅销的调血脂药物,而阿托伐他汀钙(化学名:[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙;分子式:(C33H34FN2O5)2Ca)是首个年销售额突破百亿美元的处方药。阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ是合成阿托伐他汀钙的关键侧链中间体,合成方法主要是以丙酮为溶剂,在催化剂的作用下通过化合物Ⅱ(分子式)与2,2-二甲氧基丙烷反应生成阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ(分子式),在操作过程中一般选用对甲苯磺酸作为催化剂,反应完毕需要用有机溶剂进行萃取,有机相碱洗,干燥等操作步骤,得到的产品颜色较深,需要用活性炭脱色得到合格的产品,步骤繁琐,产生废水废渣,成本较高。阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ作为阿托伐他汀钙关键侧链中间体制备方法未见有专利的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备方法简单,操作简便,工艺绿色环保的阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法。本发明反应进行平稳,反应条件温和,操作步骤少,安全性高,无废水废渣产生。
本发明所采用的技术方案是:
一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其步骤为:
(1)将分子结构式为(分子式为C11H19NO4,分子量为229)的化合物Ⅱ加入到2,2-二甲氧基丙烷(分子式C5H12O2,分子量为104)液体中,其中化合物Ⅱ与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1:2.2~13.2;
(2)再加入质量占化合物Ⅱ的质量分数为2.6~9.5%的大孔径强酸性树脂催化剂,于10~30℃下,混合物搅拌反应4~6小时;
(3)将反应体系过滤,滤液浓缩后得到油状物质,油状物质经重结晶,得到分子结构式为(分子式为C14H23NO4,分子量为269)的固体阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ。
为了获得更好的技术效果,步骤(1)中化合物Ⅱ与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比优选为1:6.6~11.0;步骤(2)中催化剂的用量占化合物Ⅱ的质量百分比优选为4.5~6.5%;步骤(3)中,产品的重结晶溶剂优选为乙酸乙酯、石油醚、乙醚、正己烷中的一种或多种组合;步骤(3)后,浓缩过程中得到的过量的2,2-二甲氧基丙烷经精馏纯化重新加入到步骤(1)中使用。
通过本发明方法可获得纯度在99%以上的阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ,其中收率大于95%。本发明反应条件温和,不需要进行脱色处理,生产成本低,反应平稳易控,安全性高,便于操作,催化剂和反应物2,2-二甲氧基丙烷可回收重新利用,不产生废液废渣,绿色环保。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其步骤为:
(1)将15g(0.0655mol)化合物Ⅱ加入到60g(0.5769mol)液体2,2-二甲氧基丙烷中,摩尔比为1:8.8;
(2)在30℃下,加入质量0.975g的酸性树脂催化剂,混合物搅拌反应4小时;
(3)将反应体系过滤,滤液浓缩得到淡黄色油状物,油状物用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶,得到16.91g白色固体阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ,纯度为99.12%,浓缩得到的过量的2,2-二甲氧基丙烷经纯化重新利用。
实施例2
一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其步骤为:
(1)将20g(0.0873mol)化合物Ⅱ加入到60g(0.5769mol)液体2,2-二甲氧基丙烷中,摩尔比为1:6.6;
(2)在20℃下,加入质量1.1g的酸性树脂催化剂,混合物搅拌反应6小时;
(3)将反应体系过滤,滤液浓缩得到淡黄色油状物,油状物用乙醚重结晶重结晶,得到22.41g白色固体阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ,纯度为99.21%,浓缩得到的过量的2,2-二甲氧基丙烷经纯化重新利用。
实施例3
一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其步骤为:
(1)将18g(0.0786mol)化合物Ⅱ加入到90g(0.8654mol)液体2,2-二甲氧基丙烷中,摩尔比为1:11;
(2)在10℃下,加入质量0.81g的酸性树脂催化剂,混合物搅拌反应5小时;
(3)将反应体系过滤,滤液浓缩得到淡黄色油状物,油状物用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶,,得到20.34g白色阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ,纯度为99.27%,浓缩得到的过量的2,2-二甲氧基丙烷经纯化重新利用。
实施例4
一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其步骤为:
(1)将28g(0.1223mol)化合物Ⅱ加入到28g(0.2692mol)液体2,2-二甲氧基丙烷中,摩尔比为1:2.2;
(2)在25℃下,加入质量0.728g的酸性树脂催化剂,混合物搅拌反应6小时;
(3)将反应体系过滤,滤液浓缩得到淡黄色油状物,油状物用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶,得到31.34g白色阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ,纯度为99.37%,浓缩得到的过量的2,2-二甲氧基丙烷经纯化重新利用。
实施例5
一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其步骤为:
(1)将25g(0.1092mol)化合物Ⅱ加入到150g(1.4423mol)液体2,2-二甲氧基丙烷中,摩尔比为1:13.2;
(2)在15℃下,加入质量2.375g的酸性树脂催化剂,混合物搅拌反应4小时;
