JP6777542B2

JP6777542B2 - 置換尿素化合物の合成のためのプロセス

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Publication number: JP6777542B2
Application number: JP2016548135A
Authority: JP
Inventors: ルッソドメニコ; ブルノレイスワノンジョルジェ; マトンウィリアム; エッセンイティボー
Original assignee: ビアル−ポルテラエコンパニア，ソシエダッドアノニマ
Priority date: 2014-01-24
Filing date: 2015-01-23
Publication date: 2020-10-28
Anticipated expiration: 2035-01-23
Also published as: JP2017505309A; CN105934431B; RU2016133457A3; EP3097082A2; PT3097082T; US20200140391A1; CN105934431A; US20170001962A1; WO2015112036A2; US11078163B2; ES2763312T3; RU2016133457A; RU2760719C2; EP3097082B1; GB201401198D0; CA2936192A1; WO2015112036A3

Description

本発明は、置換尿素化合物の合成のためのプロセス、およびかかる化合物の製造に有用な中間体に関する。本発明は、特に、ヘテロアリールN-カルボキシアミドコアを有するいくつかの活性医薬成分（但し、それらに限定されない）の合成のためのプロセスに関する。

尿素官能基を有する分子が医薬品化学において関心を集めている。それらの調製のための一般的な方法は、第１のアミン成分をイソシアネートまたは活性化カルバメートに変換し、その後第２のアミン成分と反応させることである。しかし、これらのアミン成分のいずれもが第一級アミンである場合、このアプローチは使用できない。特に、第二級アミンはイソシアネートに変換することができず、第二級カルバメートは第２のアミン成分との必要な求核置換反応についての反応性が低いことが知られている（Lee et al. (2004) Tetrahedron 60, 3439参照）。よって、かかる複雑または難しいアプローチは、例えば、Lee et al.が記載したアルミニウムアミドアプローチ（上記文献参照）のような状況で使用されてきた。

脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）阻害活性を有し、尿素基を含有する数多くの分子がWO2010/074588に開示されている。例えば、この文献に開示された化合物のサブグループとして、イミダゾール-1-カルボキシアミドモチーフが挙げられる。これらの化合物は、一般に、カルバモイルクロリドによる1H-イミダゾール誘導体のカルバモイル化を含むアプローチを用いて調製される。例えば、例示目的で、テトラヒドロフラン（THF）およびジメチルホルムアミド（DMF）の混合溶媒中で、ミダゾリルピリジン塩酸塩をカリウム2-メチルプロパン-2--オラートと反応させ、その後、触媒量のピリジンおよびN，N-ジメチルピリジン-4-アミンを添加し、この工程の後、シクロヘキシル（メチル）カルバミン酸塩化物を添加することにより、3-（1-（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）-1H-イミダゾール-4-イル）ピリジン-1-オキシドを調製する。この混合物を高温で一晩維持した後、酸化されていない中間体が低収率で抽出できる。その後、この中間体を酸化し最終的な化合物を得る。シクロヘキシル（メチル）カルバミン酸塩化物を使用する尿素形成と同様のアプローチが、Koga et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1471に記載されている。この例で尿素形成に使用する溶媒はDMFである。

WO2010/074588に開示されている上記の手順の主な制限事項は、全体の収率が非常に低いことである。この問題はWO2012/015324で取り上げられており、WO2012/015324では、第一級または第二級アミンを有するN含有ヘテロアリール基のフェニルカルバメート誘導体の反応に基づく別のアプローチを使用してWO2010/074588の尿素を合成する。このフェニルカルバメートアプローチ用いた場合の収率は非常に向上すると報告されており、WO2012/015324は、塩化カルバモイルアプローチの使用を阻害する。

1H-イミダゾール誘導体を調製するために、従来の方法は、イミダゾール構造を生ずるための環形成反応における重要な前駆体としてアミノケトンの調製を含んでいた。アミノケトンの合成は、例えば、α-ハロケトン（Sorrell et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 1589; WO2006/047167）および／またはα-アジドケトン（Prakash et al., molecules, 2006, 11, 523）、またはオキシムスルホネート（Clemo et al. J. Chem. Soc., 1938, 753）を介する経路を用いることによって達成される。しかし、このような経路は、特に危険な試薬を用い、複雑で多段階を踏む。

また、置換イミダゾールの製造のためのプロセスも、Cao et al. (J. Chem. Res., 2011, 35, 600）に記載されている。しかし、このプロセスは、特にプロセスの抽出工程のため構造モチーフの範囲が限られていることにより有用性が限定されることが証明されている。

従って、それらの置換尿素および前駆体、特に、イミダゾール-1-カルボキシアミドコアを含むもの（但し、それらに限定されない）を形成するための効率的なアプローチを提供する必要がある。

