EA020151B1 - Ингибиторы akt и фармацевтические составы, их содержащие - Google Patents

Abstract

В настоящем изобретении предложены ингибиторы AKT формулыВ настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, применение соединений формулы I и способ применения соединений формулы I.

Description

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, применение соединений формулы I и способ применения соединений формулы I.

Путь фосфатидилинозитол-3-киназа (Р13К)/АКТ/мишень рапамицина у млекопитающих (тТОВ) включает ряд сигнальных точек, имеющих важное значение для контроля роста и выживаемости клеток. АКТ, также известная как протеинкиназа В, представляет собой серин-треонин протеинкиназу, которая играет ключевую роль в указанном пути. Активация АКТ опосредована Р13К. Р13К вырабатывает фосфолипиды, которые связываются с АКТ. После связывания АКТ привлекается к плазматической мембране и активируется посредством фосфорилирования. Активация и передача сигнала АКТ способствует выживаемости, росту и пролиферации клеток. Повышенная активация АКТ вовлечена в широкий круг раковых заболеваний.

Ряд замещенных пиперидиновых соединений, имеющих активность в отношении ингибирования АКТ, предложен в \УО 2008/075109. Эти соединения описаны в качестве подходящих для применения для лечения заболеваний или состояний, включающих или возникающих в результате патологического роста клеток или патологического прекращения гибели клеток, включая рак.

По-прежнему существует потребность в создании альтернативных ингибиторов АКТ, которые можно применять для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак. В настоящем изобретении предложены альтернативные ингибиторы АКТ. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению являются более высокоактивными ингибиторами АКТ по сравнению с соединениями, известными в данной области техники.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению имеют низкую активность в отношении киназы 2 (ВОСК2) по сравнению с ингибиторами, известными в данной области техники. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению имеют улучшенную пероральную эффективность по сравнению с ингибиторами АКТ, известными в данной области техники.

В настоящем изобретении предложены соединения формулы

где А представляет собой

В¹ представляет собой СН₃, СН₂СН₃ или СР₃;

В² представляет собой Н, СР₃, СН₂СР₃, СН₂СН₂СР₃, С₁-С₄-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, СЫ, С1, Вг, СН=СН₂, СН₂СН₂ОСН₃, С(СН₃)₂СН₂ОСН₃ или тетрагидропиран-4-ил, где С₃-С₆-циклоалкил необязательно замещен метилом в положении 1 и тетрагидропиран-4-ил необязательно замещен метилом в положении 4;

В³ представляет собой Н или

В² и В³, оба, представляют собой С1;

В⁴ представляет собой Н;

В⁵ представляет собой СН₃, С(СН₃)₃, СН(СН₃)₂, циклобутил, циклопентил, СН₂-циклопропил, С(СН₃)₂СН₂СН₃ или тетрагидропиран-4-ил, или

В⁴ и В⁵, оба, представляют собой СН₃, или

В⁴ и В⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный гидроксигруппой в положении 3, или азетидин, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

В настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, содержащий соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

В настоящем изобретении предложено соединение согласно настоящему изобретению или его фар

- 1 020151 мацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

В настоящем изобретении предложено соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения рака легких, рака груди или глиобластомы. В настоящем изобретении также предложен способ лечения рака легких, рака груди или глиобластомы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно в настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения рака легких, рака груди или глиобластомы. Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для применения в терапии, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, также предложена фармацевтическая композиция для лечения рака легких, рака груди или глиобластомы, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению совместно с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно другими терапевтическими агентами.

Общие химические термины, используемые выше в формулах, имеют традиционные значения. Например, термин С1-С₄-алкил относится к линейной или разветвленной одновалентной насыщенной алифатической цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и т-бутил. Этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил являются предпочтительными алкильными группами. Этил является особенно предпочтительным.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой основания и соответственно взаимодействуют с любыми органическими и неорганическими кислотами с образованием фармацевтически приемлемых солей; настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в настоящем описании, относится к солям соединений формулы I, которые, по существу, не являются токсичными для живых организмов. Подобные соли включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в 1оитиа1 οί Рйаттасеи11са1 8с1епсе, 66, 2-19 (1977), которые известны специалистам в данной области. В одном из вариантов реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой свободное основание или гидрохлоридную соль, в частности свободное основание.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению имеют один или более хиральный центр и могут существовать в виде ряда стереоизомерных конфигураций. Вследствие наличия хиральных центров соединения согласно настоящему изобретению существуют в виде рацематов, смесей энантиомеров и индивидуальных энантиомеров, а также диастереомеров и смесей диастереомеров. Все указанные рацематы, энантиомеры и диастереомеры включены в объем настоящего изобретения. Конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы I могут быть получены специалистами в данной области хорошо известными способами и процессами, например, описанными Дж. Жаком с соавторами (1. 1асс.|ие8. е! а1.), Епапботетз, Васета1ез, апб Ке8о1и1юи8, 1ойи \УПеу апб 8опк, 1пс., 1981; Э.Л. Эльелем и С.Х. Уиленом (Е.Ь. Ейе1 апб 8.Н. ^йеп), 81егеосйет181гу оГ Огдашс Сотроипбз (\УПеу-1п1ег8с1епсе 1994); в европейской заявке на патент № ЕР-А-838448, опубликованной 29 апреля 1998 г. Примеры разделения включают способы перекристаллизации и хиральной хроматографии.

Термины В и 8 используют в настоящем описании в традиционном значении, используемом в органической химии, для описания конкретной конфигурации хирального центра. Термин В (гес1из) относится к конфигурации хирального центра с расположением групп по приоритету (от наивысшего ко второму наименьшему) по часовой стрелке при рассмотрении в направлении связи с группой с наименьшим приоритетом. Термин 8 (бпЩег) относится к конфигурации хирального центра с расположением групп по приоритету (от наивысшего ко второму по значимости) против часовой стрелки при рассмотрении в направлении связи с группой с наименьшим приоритетом. Приоритетность групп основывается на значении атомного числа (в порядке уменьшения атомного числа). Неполный список приоритетов и обсуждение стереохимии содержится в №тепс1аШге оГ Отдашс Сотроипбз: Ргтс1р1ез апб Ргасбсе (под ред. Дж.Х.Флетчера с соавторами (ТН. Е1е(сНег. е! а1., ебк.), 1974) на с. 103-120.

Обозначение « — » относится к связи, которая располагается над плоскостью листа. Обозначение относится к связи, которая располагается за плоскостью листа.

Термин энантиомерное обогащение относится к повышенному содержанию одного из энантиомеров по сравнению с другим. Удобным способом выражения существующего энантиомерного обогащения является понятие энантиомерного избытка, или эи, которое определяют при помощи следующего уравнения: эи=Е¹-Е², где Е¹ представляет собой содержание в процентах первого энантиомера, а Е² представляет собой содержание в процентах второго энантиомера. Энантиомерное обогащение легко определяется специалистами в данной области стандартными способами и процедурами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография на хиральной колонке.

- 2 020151

Предпочтительной является В конфигурация атома углерода, к которой присоединен В¹:

Термин В энантиомер, используемый в настоящем описании, означает % эи В энантиомера, который составляет более 90%, предпочтительно более 95% и более предпочтительно более 98%.

Специалистам в данной области также очевидно, что соединения формулы I существуют в виде таутомеров, например

Несмотря на то что таутомеры имеют различную структуру, специалистам в данной области очевидно, что они существуют в равновесии и легко и быстро превращаются друг в друга в стандартных условиях (см. Марч (Магсй), Лбуаисеб Огдашс СйсшМгу. ТЫгб Ебйюи, \Убсу 1п1сг5с1спсс. Ναν Уогк, Ναν Уогк (1985), р. 66-70; и Эллинджер (ЛШидсг), Огдашс СйстМгу. 8ссоиб Ебйюи, \Уог111 РиЫ18Йсг8, №ν Уогк, Уогк (1976), р. 173). Как таковое, представление соединения формулы I в единственной таутомерной форме охватывает индивидуальные таутомерные формы и их смеси.

Соединения, представленные в примерах, называли при помощи программы составления названий Сйст Эппс ИИга версии ν10 или Сйст Вю νίζ ИНга версии ν11.

В одном из вариантов реализации настоящее изобретение включает соединение формулы I, где А

представляет собой

В частности, А представляет собой

В одном из вариантов реализации В¹ представляет собой СН3 или СР3. В частности, В¹ представляет собой СН3.

В альтернативном варианте реализации настоящее изобретение включает соединения формулы I,

где А представляет собой

В одном из вариантов реализации настоящее изобретение включает соединения формулы I, где В² представляет собой СР3, СН2СР3, СН2СН2СР3, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, ΟΝ, С1, Вг, СН=СН2, СН2СН2ОСН3, С(СН3)2СН2ОСН3 или тетрагидропиран-4-ил, где С3-С6-циклоалкил необязательно замещен метилом в положении 1 и тетрагидропиран-4-ил необязательно замещен метилом в положении 4, В³ представляет собой Н или В² и В³, оба, представляют собой С1. В частности, В² представляет собой СР3, СН₂СР₃, СН₂СН₂СР₃, СН₂СН₃, (СН₂)₂СН₃, (СН₂)₃СН₃, СН(СН₃)₂, СН₂СН(СН₃)₂, С₃-С₆-циклоалкил, С1, Вг,

- 3 020151

СН=СН₂, СН₂СН₂ОСН₃, С(СН₃)₂СН₂ОСН₃ или тетрагидропиран-4-ил, где С₃-С₆-циклоалкил необязательно замещен метилом в положении 1 и тетрагидропиран-4-ил необязательно замещен метилом в положении 4, К³ представляет собой Н или К² и К³, оба, представляют собой С1. Более конкретно, Я² представляет собой СБ₃, СН₂СР₃, СН₂СН₃ или тетрагидропиран-4-ил и К³ представляет собой Н. Еще более конкретно, К² представляет собой тетрагидропиран-4-ил и К³ представляет собой Н.

В другом варианте реализации настоящее изобретение включает соединения формулы I, где К² представляет собой СБ₃, СН₂СР₃, СН₂СН₂СР₃, СН₂СН₃, (СН₂)₂СН₃, циклопропил, Вг, СН₂СН₂ОСН₃ или тетрагидропиран-4-ил и К³ представляет собой Н. В частности, К² представляет собой СН₂СР₃, СН₂СН₂СР₃ или СН₂СН₃ и К³ представляет собой Н.

В одном из вариантов реализации настоящее изобретение включает соединения формулы I, где К⁴ представляет собой Н, К⁵ представляет собой СН₃, С(СН₃)₃, СН(СН₃)₂, циклобутил, циклопентил или

СН₂-циклопропил, или К⁴ и К⁵, оба, представляют собой СН3, или К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный гидроксигруппой в положении 3, или азетидин. В частности, К⁴ представляет собой Н, К⁵ представляет собой СН3, С(СН₃)₃, СН(СН₃)₂, циклобутил, циклопентил или СН₂-циклопропил или К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин или азетидин. Более конкретно, К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин.

В другом варианте реализации настоящее изобретение включает соединения формулы I, где К⁴ представляет собой Н, К⁵ представляет собой С(СН₃)₃, или К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин или азетидин. Более конкретно, К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин или азетидин.

В другом варианте реализации настоящее изобретение включает соединения формулы I, где или

А ИЛИ .