(3)将反应体系过滤,滤液浓缩得到淡黄色油状物,油状物用乙醚和正己烷的混合溶剂重结晶,,得到27.91g白色阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ,纯度为99.13%,浓缩得到的过量的2,2-二甲氧基丙烷经纯化重新利用。
本发明的最佳实施例已阐明,由本领域普通技术人员作出的各种变化或改型都不会脱离本发明的范围。
Claims (5)
1.一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其步骤为:
(1)将分子结构式为的液体化合物Ⅱ加入到液体2,2-二甲氧基丙烷中,其中化合物Ⅱ与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1:2.2~13.2;
(2)再加入占化合物Ⅱ的质量分数2.6~9.5%的大孔径强酸性树脂催化剂,于10~30℃下,混合物搅拌反应4~6小时;
(3)将反应体系过滤,滤液浓缩后得到油状物质,油状物质经重结晶,得到分子结构式为的固体阿托伐他汀钙侧链中间体。
2.如权利要求1所述阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,化合物Ⅱ与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比优选为1:6.6~11.0。
3.如权利要求1或2所述阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,催化剂的用量占化合物Ⅱ的质量百分比为4.5~6.5%。
4.如权利要求1或2所述阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,产品的重结晶溶剂为乙酸乙酯、石油醚、乙醚、正己烷中的一种或多种组合。
5.如权利要求1或2所述阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,浓缩过程中得到的过量的2,2-二甲氧基丙烷经精馏纯化重新加入到步骤(1)中使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510990724.XA CN105566281A (zh) | 2015-02-13 | 2015-12-25 | 一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2015100822316 | 2015-02-13 | ||
CN201510082231 | 2015-02-13 | ||
CN201510990724.XA CN105566281A (zh) | 2015-02-13 | 2015-12-25 | 一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105566281A true CN105566281A (zh) | 2016-05-11 |
Family
ID=55876976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510990724.XA Pending CN105566281A (zh) | 2015-02-13 | 2015-12-25 | 一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105566281A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107602527A (zh) * | 2017-09-26 | 2018-01-19 | 江苏欧信制药有限公司 | 一种他汀类药物中间体的制备方法 |
CN109574982A (zh) * | 2019-01-22 | 2019-04-05 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种固体酸催化合成维兰特罗中间体的方法 |
CN111978286A (zh) * | 2020-08-21 | 2020-11-24 | 江苏万年长药业有限公司 | 一种制备ats-8的方法 |
CN112250659A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-22 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1077212A1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-02-21 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
US20050148784A1 (en) * | 2001-12-20 | 2005-07-07 | Inhee Lee | Process for the preparation of optically active 2-[6-substituted alkyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives |
CN103193972A (zh) * | 2012-01-09 | 2013-07-10 | 烟台万华聚氨酯股份有限公司 | 一种聚醚二元醇的制备方法 |
-
2015
- 2015-12-25 CN CN201510990724.XA patent/CN105566281A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1077212A1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-02-21 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
US20050148784A1 (en) * | 2001-12-20 | 2005-07-07 | Inhee Lee | Process for the preparation of optically active 2-[6-substituted alkyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives |
CN103193972A (zh) * | 2012-01-09 | 2013-07-10 | 烟台万华聚氨酯股份有限公司 | 一种聚醚二元醇的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
俞善信等: "固体酸催化合成环已酮1,2-丙二醇缩酮进展", 《湖南文理学院学报(自然科学版)》 * |