本発明の第１の態様によれば、式A：

を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは誘導体を調製するため、あるいは、式IIa：

の置換尿素化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式IIa'：

のイミダゾリル中間体を、式R1R2NC(=O)Halのカルバモイルハライド（式中、Halは、Cl、F、I、またはBrを表す）と反応させることを含み、
ここで、式IIa'の中間体は、R5およびR6の誘導体R6-C(=O)CH₂R5を酸化してグリオキサール中間体R6-C(=O)(C=O)R5を形成し、これを水酸化アンモニウムおよびアルデヒドR8CHOで処理し、式IIa'の中間体を設けることによって調製される、
式中、
式Aの化合物の調製の場合、R6は、NH₂CONH-フェニル、またはニトロフェニル、アミノフェニル、もしくは尿素形成後にNH₂CONH-フェニル基に変換可能なこの部分のアミノ保護アミノフェニル前駆体であり、R5はHであり、R1はメチルであり、かつR2はシクロペンチルである；そして、
式IIaの化合物の調製の場合、R1およびR2は、それぞれ独立して、H、C_1-20アルキル、C_1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全飽和のヘテロシクリル、C_3-10シクロアルキル、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル、ヘテロシクリルC_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキルC_1-6アルキル、R1a、ハロゲン、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH₂、NHR1a、NHSO₂NH₂、NHSO₂R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH₂、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO₂R1a、SO₃H、SO₂NH₂、CONR1aR1b、SO₂NR1aR1bから選択され得る（式中、R1aおよびR1bは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、または、R1aおよびR1bは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）、
式中、R1またはR2が、C_1-20アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_3-10シクロアルキル、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル、ヘテロシクリルC_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキルC_1-6アルキル、または１つもしくは複数のこれらの部分を含有する基である場合、これらの部分はそれぞれ、場合により、R1c、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル、ヘテロシクリルC_1-6アルキル、アリールC_1-6アルコキシ、ヘテロアリールC_1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-6ジアルキルアミノ、C_1-10アルキル、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH₂、NO₂、NHR1c、NHSO₂NH₂、NHSO₂R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH₂、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH₂、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH₂、CONR1cR1d、SO₂R1c、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR1cR1dから選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい（式中、R1cおよびR1dは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR1cおよびR1dは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）、
式中、R1またはR2の置換基が、C_1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル、ヘテロシクリルC_1-6アルキル、アリールC_1-6アルコキシ、ヘテロアリールC_1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-6ジアルキルアミノ、C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、または１つもしくは複数のこれらの部分を含有する基である場合、これらの部分はそれぞれ、場合によりR1e、ハロゲン、C_1-10アルキル、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH₂、NO₂、NHR1e、NHSO₂NH₂、NHSO₂R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH₂、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH₂、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH₂、CONR1eR1f、SO₂R1e、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR1eR1fから選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい（式中、R1eおよびR1fは。独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR1eおよびR1fは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）、
但し、R1およびR2の両方ともHである場合は除く；
あるいは、
R1およびR2は、それらが結合されるNと一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成し得て、これらはそれぞれ、場合により、１つまたは複数の酸素原子またはアリール、ヘテロアリール、部分的または完全飽和のヘテロシクリル、C_3-8シクロアルキル、C_1-6アルキル、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル、ヘテロシクリルC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R2a、ハロゲン、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH₂、NO₂、NHR2a、NHSO₂NH₂、NHSO₂R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH₂、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH₂、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH₂、CONR2aR2b、SO₂R2a、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR2aR2bから選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい（式中、R2aおよびR2bは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR2aおよびR2bは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）、
ここで、R1およびR2が一緒になって形成されるヘテロアリールまたはヘテロシクリルの置換基が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_3-8シクロアルキル、C_1-6アルキル、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル、ヘテロシクリルC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、または１つまたは複数のこれらの部分を含有する基である場合、これらの部分はそれぞれ、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_3-8シクロアルキル、C_1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C_3-8シクロアルキルオキシ、アリールC_1-4アルコキシ、ヘテロアリールC_1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC_1-4アルコキシ、C_3-8シクロアルキルC_1-4アルコキシ、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH₂、NO₂、NHR2c、NHSO₂NH₂、NHSO₂R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH₂、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH₂、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH₂、CONR2cR2d、SO₂R2c、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR2cR2dから選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい（式中、R2cおよびR2dは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR2cおよびR2dは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）、
ここで、R1およびR2が一緒になって形成されるヘテロアリールまたはヘテロシクリルの置換基が、C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_3-8シクロアルキル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C_3-8シクロアルキルオキシ、アリールC_1-4アルコキシ、ヘテロアリールC_1-4アルコキシ、ヘテロシクリルC_1-4アルコキシ、C_3-8シクロアルキルC_1-4アルコキシ、または１つもしくは複数のこれらの部分を含有する基である場合、これらの部分はそれぞれ、場合により、C_1-4アルコキシ、R2e、ハロゲン、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH₂、NO₂、NHR2e、NHSO₂NH₂、NHSO₂R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH₂、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH₂、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH₂、CONR2eR2f、SO₂R2e、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR2eR2fから選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい（式中、R2eおよびR2fは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR2eおよびR2fは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）；
R5は、それが結合するCと一緒になって、これにより再構成された式IIaにおいて二重結合を有するカルボニル基を形成するか、または、R5は、H、C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_3-8シクロアルキル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH₂、NO₂、NHR5a、NHSO₂NH₂、NHSO₂R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH₂、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH₂、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH₂、CONR5aR5b、SO₂R5a、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR5aR5bから選択される（式中、R5aおよびR5bは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR5aおよびR5bは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）
ここで、R5が、C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、または１つもしくは複数のこれらの部分を含有する基である場合、これらの部分はそれぞれ、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5c、C_1-6アルキル、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH₂、NO₂、NHR5c、NHSO₂NH₂、NHSO₂R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH₂、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH₂、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH₂、CONR5cR5d、SO₂R5c、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR5cR5dから選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい（式中、R5cおよびR5dは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR5cおよびR5dは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）
ここで、R5の置換基が、C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C_3-8シクロアルキル、または１つもしくは複数のこれらの部分を含有する基である場合、これらの部分はそれぞれ、場合により、ハロゲン、R5e、C_1-6アルキル、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH₂、NO₂、NHR5e、NHSO₂NH₂、NHSO₂R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH₂、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH₂、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH₂、CONR5eR5f、SO₂R5e、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR5eR5fから選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい（式中、R5eおよびR5fは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR5eおよびR5fは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）；
R6は、C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH₂、NO₂、NHR6a、NHSO₂NH₂、NHSO₂R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH₂、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH₂、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH₂、CONR6aR6b、SO₂R6a、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR6aR6bから選択される（式中、R6aおよびR6bは、独立してC_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR6aおよびR6bは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）
ここで、R6がヘテロアリールまたはヘテロシクリルである場合、これらの部分はそれぞれ、場合により１つまたは複数の酸素原子で置換されてもよく、そしてR6がC_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C_3-8シクロアルキル、または１つもしくは複数のこれらの部分を含有する基である場合、これらの部分はそれぞれ、場合により、ハロゲン、R6c、C_1-6アルキル、C_1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル、ヘテロシクリルC_1-6アルキル、アリールC_1-6アルコキシ、ヘテロアリールC_1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC_1-6アルコキシ、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH₂、NO₂、NHR6c、NHSO₂NH₂、NHC(NH)NH₂、NHSO₂R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH₂、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH₂、CONR6cR6d、SO₂R6c、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR6cR6dから選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい（式中、R6cおよびR6dは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR6cおよびR6dは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）
ここで、R6の置換基がヘテロアリールまたはヘテロシクリルである場合、これらの部分はそれぞれ、場合により１つまたは複数の酸素原子で置換されてもよく、または、R6の置換基がC_1-6アルキル、C_1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル、ヘテロシクリルC_1-6アルキル、アリールC_1-6アルコキシ、ヘテロアリールC_1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC_1-6アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、または１つもしくは複数のこれらの部分を含有する基である場合、これらの部分はそれぞれ、場合により、ハロゲン、R6e、C_1-6アルキル、C_1-4アルコキシ、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH₂、NO₂、NHR6e、NHSO₂NH₂、NHC(NH)NH₂、NHSO₂R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH₂、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH₂、CONR6eR6f、SO₂R6e、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR6eR6fから選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい（式中、R6eおよびR6fは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはR6eおよびR6fは、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）；かつ、
R8は、水素またはC_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびC_3-8シクロアルキルから選択される基である（式中、これらの部分はそれぞれ、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびアシルから選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい）、
ここで、R8の置換基が、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、またはアシルである場合、これらの部分はそれぞれ、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、およびヘテロアリール、C_1-6アルキルアミノ、およびC_1-6ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基で置換される）から選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい、
ここで、R8の置換基が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクリルオキシである場合、これらの部分はそれぞれ、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-6ジアルキルアミノ、アリール（場合により、ハロゲンおよびC_1-6ハロアルキル、およびアシルから選択される1〜3個の基で置換される）から選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい）、
前記プロセス。

式IIa'のイミダゾール中間体を製造するため、そして式IIaの尿素を製造するための他のプロセスと比較すると、本発明のプロセスは、かかる尿素およびイミダゾールを製造するのに驚くほど有益なアプローチを提供する。この経路は他のプロセスより直接的であり、十分な収率をもたらす。置換イミダゾールを製造するための同様のプロセスがCao et al. （J. Chem. Res., 2011, 35, 600、上記参照）に記載されている。しかし、Caoの方法は、本発明のプロセスにより調製した化合物ほど効率的ではないことが発見された。

この態様の特定の実施形態では、カルバモイルハライドはカルバモイルクロリドである。カルバモイルクロリドの調製は、例えば、ホスゲン試薬を使用することによって達成される。この実施形態において、R5およびR6の誘導体の酸化には、例えば、HClまたはHBr等のHX（式中、Xはハロゲン原子である）といった無機酸を使用する。HBrが好ましいことがある。この工程の溶媒および酸化試薬としてDMSOを使用してもよい。

上述したように、本発明のプロセスは、FAAH阻害活性を有し尿素基を含有する化合物、特にWO2010/074588に記載の化合物を調製するために有用である。WO2010/074588の化合物は、内因性エンドカンナビノイド系が関与する様々な疾患または状態で使用できる。

本明細書で使用する用語「C_x-yアルキル」は、x〜y個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基を指す。例えば、C_1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基を指す。C_1-6アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tertブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。好ましくは、炭化水素基は直鎖状である。C_1-20アルキル基およびC_1-10アルキル基は好ましくはC_1-6アルキルである。用語「C_x-yアルキル」は、x〜y個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基であって、末端のメチル基が更に置換されている基、すなわちC_x-yアルキレン基を指すのに使用されることもある。

本明細書で使用する用語「C_x-yハロアルキル」は、本明細書で規定するC_1-6アルキル基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲンに置換されている基を指す。このような基の例として、フルオロエチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロエチルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「C_x-yアルキニル」は、x〜y個の炭素原子および少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖状または分岐状の炭化水素基を指す。例えば、C_1-6アルキニルは、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の炭化水素基を指す。C_1-6アルキニル基の例として、エチニル、メチルブチニル（例えば、3-メチル-1-ブチニル）、1，3-ブタジニルおよび1，3，5-ヘキサトリイニルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であるC_6-12単環式または二環式炭化水素環をを指す。このような基の例として、フェニル、ナフタレニル、およびテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、5〜6員の単環式芳香族または縮合した8〜10員の二環式芳香族環であって、酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式環を指す。このような単環式芳香族環の例として、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。このような二環式芳香族環の例として、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、およびイミダゾピリジルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「１つまたは複数の酸素原子で置換されたヘテロアリール」は、１つまたは複数の酸素原子が環に結合したヘテロアリール環を指す。これは、ヘテロアリール環が１つまたは複数の酸素原子を環原子として含有するという意味ではないものの、いくつかの実施形態で当てはまる場合もある。好ましくは、１つまたは複数の酸素原子は、ヘテロアリール環内の窒素といったヘテロ原子に結合している。酸素原子で置換されたヘテロアリールは、N-オキシドを含有することもある。１つまたは複数の酸素原子で置換されたヘテロアリールの一例は、ピリジル窒素が酸化された1-オキシドピリジルである。

用語「ヘテロシクリル」は、3〜8（好ましくは4〜8、より好ましくは、4〜7）員の単環式環または縮合した8〜12員の二環式環であって、飽和または部分的に不飽和であってもよく、酸素、窒素、ケイ素、または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式環を指す。このような単環式環の例として、オキサジリジニル、オキシラニル、ジオキシラニル、アジリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニルおよびアゼパニルが挙げられる。このような二環式環の例として、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、2，3，4，5-テトラヒドロ-1H-3-ベンズアゼピン、4-（ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール-5-イルメチル）ピペラジン-1-イル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。