А представляет собой

К¹ представляет собой СН₃ или СБ₃;

К² представляет собой СБ3, СН2СБ3, СН2СН2СБ3, СН2СН3, (СНЕСНэ, (СЩЪСЩ, СН(СЩ)2, СН₂СН(СН₃)₂, С₃-С₆-циклоалкил, С1, Вг, СН=СН₂, СН₂СН₂ОСН₃, С(СН₃)₂СН₂ОСН₃ или тетрагидропиран4-ил, где С3-С6-циклоалкил необязательно замещен метилом в положении 1, а тетрагидропиран-4-ил необязательно замещен метилом в положении 4;

К³ представляет собой Н или

К² и К³, оба, представляют собой С1;

К⁴ представляет собой Н;

К⁵ представляет собой СН₃, С(СН₃)₃, СН(СН₃)₂, циклобутил, циклопентил или СН₂-циклопропил или

К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин или азетидин, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

В другом варианте реализации настоящее изобретение включает соединения формулы

Формула II где К² представляет собой СБ₃, СН₂СР₃, СН₂СН₃ или тетрагидропиран-4-ил, или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте реализации настоящее изобретение включает соединения формулы I, где

А представляет собой

- 4 020151

К¹ представляет собой СН₃, СР₃ или СН₂СН₃;

К² представляет собой СР₃, СН₂СР₃, СН₂СН₂СР₃, СН₂СН₃, (СН₂)₂СН₃, циклопропил, Вг, СН₂СН₂ОСН₃ или тетрагидропиран-4-ил;

К³ представляет собой Н;

К⁴ представляет собой Н;

К⁵ представляет собой С(СН₃)₃ или

К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин или азетидин, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

В другом варианте реализации настоящее изобретение включает соединения формулы

Формула III где К¹ представляет собой СН₃ или СР₃;

К² представляет собой СН₂СР₃, СН₂СН₂СР₃ или СН₂СН₃;

К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин или азетидин, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

В другом варианте реализации предложены следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:

(К)-5-метил-4-(4-( 1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5,6-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он;

(К)-4-(4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо [2,3 -б] пиримидин-7 (8Н)-он;

(К)-4-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он.

В одном из вариантов реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой (К)-5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль. В частности, соединение представляет собой (К)-5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он. Более конкретно, соединение представляет собой кристаллическую форму III (К)-5-метил-4-(4(1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она. Кристаллическая форма III (К)-5-метил-4-(4-(1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (излучение СиКа, λ=1,54056 А), содержащей пик при 8,53 (2θ±0,1°) и необязательно один или более пик, выбранный из 17,06, 7,97 и 14,17 (2θ±0,1°), предпочтительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при 8,53, 17,06, 7,97 и 14,17 (2θ±0,1°).

Соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами АКТ и, следовательно, подходят для лечения рака, в частности для лечения раковых заболеваний, при которых активируется путь РЙК/АКТ/тТОК, включающих рак груди (Сагр!еи е! а1.), 448: 439-444 (2007), в частности НЕК2 положительного рака груди (Уакек е! а1.), Сапсег Кекеагсй, 62: 4132-4141 (2003); колоректального рака (Рагкопк е! а1.), №Циге. 436: 792 (2005); (Сагр!еп е! а1.), 448: 439-444 (2007); рака яичников (Сагр!еп е! а1.), 448: 439-444 (2007); рака легких, в частности плоскоклеточной карциномы легких (Ма1апда е! а1.), Се11 Сус1е, 7:5: 665-669 (2008); карциномы желудка (Вуип е! а1.), Ш!. I. Сапсег, 104: 318-327 (2003); рака поджелудочной железы (Киддеп е! а1.), Мо1еси1аг Сагстодепекщ, 21: 81-86 (1998); плоскоклеточной карциномы головы и шеи (Ребгего е! а1.), Ш!. I. Сапсег, 114: 242-248 (2005); меланомы (Б1ай1 е! а1.), Сапсег Кекеагсй, 64: 7002-7010 (2004); глиобластомы (Тйе Сапсег бепоше А!1ак Кекеагсй №!тегк, 455: 1061-1068 (2008)); рака простаты (Бакай е! а1.), Вюсйеш. Вюрйук. Кек. Сотт., 399(1): 79-83 (2010); рака мочевого пузыря (СЫпд е! а1.), ЬаЬ. Шуек!., ЕриЬ. 26 1и1у 2010); мезотелиомы (Мойшббт е! а1.), Аппа1к о£ Биг. Опсо1., 9(3): 310-316 (2002); саркомы, в частности саркомы мягких тканей (Ζΐιιι е! а1.), Сапсег Кек., 68(8):

- 5 020151

2895-2903 (2008); и рака почек (Нага е! а1.), ЛппаП о£ Опсо1., 16: 928-933 (2005).

Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно применять в способе лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше, у млекопитающего, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно предложены соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли для применения для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для производства лекарственного средства для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше. Также предложена фармацевтическая композиция для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с другими терапевтическими агентами и, в частности, ингибиторами тТОК (мишени рапамицина у млекопитающих), ингибиторами РЭФР (рецептора эпидермального фактора роста), гемцитабином (Сетхаг®). цисплатином, тасисуламом (натрия Ы-[(5-бромтиофен-2-ил)сульфонил]-2,4-дихлорбензамид), пеметрекседом (Л11т1а®), доцетакселом (Тахо1еге®), доксорубицином (Όοχίΐ®), иринотеканом (Сатр!о®; Сатр1о§аг®), паклитакселом (Тахо1®) или тамоксифеном. Предпочтительные ингибиторы тТОК включают рапамицин (также известный как сиролимус) и его аналоги, такие как эверолимус (42-О-(2-гидрокси)этилрапамицин; описан в ЕР 1413581), темсиролимус (42-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2метилпропаноат)рапамицин; Тогще1®; описан в \УО 95/28406) и дефоролимус (42(диметилфосфинат)рапамицин; описан в \УО 03/64383). Предпочтительные ингибиторы РЭФР включают эрлотиниб (Тагсеуа®), цетуксимаб (ЕгЬйих®; описан в ЕР 0359282), панитумумаб (УесйЫх®; описан в ЕР 0359282) и гефитиниб (1ге§8а®; описан в ЕР 0566226).

В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен продукт, содержащий соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтический агент, выбранный из перечисленных выше, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В настоящем изобретении также предложено соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для одновременного, раздельного или последовательного применения в комбинации с терапевтическим агентом, выбранным из перечисленных выше, для лечения рака груди, колоректального рака, рака яичников, рака легких, карциномы желудка, рака поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, меланомы, глиобластомы, рака простаты, рака мочевого пузыря, мезотелиомы, саркомы и рака почек. В настоящем изобретении также предложен способ лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака груди, колоректального рака, рака яичников, рака легких, карциномы желудка, рака поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, меланомы, глиобластомы, рака простаты, рака мочевого пузыря, мезотелиомы, саркомы и рака почек, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтического агента, выбранного из агентов, перечисленных выше, в количествах, которые в комбинации являются эффективными.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению совместно с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, другими терапевтическими агентами, в частности терапевтическим агентом, выбранным из перечисленных выше.

Пероральное введение соединений согласно настоящему изобретению является предпочтительным. В зависимости от условий другие способы введения, например внутривенный, можно применять или даже являются предпочтительными. Трансдермальное введение может быть желательным для пациентов, которые забывают или предпочитают не принимать пероральные лекарственные средства. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить при помощи подкожного, внутримышечного, интраназального или ректального способов введения в конкретных случаях. Способ введения можно изменять любым способом, ограничиваясь физическими свойствами лекарственных средств, удобством для пациента и лица, осуществляющего уход, и другими важными условиями (Кетшд1оп'8 Рйагтасен11са1 8с1епсе5, 18(П Ебйюп, Маск РиЫщйшд Со. (1990)).

Соединения формулы I могут быть получены специалистами в данной области известными в данной области способами и процедурами. Более конкретно, соединения формулы I можно получать в соответствии со схемами, примерами получения и примерами, представленными далее. Специалистам в данной области очевидно, что конкретные стадии, представленные на следующих схемах, можно изменять для получения соединений формулы I. Реагенты и исходные вещества легкодоступны для специалистов в данной области. Все заместители, если не указано иное, определены выше.

- 6 020151

Схема 1

(2а) (2Ь) (2с) (2ф

Согласно схеме 1 соединение формулы I можно получать реакцией нуклеофильного замещения между аминогруппой пиперидинового кольца соединения (1) и уходящей хлор-группой соединения (2). Соединение (1) и соединение (2) растворяют в подходящем растворителе, таком как Νметилпирролидинон, метанол или н-пропанол, с подходящим основанием, таким как диизопропилэтиламин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Реакционную смесь можно нагревать в колбе или пробирке, стойкой к микроволновому излучению. Соединение формулы I можно выделять способами, известными в данной области, такими как водная обработка, которая может включать промывку водной фосфорной кислотой, а затем промывку основанием, водным гидроксидом натрия, и дополнительную очистку, такую как хроматография на силикагеле или высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ-СЫта1 АО). В качестве альтернативы после водной обработки соединение формулы I можно выделять перекристаллизацией из растворителя, такого как 75% смесь метил-трет-бутилового эфира и гексана.

Соль соединения формулы I можно получать растворением соединения формулы I в соответствующей водной кислоте, такой как 4 М хлористо-водородная кислота, и можно выделять концентрированием при пониженном давлении. В качестве альтернативы для получения дигидрохлоридной или трифторацетатной соли можно применять обращенно-фазовую хроматографию соединения формулы I.

Схема 2

На схеме 2 описан альтернативный способ получения соединения формулы I (А определен выше). Этот способ синтеза включает реакцию аминозамещения соединения (16) и соответствующего амина с получением заместителя -ЫК^К⁵, определенного для соединения формулы I. Соединение (16) растворяют в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид. Добавляют подходящее основание, такое как триэтиламин. Добавляют соответствующий амин, что приводит к получению заместителя -ЫК⁴К.⁵, определенного для соединения формулы I. Реакционную смесь нагревают примерно до 50°С до завершения взаимодействия. Соединение формулы I выделяют при помощи традиционных способов, таких как водная обработка, концентрирование и хроматография органических экстрактов.

Соединение (16) получают растворением соединения (17) в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, добавления соответствующего основания, такого как триэтиламин, и охлаждения примерно до 0°С. Метансульфонилхлорид добавляют по каплям. Затем реакцию гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия, а затем при помощи традиционных способов, известных в данной области, выделяют соединение (16). Соединение (16) можно применять без очистки для получения соединения формулы I. Соединение (17) можно получать из соединения (18) (п = от 1 до 2) и соединения (2) при помощи способов, описанных на схеме 1. Соединение (17) можно применять без очистки для получения соединения (16).

Если полученное соединение формулы I представляет собой рацемат, то его можно разделять на

- 7 020151 индивидуальные энантиомеры при помощи способов, известных в данной области, таких как хиральная хроматография.

Хиральную чистоту индивидуальных энантиомеров соединения формулы I можно определять сравнением двух энантиомеров при помощи ВЭЖХ (СЫта1рак ΑΌ-Η) и сверхкритической флюидной хроматографии (СЫта1 ΑΌ-Η).

Согласно схеме 3 соединения (2Ь) и (2с), энантиомеры рацемической смеси соединения (2а), 4хлор-5-В¹-6,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она, можно получать при помощи серии взаимодействий, начиная с соединения (5) и соединения (6). Соединение (2а) получают объединением соединения (3) с водным гидроксидом аммония (20-30%) или раствором газообразного аммиака в изопропаноле при нагревании. Соединение (2а) можно выделять фильтрованием после охлаждения и последующего промывания холодной водой. Дополнительное разделение соединения (2а) путем хиральной хроматографии приводит к получению соединения (2Ь) и соединения (2с). Соединения (2а), (2Ь) или (2с) можно применять согласно способам синтеза, представленным на схеме 1 или схеме 2, для получения рацемата соединения формулы I или индивидуальных энантиомеров.

В качестве альтернативы можно проводить защиту соединения (2а) при помощи защищающей атом азота группы, такой как трет-бутоксикарбонил (ВОС), с применением трет-бутоксикарбонил третбутилкарбоната и 4-(диметиламино)пиридина в растворителе, таком как дихлорметан. Последующее разделение рацемата хиральной хроматографией приводит к получению соединений (2Ь) и (2с) с ВОСзащищенным атомом азота. Снятие защиты способами, известными в данной области, такими как взаимодействие ВОС-защищенного соединения (2Ь, 2с) с хлористо-водородной кислотой в диоксане, приводит к получению единственного целевого энантиомера.

Соединение (3) можно получать реакцией замещения галогена соединения (4). Соединение (4) растворяют в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или толуол, в присутствии основания, такого как Ν,Ν-диэтиланилин, и хлорирующего агента, такого как фосфорилхлорид. После кипячения с обратным холодильником реакционной смеси соединение (3) можно выделять традиционными способами, такими как водная обработка 3 М водным раствором двухосновного фосфата калия, экстракция в соответствующем растворителе, таком как метил-трет-бутиловый эфир, промывание органического слоя водой и концентрирование в вакууме.

