CN110423204B - 一种普仑司特中间体的制备方法 - Google Patents

一种普仑司特中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及了一种普仑司特中间体的制备方法，具体是按以下步骤进行的：a、在碱催化下化合物2和化合物3反应生成化合物4；b、在铜试剂催化下，化合物4经氧化剂氧化生成化合物5；c、步骤b制备的化合物5经水解生成化合物1，即完成普仑司特中间体的制备。本发明的一种普仑司特中间体的制备方法，采用的原料价格便宜易得；合成路线短，路线新颖，收率高；无危险工艺。

Description

一种普仑司特中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种普仑司特中间体的制备方法。
背景技术
普仑司特是日本Ono公司研发的白三烯受体拮抗剂，1995年首次在日本上市，临床主要用作抗哮喘及抗过敏药。对预防和治疗中耳炎、痛经和银屑病等均有良好疗效；同时对动物脑缺血有明显改善作用，且对中枢神经系统不良反应轻。
3-(4-苯丁氧基苯甲酰)氨基-2-羟基苯乙酮作为普仑司特的关键中间体，其合成一般是通过3-氨基-2-羟基苯乙酮酰化后得到，而3-氨基一2-羟基苯乙酮的合成方法主要通过对溴或对氯苯酚为原料，经酰化，重排，硝化，还原制得，其合成方案路线长，收率低，还原需要高压加氢，安全性差，污染也大；合成步骤如下：
Figure BDA0002161556300000011
因此，需要寻找一种合成路线简短，成本低，污染少，适合工业生产的普仑司特合成方法。
发明内容
本发明提供了一种普仑司特中间体的制备方法，采用的原料价格便宜易得；合成路线短，路线新颖，收率高；无危险工艺。
一种普仑司特中间体的制备方法，具体是按以下步骤进行的：
a、在碱催化下化合物2和化合物3反应生成化合物4；
b、在铜试剂催化下，化合物4经氧化剂氧化生成化合物5；
c、步骤b制备的化合物5经水解生成化合物1，即完成普仑司特中间体的制备；
其中，化合物1为3-(4-苯丁氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯乙酮；
化合物2为4-苯丁氧基苯甲酰氯；
化合物3为3-氨基苯乙酮；
化合物4为N-(3-乙酰基)苯基-4-苯丁氧基苯甲酰胺；
化合物5为[2-(4-苯丁氧基苯基)-1，3-苯并-7-恶唑基]乙酮；
步骤a的反应式为：
Figure BDA0002161556300000021
步骤b的反应式为：
Figure BDA0002161556300000022
步骤c的反应式为：
Figure BDA0002161556300000031
步骤a的具体过程为：将化合物2经溶剂溶解后配成A溶液，化合物3经溶剂溶解后配成B溶液；然后在B溶液中加入碱，于冰水浴的条件下，滴加A溶液，滴加时，控制反应温度在10℃以下，滴完后，继续搅拌反应，反应结束后，调节pH至1-4，分出有机层，水洗至中性，再经干燥、过滤、浓缩、柱层析后，得化合物4；其中，所述化合物2与化合物3的摩尔比为(0.8-2)∶1；所述碱与化合物3的摩尔比为(0.5-2)∶1。
步骤a中所述的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
步骤b的具体过程为：将步骤a制备的化合物4和铜试剂催化剂与溶剂混合，在室温～回流温度下，于干燥气氛保护，搅拌反应4-40小时，反应完成后，去除溶剂，经柱层析后，得到化合物5；其中，所述的铜试剂与化合物4的摩尔比为(0.1-0.2)∶1。
步骤b中所述的铜试剂为硫酸铜，氯化铜或三氟乙酸铜。
步骤b中所述的溶剂为甲苯，二甲苯，氯苯或二氯苯。
步骤c的具体过程为：将步骤b制备的化合物5溶解于溶剂，再加入酸，加热回流4-10小时，反应完成后，去除溶剂，重结晶，得到化合物1，即完成普仑司特中间体的制备，其中，酸与化合物5的摩尔比为(0.5-2)∶1。
步骤c中所述的酸为盐酸，硫酸或三氟乙酸。
步骤c中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或水中的一种或其中几种任意比例的组合物。
本发明的优点：本发明的一种普仑司特中间体的制备方法，采用的原料价格便宜易得；合成路线短，路线新颖，收率高；无危险工艺。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明做进一步详细描述，该实施例仅用于解释本发明，并不对本发明的保护范围构成限定。
实施例
本实施例提供了一种普仑司特中间体的制备方法，具体是按以下步骤进行的：
步骤a：合成化合物4：N-(3-乙酰基)苯基-4-苯丁氧基苯甲酰胺
称取13.6克4-苯丁氧基苯甲酰氯用100毫升二氯甲烷溶解，配成A溶液；称取6.7克3-氨基苯乙酮，用50毫升二氯甲烷溶解，配成B溶液；向B溶液中加入8.0克吡啶，冰水浴冷却，缓慢滴加4-苯丁氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，温度控制在10℃以下，加完后继续搅拌3小时，反应结束后用30％盐酸调至pH值为2，分出有机层，水洗至中性，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析得黄色固体17.1克，收率86％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.16-7.34(m，5H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，4.04(t，J＝6.1Hz，2H)，2.67-2.72(m，2H)，2.64(s，3H)，1.76-1.91(m，4H)；ESI-Mass：388.19[M+H]+。