用語「１つまたは複数の酸素原子で置換されたヘテロシクリル」は、１つまたは複数の酸素原子が環に結合したヘテロシクリル環を指す。これは、ヘテロシクリル環が１つまたは複数の酸素原子を環原子として含有するという意味ではないものの、いくつかの実施形態で当てはまる場合もある。好ましくは、１つまたは複数の酸素原子は、ヘテロシクリル環内の窒素または硫黄といったヘテロ原子に結合している。１つまたは複数の酸素原子で置換されたヘテロシクリルの一例は、1，1-ジオキシド-1，3-チアゾリジニルである。

用語「二環式環」および二環式環の文脈における「縮合した」は、本態様では、２つの原子間の結合によって（例えばナフタレン）、いくつかの原子によって架橋を形成するように（例えば、キヌクリジン）、または、一緒に単一の原子に結合しスピロ化合物を形成するように（例えば、1，4-ジオキサ-8-アザ-スピロ［4.5］デカンおよびN，3，3-ジメチル-1，5-ジオキサスピロール［5.5］ウンデカン-9-イル）、一緒に結合した２つの環を指す。

本明細書で使用する用語「C_x-yシクロアルキル」は、単環式、二環式、または三環式であり得て、x〜y個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環を指す。例えば、C_3-10シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子を含有する単環式、二環式、または三環式の飽和炭化水素環を指す。C_3-10シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「アリールC_x-yアルキル」は、上記で規定したアリール基が上記で規定したC_x-yアルキルに結合したものを指す。例えば、アリールC_1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基にアリール基が結合したものを指す。アリールC_1-6アルキル基の例として、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、およびフェニルヘキシルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「ヘテロアリールC_x-yアルキル」、「ヘテロシクリルC_x-yアルキル」、および「C_x-yシクロアルキルC_x-yアルキル」は、上記で規定したヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC_x-yシクロアルキル基が、上記で規定したC_x-yアルキルに結合したものを指す。

本明細書で使用する用語「C_x-yアルコキシ」は、-O-C_x-yアルキル基（C_x-yアルキルは上記で規定したもの）を指す。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられる。

本明細書で使用する用語「アリールC_x-yアルコキシ」は、上記で規定したアリール基が上記で規定したC_x-yアルコキシに結合したものを指す。例えば、アリールC_1-6アルコキシは、1〜6個の炭素原子を含有するアルコキシ基にアリール基が結合したものを指す。

本明細書で使用する用語「ヘテロアリールC_x-yアルコキシ」は、上記で規定したヘテロアリール基が上記で規定したC_x-yアルコキシに結合したものを指す。例えば、ヘテロアリールC_1-6アルコキシは、ヘテロアリール基が1〜6個の炭素原子を含有するアルコキシ基に結合したものを指す。

本明細書で使用する用語「ヘテロシクリルC_x-yアルコキシ」は、上記で規定したヘテロシクリル基が上記で規定したC_x-yアルコキシに結合したものを指す。例えば、ヘテロシクリルC_1-6アルコキシは、ヘテロシクリル基が1〜6個の炭素原子を含有するアルコキシ基に結合したものを指す。

本明細書で使用する用語「C_x-yシクロアルキルC_x-yアルコキシ」は、上記で規定したシクロアルキル基が上記で規定したC_x-yアルコキシに結合したものを指す。例えば、C_1-6シクロアルキルC_1-6アルコキシは、1〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が1〜6個の炭素原子を含有するアルコキシ基に結合したものを指す。

本明細書で使用する用語「アリールオキシ」は、-O-アリール基を指す。このような基の例として、フェノキシが挙げられる。本明細書で使用する用語「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロシクリルオキシ」は、それぞれ、-O-ヘテロアリールおよび-O-ヘテロシクリル基を指す。本明細書で使用する用語「C_x-yシクロアルコキシ」は、-O-C_x-yシクロアルキル基を指す。

本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。

本明細書で使用する用語「C_x-yアルキルアミノ」は、R基がx〜y個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基から選択される第二級アミン基(-NH(R))を指す。C_x-yアルキルアミノ基の例として、メチルアミノ、エチルアミノ、およびプロピルアミノが挙げられる。

本明細書で使用する用語「C_x-yジアルキルアミノ」は、RおよびR^＊基がそれぞれ独立してx〜y個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基から選択される第三級アミン基(-NR(R^*))を指す。C_x-yジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられる。

本明細書で、Rとして記載する様々な基を特定する際に（例えば、「式中、R1eおよびR1fは独立してC_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される」という一文において）使用する用語「置換C_1-6アルキル」は、その特定のR基（例えば、R1a、R2c、R5e、等）が、R'、ハロゲン、OH、OR'、SH、SR'、OCOR'、SCOR'、NH₂、NO₂、NHR'、NHSO₂NH₂、NHSO₂R'、NR'COR''、NHC(NH)NH₂、NHCOR'、NR'R''、COR'、CSR'、CN、COOH、COOR'、CONH₂、CONHOH、CONHR'、CONR'R''、CONHOR'、C(NOH)NH₂、SO₂R'、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR'R''（式中、R'およびR''は独立してC_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、あるいはR'およびR''は、それらが結合するヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る）から選択される１つまたは複数の基で置換され得るという意味である。

用語「アシル」は、以下から選択される基を指す：
（1）ホルミル（すなわち-CHO）；
（2）C_1-6アルキルカルボニロキシ；
（3）C_1-6アルキルカルボニル；
（4）C_6-10アリールカルボニル；
（5）カルボキシル（すなわち-CO₂H）；
（6）C_1-6アルキルカルバモイル；
（7）カルバモイル（すなわち-CONH₂）；および、
（8）C_1-6アルコキシカルボニル。

本明細書で使用する用語「C_x-yアルキルカルボニロキシ」は、C_x-yアルキルが本明細書で規定するもので、少なくとも１個のメチレン基（すなわち-CH₂-）がエステル基（例えば、-CO₂-）に置換されているアルキル基を指す。C_1-6アルキルカルボニロキシ基の例として、エタノエート、プロパノエート、ブタノエート、ペンタノエート、およびヘキサノエートが挙げられる。

本明細書で使用する用語「C_x-yアルキルカルボニル」は、C_x-yアルキルが本明細書で規定するもので、少なくとも１個のメチレン基（すなわち-CH₂-）がカルボニル基（すなわち＞C＝O）に置換されているアルキル基を指す。C_1-6アルキルカルボニル基の例として、メチルカルボニル、エチル-1-カルボニル、エチル-2-カルボニル、プロピル-1-カルボニル、プロピル-2-カルボニル、プロピル-3-カルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチル-1-カルボニル、ブチル-2-カルボニル、ブチル-3-カルボニル、ブチル-4-カルボニル、イソブチルカルボニル、第三級ブチルカルボニルペンチルカルボニル、およびヘキシルカルボニルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「C_x-yアリールカルボニル」は、C_x-yアリールが本明細書で規定するもので、少なくとも１個のカルボニル基（すなわち＞C＝O）に共有結合しているアリール基を指す。C_6-10アリールカルボニル基の例として、ベンゾイル、1-ナフトイル、および2-ナフトイルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「C_x-yアルキルカルバモイル」は、C_x-yアルキルが本明細書で規定するもので、少なくとも１個のメチレン基（すなわち-CH₂-）がアミド基（例えば、-C(O)NR-（式中Rは、水素原子、5-または6-員のヘテロシクリル基、5-または6-員のヘテロアリール基、3-〜6-員のシクロアルキル基、C_1-6アルキル基、またはC_6-14アリール基であり、好ましくは水素原子である））に置換されているアルキル基を指す。C_1-6アルキルカルバモイル基の例として、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、およびヘキシルカルバモイルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「C_x-yアルコキシカルボニル」は、C_x-yアルキルが本明細書で規定するもので、少なくとも１個のメチレン基（すなわち-CH₂-）がエステル（例えば、-OC(O)-）に置換されているアルキル基を指す。C_1-6 アルコキシカルボニル基の例として、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。

好ましい実施形態において、アシル基は以下から選択される：
（1）ホルミル（すなわち-CHO）；
（2）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールから選択される1〜3個の基で置換されたC_1-6アルキルカルボニロキシ；
（3）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールから選択される1〜3個の基で置換されたC_1-6アルキルカルボニル；
（4）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、およびC_1-6アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されたC_6-10アリールカルボニル；
（5）カルボキシル（すなわちCO₂H）；
（6）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールから選択される1〜3個の基で置換されたC_1-6アルキルカルバモイル；
（7）カルバモイル；並びに、
（8）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールから選択される1〜3個の基で置換されたC_1-6アルコキシカルボニル。