В качестве альтернативы можно синтезировать соединение (2а), содержащее защищающую атом азота группу, такую как 2,4-диметоксибензильная группа. Соединение (3) сначала растворяют в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Добавляют основание, такое как диизопропилэтиламин, и реагент, 2,4-диметоксибензиламин. Промежуточное 2,4-диметоксибензильное соединение выделяют способами, известными в данной области, такими как водная обработка. Это промежуточное соединение нагревают в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, с образованием 2,4диметоксибензил-защищенного соединения (3). Это соединение можно применять в синтезе согласно схеме 1 с получением 2,4-диметоксибензил-защищенного соединения формулы I. Снятие защиты 2,4диметоксибензил-защищенного соединения формулы I проводят при помощи традиционных способов с получением рацемата, последующая хиральная хроматография приводит к разделению на индивидуальные энантиомеры.

Соединение (4) можно получать реакцией присоединения по Михаэлю и последующей реакцией циклизации ίη 8Йи. Диметиловый эфир пропандиовой кислоты (соединение (5)) и соединение (6) добавляют к смеси метоксида натрия в растворе метанола и формамидинацетата. Соединение (4) можно выделять традиционными способами доведением рН смеси примерно до 3, фильтрованием и промыванием продукта охлажденной смесью растворителей, такой как метанол/вода.

- 8 020151

Схема 4

Согласно схеме 4 соединение (26) можно получать при помощи серии взаимодействий, начиная с реакции восстановительного аминирования коммерчески доступных исходных веществ, таких как амин (10), 2,2,2-трифторэтиламин, и коммерчески доступного альдегида, 4-амино-6-хлорпиримидин-5карбальдегида (7), с получением имина (8), в смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран и метанол, в присутствии тетраизопропоксида титана. Имин восстанавливают растворением соединения (8) в растворителе, таком как дихлорметан, охлаждения в азоте, добавления метансульфокислоты и подходящего восстановителя, такого как трет-бутиламин-боран. Амин (9) выделяют основной водной обработкой и сушкой органических веществ в вакууме. Соединение (9) можно применять в следующей реакции непосредственно без дополнительной очистки. Соединение (26) получают взаимодействием соединения (9) с трифосгеном в присутствии основания, такого как триэтиламин, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, при охлаждении примерно до 0°С в атмосфере азота и последующего нагревания реакционной смеси в течение ночи примерно при 40°С. Соединение (26) выделяют способами, известными в данной области, таких как водная обработка, концентрирование и хроматография органических экстрактов. Соединение формулы I можно получать путем применения соединения (26) согласно схемам 1 и 2.

Схема 5

ОМа представляет собой метилсупьфонилоксигруппу

Согласно схеме 5 соединение (1) можно получать при помощи снятия защиты соответствующего трет-бутоксикарбонильного соединения (15) традиционных способов, таких как добавление к соединению (15), которое необязательно растворено в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, метанол или изопропанол, хлороводорода в диоксане, изопропаноле, метаноле или этаноле. Реакцию можно проводить при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 50°С в течение примерно от 2 до 18 ч. Традиционная обработка может включать выпаривание летучих веществ последующей необязательной стадией подщелачивания при помощи основания, такого как 2 М водный гидроксид натрия, экстракцию в растворителе, таком как этилацетат, и концентрирование в вакууме с получением соединения (1) в виде свободного основания, пНС1 или η-ацетатной соли.

Соединение (15) можно получать из соединения (14) при помощи реакции, описанной на схеме 2 для получения соединения формулы I из соединения (16).

Соединение (14) можно получать из соединения (13) при помощи реакции, описанной на схеме 2 для получения соединения (16) из соединения (17).

Соединение (13) можно получать при помощи катализируемой кислотой реакции снятия защиты соединения (12) согласно способу синтеза А. Соединение (12) растворяют в подходящем растворителе,

- 9 020151 таком как тетрагидрофуран. Добавляют кислотный катализатор, такой как 1н. водная хлористоводородная кислота. Соединение (13) можно выделять способами, известными в данной области, такими как водная обработка.

Соединение (12) изображено в виде одного региоизомера, но также может представлять собой смесь региоизомеров. Синтез и выделение региоизомеров (12а) и (12Ь) показаны на схеме 6. Соединение (12) можно получать растворением соединения (11) в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, с основанием, таким как гидроксид калия или трет-бутоксид калия. Также можно добавлять йодид натрия. К реакционной смеси добавляют 2-(2-галогенэтокси)тетрагидропиран. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение примерно 4 ч или нагревают примерно до 45-50°С в течение примерно от 1 до 12 ч. Соединение (12) можно выделять способами, известными в данной области, такими как водная обработка, концентрирование в вакууме и очистка хроматографией.

В качестве альтернативы можно проводить способ В для получения соединения (1), где В⁴ и В⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин. Соединение (15а) можно получать при помощи реакции соединения (11) с гидрохлоридом 1-(2-хлорэтил)пирролидина с применением условий реакции, описанных выше для превращения соединения (11) в соединение (12). Соединение (15а) изображено в виде одного региоизомера, но также может представлять собой смесь региоизомеров. Синтез и выделение региоизомеров (15Ь) и (15с) показаны на схеме 6. Защитную ВОС-группу можно удалять традиционными способами, описанными выше.

Схема 6

(15С) (15Ь)

При алкилировании соединения (11), показанном на схеме 5, могут образовываться региоизомеры (12а) и (12Ь) соединения (12) и региоизомеры (15Ь) и (15с) соединения (15а) соответственно в различных соотношения, как показано на схеме 6. В некоторых случаях получают только целевой изомер (12а) или (15Ь). В других случаях синтез приводит к преимущественному содержанию целевого соединения (12а) или (15Ь). В этом случае дополнительная очистка является необязательной и может проводиться на дальнейших стадиях для удаления незначительных примесей. Если, тем не менее, соотношения соединения (12а) и соединения (12Ь) или соединения (15Ь) и соединения (15с) не соответствуют преимущественному содержанию целевого изомера, то необходима очистка. Очистка для выделения целевого изомера (12а) или (15Ь) включает колоночную хроматографию или перекристаллизацию из соответствующего растворителя, такого как изопропиловый спирт, содержащий бутандиовую кислоту, или 1 М, или 3 М хлористо-водородная кислота в метаноле или смеси метанол/этанол, содержащей этилацетат.

- 10 020151

Схема 7

Согласно схеме 7 введение Я² и Я³ можно проводить путем реакции замещения галогена между соединением (12с) и галогенирующим агентом, таким как Ν-бромсукцинимид, с получением дигалоген(126) или моногалоген- (12е) замещенного соединения. Соединения (126) и (12е) можно применять в синтезе, например, показанном на схеме 5. Также соединение (126), где Я² и Я³ представляют собой бром, можно превращать в соединение (12е) путем взаимодействия соединения с н-бутиллитием при пониженной температуре в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением изопропилового спирта.

Соединение (12е) можно вводить в условия реакции сочетания по Сузуки, такие как ацетат палладия, трициклогексилфосфин, Ν-гидрат трехосновного фосфата калия и замещенная бороновая кислота. Например, в случае циклопропилбороновой кислоты атом брома замещается на циклопропил.

Схема 8

Согласно схеме 8 введение Я² и Я³, где Я² и Я³ представляют собой хлор или йод, можно достичь реакцией замещения галогена между соединением (11а) и галогенирующим агентом, таким как Νхлорсукцинимид, Ν-йодсукцинимид или йод, с получением дигалоген- (11Ь или 116) или моногалоген(11с) замещенного соединения, в условиях, широко распространенных в литературе. Соединения (11Ь) и (11с) можно выделять из указанной реакционной смеси колоночной хроматографией. Соединение (116) можно выделять путем выливания реакционной смеси в раствор водного бисульфата натрия с образованием желтой суспензии, фильтрования и промывания твердого вещества. Соединения (156, 15е и 15ί) можно получать согласно синтезу, показанному на схеме 5, из соответствующего соединения (11).

Соединение (15ί) можно монодегалогенировать в присутствии хлорида изопропилмагния и 2метилтетрагидрофурана с образованием соединения (15д). Соединение (15д) можно вводить в условиях реакции сочетания по Сузуки, такие как ацетат палладия, тетрафторборат три-трет-бутилфосфония и замещенный боронатный эфир, такой как 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (соединение (38), которое можно получать согласно схеме 16) в соответствующем растворителе, таком как диметилсульфоксид, с основанием, таким как карбонат натрия. Полученное 3,6дигидро-2Н-пиран-4-ил-замещенное соединение можно восстанавливать в атмосфере водорода в присутствии палладия на подложке углерода в соответствующем растворителе, таком как этанол, с получением соединения (15), где Я²=тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.

Согласно схеме 9 соединение (15П) можно вводить в условия реакции сочетания по Сузуки, такие как смешение с боронатным эфиром, 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксабороланом, в присутствии

- 11 020151 основания, как правило, Ν-гидратом трехосновного фосфата калия, и палладиевого катализатора, как правило, бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) или ацетата палладия, и дициклогексил-[2-(2,6диметоксифенил)фенил]фосфана. Полученное соединение (151) можно применять согласно схеме 5 для получения соединения (1).

В качестве альтернативы эту реакцию можно проводить с гидрокси-этил-замещенным соединением (13) вместо пирролидин-этил-замещенного соединения. Полученный алкен можно подвергать условиям гидрогенирования, которые включают 10% палладий на подложке углерода в соответствующем растворителе, таком как этанол, в атмосфере водорода с образованием алкил-замещенного соединения. Соединение можно выделять при помощи фильтрования через СеШе®, последующего промывания метанолом и концентрирования в вакууме.

Схема 10

Согласно схеме 10 соединение (18) можно получать традиционными способами снятия защиты. Соединение (12) растворяют в подходящем растворителе, таком как метанол, добавляют раствор 4 М хлористо-водородной кислоты в диоксане и перемешивают в течение ночи. Соединение (18) выделяют способами, известными в данной области, такими как концентрирование в вакууме, с получением соединения (18) в виде соли пНС1. Соединение (18) можно применять согласно схеме 2 для получения соединения формулы I.

Схема 11

ΗγΟ + о О^ОС(СН_Э)₃ (22) (23) (24) ^Ηγ^ρ² __ % о (25) (26)

Согласно схеме 11 соединение (11е) можно получать при помощи двухстадийного способа, который включает реакцию окисления кетона (22) или альдегида (26) с получением соединения (23) и реакции конденсации с аммиаком соединения (23) и альдегидного фрагмента соединения (24). Диоксид селена смешивают в подходящей смеси растворителей, такой как 1,4-диоксан и вода, с кислотой, такой как уксусная кислота. Кетон (22) или альдегид (26) добавляют к окислителю, нагревают примерно до 90°С, перемешивают в течение примерно 2-18 ч и фильтруют с получением соединения (23). Дополнительная обработка может включать фильтрование через СеШе®, концентрирование в вакууме и растворение остатка в растворителе, таком как метанол. Соединение (24) растворяют в метаноле, содержащем гидроксид аммония или ацетат аммония, и необязательно охлаждают примерно до 0°С. Соединение (23) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Соединение (11е) можно выделять при помощи способов, известных в данной области, таких как фильтрование, водная обработка и очистка хроматографией на силикагеле. Дополнительная обработка может включать разбавление остатка метил-трет-бутиловым эфиром и водой и доведение рН примерно до 2 при помощи добавления водной фосфорной кислоты, отделение водного слоя, промывание водного слоя метил-трет-бутиловым эфиром, доведение рН примерно до 10 при помощи карбоната натрия и конечная экстракция в этилацетате. Органические слои объединяют, промывают насыщенным хлоридом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения (11е).

Соединение (23) можно получать, если оно не является коммерчески доступным, при помощи серии реакций окисления, начиная с соединения (25) или (26). 3,3,3-Триацетокси-3-йодфталид растворяют в

- 12 020151 подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Соединение (25) растворяют в том же растворителе и добавляют по каплям к окислителю. Примерно через 4 ч соединение (26) можно выделять при помощи способов, известных в данной области, таких как фильтрование через СеШе®. водная обработка с применением промывания водным тиосульфатом натрия и гидроксидом натрия, фильтрование и концентрирование в вакууме.