步骤a反应式：
Figure BDA0002161556300000041
步骤b：合成化合物5：[2-(4-苯丁氧基苯基)-1，3-苯并-7-恶唑基]乙酮
在干燥的反应瓶中加入8.63克化合物4，和1.64克三氟甲磺酸铜，再加入50毫升氯苯，在干燥空气氛下升温到110℃，保温搅拌20小时，减压蒸去溶剂，残余物经柱层析得红色固体6.09克，收率71％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.40(t，1H，J＝7.5Hz)，7.15-7.33(m，5H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，4.04(t，J＝6.1Hz，2H)，2.66-2.73(m，2H)，2.63(s，3H)，1.76-1.91(m，4H)；ESI-Mass：386.17[M+H]+。
步骤b反应式：
Figure BDA0002161556300000051
步骤c：合成化合物1：3-(4-苯丁氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯乙酮
4.4克化合物5溶解于65毫升乙醇，再加入65毫升1M的盐酸，加热回流5小时，减压蒸去溶剂，用石油醚-乙酸乙酯重结晶，得到红色固体3.5克，收率76％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.60(bs，lH)，9.47(bs，lH)，7.90-7.97(m，3H)，7.84(d，1H，J＝8.80)，7.15-7.31(m，5H)，6.96-7.05(m，3H)，4.06(m，2H)，2.61-2.66(m，4H)，2.49-2.52(m，3H)，1.73-1.74(m，2H)；ESI-Mass：404.16[M+H]+。
步骤c反应式：
Figure BDA0002161556300000061
本实施例的一种普仑司特中间体的制备方法，简单易行，成本低，收率高，污染少，适合工业大规模生产。
上述实施例不应以任何方式限制本发明，凡采用等同替换或等效转换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种普仑司特中间体的制备方法，其特征在于：具体是按以下步骤进行的：
a、在碱催化下化合物2和化合物3反应生成化合物4；
b、在铜试剂催化下，化合物4经氧化剂氧化生成化合物5；
c、步骤b制备的化合物5经水解生成化合物1，即完成普仑司特中间体的制备；
其中，化合物1为3-(4-苯丁氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯乙酮；
化合物2为4-苯丁氧基苯甲酰氯；
化合物3为3-氨基苯乙酮；
化合物4为N-(3-乙酰基)苯基-4-苯丁氧基苯甲酰胺；
化合物5为[2-(4-苯丁氧基苯基)-1，3-苯并-7-恶唑基]乙酮；
步骤a的反应式为：
Figure FDA0002161556290000011
步骤b的反应式为：
Figure FDA0002161556290000012
步骤c的反应式为：
Figure FDA0002161556290000021
2.根据权利要求1所述的一种普仑司特中间体的制备方法，其特征在于：步骤a的具体过程为：将化合物2经溶剂溶解后配成A溶液，化合物3经溶剂溶解后配成B溶液；然后在B溶液中加入碱，于冰水浴的条件下，滴加A溶液，滴加时，控制反应温度在10℃以下，滴完后，继续搅拌反应，反应结束后，加酸调节pH至1-4，分出有机层，水洗至中性，再经干燥、过滤、浓缩、柱层析后，得化合物4；其中，所述化合物2与化合物3的摩尔比为(0.8-2)∶1；所述碱与化合物3的摩尔比为(0.5-2)∶1。
3.根据权利要求2所述的一种普仑司特中间体的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求2所述的一种普仑司特中间体的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的一种普仑司特中间体的制备方法，其特征在于：步骤b的具体过程为：将步骤a制备的化合物4和铜试剂催化剂与溶剂混合，在室温～回流温度下，于干燥气氛保护，搅拌反应4-40小时，反应完成后，去除溶剂，经柱层析后，得到化合物5；其中，所述的铜试剂与化合物4的摩尔比为(0.1-0.2)∶1。
6.根据权利要求5所述的一种普仑司特中间体的制备方法，其特征在于：步骤b中所述的铜试剂为硫酸铜，氯化铜或三氟乙酸铜。
7.根据权利要求5所述的一种普仑司特中间体的制备方法，其特征在于：步骤b中所述的溶剂为甲苯，二甲苯，氯苯或二氯苯。
8.根据权利要求1所述的一种普仑司特中间体的制备方法，其特征在于：步骤c的具体过程为：将步骤b制备的化合物5溶解于溶剂，再加入酸，加热回流4-10小时，反应完成后，去除溶剂，重结晶，得到化合物1，即完成普仑司特中间体的制备，其中，酸与化合物5的摩尔比为(0.5-2)∶1。
9.根据权利要求8所述的一种普仑司特中间体的制备方法，其特征在于：步骤c中所述的酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。
10.根据权利要求8所述的一种普仑司特中间体的制备方法，其特征在于：步骤c中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或水中的一种或其中几种任意比例的组合物。
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