本発明の好ましい実施形態では、R1は、HおよびC_1-4アルキルから選択される。より好ましくは、R1は、H、メチルおよびエチルから選択される。

別の好ましい実施形態では、R2は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C_3-10シクロアルキル、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル、ヘテロシクリルC_1-6アルキル、およびC_3-10シクロアルキルC_1-6アルキル（それぞれ、置換されていても置換されていなくてもよい）から選択される。好ましくは、R2は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびC_3-10シクロアルキルから選択される（それぞれ、置換されていても置換されていなくてもよい）から選択される。

特に好ましい態様では、R2は、完全飽和のヘテロシクリルおよびC_5-8シクロアルキル（それぞれ、単環式であり、置換されていても置換されていなくてもよい）から選択される。例えば、R2は、非置換のシクロペンチルまたは非置換のシクロヘキシル、または完全飽和のヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリル環は、窒素または酸素等の単一のヘテロ原子を含有する）であってもよい。R2がヘテロシクリルの場合、好ましくは6員のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル基R2が尿素窒素に結合する位置に対し４位におけるヘテロ原子は前述のヘテロシクリル基である。この場合、ヘテロ原子は、好ましくは、CN、CONH₂、C(NOH)NH₂、SO₂-C_1-4アルキル、SO₂-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-C_1-4アルキル、COO-C_1-4アルキル、C_1-4アルキル、アリールC_1-3アルキル、ヘテロアリールC_1-3アルキル、ヘテロシクリルC_1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（式中、C_1-4アルキルは、場合により、OH、CN、COOHで置換されてもよく、SO₂-アリールは、場合により、C_1-4アルキルまたはC_1-4ハロアルキルで置換されてもよく、CO-ヘテロアリールは、場合により、ヘテロアリールまたはハロゲンで置換されてもよく、ヘテロアリールC_1-3アルキルは、場合により、COO-C_1-3アルキルで置換されてもよく、ヘテロアリールは、場合により、１つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい）から選択される基で置換された窒素ヘテロ原子である。より好ましくは、窒素ヘテロ原子は、フェニルC_1-3アルキルで置換されている。

更に好ましい実施形態では、R6は単環式アリール、単環式ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（それぞれ、置換されていても置換されていなくてもよい）から選択される。R6が置換アリールの場合、該アリールは、好ましくは、ハロゲン、R6a、OH、OR6a、NH₂、NO₂、NHC(NH)NH₂、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH₂、COR6a、COOH、COOR6a、CONH₂、CONHOH、SO₂R6a、SO₂NR6aR6bから選択される１つまたは複数の基で置換される、
ここで、R6の置換基が、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、または１つまたは複数のこれらの部分を含有する基である場合、これらの部分のぞれぞれは、場合により、OR6c、OH、およびCONH₂（式中、R6cおよびR6dは、独立して、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される）から選択される１つまたは複数の基で置換されてもよく、そして、R6の置換基が、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである場合、これらの部分のぞれぞれは、場合により１つまたは複数の酸素原子で置換されてもよい。

より好ましくは、R6は、ハロゲン、OH、C_1-4アルコキシ、CONH₂、C(NOH)NH₂、CONHOH、SO₂-C_1-4アルキル、ヘテロシクリル、およびアリール（式中、ヘテロシクリルは、場合により酸素原子で置換されてもよく、アリールは場合によりCONH₂で置換されてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換された置換アリールである。

代替的な好ましい実施形態では、R6は、酸素原子で置換されたヘテロシクリルである。

別の代替的な好ましい実施形態では、R6は、酸素原子で置換された単環式ヘテロアリールである。

本発明の別の好ましい実施形態では、R5は水素である。

本発明の更に好ましい実施形態では、R8は水素または以下から選択される基である：
場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、およびC_1-6アルコキシ（場合により、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルアミノ、およびC_1-6ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基で置換される）から選択される基で置換されたC_1-6アルキル；
場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルキル、アシル、およびアリール（場合によりハロゲン、C_1-6ハロアルキル、およびアシルから選択される1〜3個の基で置換される）で置換されたアリール；
場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、アシル、およびC_1-6アルキル（場合により、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール（それぞれ場合によりC_1-6アルキル、およびヘテロアリールC_1-6ハロアルキルから選択される1〜3個の基で更に置換される）から選択される１つまたは複数の基で置換される）で置換されたヘテロアリール；
場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、およびアシルから選択される１つまたは複数の基で置換されたヘテロシクリル；並びに
場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、およびアシルから選択される１つまたは複数の基で置換されたC_3-8シクロアルキル。

最も好ましくは、R8は水素、すなわち、使用するアルデヒドR8CHOはホルムアルデヒドである。

本発明の第２の態様では、式IIa'：

のイミダゾリル中間体またはそれらの医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
該プロセスは、R5およびR6の誘導体R6-C(=O)CH₂R5を酸化してグリオキサール中間体R6-C(=O)(C=O)R5を形成し、これを水酸化アンモニウムおよびアルデヒドR8CHOで処理し、式IIa'の中間体を設けることを含み、
（式中、R5、R6、およびR8は第１の態様に関し規定した通りである）
ここで、式IIa'の中間体が4-（3-ピリジル）イミダゾールである場合、式IIa'の中間体は、ジクロロメタンを用いる反応混合物から抽出されない、
前記プロセスを提供する。

第２の態様のプロセスは、式IIa'の中間体を得るのに有用である。この種の中間体を得るためのプロセスは、Cao et al.に記載されている（上記参照）。しかし、反応混合物から他のかかる中間体を抽出するのに、DCMは効率的な溶媒ではないことが発見された。よって、第１の態様及び第２の態様の特定の実施形態では、ブタノール、好ましくは1-ブタノール、を含む溶媒が有用な抽出溶媒であることが発見された。他の実施形態では、反応混合物における水性媒体を蒸発させ、更なる処理のため残りの材料を適切な溶媒に溶解できる。

また、上述した第１の態様について関連する特定の実施形態は、必要に応じて、第２の態様に応用してもよい。よって、式Aの化合物の調製の場合、R6は、NH₂CONH-フェニル、またはニトロフェニル、アミノフェニル、もしくは尿素形成後にNH₂CONH-フェニル基に変換可能なこの部分のアミノ保護アミノフェニル前駆体であり、R5はHであり、R1はメチルであり、かつR2はシクロペンチルである。

特に、R5は好ましくは水素であり、および／またはR6は、好ましくは単環式アリール、単環式ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（これらはそれぞれ、第１の態様のR6について規定した１つまたは複数の置換基またはNH₂CONH-で置換されてもよい）から選択される。追加的または代替的に、R8は好ましくは水素である。

第２の態様の実施形態では、第１の態様において述べたように、得られた式IIa'の中間体をカルバモイルハライドR1R2NC(=O)Halと反応させて、式IIaまたは式Aの尿素を形成する。

本発明の第３の態様では、式R6(C=O)(C=O)R5（式中、R5およびR6は第１の態様について規定したとおりである、但し、R6がピリジルである場合、R5はHではない）を有する化合物を提供する。

また、上述した第１の態様及び第２の態様について関連する特定の実施形態は、必要に応じて、第３の態様に応用してもよい。例えば、R5は水素であってもよく、および／またはR6は、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（これらはそれぞれ、第１の態様のR6ついて規定した１つまたは複数の置換基またはNH₂CONH-で置換されてもよい）から選択されてもよい。

本発明の第４の態様では、上述の式Aの置換尿素化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは誘導体を調製するためのプロセスであって、本質的にピリジンからなる溶媒中で、上述の式IIa'の中間体を式R1R2NC(=O)Halのカルバモイルハライドと反応させることを含むプロセスを提供する（式中、R6は、NH₂CONH-フェニル、またはニトロフェニル、アミノフェニル、もしくは尿素形成後にNH₂CONH-フェニル基に変換可能なこの部分のアミノ保護アミノフェニル前駆体であり、R5はHであり、R1はメチルであり、R2はシクロペンチルであり、かつ、Halは、Cl、F、I、またはBrを表す）。

式Aの化合物の製造において尿素形成反応のための溶媒としてピリジンを使用することにより、収率の向上（90％超の可能性がある）が達成できる。式IIa'の中間体とカルバモイルハライドとの反応に用いる溶媒は、本質的にピリジンからなる。本発明の文脈において、「本質的にピリジンからなる」とは、反応に用いる溶媒が、他の溶媒、好ましくは、混和性の溶媒、と共に、少なくとも10％（v／v）のピリジンを含むことを意味する。このような他の溶媒としては、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。特定の実施形態では、溶媒は、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、または少なくとも90％v／vのピリジンを含む。反応溶媒が他の溶媒を含み得るということは、反応種の一方または両方がピリジン以外の溶媒に導入され得ることを意味する（但し、反応に用いられる溶媒は、本明細書のプロセスによって実証される程度の収率の改善をもたらすのに十分なピリジンを含むことを条件とする）。しかし、溶媒中のピリジンの含有量が高いほど、収率の向上度も大きい。また、生成された尿素の純度を、ピリジン溶媒によって高めてもよい。