Схема 12

Согласно схеме 12 соединение (22) можно получать при помощи синтеза кетонов по Вайнребу, который включает образование амида Вайнреба и последующую реакцию с металлорганическим нуклеофилом и образование целевого кетона. Сложный эфир (27) растворяют в соответствующем растворителе, таком как метанол, и добавляют основание, такое как гидроксид натрия. Кислоту (28) можно выделять традиционными способами, такими как водная обработка метил-трет-бутиловым эфиром и промывка водной хлористо-водородной кислотой. Твердое вещество можно применять в следующей реакции без очистки. Амид Вайнреба (29) получают перемешиванием кислоты (28) в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола и добавления гидрохлорида N,0диметилгидроксиламина. Амид Вайнреба выделяют при помощи водной обработки, включающей про мывание водным хлоридом аммония и насыщенным водным хлоридом натрия и концентрирование в вакууме. Соединение (29) можно применять на следующей стадии без дополнительной очистки. Следующая стадия включает растворение амида Вайнреба в растворителе, таком как тетрагидрофуран, охлаждении примерно до 0°С и добавление металлорганического нуклеофила, хлорида метилмагния. Это комплекс подвергают гидролизу путем выливания реакционной смеси в смесь лед/вода или водный хлорид аммония. Водная обработка с применением метил-трет-бутилового эфира и концентрирование в вакууме приводят к получению соединения (22). Соединение (22) можно применять на следующей стадии без очистки или после очистки хроматографией на силикагеле.

Альтернативный подход для получения соединения (22) включает взаимодействие соединения (27) с хлоридом изопропилмагния и гидрохлоридом Ν,Ο-диметилгидроксиламина в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при пониженной температуре с получением амида Вайнреба.

Схема 13

Согласно схеме 13 соединение (11е) также можно получать взаимодействием соединения (30) с ацетатом натрия в воде при повышенной температуре, затем с соединением (24) в соответствующем растворителе, таком как метанол, и водным гидроксидом аммония. Соединение (11е) можно выделять способами, известными в данной области, такими как водная обработка, и можно применять без дополнительной очистки.

Согласно схеме 14 получение соединения (30) начинают с получения аниона 1,1-дибромметана (32). Получение аниона включает получение диизопропиламида лития из диизопропиламина и н-бутиллития способами, распространенными в литературе. После получения диизопропиламида лития соединение (31) и соединение (32) перемешивают в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при пониженной температуре, и диизопропиламид лития добавляют по каплям, поддерживая пониженную температуру. Реакцию гасят водной хлористо-водородной кислотой, затем проводят водную обработку растворителями, такими как метил-трет-бутиловый эфир и гептан.

- 13 020151

Схема 15

На схеме 15 показан синтез соединения (111), который начинают с альдегида (33). Синтез проводят, получая (Е)-(диметилгидразоно)-1,1,1-трифторпропан-2-он взаимодействием Ы-метил-Ы(метиленамино)метанамина с основанием, таким как 2,6-лутидин, и добавления ангидрида трифторуксусной кислоты при пониженной температуре. Промежуточное соединение подвергают взаимодействию с соединением (24) в уксусной кислоте и ацетате аммония с получением соединения (111). Соединение (111) можно дополнительно превращать в соединение (11д) превращением трифторметильного заместителя в циано заместитель нагреванием соединения (111) в гидроксиде аммония, охлаждением и фильтрованием для выделения твердых веществ.

Согласно схеме 16 соединение (38) можно получать серией реакций, начиная с синтеза простых эфиров по Вильямсону из соединения (34) и (35) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и растворителя, такого как метил-трет-бутиловый эфир, с получением простого эфира (36). Соединение (36) подвергают стандартным условиям реакции получения боронатного эфира (37). Эти реагенты могут включать хлорид лития, монохлорид меди и бис-(пинаколато)дибор и подходящий растворитель, такой как диметилформамид. Соединение (38) можно получать при помощи катализируемого рутением диспропорционирования олефинов с применением катализатора Граббса второго поколения в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Соединение (38) можно применять для синтеза соединения формулы I, описанного на схеме 8.

Специалистам в данной области очевидно, что не все заместители соединений формулы I могут выдерживать конкретные условия реакций, применяемых для синтеза соединений. Эти фрагменты можно вводить на удобной стадии синтеза или можно защищать, а затем снимать защиту при необходимости или при желании. Специалистам в данной области также очевидно, что защитные группы можно удалять на любой удобной стадии синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Способы введения и удаления защищающих атом азота групп хорошо известны в данной области; см., например, Сгееие апб \Уи15. Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе515, 3'¹ Εά., ίοΐιη \УПеу апб 8оп5, Ые\г Уогк, Сйар1ег 7 (1999). Кроме того, специалистам в данной области очевидно, что во многих случаях порядок, в котором вводят фрагменты, не важен. Конкретный порядок стадий, требуемых для получения соединений формулы I, зависит от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной подверженности воздействиям замещенных промежуточных соединений и продуктов.

Пример получения 1.

(Е,2)-6-Хлор-5-((2,2,2-трифторэтилимино)метил)пиримидин-4-амин

С!

Добавляли раствор 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбальдегида (0,31 г, 1,94 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) к смеси тетраизопропоксида титана (0,85 мл, 1,5 экв.), 2,2,2-трифторэтиламина (0,76 мл, 4,9 экв.) и метанола (3,8 мл). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли смесь 2:1 гидроксид аммония:вода к реакционной смеси, затем разбавляли этилацетатом. Разделяли слои. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,44 г, 96%).

МС (Ε8) т/ζ 239 [М]⁺.

- 14 020151

Пример получения 2.

6-Хлор-5-((2,2,2-трифторэтиламино)метил)пиримидин-4-амин

С1

Смешивали (Е,2)-6-хлор-5-((2,2,2-трифторэтилимино)метил)пиримидин-4-амин (3,42 г, 14,35 ммоль) и дихлорметан (34,8 мл). Охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли метансульфокислоту (2,30 мл, 2,4 экв.) по каплям через шприц, поддерживая температуру, не превышающую 5°С. Добавляли раствор трет-бутиламиноборанового комплекса (1,86 г, 1,5 экв.) в дихлорметане (10 мл) по каплям через шприц, поддерживая температуру, не превышающую 5°С. Перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С. Добавляли смесь 2:1 гидроксид аммония:вода, затем разбавляли дихлорметаном. Разделяли слои. Сушили органические вещества над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,39 г, 69%).

МС (Е8) т/ζ 241 [М]⁺.

Смешивали 6-хлор-5-((2,2,2-трифторэтиламино)метил)пиримидин-4-амин (9,57 г, 39,78 ммоль), триэтиламин (5,50 мл, 2,0 экв.) и дихлорметан (795 мл). Охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли раствор трифосгена (11,85 г, 1,0 экв.) в дихлорметане (228 мл). Перемешивали при 0°С в течение 30 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Нагревали реакционную смесь до 40°С в течение ночи. Добавляли водный бикарбонат натрия и экстрагировали в этилацетате. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 9:1 дихлорметан:метанол с получением указанного в заголовке соединения (4,50 г, 42%).

Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 10,83 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,25 (с, 2Н).

Пример получения 4.

Метил 3-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)бутаноат

Добавляли метоксид натрия (14,69 г, 0,85 экв.) к метанолу (70 мл). Кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин, добавляя смесь диметилового эфира пропандиовой кислоты (36,64 мл, 320,00 ммоль) и метилкротонат (34,01 мл, 1,0 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 40 мин, затем оставляли смесь охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли смесь метоксида натрия (19,02 г, 1,1 экв.), метанола (70 мл) и формамидинацетата (39,98 г, 1,2 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Охлаждали смесь на ледяной бане и добавляли 5 М водную хлористоводородную кислоту, доводя рН до 3. Фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (41,00 г, 60%).

МС (Е8) т/ζ 213 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения метил 3-(4,6дигидроксипиримидин-5 -ил)бутаноата.

Пр. пол.	Название соединения	МС (Е5) т/ζ [М]+
5	метил 3-(4,6-дигидроксипиримидин-5- ил)пентаноат	227
6	метил 3-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)- 4,4 > 4-трифторбутаноат	267

- 15 020151

Пример получения 7.

Метил 3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)бутаноат

Добавляли метил 3-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)бутаноат (41,00 г, 193,21 ммоль) в ацетонитрил (95 мл). Добавляли фосфорилхлорид (39,50 мл, 2,2 экв.) по каплям в течение 10 мин (наблюдали выделение тепла). Перемешивали смесь в течение 10 мин и добавляли Ν,Ν-диэтиланилин (34,00 мл, 1,1 экв.) по каплям в течение 10 мин (наблюдали выделение тепла). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждали смесь на ледяной бане. Медленно добавляли предварительно охлажденную смесь водного раствора двухосновного фосфата калия (336,52 г в 500 мл воды, 10 экв.). Экстрагировали водный слой в этилацетате. Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-40% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (44,00 г, 55%).

МС (ЕБ) т/ζ 249 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения метил 3-(4,6дихлорпиримидин-5-ил)бутаноата.

Пр. пол.	Название соединения	МС (ЕЗ) т/ζ [М] +
8	метил 3- (4,6-дихлорпиримидин-Б-ил)-4,4,4- трифторбутаноат	304
9	метил 3-(4,6-дихлорпиримидин-5- ил)пентаноат	263

Пример получения 10.

(В)-4-Хлор-5-этил-5,6-дигидропиридо[2,3-4]пиримидин-7(8Н)-он

н

Растворяли метил 3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)пентаноат (10,00 г, 38,01 ммоль) в 28% гидроксида аммония в воде (95 мл) и закрывали в 350-мл пробирке. Нагревали реакционную смесь до 200°С в течение 2 ч. Охлаждали реакционную смесь на ледяной бане, затем фильтровали и промывали холодной водой. Сушили твердые вещества в вакууме с получением рацемата. Хиральное разделение (СЫга1рак АБН, 100% этанол (мас.)/0,2% диметилэтиламина) приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде энантиомера 2 (3,19 г, 40%) (>99% эи).

МС (ЕБ) т/ζ 212 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения (В)-4-хлор-5-этил5,6-дигидропиридо[2,3-4]пиримидин-7(8Н)-она.

Пр. ПОЛ .	Название соединения	МС (ЕЗ) т/ζ [М]+	Хиральное разделение
11	(Н)-4-хлор-5(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3— ά]пиримидин-7(8Н)-он	252	Энантиомер 2 >99% эи 100% этанол 0,2% ДМЭА СЫга1рак АЗ-Н

Примеры получения 12 и 13.

4-Хлор-5 -метил-5,6-дигидропиридо [2,3-4]пиримидин-7 (8Н)-он и (В)-4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-4]пиримидин-7(8Н)-он

Добавляли метил 3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)бутаноат (24,00 г, 96,35 ммоль) в 30% водный гид- 16 020151 роксид аммония (100,00 мл, 7,5 экв.) в герметичной пробирке. Закрывали и перемешивали смесь при 60°С в течение ночи. Охлаждали смесь на ледяной бане. Отфильтровывали твердое вещество и промывали холодной водой с получением 4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (11,35 г, 60%).

МС (Е8) т/ζ 198 [М]⁺.

Хиральное разделение (СЫга1рак А8, этанол с 0,2% диметилэтиламина) приводило к получению (В)-4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в виде энантиомера 2 (4,20 г, >99% эи).

МС (Е8) т/ζ 198 [М]⁺.

Пример получения 14. 4-Хлор-8-(2,4-диметоксибензил)-5-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

Смешивали метил 3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)-4,4,4-трифторбутаноат (0,71 г, 1,98 ммоль), диизопропилэтиламин (0,38 мл, 1,1 экв.), 2,4-диметоксибензиламин (0,32 мл, 1,05 экв.) и диметилформамид (6 мл). Нагревали при 50°С в течение ночи. Оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли водой и экстрагировали в метил-трет-бутиловом эфире. Промывали органический слой насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением смеси указанного в заголовке соединения и метил 3(4-хлор-6-(2,4-диметоксибензиламино)пиримидин-5-ил)-4,4,4-трифторбутаноата в виде маслянистой жидкости. Смешивали неочищенную смесь (0,78 г), диизопропилэтиламин (0,63 мл) и этанол (7,8 мл). Кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Фильтровали и промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,43 г, 55%).

Пример получения 15.

