CN109574982B - 一种固体酸催化合成维兰特罗中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种固体酸催化合成维兰特罗中间体2‑(2,2‑二甲基‑4H‑1,3‑苯并二氧杂环己烯‑6‑基)‑2‑羰基乙基氨基甲酸叔丁酯(II)的方法，属于有机催化技术领域。该方法利用固体酸催化合成维兰特罗中间体(II)，解决了现有技术中采用有机强酸的缺点，实现了催化剂的回收套用，减轻了环保压力。本发明的固体酸催化合成路线环保，符合现代绿色工业化生产的要求。

Description

一种固体酸催化合成维兰特罗中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种固体酸催化合成抗哮喘药维兰特罗中间体2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的方法。
背景技术
维兰特罗(Vilanterol)是由葛兰素史克公司(GSK)开发的长效β2受体激动剂。其与糠酸氟替卡松的复方制剂，与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。维兰特罗分子量为486.4，分子式为C24H33Cl2NO5，CAS：503068-34-6，中文名称为：化学名称：(R)-4-[2-[[6-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基]乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚，其中维兰特罗中间体(II)2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯是合成维兰特罗的一个重要中间体，维兰特罗及中间体(II)化学结构式如下所示：
Figure BDA0001952572980000011
中国专利CN105646285B中公开了一种维兰特罗中间体(II)的合成方法，以维兰特罗中间体(I)2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯为原料与2,2-二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸催化下合成，具体合成路线如下所示：
Figure BDA0001952572980000012
该合成方法采用质子酸对甲苯磺酸作为催化剂进行催化，主要存在以下问题：(1)反应收率为83％，收率偏低，仍有很大的提升空间；(2)通过实验发现，本合成方法得到的中间体(II)纯度98％，液相检测显示有1.3％左右的对甲苯磺酸残留，需要通过两次以上的重结晶才能除去，对甲苯磺酸也很难实现回收套用；(3)该反应过程中有少量低聚物生成，导致随着反应的进行，体系颜色变为深褐色，导致产品颜色深，色泽差，通过活性炭脱色效果并不好。
现有合成维兰特罗中间体(II)的方法中存在着众多问题，固体酸催化剂因其具有对多种化学反应有较高活性与选择性、回收重复利用效率较高等优点，已作为绿色环境友好型催化材料备受人们关注因此，因此，寻找一种固体酸催化剂具有很重要的意义。
发明内容
本发明针现有合成维兰特罗中间体(II)现有技术上的不足，提供了一种固体酸催化合成维兰特罗中间体(II)2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，其技术方案如下：
Figure BDA0001952572980000021
向三口瓶中加入中间体(I)、2,2-二甲氧基丙烷、固体酸、加入溶剂升温，反应2-3小时，TLC中控反应完毕。降温至室温，过滤，回收催化剂，滤液真空浓缩得粗产品，粗产品经过异丙醚重结晶得到白色固体，收率90-92％，纯度99％。
向三口瓶中加入中间体(I)、2,2-二甲氧基丙烷、固体酸(上述回收固体酸)、加入溶剂升温，反应2-3小时，TLC中控反应完毕。降温至室温，过滤，回收催化剂，滤液真空浓缩得粗产品，粗产品经过异丙醚重结晶得到白色固体，收率88-90％，纯度99％。
向三口瓶中加入中间体(I)、2,2-二甲氧基丙烷、固体酸(上述回收套用一次固体酸)、加入溶剂升温，反应2-3小时，TLC中控反应完毕。降温至室温，过滤，回收催化剂，滤液真空浓缩得粗产品，粗产品经过异丙醚重结晶得到白色固体，收率85-87％，纯度99％。
目前，固体酸可以回收套用两次，套用第三次时产率仅为78-80％，分析其原因为回收过程中造成了催化剂的损失或者是降低了催化活性。因此，本发明固体酸催化剂可套用两次。
上述中所述的固体酸所述的固体酸SO4 2-/TiO2、SO4 2-/ZrO2、SO4 2-/Fe2O3、PO4 3-/TiO2中的一种，优选为SO4 2-/TiO2；所述的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮中的一种，优选为氯仿；所述的反应温度为50-60℃；所述的固体催化剂的用量为中间体(I)质量的3-5％；其特征在于，所述中间体(I)与2,2-甲氧基丙烷的摩尔比为1:1.5-2.5，优选摩尔比为2。