第４の態様の実施形態では、尿素形成後の生成物の混合物を、さらに水で処理してもよい。水を加えると、粗生成物混合物からの生成物の沈殿が促進されることが見出されているので、このように生成物の単離手順を単純化してもよい。さらに、これはピリジンを大量に除去した後に溶媒を（例えば、ヘプタンに）置換する手間を回避できることを意味する。

第４の態様の別の実施形態では、尿素形成後の生成物の混合物をさらに、C_5-10アルカンまたはそれらの混合物、好ましくはC_5-8アルカンまたはそれらの混合物で処理してもよい。例えば、C_5-10アルカンまたはそれらの混合物は、式Aの化合物を精製単離する抽出手順における溶媒として使用してもよい。特に、驚くことに、ヘプタンを含む抗溶媒（anti-solvent）がこのような処理に特に有利であり、所望の生成物の収率を向上するのにつながることが発見された。

この文脈において、用語「C_5-10アルカン」は、5〜10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルカンを指す。例えば、用語「へプタン」は、n-へプタンおよび任意の構造異性体、例えば、イソへプタン（2-メチルヘキサン）、3-メチルヘキサン、2，2-ジメチルペンタン、3-エチルペンタン、2，2，3-トリメチルブタン、等を包含する。

第４の態様の実施形態では、必要な場合、尿素生成物にR6の変換を施し、式Aの化合物のNH₂CONH-フェニル基へ変換する。

本発明によって調製される化合物の「医薬的に許容される塩」は、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩を包含する。場合により、酸との塩を特に用いてもよい。例示的な塩として、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシプロパン-1，2，3-トリカルボン酸塩、（2R，3R）-2，3-ジヒドロキシコハク酸塩、リン酸塩、硫酸塩、安息香酸塩、2-ヒドロキシ安息香酸塩、S-（+）-マンデル酸塩、S-（-）-リンゴ酸塩、S-（-）ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、1-R-（-）-カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、およびシュウ酸塩が挙げられる。本発明によって調製される化合物は、溶媒和物（たとえば水和物）の形態または無溶媒和物（たとえば無水和物）の形態のいずれであってもよい。溶媒和物の形態であるときは、追加の溶媒がプロパン-2-オールのようなアルコールであってもよい。

本発明の化合物の「医薬に許容されるエステル」は、前記化合物内の１つまたは複数のカルボキシル（すなわち-C(O)OH）基が、アルコール部分U-OHとの反応により修飾されて-C(O)OU基が生じた誘導体である（式中、Uは、C_1-18アルキル（例えばC_1-6アルキル）、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキルまたはそれらの組合せであり得る）。

本発明によって調製される式Aの化合物の「医薬的に許容される誘導体」は、前記化合物内の１つまたは複数の基が、別の分子との反応により修飾された誘導体である。式Aの化合物の誘導体は、下記のスキームに示すようなNH₂基の修飾を含む。

例えば、誘導体として、4-（3-アミノフェニル）-N-シクロペンチル-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミドのNH₂基とR-N=C=Oイソシアネートとの反応によりNH-(C=O)-NHR誘導体を生ずる生成物（R. G. Arnold, J. A. Nelson, J. J. Verbanc: Recent Advances in Isocyanate Chemistry Chemical Reviews, 57(1), 47-76, 1957および本明細書に援用される文献を参照）Cl-(C=O)-ClおよびNHR₂との反応によりNH-（CO）-NR₂を生ずる生成物（式中、Rは、C_1-18アルキル（例えば、C_1-6アルキル）、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキルまたはそれらの組み合わせであってもよい）が挙げられる。医薬的に許容される誘導体は、有機化学および医薬品化学においてそれらの製造が当業者にとって公知の原理に基づいて明らかである任意の適切な様式および方法により製造できる（例えば、適切な方法は、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5^th edition, Longman, 1989に開示されている）。

塩、エステル、および誘導体の調製の一般的な方法は、当業者に周知である。塩、エステル、および誘導体の医薬的な許容性は、製剤加工特性および生体内の挙動を含む様々な要因に依存するが、当業者は、本開示に関し、このような要因を容易に評価できるであろう。

本発明により調製される化合物が代替的な互変異性型の形態（例えば、ケト／エノール、アミド／イミド酸）として存在できる場合、本発明は、個々の互変異性体の単体および複数の互変異性体があらゆる割合で存在する混合物に関する。

また、第１〜第３の態様に関連して上述した特定の関連する実施形態は、必要に応じて、第４の態様に応用してもよい。

本発明の第５の態様では、N-メチルシクロペンチルアミン塩酸塩を合成するためのプロセスであって、溶媒としての2-メチルテトラヒドロフラン中で、シクロペンチルアミンとクロロギ酸エステル（chloroformate）との反応を実施し、シクロペンチルカルバメートを形成し、その後、シクロペンチルカルバメートを還元し、HClで酸化しN-メチルシクロペンチルアミン塩酸塩にすることを含むプロセスを提供する。

このプロセスは、式Aの化合物の調製において重要な中間体であるN-メチルシクロペンチルアミン塩酸塩を効率的に製造するのに使用できる。このような中間体は、他の手段（例えば、還元的アミノ化）により調製できるが、本発明のプロセスだと高い収率及び良好な品質の製品が提供される。驚くことに、シクロペンチルカルバメートの形成工程において、2-メチルテトラヒドロフランを溶媒として使用すると収率の向上につながることが発見された。また、2-メチルテトラヒドロフランを使用すると、ワークアップ手順にメチルtert-ブチルエーテルを使用する必要性が回避される。

実施形態では、シクロペンチルカルバメートの形成は、塩基性条件下、例えば、NaOH（例えば、3M）内で実施する。この工程に使用するクロロギ酸エステルは、例えばクロロギ酸エチルのようなC_1-4であってもよい。還元工程は、テトラヒドロフランまたは2-メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム（LAH）を用いて行ってもよい。このように、二段階プロセスは、シクロペンチルカルバメート生成物の精製を必要とせず、単一の手順にくみこむことができるので有利である。

さらに、この手順は、用いる水素化アルミニウムリチウムが少ない場合でも有効であることが発見された。特に、水素化アルミニウムリチウムの1.5〜4当量、より好ましくは2〜3当量、最も好ましくは約2.5当量を使用することが好ましい。

生成物の単離のために、HCl（例えば濃縮）を添加してN-メチルシクロペンチルアミンのHCl塩を形成すると便利である。さらに、単離のために用いる溶媒系は、好ましくは、ジクロロメタン／メチルtert-ブチルエーテルである。

このプロセスに従って製造したN-メチルシクロペンチルアミン塩酸塩は、その後、本明細書に記載した化合物を調製するための方法のいずれかを用いて、式Aの化合物の調製のために使用してもよい。

本発明を、例示目的のみで以下さらに詳細に説明する。
1．合成法
記載した化合物の合成に用いる方法を、下記のスキームによって説明する。全ての化合物および中間体は、核磁気共鳴（NMR）によって特徴づけた。これらの化合物を調製する際に用いる出発物質および試薬は、市場から入手可能であるか、または当業者にとって明らかな方法で調製できる。

略語
NMT＝以下（not more than）
NLT＝以上（not less than）
LOD＝乾燥減量（loss on drying）
SM＝出発物質（starting materisl）
以下のスキームにおける室温とは、20℃〜25℃の範囲の温度を意味する。

2．比較例：N-シクロペンチル-N-メチル-4-（3-ウレイドフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド（式Aの化合物）の合成の一般的なスキーム

2-ブロモ-1-（3-ニトロフェニル）エタノン

フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（50.1 g, 133 mmol）をTHF（200mL）中に含む溶液を滴下により1-（3-ニトロフェニル）エタノン（20 g, 121 mmol）をTHF（200mL）中に含む撹拌溶液に室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキをTHFで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させ黄色の油状物を得た。残渣をその後EtOAcに溶解し水で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO₄）、真空中で蒸発させ黄色の油状物を得た。これを黄色の固体に固化した。固体をイソプロパノールから再結晶化し、最終的な生成物を、オフホワイトの固体として単離した。2-ブロモ-1-（3-ニトロフェニル）エタノン（20.5 g, 70％の収率）。
(¹H, 600 MHz, 20℃, CDCl₃) δ_H: 8.83 (1H, t, J = 2Hz), 8.49 (1H, ddd, J = 1.0, 2.3, 8.2 Hz), 8.34 (1H, ddd, J = 1.0, 1.7, 7.8 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.49 (2H, s).
(¹³C, 150 MHz, 20℃, CDCl₃) δ_C: 189.3, 148.5, 135.1, 134.4, 130.2, 128.1, 123.8, 29.9.
融点(mp): 90-91℃