5,5,5-Т рифторпентаналь

Р

Смешивали 3,3,3-триацетокси-3-йодфталид (17,91 г, 1,2 экв.) и дихлорметан (95 мл). Добавляли

5,5,5-трифтор-1-пентанол (5,00 г, 35,18 ммоль) в дихлорметане (238 мл) по каплям в атмосфере азота.

Через 4 ч фильтровали реакционную смесь через Се1йе®. Концентрировали фильтрат в вакууме; смешивали с 50 мл дихлорметана и промывали смесью 1:1 10% тиосульфат натрия:водный гидроксид натрия (1Н). Сушили органические вещества безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (2,13 г, 43%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,61 (с, 1Н), 2,50 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н).

Пример получения 16.

5,5,5-Трифтор-2-оксопентаналь

Смешивали 5,5,5-трифторпентаналь (2,01 г, 14,35 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл), диоксид селена (1,62 г, 1,0 экв.), воду (0,51 мл) и уксусную кислоту (0,69 мл). Нагревали смесь при 90°С и перемешивали в течение ночи. Оставляли реакционную смесь охлаждаться до комнатной температуры. Фильтровали, промывали твердые вещества диоксаном. Объединяли фильтрат и промывочные растворы с получением указанного в заголовке соединения (2,21 г, 100%).

ГХМС ™/ζ=154.

- 17 020151

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения 5,5,5-трифтор-2оксопентаналя.

Прпол.	Название соединения	МС (Е5) ш/ζ [М] + или [М+18] +
17	2-циклобутил-2-оксоацетальдегид	112
18	2-окопентаналь	119
19	4-метокси-2-оксобутаналь	117
20	4~метокси-3,З-диметил-2- оксобутаналь	145
21	4-метил-2-оксопентаналь	115

Пример получения 22.

1-Метилциклобутанкарбоновая кислота

Добавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексане (281,91 мл, 2,4 экв.) к раствору диизопропиламина (99,70 мл, 2,4 экв.) в тетрагидрофуране (900 мл) при 0°С. Перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли раствор циклобутановой кислоты (28,65 мл, 293,66 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям, поддерживая температуру, не превышающую 5°С. Перемешивали смесь при 5°С в течение 5 мин. Добавляли метилйодид (18,47 мл, 1,0 экв.) по каплям. Через 2 дня охлаждали смесь до 0°С и подкисляли 10% водной хлористо-водородной кислотой.

Экстрагировали водную фазу в диэтиловом эфире. Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтой маслянистой жидкости. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (15,77 г, 47%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;): δ 11,84 (шир.с, 1Н), 2,47 (м, 2Н), 1,86 (м, 4Н), 1,42 (с, 3Н).

Пример получения 23.

1-(1 -Метилциклобутил)этанон

Добавляли 1,6 М метиллитий в диэтиловом эфире (176,15 мл, 2,0 экв.) по каплям к раствору 1метилциклобутанкарбоновой кислоты (15,77 г, 138,16 ммоль) в диэтиловом эфире (500 мл) при 0°С в течение 2 ч. Нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Выливали смесь в ледяную 3 М водную хлористо-водородную кислоту. Промывали органические вещества насыщенным водным бикарбонатом натрия, затем насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (11,70 г, выход 76%).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃-63): δ 2,38 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,38 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н).

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения 1-(1метилциклобутил)этанона.

Пр. пол.	Название соединения	’н ЯМР
24	1-(4-метилтетрагидропиран-4- ил)этанон	4 ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб): δ 3,60 (м, 2Н) , 3,35 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,85 (м, 2Н), 1,34 (ы, 2Н) , 1,12 (с, ЗН)

Пример получения 25.

1-(Тетрагидропиран-4-ил)этанон

Добавляли 3-оксо-метиловый эфир бутановой кислоты (18,60 мл, 172,20 ммоль), бис-(2хлорэтиловый) эфир (20,20 мл, 1,0 экв.), карбонат калия (52,42 г, 2,2 экв.) и йодид натрия (25,88 г, 1,0

- 18 020151 экв.) в диметилформамиде (861 мл). Нагревали реакционную смесь при 80°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры. Дополнительно добавляли карбонат калия (23,78 г) и йодид натрия (25,88 г). Нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 2 ч, затем оставляли смесь охлаждаться до комнатной температуры. Фильтровали через СеШе® и промывали этилацетатом. Промывали фильтрат водой и солевым раствором. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил 4-ацетилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (23,06 г).

Смешивали метил 4-ацетилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (23,06 г, 123,84 ммоль) с изопропиловым спиртом (124 мл) и водой (124 мл). Добавляли серную кислоту (33,00 мл, 5,0 экв.). Нагревали реакционную смесь до 100°С в течение двух ночей. Охлаждали и медленно добавляли реакционную смесь к смеси бикарбоната натрия (136 г) в воде (1 л). Экстрагировали в дихлорметане. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме.

Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, смесями 25% этилацетата в гексане и 50% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (7,39 г, 34%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 3,79 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н).

Пример получения 26.

трет-Бутил 4-(4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Смешивали диоксид селена (10,45 г, 94,15 ммоль), 1,4-диоксан (60 мл), уксусную кислоту (5 мл) и воду (5 мл). Нагревали до 80°С в атмосфере азота, затем медленно добавляли 4,4,4-трифторбутан-2-он (9,01 мл, 1,0 экв.) по каплям. Нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 12 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Фильтровали реакционную смесь с получением оранжевокрасного фильтрата. В отдельную колбу добавляли трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилат (20,08 г, 1,0 экв.) в метаноле (150 мл) и гидроксид аммония (117,84 мл, 10,0 экв.). Охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли фильтрат по каплям через капельную воронку. Оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Концентрировали насухо в вакууме. Добавляли воду и экстрагировали в этилацетате. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, смесями 4:1 гексан:этилацетат, 2:1 гексан:этилацетат, 1:1 гексан:этилацетат, 1:2 гек сан:этилацетат, этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения в виде светлокоричневого твердого вещества (8,06 г, 26%).

МС (Е8) ™/ζ=334 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения трет-бутил 4-(4(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

- 19 020151

Пр, пол.	Название соединения	МС (ЕЗ) т/ζ [М]+
27	трет-бутил 4-(4-этил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	280
28	трет-бутил 4-(4-(1-метилциклобутил)-1Н- имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	320
29	трет-бутил 4-(4-(1-метилциклопропил)-1Н- имидазол-2-ил}пиперидин-1-карбоксилат	306
30	трет-бутил 4-(4-циклопентил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	320
31	трет-бутил 4-(4-изопропил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	294
32	трет-бутил 4-(4-бутил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	308
33	трет-бутил 4-(4-(4-метИЛтетрагиДро-2Н- пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	350
34	трет-бутил 4-(4-циклогексил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	333

Пример получения 35.

трет-Бутил 4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Смешивали диоксид селена (5,72 г, 51,54 ммоль), 1,4-диоксан (52 мл), уксусную кислоту (2,4 мл, 0,81 экв.), воду (2,4 мл) и 1-(тетрагидропиран-4-ил)этанон (6,28 г, 1,0 экв.). Перемешивали при 90°С в течение ночи. Охлаждали и фильтровали, затем промывали 1,4-диоксаном. Добавляли полученный фильтрат к раствору трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (10,47 г, 1,0 экв.), метанола (78 мл) и 30% водного гидроксида аммония (30,8 мл) при 0°С. Оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Концентрировали в вакууме и добавляли этилацетат и насыщенный водный хлорид натрия. Разделяли слои. Дополнительно экстрагировали водный слой в смеси 9:1 дихлорметан:изопропиловый спирт.

Смешивали диоксид селена (0,91 г, 8,17 ммоль), 1,4-диоксан (8,3 мл), уксусную кислоту (0,4 мл, 0,81 экв.), воду (0,41 мл) и 1-(тетрагидропиран-4-ил)этанон (1,00 г, 1,0 экв.). Перемешивали при 90°С в течение ночи. Охлаждали и фильтровали, затем промывали 1,4-диоксаном. Добавляли полученный фильтрат к раствору трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (1,66 г, 1,0 экв.), метанола (12,4 мл) и 30% водного гидроксида аммония (4,9 мл) при 0°С. Оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Концентрировали в вакууме и добавляли этилацетат и насыщенный водный хлорид натрия. Разделяли слои. Дополнительно экстрагировали водный слой в смеси 9:1 дихлорметан:изопропиловый спирт.

Сушили объединенные органические слои, полученные в обеих реакциях, над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, этилацетатом, смесями 5% метанола в этилацетате, 10% метанола в этилацетате, с получением указанного в заголовке соединения (6,68 г, 35%).

МС (ЕБ) ™/ζ=336 [М]⁺.

Пример получения 36.

№Метил-И-(метиленамино)метанамин

М=сНг н₃с-ы

СНз

- 20 020151

Смешивали диметилгидразин (10,63 мл, 139,77 ммоль) и параформальдегид (4,20 г, 0,33 экв.). Перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Добавляли гептан (20 мл) и сульфат натрия (20 г). Перемешивали 5 мин, затем отфильтровывали сульфат натрия. Перегоняли фильтрат в устройстве для перегонки, собирая указанное в заголовке соединение в виде 75% (мас./мас.) раствора в гептане (10,3 г, 77%).

'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 6,10 (м, 2Н), 2,80 (с, 6Н).

Пример получения 37.

трет-Бутил 4-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Добавляли №метил-№(метиленамино)метанамин (1,30 г, 18,03 ммоль) в хлороформе (100 мл), затем добавляли 2,6-лутидин (3,2 мл, 1,5 экв.). Охлаждали реакционную смесь до 0°С и добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (3,9 мл, 1,5 экв.) в течение 1 мин. Оставляли реакционную смесь перемешиваться при 0°С в течение 10 мин. Промывали последовательно 0,5 М водной НС1, водой и 0,1 М водным карбонатом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного (Е)-3-(диметилгидразоно)-1,1,1трифторпропан-2-она (1,80 г).

Добавляли часть промежуточного соединения (0,21 г, 1,25 ммоль) и трет-бутил 4формилпиперидин-1-карбоксилат (0,33 г, 1,24 экв.) в уксусную кислоту (8 мл) и ацетат аммония (3,0 г). Нагревали при 80°С в течение 12 ч, затем оставляли смесь охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Перемешивали в течение 10 мин, затем экстрагировали дважды в дихлорметане. Концентрировали органические вещества в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 28%).

'|| ЯМР (400 МГц, С ТОО) δ 7,40 (с, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 2,90 (м, 3Н), 1,90 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).

Пример получения 37 (альтернативный).

трет-Бутил 4-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Добавляли ацетат натрия (360,8 г, 2,0 экв.) в воду (3,54 л) при 30°С. Добавляли 1,1-дибром-3,3,3трифторацетон (653,01 г, 1,1 моль) по каплям. Нагревали смесь при 90°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Добавляли трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилат (470,00 г, 2,0 экв.) в метанол (10 л) в другой колбе при 30°С. Добавляли 28% водный раствор гидроксида аммония (2,53 л, 8,18 экв.) в раствор в метаноле. Охлаждали первую смесь до 30°С и добавляли по каплям к раствору в метаноле в течение 45 мин. Перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Удаляли растворитель из реакционной смеси. Добавляли воду (2 л) и дихлорметан (6 л) и перемешивали в течение 15 мин при 25°С. Трижды экстрагировали водный слой в дихлорметане (1 лх3). Промывали органические вещества насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Добавляли 5 л раствора 2% этилацетата в гексане и перемешивали при 30°С в течение 30 мин. Отфильтровывали твердое вещество, промывали гексаном и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (618,0 г, 88%).

'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 10,5 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).

Следующее соединение получали по существу согласно описанию получения трет-бутил 4-(4(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

- 21 020151

Пр. пол.	Название соединения	МС (ЕЗ) Л1/Д [М] +
38	трет-бутил 4-(4-трет-бутил-1Н-иыидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	308

Пример получения 39. трет-Бутил 4-(4-циано-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат

Смешивали трет-бутил 4-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,50 г, 4,70 ммоль) и гидроксид аммония (90 мл). Нагревали реакционную смесь при 60°С в течение двух дней. Оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтровали через воронку Бюхнера. Промывали твердые вещества водой и гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,08 г, 83%).