其中固体酸SO4 2-/TiO2参考文献(苏文悦,陈亦琳,付贤智.SO4 2-/TiO2固体酸催化剂的酸强度及光催化性能[J].催化学报,2001,V22(2):175-176.)合成；SO4 2-/ZrO2参考文献(汪颖军,高志国,所艳华.SO4 2-/ZrO2固体超强酸的制备与改性[J].石化技术与应用,2015,33(3):269-275.)合成；SO4 2-/Fe2O3(黄卫,栗洪道.SO4 2-/Fe2O3型固体超强酸的制备及酯化催化活性的研究[J].石油化工高等学校学报,2002,15(1):11-14.)合成；PO4 3-/TiO2参看文献(任立国,高文艺,张晓丽.PO4 3-改性的二氧化钛固体酸催化剂[J].石油化工高等学校学报,2006,19(3):51-55.)合成；
本发明的有益效果：
本发明利用固体酸催化合成维兰特罗中间体(II)，解决了现有技术中采用有机强酸的缺点，实现了催化剂的回收套用，减轻了环保压力。后处理简单，提高了产率。本发明的固体酸催化合成路线环保，符合现代绿色工业化生产的要求。
具体实施方式
原料中间体(I)购自科思湃实业(中国)有限公司，纯度98％。
实施例1：
向500mL三口瓶中加入28.1g中间体(I)、2,2-二甲氧基丙烷(20.8g)、SO4 2-/ZrO2(1.4g)、加入氯仿(140mL)，升温至60℃，反应2小时，TLC中控反应完毕。降温至室温，过滤，滤液真空浓缩得粗产品，粗产品经过异丙醚重结晶得到白色固体29.2g，收率91％，纯度99％。
实施例2：
向500mL三口瓶中加入28.1g中间体(I)、2,2-二甲氧基丙烷(20.8g)、SO4 2-/TiO2(1.4g)、加入1,2-二氯乙烷(140mL)，升温至55℃，反应3小时，TLC中控反应完毕。降温至室温，过滤，滤液真空浓缩得粗产品，粗产品经过异丙醚重结晶得到白色固体29.5g，收率92％，纯度99％。
实施例3：
向500mL三口瓶中加入28.1g中间体(I)、2,2-二甲氧基丙烷(20.8g)、PO4 3-/TiO2(1.4g)、加入丙酮(140mL)，升温至50℃，反应3小时，TLC中控反应完毕。降温至室温，过滤，滤液真空浓缩得粗产品，粗产品经过异丙醚重结晶得到白色固体29.2g，收率91％，纯度99％。
实施例4：固体催化剂SO4 2-/TiO2的制备
将5g TiO2干凝胶与5mL的H2SO4(n mol/L)的比例进行等量浸渍处理，经100℃烘干5小时，在经450℃烧结3小时，即得到SO4 2-/TiO2催化剂，置于干燥器中保存。
实施例5：固体催化剂SO4 2-/ZrO2的制备
ZrO2为无定型催化剂，研磨至小于200目，于1mol/L的稀硫酸中浸渍24h，过滤，烘干，于650℃马弗炉中活化4h，得到固体酸SO4 2-/ZrO2。
实施例6：固体催化剂SO4 2-/Fe2O3的制备
称取5g的FeSO4·7H2O，直接放入马福炉内，按2℃/min的升温速率，升到一定温度并保持一定时间后，关闭电源，使催化剂在马福炉内自然降温至100℃，取出焙烧好的SO4 2-/Fe2O3催化剂，置于干燥器内，待其冷却至室温时，再置于干燥器内保存待用。
实施例7：固体催化剂PO4 3-/TiO2的制备
向四氯化钛的盐酸水溶液中加入稀氨水至pH＝8制备水合二氧化钛,室温老化24h，过滤和水洗至无Cl-存在为止(用AgNO3溶液检测)，110℃干燥24h，制备的TiO2·xH2O粉碎至100目以下。用不同浓度的磷酸水溶液浸渍TiO2·xH2O粉末24h，搅拌下加热使水蒸发，110℃干燥24h，空气中焙烧4h，得到固体催化剂PO4 3-/TiO2。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (4)

1.一种固体酸催化合成维兰特罗中间体(II)2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，在溶剂介质中，反应温度为50-60℃下，利用固体酸催化合成维兰特罗中间体(II)，反应式如下所示：
Figure FDA0002641295660000011
所述的固体酸为SO4 2-/TiO2、SO4 2-/ZrO2、PO4 3-/TiO2中的一种或多种。
2.根据权利要求1中所述的固体酸催化合成维兰特罗中间体(II)2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮中的一种。
3.根据权利要求1中所述的固体酸催化合成维兰特罗中间体(II)2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的固体催化剂的用量为中间体(I)质量的3-5％。
4.根据权利要求1中所述的固体酸催化合成维兰特罗中间体(II)2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述中间体(I)与2,2-甲氧基丙烷的摩尔比为1:1.5-2.5。
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