4-（3-ニトロフェニル）-1H-イミダゾール

水（8mL）を、2-ブロモ-1-（3-ニトロフェニル）エタノン（57.1 g, 234 mmol）およびホルムアミド（116mL, 2.9 mol）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を140℃で5時間撹拌した。茶色の残渣を300mLの水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により分離し1M HCl溶液で洗浄した。濾液を50％NaOHで塩基性化し、得られた黄色の沈殿物を濾過により分離し水で洗浄した。固体を乾燥し、その後イソプロパノールから再結晶化した。4-（3-ニトロフェニル）-1H-イミダゾール（7.05 g, 44%の収率）。
(¹H, 600 MHz, 20℃, DMSO) δ_H:12.37 (1H, s, br), 8.58 (1H, mt, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 1.0, 1.6, 7.8 Hz), 8.02 (1H, ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.1 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz).
(¹³C, 150 MHz, 20℃, DMSO) δ_C:148.4, 137.9, 136.8, 136.6, 130.5, 130.0, 120.5, 118.3, 114.6.
融点：221℃（度）

シクロペンチル（メチル）カルバミン酸クロリド

N-メチルシクロペンチルアミン（10 g, 101 mmol）をTHF（126mL）中に含む溶液を滴下によりホスゲン（63.7mL, 121 mmol）に0℃で添加し、白色の懸濁液を得た。反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。溶液を氷中に注いだ。有機層をEtOAcで希釈し、分離し、1M HClで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で蒸発させ、透明な流動性のある油状物を得た。シクロペンチル（メチル）カルバミン酸クロリド（13.1 g, 80％の収率）。
(¹H, 600 MHz, 20℃, CDCl₃) δ_H:4.65 (1H, m), 3.0, 2.93 (3H, 2 singlets), 1.92 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.59 (4H, m).
(¹³C, 150 MHz, 20℃, CDCl₃) δ_C:149.7, 149.3, 61.1, 59.5, 33.1, 31.1, 28.8, 28.5, 24.0.

N-シクロペンチル-N-メチル-4-（3-ニトロフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド

水素化ナトリウム（5.1 g, 127 mmol）を、4-（3-ニトロフェニル）-1H-イミダゾール（20 g, 106 mmol）をTHF（500mL）中に含む撹拌懸濁液に0℃で少しずつ添加した。黄色の懸濁液は、深赤色の懸濁液に変化した。この混合物を室温にて30分撹拌し、その後、シクロペンチル（メチル）カルバミン酸クロリド（25.6 g, 159 mmol）をTHF（26mL）中に含む溶液を添加した。懸濁液をその後室温にて2時間撹拌した。水を0℃で添加し、THFを蒸発させた。有機残渣をDCMで抽出し、有機層を分離し, 乾燥し（MgSO₄）、真空中で蒸発させ、ベージュ色の固体を得た。固体をイソプロパノールで粉砕した。N-シクロペンチル-N-メチル-4-（3-ニトロフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド（25.18 g, 76％の収率）。
(¹H, 600 MHz, 20℃, CDCl3) δ_H:8.63 (1H, mt, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, ddd, J = 1.0, 1.6, 7.8 Hz), 8.14 (1H, ddd, J = 1.0, 2.3, 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.45 (1H, m), 3.03 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.66 (2H, m).
(¹³C, 150 MHz, 20℃, CDCl3) δ_C:151.3, 148.7, 140.1, 137.3, 134.9, 130.9, 129.7, 122.1, 119.9, 114.6, 59.4, 31.3, 28.9, 24.4.
融点:121-122℃.

4-（3-アミノフェニル）-N-シクロペンチル-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド

酢酸エチル（160mL）およびEtOH（160mL）の混合物を、湿潤Pd／C（0.846 g, 0.795 mmol）にアルゴン雰囲気下にて添加した。これに、N-シクロペンチル-N-メチル-4-（3-ニトロフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド（5 g, 15.91 mmol）を少しずつ添加し、懸濁液を室温にて一晩水素雰囲気で撹拌した。混合物をアルゴンでフラッシュし、セライトで濾過し、セライトをDCMで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ透明な油状物を得た。これを無色の固体に固化した。固体をイソプロパノールから再結晶化した。4-（3-アミノフェニル）-N-シクロペンチル-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド（3.62 g, 80％の収率）。
(¹H, 600 MHz, 20℃, DMSO) δ_H:8.06 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.0 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, md, J = 7.7 Hz), 6.45 (1H, ddd, J = 1.2, 2.3, 7.7 Hz), 5.07 (2H, s), 4.37 (1H, m), 2.92 (3H, s), 1.87 (2H, m), 1.68 (4H, m), 1.53 (2H, m).
(¹³C, 150 MHz, 20℃, DMSO) δ_C:151.2, 148.8, 141.4, 137.3, 133.8, 129.0, 113.7, 112.9, 112.8, 110.4, 58.4, 31.2, 28.2, 24.0.
融点：108-109℃．

N-シクロペンチル-N-メチル-4-（3-ウレイドフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド（式Aの化合物）

シアン酸カリウム（0.445 g, 5.49 mmol）を、4-（3-アミノフェニル）-N-シクロペンチル-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド（1.3 g, 4.57 mmol）と2N塩化水素（2.286mL, 4.57 mmol）の混合物を水（4mL）中に含む撹拌溶液に0℃で少しずつ添加した。混合物を室温にて24時間撹拌した。シアン酸カリウム（0.220 g, 2.74 mmol）を添加し、混合物を室温にてもう一晩撹拌した。水を添加し有機層をDCM／isop7：3の混合物で希釈した。有機層を分離し1N HCl水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で蒸発させ、無色の泡状物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、DCM／MeOH5％, 10％）で精製し、無色の固体として単離した。固体を0℃でEtOHから再結晶化した。N-シクロペンチル-N-メチル-4-（3-ウレイドフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド（0.403 g, 26％の収率）。

以下に詳述するように、本発明の化合物を、融点およびNMRによって特徴付けた。NMRスペクトルを、内部標準として溶媒を用いBruker Avance DPX400分光計で記録した。13Cスペクトルを100MHzで記録し、1Hスペクトルを400MHzで記録した。データは、次の順序で記録される：おおよその化学シフト（ppm）、プロトン数、多重度（br、広い（broad）；d、二重（doublet）；m、多重（multiplet）；s、一重（singlet）；t、三重（triplet））、およびカップリング定数（Hz）。

式Aの化合物（融点：204℃）．
(¹³C, 150 MHz, 20℃, DMSO) δ_C:156, 151.1, 140.9, 140.8, 137.5, 133.7, 128.9, 117.9, 116.6, 114.2, 114.2, 58.4, 31.2, 28.2, 24.
(¹H, 600 MHz, 20℃, DMSO) δ_H:8.55 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.85 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.35 (1H, md), 7.34 (1H, md), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.84 (2H, s), 4.36 (1H, m), 2.93 (3H, s), 1.87 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.54 (2H, m).

3．グリオキサール中間体を介する式IIa'中間体の合成
以下、式Aの化合物を調製するのに有用な式IIa'の中間体の製造を示す。

手順
1-（3-ニトロフェニル）エタノン（50 g, 303 mmol）をDMSO（150ml）中に含む溶液に、臭化水素（48％, 86ml, 757 mmol）を、内部温度を30℃未満に保ちつつ、30分かけて滴下により20℃で添加した。注：この添加は発熱性である。反応混合物を、DMSの蒸留が終わるまで（約1時間）、70℃（内部温度）に加熱した。

橙色の溶液（Sol 1）を冷却し、三角フラスコに排出した。

ビーカー内で水酸化アンモニウム（337ml, 2422 mmol）を5℃に冷却し（氷浴）、ホルムアルデヒド（37％, 54，1ml, 727 mmol）を、内部温度を10℃未満に保ちつつ20分かけて滴下により添加した。得られた透明な溶液を1Lのジャケット付実験用反応器に投入した。溶液を5℃に冷却した。その後Sol 1を内部温度を8℃未満に保ちつつ1時間30分かけて滴下により添加した。

得られた黄色のスラリーを5℃で一晩撹拌し、その後25℃に温めた。黄色のスラリーは、室温で緑色になった。スラリーを濾過し、緑色のケーキを、水（過剰量）、続けてジエチルエーテルで洗浄した。湿潤固体のNMRにより、生成物が不純であることが示された。その後固体を、3M HCl水溶液中に懸濁し、1時間室温にて撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。その後水性の濾液をNaOHの添加によりpH9になるまで塩基性化した。黄色の懸濁液が得られた。スラリーを撹拌し、その後濾過した。黄色の固体を水で洗浄し、その後吸引により乾燥した。その後得られた固体を一定重量になるまで真空下で乾燥した。生成物（20.29g）を黄色の固体として得た。39％の収率。