МС (Е8) ηι/ζ=221 [М]⁺.

Пример получения 40.

трет-Бутил 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Смешивали гидроксид аммония (150 мл), трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилат (29,82 г, 139,81 ммоль) и метанол (600 мл). Добавляли этандиаль (16,10 мл, 1,0 экв.) (40% в воде) в атмосфере азота. Перемешивали в течение ночи. Затем концентрировали в вакууме для удаления метанола. Разбавляли водой, затем экстрагировали в дихлорметане. Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (33,30 г, 95%).

МС (Е8) т^=252 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения трет-бутил 4-(1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

Пр. ПОЛ .	Название соединения	МС (ΕΞ) Л1/Ζ [И]*
41	трет-бутил 4-(4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н- имидаэол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	348
42	трет-бутил 4-(4-циклобутил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	306
43	трет-бутил 4-(4-метил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	266

- 22 020151

44	трет-бутил 4-(4-пропил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	294
45	трет-бутил 4-(4-(2-метсксиэтил)-1Н- имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	310
46	трет-бутил 4-(4-(1-метокси-2-метилпропан-2- ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1- карбоксилат	338
47	трет-бутил 4-(4-изобутил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	308

Примеры получения 48 и 49.

трет-Бутил 4-(4,5-дихлор-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(4-хлор-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Добавляли трет-бутил 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (6,00 г, 23,87 ммоль) в дихлорэтане (200 мл). Добавляли Ν-бромсукцинимид (3,19 г, 1,0 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 14 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, 9:1 гексан:этилацетат, 4:1 гексан:этилацетат, 2:1 гексан:этилацетат, 1:1 гексан:этилацетат, с получением двух основных фракций. Концентрировали фракцию, имеющую наибольший К_£, в вакууме с получением трет-бутил 4-(4,5-дихлор-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,25 г, 29%).

МС (Е8) т/ζ 321 [М]⁺.

Концентрировали фракцию с меньшим К_£ в вакууме.

Суспензию, содержащую твердое вещество в смеси диэтиловый эфир/хлороформ, затем фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением трет-бутил 4-(4-хлор-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,16 г, 17%).

МС (Е8) т/ζ 286 [М]⁺.

Пример получения 50.

трет-Бутил 4-(4-изобутил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Смешивали трет-бутил 4-(4-изобутил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,50 г, 4,88 ммоль) и гидроксид калия (1,65 г, 6,0 экв.) (в виде свежего порошка) в диметилсульфоксиде (30 мл). Нагревали реакционную смесь до 45°С в атмосфере азота. Через 5 мин добавляли гидрохлорид 1-(2хлорэтил)пирролидина (1,08 г, 1,3 экв.). Прекращали нагревание через 2 ч. Добавляли воду и экстрагировали в этилацетате. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой маслянистой жидкости (2,11 г, 100%).

МС (Е8) т/ζ 405 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения трет-бутил 4-(4изобутил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (Примечание 1: можно получать смесь 4- и 5-замещенных изомеров в результате алкилирования. В некоторых случаях очистка нормально-фазовой хроматографией может приводить к получению целевого изомера. Примечание 2: применение реагентов 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана или 2-(2-хлорэтокси)тетрагидро2Н-пирана может приводить к получению 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этильных соединений).

- 23 020151

Пр. пол.	Название соединения	МС (ЕЗ) т/г ΪΜ] +
51	трет-бутил 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)- 4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	445
52	трет-бутил 4-(4-(1-метилциклобутил)-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазоЛ-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	417
53	трет-бутил 4-(4-циклобутил-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	403
54	трет-бутил 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)- 1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	349
55	трет-бутил 4-(4-(1-метилциклопропил)-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	403
56	трет-бутил 4-(4-циклопентил-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	417
57	трет-бутил 4-(4-циклогексил-1- (2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)липеридин-1-карбоксилат	431
58	трет-бутил 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)- 4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	431
59	трет-бутил 4-(4-циано-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	374
60	трет-бутил 4-(4-трет-бутил-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	405
61	трет-бутил 4-(4,5-дихлор-1-(2-(пирролидин- 1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	417

- 24 020151

62	трет-бутил 4-(4-этил-1-(2-(тетрагидро-2Н- пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	408
63	трет-бутил 4-(4-пропил-1-(2-(тетрагидро-2нпиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин—1—карбоксилат	422
64	трет-бутил 4-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	477
65	трет-бутил 4-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	464
66	трет-бутил 4-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	448
67	трет-бутил 4-(4-метил-1-(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	394
68	трет-бутил 4-(4-изопропил-1-(2-(тетрагидро2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	422
69	трет-бутил 4-(4-(2-метоксиэтил)-1-(2- (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н- имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	438
70	трет-бутил 4-(4-циклопентил-1-(2- (тетрагидро-2Н~пиран-2-илокси)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	448
71	трет-бутил 4-(1-(2-(тетрагидро-2н-пиран-2илокси)этил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	462
72	трет-бутил 4-(4-(1’метокси-2-метилпропан-2~ ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-ш4ран-2- илокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	466
73	трет-бутил 4-(4-хлор-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидаэол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	383
74	трет-бутил 4-(4-бутил-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	405
75	трет-бутил 4~ (4-бутил-1- (2- (тетра:пидро-2Нпиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксила т	436
76	трет-бутил 4-(4-(4-метилтетрагидро-2Н- пиран-4-ил)-1-(2-{тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	478
77	трет-бутил 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)- 4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	417

- 25 020151

Пример получения 78.

трет-Бутил 4-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Смешивали трет-бутил 4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат (5,84 г, 17,40 ммоль) и гидроксид калия (5,91 г, 6,0 экв.) (в виде свежего порошка) в диметилсульфоксиде (30 мл). Нагревали реакционную смесь до 45°С в атмосфере азота. Через 15 мин добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (2,90 мл, 1,1 экв.). Продолжали нагревать реакционную смесь в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали в этилацетате. Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, смесью 50% этилацетата в гексане, этилацетатом, смесью 10% метанола в этилацетате, с получением указанного в заголовке соединения в виде густой желтой маслянистой жидкости (6,94 г, 86%).

МС (Е8) т/ζ 464 [М]⁺.

Пример получения 79.

трет-Бутил 4-(4-(трифторметил)-1-(пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат сукцинат

Н₃С-{-^СНз сн_}

Добавляли хлорид 1-(2-хлорэтил)пирролидиния (73,50 г, 1,15 экв.) к смеси трет-бутил 4-(4(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (120,00 г, 375,79 ммоль) и гидроксида калия (54,82 г, 2,60 экв.) в диметилсульфоксиде (1,1 л). Перемешивали полученную суспензию при 50°С в течение ночи. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и добавляли смесь лед/вода (1,50 л). Экстрагировали в этилацетате (3x500 мл). Промывали органические вещества водой (2x300 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 5-15% изопропиловым спиртом в дихлорметане, с получением смеси трет-бутил 4-(4-(трифторметил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (122,00 г, 78%) и трет-бутил 4-(5-(трифторметил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (14,00 г, 9%). Добавляли изопропиловый спирт (470 мл) и нагревали до 70°С. Добавляли раствор бутандиовой кислоты (35 г, 1 экв.) в изопропиловом спирте (350 мл), предварительно нагретом до 75°С. Прекращали нагревание и оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Отфильтровывали твердое вещество и промывали изопропиловым спиртом (300 мл). Суспендировали твердое вещество в изопропиловом спирте (500 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Отфильтровывали твердое вещество и дополнительно перемешивали в изопропиловом спирте (500 мл) в течение 15 мин, затем отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (124,00 г, 82%) в виде белого твердого вещества.

МС (Е8) т/ζ 417 [М]⁺.

- 26 020151

Пример получения 80.

трет-Бутил 4-(4,5-дибром-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-карбоксилат

Добавляли трет-бутил 4-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-карбоксилат (121,70 г, 320,69 ммоль) в дихлорметане (1750 мл). Добавляли Ν-бромсукцинимид (114,15 г, 2,0 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Прекращали реакцию через 90 мин. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали в дихлорметане. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, смесью 1:1 гексан:этилацетат, этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевой вязкой маслянистой жидкости (125,40 г, 73%).

МС (Е8) щ^=538 [М]⁺.

Пример получения 81.

трет-Бутил 4-(4-бром-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат

Добавляли трет-бутил 4-(4,5-дибром-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (46,00 г, 85,61 ммоль) в тетрагидрофуран (1 л). Охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Добавляли 1,6 М бутиллитий в гексане (90,97 мл, 1,7 экв.) по каплям в течение 15 мин. Поддерживали внутреннюю температуру, не превышающую -65°С. Через 65 мин добавляли изопропиловый спирт (50 мл). Оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Разбавляли насыщенным водным хлоридом аммония, затем трижды экстрагировали в этилацетате. Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (43,00 г, 100%).

МС (Е8) ιη/ζ=460 [М]⁺.

Пример получения 82.

трет-Бутил 4-(4-циклопропил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -карбоксилат

н₃с~Ёсн₃

СН_Э

Добавляли трет-бутил 4-(4-бром-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,82 г, 3,97 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (0,44 г, 1,3 экв.), трициклогексилфосфин (0,11 г, 0,1 экв.) и фосфат калия (2,95 г, 3,5 экв.) в толуоле (18 мл) и воде (0,9 мл). Дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли ацетат палладия (0,045 г, 0,05 экв.) и нагревали при 90°С в течение ночи. Прекращали нагревание через 12 ч. Разбавляли водой, затем трижды экстрагировали в этилацетате. Сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очищали

- 27 020151 хроматографией на силикагеле, элюируя смесями 0-20-50% этилацетат/гексан, затем 1-3-5-7% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения (0,61 г, 37%).

МС (Ε8) т/ζ 420 [М]⁺.

Пример получения 83.

Дигидрохлорид 2-(4-этил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этанола

Смешивали трет-бутил 4-(4-этил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (4,70 г, 11,53 ммоль), дихлорметан (100 мл) и метанол (50 мл). Медленно добавляли хлороводород (20 мл) (4 М в диоксане). Перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г, 100%).

МС (Ε8) т/ζ 224 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения дигидрохлорида 2-(4этил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этанола.

Пр. пол.	Название соединения	МС (Е5) т/ζ [м]*
84	дигидрохлорид 2-(4-метил-2-(пиперидин-4-ил)1Н-имидазол-1-ил)этанола	210
85	дигидрохлорид 2-(2-(пиперидин-4-ил)-4- (трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)этанола	264

86	дигидрохлорид 2-(4-бутил-2-(пиперидин-4-ил)- 1Н—имидазол-1-ил)этанола	252
87	дигидрохлорид 2-(2-(пиперидин-4-ил)-4-пропил1Н-имидазол-1-ил)этанола	238
88	дигидрохлорид 2-(2-(пиперидин-4-ил)-4- {тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил)этанола	2Э0
89	дигидрохлорид 2-(4-циклопропил-2-(пиперидин- 4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этанола	236
90	дигидрохлорид 2-(4-(4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1ил)этанола	294
90а	дигидрохлорид 2-(2-(пиперидин-4-ил)-4-(2,2,2трифторэтил) -1Н-*имидазол-1-ил) этанола	278

Пример получения 91.

трет-Бутил 4-(4-бром-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

н₃с—сн₃ сн₃

Смешивали трет-бутил 4-(4-бром-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (5,00 г, 10,91 ммоль), тетрагидрофуран (150 мл) и 1 М водную хлористоводородную кислоту (50 мл); оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Разбавляли этилацетатом. Промывали избытком 1 М водного гидроксида натрия, затем насыщенным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (3,84 г, 94%).