王存德等: "732#强酸性阳离子交换树脂催化缩醛和缩酮的合成", 《离子交换与吸附》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107602527A (zh) * | 2017-09-26 | 2018-01-19 | 江苏欧信制药有限公司 | 一种他汀类药物中间体的制备方法 |
CN107602527B (zh) * | 2017-09-26 | 2020-05-12 | 江苏欧信制药有限公司 | 一种他汀类药物中间体的制备方法 |
CN109574982A (zh) * | 2019-01-22 | 2019-04-05 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种固体酸催化合成维兰特罗中间体的方法 |
CN109574982B (zh) * | 2019-01-22 | 2020-11-27 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种固体酸催化合成维兰特罗中间体的方法 |
CN111978286A (zh) * | 2020-08-21 | 2020-11-24 | 江苏万年长药业有限公司 | 一种制备ats-8的方法 |
CN112250659A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-22 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法 |
CN112250659B (zh) * | 2020-10-21 | 2021-12-21 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105566281A (zh) | 一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法 | |
Suzuki et al. | Enantioselective fluorination of tert-butoxycarbonyl lactones and lactams catalyzed by chiral Pd (II)-bisphosphine complexes | |
Xiao et al. | Immobilized ionic liquid/zinc chloride: Heterogeneous catalyst for synthesis of cyclic carbonates from carbon dioxide and epoxides | |
Marsini et al. | Development of a concise, scalable synthesis of a CCR1 antagonist utilizing a continuous flow Curtius rearrangement | |
JP2009515835A (ja) | N−ヒドロキシアルキル化ラクタムの(メタ)アクリレートを製造するための不均一触媒反応による方法 | |
EP2573071A1 (en) | Preparation method of (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide | |
KR101684044B1 (ko) | 이치환된 카보다이이미드 및 다이프로필렌 트라이아민의 반응에 의한 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0] 데스-5-엔의 제조 방법 | |
Pouliquen et al. | Chiral 3-aminopyrrolidines as a rigid diamino scaffold for organocatalysis and organometallic chemistry | |
CN109824465B (zh) | 一种联吡啶类锰催化剂催化氧化胺合成酰胺的方法 | |
RU2667527C2 (ru) | Способ получения 3-гептанола из смеси, содержащей 2-этилгексаналь и 3-гептилформиат | |
DE102005010329A1 (de) | Diarylphenoxy-Aluminium-Verbindungen | |
EP0038465A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Trifluormethylanilin | |
CN101429195B (zh) | 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法 | |
EP1375481A4 (en) | CLEANING PROCEDURE FOR N- (2-HYDROXYETHYL) -2-PYRROLIDONE | |
CN110092726B (zh) | 一种Bictegravir中间体的合成方法 | |
US20110034706A1 (en) | Process for preparing n-vinylpyrrolidone from lactone-free pyrrolidone | |
CN104447411B (zh) | 正丁基异氰酸酯的精制方法 | |
CH687764A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen. | |
CN105017126B (zh) | 全氟烷基吡咯衍生物及其合成方法 | |
CN101481329A (zh) | 一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法 | |
US8580804B2 (en) | Compound having hetero ring skeleton, and process for producing optically active compound using the aforementioned compound as asymmetric catalyst | |
US8921574B2 (en) | Method for producing pyrazolinone salt | |
CN106748863B (zh) | 一种杀螺胺乙醇胺盐的改进制备方法 | |
CN108069836B (zh) | 一种制备三(3,6-二氧杂庚基)胺的新方法 | |
CN105061434A (zh) | 一种低成本的西他列汀磷酸盐的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160511 |