得られた材料は、その後、上述のように式Aの化合物を得るためにニトロ基の変換を行う尿素形成に使用できる。

式IIa'のイミダゾールを製造するためのこのアプローチの更なる詳細は以下のとおりである。Cao et al.（上記）では、DCMを用いて反応混合物から標的ピリドイミダゾールを抽出した。特定の例において、これは効率的でないことが発見された。従って、いくつかの実施形態では、これを1-ブタノールに変更した。これはうまくいったものの、水性媒体を蒸発しピリジンに置換しなくてはならなかった。蒸発残留物中に存在している残留DMSOおよびNH₄Brは、イミダゾールカルバモイル化のためのカルバモイルクロリドとの干渉を引き起こさない。カルバモイル化は、周囲温度で実施できる。温度を50℃に上げると処理時間が短縮される。

代表的なイミダゾールおよび得られた尿素化合物に対するグリオキサールアプローチの例示的な手順

3-アセチルピリジン（2.55 gr；20.41 mmol；97％）を6mlのDMSO中に含む溶液を冷水浴にて冷却した。この溶液に、8mlの48％HBrを滴下により添加した。添加が完了したら、装置を下方蒸留に設定し、混合物を湯浴により70℃に温めた。ジメチルスルフィドが、数分以内に蒸留を開始する。反応は2時間で完了する。その後、混合物を冷水で冷却し、20mlの25％アンモニア溶液および6mlの35％ホルムアルデヒド溶液の氷冷の混合物に添加した。混合物を氷浴中で1時間撹拌し、その後70℃で35mbarにて真空蒸発させた。残渣を10mlのピリジンに懸濁し、蒸留を続けた。ピリジンがこれ以上蒸留されなくなったら、更に10mlのピリジンを添加し混合物を濃縮し赤色の懸濁液を得た。10.4mlのピリジンを添加し、懸濁液を周囲水浴で冷却した。その後4.1ml（25.11 mmol；98％）のN-シクロヘキシル-N-メチルカルバモイルクロリドを添加し、一晩周囲温度で撹拌した。その後、混合物を真空蒸発させピリジンの大部分を留去した。その後この混合物を冷却し、氷水浴にて冷却しながら10mlの25％アンモニアおよび20mlの脱イオン化水の混合物を1時間かけて添加した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを大量の脱イオン水で洗浄し、標的化合物をベージュ色の固体として得た。乾燥重量は3.503 grであった（60.3％）。

4．式IIa'のイミダゾール中間体のカルバモイル化を介する式Aの化合物への合成
上記の実施例2では、THFを、イミダゾールとシクロペンチル（メチル）カルバミン酸クロリド間の尿素形成反応の溶媒として使用する。本質的にピリジンからなる溶媒を使用することによって収率が改善され得ることが発見された。

4-（3-ニトロフェニル）-1H-イミダゾール（1wt, 1eq）をピリジン（9vol）中に含む溶液に、N-メチルシクロペンチルカルバモイルクロリド（1.2eq）を投入する。この暗色の懸濁液を90℃に加熱し、この温度で1時間以内撹拌する。1時間後、反応物のIPCをチェックした（SM＜3.0％）。反応混合物を最終的な体積が〜2volになるまで真空下で濃縮する。へプタンを投入し（10vol）、混合物を最終的な体積が〜4volになるまで真空下で濃縮する。へプタンを投入し（5vol）、混合物を室温で30分撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキを水（15vol）およびへプタン（2vol）で洗浄する。この湿った材料を還流IPA（28.5vol）に溶解し、脱色炭を充填する（0.33wt）。還流下で30分以内撹拌した後、炭を濾別し、混合物を最終的な体積が〜5volになるまで濃縮する。室温で一晩撹拌した後、懸濁液を濾過し、ケーキをIPA（1vol）で洗浄する。薄いベージュ色の固体を、乾燥減量が＜1.0％になるまで真空下で45℃以下にて乾燥する。

収率は90％に近づき、純度は約98％であった。得られたニトロ化合物は例えば前述のような式Aの化合物に変換できる。

5．式Aの化合物の大規模合成
式Aの化合物の合成の改良例を以下に示す。

ステージ1-臭素化

バッチサイズ： 600g
モル収率： 61.1％
品質範囲： HPLCにより95.2％の面積

3-ニトロアセトフェノン（1wt, 1eq）を酢酸（10vol）中に含む溶液に、臭素（0.37vol, 1.17eq）の溶液をNLT8時間の時間をかけて（温度を25℃未満に維持しながら）投入する。18時間25℃の温度にて撹拌後、反応の進行をチェックする。反応が完了したら、冷水（12vol）を投入して白色の沈殿物を形成する。懸濁液を更に1時間15℃で撹拌し、その後濾過する。ケーキを水（4.5vol）で洗浄する。生成物を、LODが＜1.0％になるまで真空下でNMT45℃の温度にて乾燥する。母液に2volの氷／水を添加は、ビス臭素化アセトフェノンの沈殿を促進した。

ステージ2-ブレデレック反応

バッチサイズ： 530 g
モル収率： 74％
品質範囲： HPLCにより99.6％の面積

ブロモアセトフェノン（1wt, 1eq）をホルムアミド（5vol）中に含む溶液を3時間かけて（直線的に）140℃に加熱し、この温度でNLT6時間撹拌し、その後で進行をチェックする。反応が完了したら、この混合物を10℃に冷却する。固体を濾過し、水（1.3vol）、続けて2M HCl（2.8vol）で洗浄する。母液を50％wtのNaOHでpH〜14になるまで塩基性化する。濾過し、ケーキを水（1vol）で洗浄する。生成物を、LODが＜1.0％になるまで真空下でNMT45℃の温度にて乾燥する。このようにして得られた材料がメインバッチを構成する。第２のマイナーバッチの材料を水（4vol）および2M HCl（1.3vol）で希釈した後ホルムアミド母液から単離し、その後濾過する。得られた母液をその後NaOHで塩基性化する（pH〜14まで）。固体を濾過し、水（1vol）で洗浄した。その後生成物を、LODが＜1.0％になるまで真空下でNMT45℃の温度にて乾燥する。前のプロセスよりも低い温度かつ低量のホルムアミドだと全収率を構成せず、その後ワークアップ手順の間に必要な全体的な溶媒の量が減少した。第２のバッチの生成物もホルムアミドの母液から単離した。

ステージ3-ステップ1-カルバモイル化

バッチサイズ： 74 g
モル収率： 100％
品質範囲： NMRにより＞95％

N-メチルシクロペンチルアミン塩酸塩（1wt, 1eq）をジクロロメタン（5vol）中に含む懸濁液に、固体Na₂CO₃（1.5eq）を添加し、得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。その後懸濁液を濾過し、固体をジクロロメタン（1vol）で洗浄した。母液を合わせて上述のように使用した（Sol 2）。

トリホスゲン（1.2wt, 0.4eq）をDCM（10vol）中に含有する溶液を0〜5℃に冷却し、NMT10分かけて撹拌した。反応温度を10℃未満に維持しつつSol 2を投入する。アミン溶液を添加した後、Na₂CO₃（2.14wt, 2eq）を投入し、室温に温める。2時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、ケーキをDCM（2vol）で洗浄する。乾燥するまで濃縮した後、得られた黄色の油状物を更なる処理を施さずに次の工程に使用する。

ステージ3-ステップ2-尿素形成

バッチサイズ： 88 g
モル収率： 92％
品質範囲： HPLCにより＞99％

イミダゾール（1wt, 1eq）をピリジン（9vol）中に含む溶液に、シクロペンチル（メチル）カルバミン酸クロリド（1.23eq）を添加する。この暗色の懸濁液を90℃に加熱し、この温度で4時間以内撹拌する。その後、反応の進行をチェックする（SM＜3.0％）。水（10vol）を投入し、固体を濾過し、水（4.6vol）、続けてへプタン（4.6vol）で洗浄した。薄いベージュ色の固体を、LODが＜1.0％になるまで真空下にて45℃以下で乾燥した。尿素形成は非常に良好な変換率（92％）で起こった。これは、主に、単離手順が、水を加えることにより粗混合物からの生成物を沈殿させること基づいて簡略化されたためであろう。このように、真空中で大容量のピリジンを除去すること、およびその後溶媒をヘプタンへ置換することが回避された。