МС (Ε8) т/ζ 376 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения трет-бутил 4-(4-бром1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

- 28 020151

Пр. ПОЛ »	Название соединения	мс (ЕЯ) т/ζ [М] + или 2Н ЯМР
92	трет-бутил 4-(1-(2-гидроксиэтил)-4пропил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	338
93	трет-бутил 4-(1-(2-гидроксиэтил)-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	380
94	трет-бутил 4-(1-(2-гидроксиэтил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат	364
95	трет-бутил 4-(1-(2-гидроксиэтил)-4метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	ХН ЯМР (ДМСО, 400 МГц) 0 6,70 (с, 1Н), 4,91 (м, 1Н) , 3,97 (М, ЗН), 3,91 (м, 2Н) , 2,90 (м, ЗН) , 2,00 (с, ЗН), 1,70 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н)
96	трет-бутил 4-(4-изопропил-1-(2- гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат	338
97	трет-бутил 4-(1-(2-гидроксиэтил)-4(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат	354
98	трет-бутил 4-(4-циклопентил-1-(2- гидроксизтил)-1Н-ИМИДЭЗОЛ-2ил)пиперидин-1-карбоксилат	364
99	трет-бутил 4-(1-(2-гидроксиэтил)-4- (2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат	378
100	трет-бутил 4-(4-циклопропил-1-(2- гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат	336
101	трет-бутил 4-(1-(2-гидроксиэтил)-4(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	383

Пример получения 102.

трет-Бутил 4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат

Смешивали трет-бутил 4-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (6,88 г, 14,84 ммоль), тетрагидрофуран (136 мл) и 1н. водную хлористо-водородную кислоту (25 мл). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом натрия и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Экстрагировали объединенные водные слои в 9:1 смеси дихлорметан:изопропиловый спирт. Сушили объединенные органические слои над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, смесью 50% этилацетата в гексане, этилацетатом, смесями 10% метанола в этилацетате, 10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,48 г, 79%).

МС (Е8) т/ζ 380 [М]⁺.

- 29 020151

Пример получения 103. трет-Бутил 4-(4-винил-1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат

Добавляли трет-бутил 4-(4-бром-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (42,00 г, 112,22 ммоль) в 1,4-диоксан (400 мл) и воду (200 мл). Добавляли Ν-гидрат трехосновного фосфата калия (47,64 г, 2,0 экв.) и дициклогексил-[2-(2,6-диметоксифенил)фенил]фосфан (5,76 г, 0,12 экв.). Дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (30,25 мл, 1,5 экв.), затем дополнительно дегазировали в течение 10 мин. Добавляли ацетат палладия (1,26 г, 0,05 экв.) и кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение ночи. Прекращали нагревания через 12 ч. Фильтровали через Се1йе®. Промывали дихлорметаном и метанолом. Концентрировали насухо в вакууме. Разбавляли насыщенным водным хлоридом натрия, затем трижды экстрагировали в этилацетате. Сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесями 50-90% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (20,50 г, 56%).

МС (Е8) тА=322 [М]⁺.

Пример получения 104.

трет-Бутил 4 -(4-этил-1 -(2 -гидроксиэтил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат

Добавляли 10% палладий на подложке углерода (2,10 г) в этанол (50 мл). Затем добавляли раствор трет-бутил 4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-винил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (20,00 г, 62,22 ммоль) в этаноле (200 мл). Пропускали азот и вакуумировали три раза, затем пропускали водород и вакуумировали три раза. Оставляли перемешиваться при комнатной температуре в 1 атмосфере водорода. Через 2 ч фильтровали через Се1йе®. Промывали метанолом. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением светло-желтого твердого вещества в качестве титульного соединения (20,00 г, 99%).

МС (Е8) тА=324 [М]⁺.

Пример получения 105.

5-(4-(4-Этил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3,4дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2 (1Н)-он

Добавляли 5-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он (0,28 г, 1,05 ммоль), дигидрохлорид 2-(4-этил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этанола (0,38 г, 1,3 экв.), метанол (15 мл) и диизопропилэтиламин (0,91 мл, 5,0 экв.) в 20-мл стойкую к микроволновому излучению пробирку. Закрывали пробирку и нагревали в микроволновом реакторе до 150°С в течение 1 ч. Фильтровали через силикагель, элюируя смесью 10% аммиак-метанол/дихлорметан. Концентрировали фильтрат в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3: 1 этилацетат/метанол, с

- 30 020151 получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (0,67 г, 70%).

МС (Е8) т/ζ 454 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения 5-(4-(4-этил-1-(2гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидропиримидо [4,5й]пиримидин-2(1Н)-она.

Пр. ПОЛ .	Название соединения	МС (Е8) т/ζ [М]‘
106	(К)-4-(4-(4-этил-1-(2-гидроксиэтил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,З-Ί]пиримидин-7(8Н)-он	385
107	(В.) -4- (4- (1- (2-гидроксиэтил) -4-метил-1Н~ имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,З-ά]пиримидин-7(8Н}-он	371
108	(К)-4-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4- (трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин- 1-ил)-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	425
109	(К)-4-(4-(4-бутил-1-(2-гидроксиэтил)-1НимидазоЛ-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,б-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	467
110	(К)-4-(4-(4-бутил-1-(2-гидроксиэтил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,З-ά]пиримидин-7(8Н)-он	413
111	(К)-4-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-пропил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	453
112	(К)-4-(4-(4-ЭТИЛ-1-(2-гидроксиэтил)-1Нимидаэол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	439
113	(К.) -4- (4- (1- (2-гидроксиэтил) -4- (тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	441

- 31 020151

114	(К)-4-(4-(4-циклопропил-1-(2-гидроксиэтил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3- 4]пиримидин-7 (8Н)-он	451
115	(К)-4-(4—{1—(2-гидроксиэтил)- 4-(4- метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3-4]пиримидин-7(8Н)-он	509
115а	(К)-4-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-пропил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3-4]пиримидин-7(8Н)-он	399
115Ь	(К)-4-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(2,2,2трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1- ил)-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3- 4]пиримидин-7(8Н)-он	439
115с	(К)-4-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(4- метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидаэол- 2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3-4]пиримидин-7(ЗН)-он	455

Пример получения 116.

трет-Бутил 4-(4-бром-1-(2-(метилсульфонилокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Смешивали трет-бутил 4-(4-бром-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,84 г, 10,26 ммоль), дихлорметан (60 мл) и триэтиламин (4,29 мл, 3,0 экв.). Помещали в атмосферу азота и охлаждали до 0°С. Добавляли метансульфонилхлорид (0,95 мл, 1,2 экв.) по каплям. Через 15 мин гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия. Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,45 г, 96%).

МС (Е8) т/ζ 452 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения трет-бутил 4-(4-бром1-(2-(метилсульфонилокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

- 32 020151

Пр* пол.	Название соединения	МС (ЕЗ) πι/ζ [М] +
117	трет-бутил 4-(4-этил-1-(2- (метилсульфонилокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	402
118	трет-бутил 4-(1-(2- (метилсульфонилокси)этил)-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	458
119	трет-бутил 4-(1-(2- (метилсульфонилокси)этил)-4-пропил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	416
120	(К)-2-(4-этил-2-(1-(5-метил-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,З-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этил метансульфонат	463
121	2 -(4-ЭТИЛ-2-(1-(7-оксо-6-(2,2,2трифторэтил)-5,6,7,8тетрагидропиримидо[4,5-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этил метансульфонат	532
122	(К)-2-(4-метил-2-(1-(5-метил-7-оксо- 5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3—с1]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этил метансульфонат	449

- 33 020151

123	(К)-2-(2-(1-(5-метил-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3 —с1] пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил)-4-(трифгорметил)-1Нимидазол-1-ил)этил метансульфонат	503
124	трет-бутил 4-(4-метил-1-(2- (метилсульфонилокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	388
125	трет-бутил 4-(4-изопропил-1-(2- (метилсульфонилокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	416
126	трет-бутил 4-(4-(2-метоксиэтил)-1-(2- (метилсульфонилокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	433
127	трет-бутил 4-(4-циклопентил-1-(2- (метилсульфонилокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	442
128	трет-бутил 4-(1-(2- (метилсульфонилокси)этил)-4-(2,2,2трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	456
129	трет-бутил 4- (4-циклопропил-1-(2- (ме тилсуль фонилокси)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	414
130	трет-бутил 4-(4-(1-метокси-2-метилпропан-2ил)-1—(2-(метилсульфонилокси)этил)-1Нимидаэол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	443
131	трет-бутил 4-(1-(2(метилсульфонилокси)этил)-4-(трифторметил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	442
132	(В)-2-(2-(1-(7-оксо-5-трифторметил-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-4-бутил-1Н-имидазол-1ил)этил метансульфонат	545

- 34 020151

133	(К)-2-(2-(1-(5-метил-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,З-ά]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил)-4-бутил-1Н-имидазол-1ил)этил метансульфонат	491
134	(К)-2-(2-(1-(7-оксо-5-трифторметил-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-4-пропил-1Н-имидаэол-1ил)этил метансульфонат	531
135	(К)-2-(2-(1-(7-оксо-5-трифторметил-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,З-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-4-этил-1Н-имидазол-1ил)этил метансульфонат	517
136	(К)-2-(2-(1-(5-метил-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,З-ά]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этил метансульфонат	519
137	(К)-2-(2-(1-(7-оксо-5-трифторметил-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-4-циклопропил-1Нимидазол-1-ил)этил метансульфонат	529
138	(К)-2-(2-(1-(7-оксо-5-трифторметил-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,З-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-имидазол-1~ил)этил метансульфонат	587
138а	(К)-2-(2-(1-(5-метил-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,З-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-4-пропил-1Н-имидазол-1ил)этил метансульфонат	477
13 8Ь	(К)-2-(2-(1-(5-метил-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,З-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-4-(2,2,2-трифторэтил)- 1Н-имидазол-1-ил)этил метансульфонат	517
138с	(К)-2-(2-(1-(5-метил-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,З-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этил метансульфонат	533

Пример получения 139.

трет-Бутил 4-(1-(2-(метилсульфонилокси)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -карбоксилат

- 35 020151

Смешивали трет-бутил 4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (4,40 г, 11,60 ммоль) и триэтиламин (4,9 мл, 3,0 экв.) в дихлорметане (72 мл). Охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (1,1 мл, 1,2 экв.). Через 1 ч дополнительно разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Разделяли слои. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (5,05 г, 95%).

МС (Е8) т/ζ 458 [М]⁺.

Пример получения 140.

трет-Бутил 4 -(4-бром-1 -(2 -(пирролидин-1 -ил)этил) -1Н-имидазол-2 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат

Н₃С—сн₃ сн₃

Смешивали трет-бутил 4-(4-бром-1-(2-(метилсульфонилокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат (4,45 г, 9,84 ммоль), диметилформамид (25 мл) и пирролидин (2,46 мл, 3,0 экв.) в атмосфере азота. Нагревали реакционную смесь при 50°С в течение ночи, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом. Промывали водой, затем насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,12 г, 98%).

МС (ЕЯ) т/ζ 427 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения трет-бутил 4-(4-бром1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата.

Пр. ПОЛ .	Название соединения	МС (Е5) ιη/ζ [И] *
141	трет-бутил 4- (4-пропил-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	391
142	трет-бутил 4-(4-метил-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	363
143	(5)-трет-бутил 4-(1-(2-(3гидроксипирролидин-1-ил)этил)-4-изопропил1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	407
144	(В)-трет-бутил 4-(1-(2-(3гидроксипирролидин-1-ил)этил)-4-изопропил1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	407

- 36 020151

145	трет-бутил 4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4- этил-1Н-имидаэол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	351
146	трет-бутил 4-[1- [2- (циклопентиламино)этил]-4-этил-имидазол-2- ил]пиперидин-1-карбоксилат	391
147	трет-бутил 4-(1-(2-( трет-бутиламино)этил)- 4-циклопентил-ΙΗ-имидазол-2-ил)пиперидин- 1-карбоксилат	419
148	трет-бутил 4-(1-(2-( трет-бутиламино)этил)- 4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	419
149	трет-бутил 4-(1-(2-(трет-бутиламино)этил)- 4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол- 2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	435
150	трет-бутил 4-(1-(2-(трет-бутиламино)этил)- 4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	433
151	трет-бутил 4-(1-(2- (циклопропилметиламино)этил)-4-этил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	377
152	трет-бутил 4-(1-(2-(трет-бутиламино)этил)- 4-изопропил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	393
153	трет-бутил 4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1- карбоксилат	377
154	трет-бутил 4-(4-ЭТИЛ-1-<2- (изопропиламино)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	365
155	трет-бутил 4-(4-изопропил-1-(2- (изопропиламино)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	379

- 37 020151

156	трет-бутил 4-[4-циклопропил-1- (2- пирролидин-1-илэтил)имидазол-2- ил]пиперидин-1-карбоксилат	389
157	трет-бутил 4-[4-изопропил-1-(2-пирролидин- 1-илэтил)имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилат	391
158	трет-бутил 4-(1-(2-(циклобутиламино)этил)- 4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	417
159	трет-бутил 4-(1-(2-(трет-бутиламино)этил)- 4-циклопропил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин- 1-карбоксилат	392
160	трет-бутил 4-(1-(2-(трет-бутиламино)этил) - 4-этил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	377
161	трет-бутил 4-(4-(2-метоксиэтил)-1- (2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат	407
162	трет-бутил 4-(4-(1-метокси-2~метилпропан- 2-ил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-ΙΗ- имида зол- 2 -ил )пиперидин-1-карбоксилат	435
163	трет-бутил 4-(4-этил-1-(2- (тетрагидропиран-4-иламино)этил)-ΙΗимидазол- 2 -ил ) пиперидин-1-карбоксилат	407

Пример получения 164.