ステージ4-ニトロ還元

バッチサイズ： 200 g
モル収率： 96％
品質範囲： HPLCにより＞99％

N-シクロペンチル-N-メチル-4-（3-ニトロフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド（1wt, 1eq）をTHF（5vol）およびMeOH（1vol）中に含む溶液に、炭上の10％パラジウム（0.02eq, 0.07wt）を添加した。反応物を25℃に加熱した後、ギ酸アンモニウム（4eq, 0.8wt）を添加した。この温度で1時間保持した後、反応物を28℃まで加熱しNLT18時間撹拌したままにする。HPLC分析（SM <0.1％）により進行状況をチェックする。完了したら、混合物を、THF（2vol）、続けてEtOAc（5vol）で希釈する。混合物を、セライトのパッドにより濾過し、合わせた母液を濃縮して5volにする。酢酸イソプロピル（3vol）を投入し、混合物を5volに蒸留する。酢酸イソプロピル（1vol）、続けてヘプタン（3 vol）を添加する。得られた固体をへプタン／iPrOAc（2vol：1vol）で洗浄し、真空下にて45℃でLODがNMT1％になるまで乾燥する。

ステージ5-尿素形成

バッチサイズ： 65 g
モル収率：定量的と仮定
品質範囲： HPLCにより94％

アニリンをAcOH（7vol）に室温にて溶解する。全ての固体が溶解した後、水（4vol）を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、その後、シアン酸カリウム（0.71wt, 2.5eq）を水（4vol）中に含む溶液を添加する。HPLCにより変換をチェックする。得られた溶液を0℃にて完了するまで撹拌する（SM＜0.1％）。混合物をゆっくりと室温に温める。1時間以内に、生成物の沈殿が起こった。得られたスラリーに水（11vol）を添加する。その後ベージュ色の懸濁液を1時間室温にて熟成させ、その後濾過する。ベージュ色の固体を水（7vol）で洗浄し、真空オーブンでLOD＜1.5％になるまで乾燥する。比較的迅速なシアン酸カリウムの添加速度および／または低い反応温度が尿素形成に好ましいようで、粗反応混合物中の不純物の量が抑えられた。

ステージ6／7-再結晶化および最終スラリー

バッチサイズ： 180 g
モル収率： 2ステージにより推定60％のモル収率
品質範囲： HPLCにより99.2％

式Aの化合物（1wt）を酢酸（4vol）中に含む溶液に、水（4vol）を室温にて滴下により30分かけて添加した。播種後（After having seeded）、水（2vol）を添加し、スラリーを室温にて1時間熟成させ、その後濾過した。ベージュ色の固体を水（3vol）で洗浄し、45℃の真空オーブンでNLT18時間乾燥した。その後オフベージュ色の固体を酢酸（4vol）に室温にて溶解し、水（4vol）を滴下により30分かけて添加した。その後この溶液に、種材料（seeding material)を添加し、その後水（2vol）を添加した。得られたスラリーを室温にて少なくとも1時間撹拌した。固体を濾過し、水（6vol）で洗浄し、45℃の真空オーブンでLODが＜1.5％になるまで乾燥した。48時間乾燥した後、LOD（115℃）＝0.49％であったものの、試料は未だにAcOHを含んでいた（1.3％wt, 1H NMR による測定）。微量の酢酸を除去するために、固体をEtOH（4.2vol）に懸濁し、50℃にNLT4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をこの温度で30分撹拌し、その後真空下で濾過した。その後この材料を真空下45℃でLOD＜1％になるまで乾燥した。このようにして得たEtOHを有する最終的なスラリーから、良好な純度レベルの生成物が得られる。このように、本発明は、一実施形態では、式Aの化合物を調製するためのプロセスであって、該化合物を酢酸から再結晶化し、好ましくはその後、その固体をエタノールを用いて処理して、残留する酢酸を除去するプロセスを提供する。

6．N-メチルシクロペンチルアミン塩酸塩の合成

ステップ1：エチルカルバメートの形成
シクロペンチルアミン（58.1ml, 587 mmol）を2-MeTHF（200mL）中に含む0℃の溶液に、3M水酸化ナトリウム（300ml, 900 mmol）、そして滴下によりエチルクロロギ酸エステル（67.3ml, 705 mmol）を30分かけてそれぞれ添加した。得られた二相混合物を室温にて完了するまで撹拌した。反応混合物を、2-MeTHF（150mL）で希釈した。得られた混合物を室温にて10分撹拌し、その後分離させた。有機層を2-MeTHF（100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（5vol）、0.5M HCl（3vol）、その後水で洗浄し、その後減圧下で濃縮した。エチルシクロペンチルカルバメート（100g）が無色の油状物として得られた（DMSOにおけるNMR 1Hにより、2-MeTHFが混入した純粋な化合物であることが示された。純度は90.1％w／w）。更なる精製をせずに次のステップに使用した。

この反応は非常に良好に進行する。生成物の収率および品質は高かった。

ステップ2：エチルカルバメートの還元
LAH（31，0 g, 816 mmol, 2.5eq）を乾燥THF（350ml）中に含む懸濁液に、エチルシクロペンチルカルバメート（57 g, 326 mmol, 1eq）を乾燥THF（100ml）中に含む溶液を、内部温度を20℃未満に保ちつつ、15℃（ジャケット温度）で1時間かけて添加した（注：ガスの発生が見られ、レートの添加によって制御した）。得られたスラリーをゆっくりと45℃（ジャケット温度）まで加熱した（注：内部反応温度が急上昇し始め、溶媒還流するまで（内部温度69℃）行い、その後発泡した）。強い発熱を制御するために、ジャケット温度を速やかに0℃に冷却した。30分以内に、温度を冷却し、ジャケット温度を55℃に設定した。その後、灰色のスラリーを3時間55℃（ジャケット温度）で撹拌した。LC／MSでは、出発物質の残存は示されなかった。

得られた灰色の懸濁液をその後0℃冷却し、MTBE（225mL, 約4，5vol）で希釈した。灰色のスラリーに水（31mL）を滴下により2時間かけて添加し（注：強いガスの発生および発熱が見られた）、その後10％NaOH（46mL）を添加した。オフホワイトの懸濁液に水（93mL）を滴下により添加し、混合物を1時間20℃で撹拌し、その後MgSO4（104g, 2wt）を添加した。得られた濃厚なスラリーを1時間20℃で撹拌し、その後濾過した。

ケーキをMTBEで2回洗浄した（2x50mL, 2x2vol）。合わせた濾液を0℃に冷却し、濃縮HCl（32.6ml, 392 mmol, 1.2eq）を添加した。得られた残渣を0℃で30分間攪拌し、20℃に加温し、一晩撹拌した。

その後、混合物を蒸留により減圧下（ジャケット温度60℃）で1volに濃縮し、IPA（250ml, 3vol）で希釈し、減圧下（ジャケット60℃）で1volに濃縮し、最後にIPA（100mL, 2vol）で希釈し、減圧下で1volに濃縮した（注：結晶性の固体が見られた）。残渣に、DCM（50mL, 1vol）およびMTBE（300mL, 約5vol）を添加した（注：二相系が見られた）。撹拌の際に、濁った混合物が見られ、その混合物をその後20℃に冷却した。10分以内に結晶化が起こり、スラリーを少なくとも1時間20℃で撹拌し、その後濾過した。白色の結晶性の固体をMTBEで2回洗浄し（2x50mL, 2x2vol）、その後固体を50℃の真空オーブンで乾燥した。白色結晶N-メチルシクロペンチルアミン塩酸塩（37.4g, 85％の収率）が得られた。

Claims

式A：

を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは誘導体を調製するため
のプロセスであって、該プロセスは、式IIa'：

のイミダゾリル中間体を、式R1R2NC(=O)Halのカルバモイルハライド（式中、Halは、Cl、F、I、またはBrを表す）と反応させることを含み、
ここで、式IIa'の中間体は、R5およびR6の誘導体R6-C(=O)CH₂R5を酸化してグリオキサール中間体R6-C(=O)(C=O)R5を形成し、これを水酸化アンモニウムおよびアルデヒドR8CHOで処理し、式IIa'の中間体を設けることによって調製される、
式中、
R6は、NH₂CONH-フェニル、またはニトロフェニル、アミノフェニル、もしくは尿素形成後にNH₂CONH-フェニル基に変換可能なこの部分のアミノ保護アミノフェニル前駆体であり、R5はHであり、R8はHであり、R1はメチルであり、かつR2はシクロペンチルである、
前記プロセス。
前記R5およびR6の誘導体の酸化は無機酸を使用する、請求項１に記載のプロセス。
前記無機酸はHX（式中、Xはハロゲン原子である）である、請求項２に記載のプロセス。
前記無機酸はHClまたはHBrである、請求項３に記載のプロセス。
前記R5およびR6の誘導体の酸化における溶媒および酸化剤としてDMSOを使用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。