трет-Бутил 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -карбоксилат

Смешивали трет-бутил 4-(1-(2-(метилсульфонилокси)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,02 г, 4,42 ммоль), пирролидин (1,1 мл, 3,0 экв.) и диметилформамид (19 мл). Нагревали реакционную смесь до 50°С в течение ночи. Разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Разделяли слои. Промывали органические вещества водой. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, этилацетатом, 10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой маслянистой жидкости (1,79 г, 93%).

МС (Е8) ш/х=433 [М]⁺.

Пример получения 165.

трет-Бутил 4-(1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-4-винил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат

- 38 020151

Добавляли трет-бутил 4-(4-бром-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат (0,26 г, 0,60 ммоль) в 1,4-диоксан (4 мл) и воду (1 мл). Добавляли Ν-гидрат трехосновного фосфата калия (0,26 г, 2,0 экв.) и дициклогексил-[2-(2,6-диметоксифенил)фенил]фосфан (0,036 г, 0,15 экв.). Добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (0,22 мл, 2,05 экв.) и дегазировали в течение 10 мин. Добавляли бис-(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,03 г, 0,06 экв.) и кипятили с обратным холодильником при 150°С в течение 1 ч. Фильтровали через СеШе®. Промывали дихлорметаном. Концентрировали фильтрат насухо в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 25% метанол/этилацетат, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (0,14 г, 38%).

МС (Е8) ™/ζ=375 [М]⁺.

Пример получения 166.

Тригидрохлорид 4-(4-бром-1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина

Смешивали трет-бутил 4-(4-бром-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат (0,80 г, 1,87 ммоль), дихлорметан (20 мл), метанол (8 мл) и 4 М хлористо-водородную кислоту в диоксане (9,36 мл, 20,0 экв.) в атмосфере азота и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. Через 1,5 ч концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г, 100%).

МС (Е8) ™/ζ=327 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения тригидрохлорида 4(4-бром-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (обработка основанием приводит к получению свободного основания в некоторых случаях).

Пр. лол.	Название соединения	МС (Е5) Л1/Д [М] *
167	тригидрохлорид 4-(4-пропил-1-(2-(пирролидин- 1-ил)этил)-1н-имидазол-2-ил)пиперидина	291
168	4-(4-метил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин	263
169	трис(2,2,2-трифторацетат) 4-(4-(3,3,3- трифторпропил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидина	345

- 39 020151

170	дигидрохлорид 4-(4-(1-метилциклобутил)-1- (2- (пирролидин-1-ил) этил) -1Н-имидазол-2- ил)пиперидина	317
171	трис (2,2,2-трифторацетат) 4-(4-(2метоксиэтил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-ΙΗимида зол-2 -ил) пиперидина	307
172	тригидрохлорид 4-(4-циклобутил-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидина	303
173	тригидрохлорид 4-(1-(2-(пирролидин-1- ил) этил) -1Н-имидазол-2-ил) пиперидина	249
174	Ν-(2-(4-ЭТИЛ-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол- 1-ил)этил)циклопентанамин	290
175	4-(4-(1-метилциклопропил)-1-(2-(пирролидин- 1-ил)этил1)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин	302
176	Ν-(2-(4-циклопентил-2-(пиперидин-4-ил)-1Нимидазол-1-ил)этил)-2-метилпропан-2-амин	319
177	2-метил-И-(2-(2-(пиперидин-4-ил)-4- (трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)этил)пропан- 2-амин	319
178	тригидрохлорид 2-метил-Ν-(2-(2-(пиперидин-4ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1-ил)этил)пропан-2-амина	335
179	тригидрохлорид 2-метил-Ъ1- (2- (2- (пиперидин-4- ил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1н-имидазол-1- ил)этил)пропан-2-амина	333
180	Ν-(2-(4-изопропил-2-(пиперидин-4-ил)-1Нимидазол-1-ил)этил)-2-метилпропан-2-амин	293
181	гидрохлорид 4-(4-циклопентил-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил) пиперидина	317
182	4-(4-циклогексил-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин	330

- 40 020151

183	тригидрохлорид Ы-(2-(4-изопропил-2- (пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1- ил)этил)пропан-2-амина	279
184	4-(4-циклопропил-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин	289
185	4-(4-изопропил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)- 1Н-имидазол-2-ил)пиперидин	291
186	Ν-(2-(2-(пиперидин-4-ил)-4-(трифторметил)- 1Н-имидазол-1-ил)этил)циклобутанамин	317
187	трис (2,2,2*-трифторацетат) 4- (4-винил-1“ (2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидина	275
188	тригидрохлорид 2-(пиперидин-4-ил)-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-ΙΗ-имидазол-4карбонитрила	274
189	тригидрохлорид 4-(4-изобутил-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидина	305
190	тригидрохлорид 4-(4-(2,2,2-трифторэтил)-1- (2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидаэол-2- ил)пиперидина	331
191	тригидрохлорид 4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина	277
192	тригидрохлорид 4- (4-трет-бутил-1- (2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидина	305
193	Ν-(2-(4-циклопропил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н- имидазол-1-ил)этил)-2-метилпропан-2-амин	291
194	тригидрохлорид Ν-(2-(4-этил-2-(пиперидин-4- ил)-1Н-имидазол-1-ил)этил)-2-метилпропан-2- амина	279
195	4-(4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин	335
196	4-(4,5-дихлор-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)- 1Н-имидазол-2-ил)пиперидин	317
197	тригидрохлорид 4-(4-хлор-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина	283
198	тригидрохлорид 4-(4-бутил-1-(2-(пирролидин- 1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина	305
199	тригидрохлорид Ν-(2-(4-этил-2-(пиперидин-4- ил)-1Н-имидазол-1-ил)этил)тетрагиДропиран-4амина	307
200	тригидрохлорид 4-(1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидина	317

- 41 020151

Пример получения 201.

4-(4-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин

Смешивали трет-бутил 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,74 г, 4,03 ммоль), дихлорметан (53 мл) и метанол (21 мл). Добавляли 4 М хлороводород в 1,4-диоксане (10,4 мл, 10,3 экв.). Через 1 ч концентрировали в вакууме. Сушили полученную смесь в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,67 г, 94%).

МС (Е8) ™/ζ=333 [М]⁺.

Пример получения 202.

4-(4-Трифторметил-1 -(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин

Добавляли трет-бутил 4-(4-(трифторметил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат сукцинат (120 г, 224,48 ммоль) в метаноле (720 мл) в 37% водный хлороводород (76,08 мл, 4 экв.) при комнатной температуре. Перемешивали раствор при 50°С. Концентрировали реакционную смесь. Добавляли 500 мл воды и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (200 мл). Под щелачивали 6 М водным раствором гидроксида натрия при 0°С. Экстрагировали в этилацетате (4x200 мл). Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (68 г, 96%).

МС (Е8) ™/ζ=317 [М]⁺.

Пример 1.

(К)-4-(4-( 1 -(2-(трет-бутиламино)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5метил-5,6 -дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-7 (8Н)-он

Н

Добавляли (К)-2-(2-(1-(5-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-4-ил)пиперидин4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)этил метансульфонат (0,50 г, 0,99 ммоль), трет-бутиламин (0,52 мл, 7,1 экв.) и триэтиламин (0,69 мл, 5,0 экв.) в диметилформамид (5 мл). Нагревали до 50°С в герметичной пробирке в течение 48 ч. Разбавляли раствор насыщенным водным хлоридом натрия. Добавляли смесь в этилацетат. Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20% этанол/ацетон, с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 55%).

МС (Е8) т/ζ 480 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения (К)-4-(4-(1-(2-(третбутиламино)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (альтернативная очистка для примера 3; концентрировали реакционную смесь и фильтровали раствор в изопропаноле с получением целевого продукта в виде мезилатной соли).

- 42 020151

Пр-	Название соединения	Структура	МС (Ε5) πι/ζ [Μ]*
2	(й)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-этил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	СК, V ό + N СНЭ ύΧ Η	424
3	(К)-5-метил-4-(4-(1-(2- (метиламино)этил)-4- (трифторметил)-1Н-имидазол- 2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7{8Н)-она метансульфонат	V Ν СН3 Η	438

- 43 020151

4	5-(4-(4-этил-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-ΙΗ— имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)“3-(2,2,2-трифторэтил)- 3,4-дигидропиримидо[4,5ά]пиримидин-2(1Н)-он		507
А ΝγΝ. ό	Е Р--Р -мА н
	(К)-5-метил-4-(4-(1-(2-
	(трет-пентиламино)этил)-4-	А й сн*
ς	(трифторметил)-1Н-имидазол-	494
	2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6-	ν'	сн3
	дигидропиридо[2,3-	м'Ч-''
	ά]пиримидин-7(8Н)-он		N ’О Н
	(К)-4-(4-(1-(2-	Г
	(циклопропилметиламино)этил
	)-4-(трифторметил)-1Н-	н
6	имидазол-2-ил)пиперидин-1-	о			478
	ил)-5-метил-5,6-
	дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	Ί Λ N	'Ν 'Ο Н
	(Е)-5-метил-4-(4-(4-метил-	н3с г=\ Ν,
	1-(2-(пирролидин-1-	А	,А
7	ил)этил)-1Н-имидазол-2-		424
	ил)пиперидин-1-ил)-5,6-	А	снэ
	дигидропиридо[2,3-
	сЭ I пиримидин-7(8Н)-он
		ч	ч^ н	'0

- 44 020151

8	(К)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(трифторметил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3- с!)пииримидин-7(8Н)-он	Е с А М	464
Ί о N	сн3 н
	(В)-4-(4-(1-(2- (циклопентиламино)этил)-4- (трифторметил)-1Н-имидазол-	Υ	'Ν
9	2-ил)пиперидин-1-ил)-5-	0	Н	492
	метил-5,6-	А/	?Н3
	дигидропиридо[2,3-	ν'Ά'
	ά]пиримидин-7(8Н)-он	А N
	(К)-4-(4-(1-(2-	ρ е
	(изопропиламино)этил)-4- (трифторметил)-1Н-имидазол-	N уА Н3С I 4>-сн3
10	2-ил)пиперидин-1-ил)-5-	о	н	466
	метил-5,6-	V {	сн3
	дигидропиридо[2,3 — ά]пиримидин-7(8Н)-он	й	А Ν'Ά Н

- 45 020151

11	(К)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1- ил)этил)-4-бутил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3 — ά]пиримидин-7(8Н)-он	4 ύ 1 Е Ν'χ4τ ч Э N	Е -4-е н	506
		СН, (
	(К)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1-	с
12	ил)этил)-4-бутил-1Н- имидазол-2-ил)пиперидин-1- ил)-5-метил-5,6-	/=\ А		452
	дигидропиридо[2,3-	V	сн3
	ά]пиримидин-7(8Н)-он	и
		гТ	''Ν'ΧΙ н
		СН, ( 3
	(К)-5-метил~4-(4-(4-бутил-	V
13	1—(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-ил)-5,6-	/=\ ΝγΝ- А		466
	дигидропиридо[2,3-	V	рн3
	с1] пиримидин-7 (8Н) -он	ν”Ά'	'Ν О Н

- 46 020151

(Ю(В)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-пропил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3с1] пиримидин-7 (8Н)-он (К)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-ЭТИЛ-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3с1] пиримидин-7 (8Н) - он (К)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5-метил5,6-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

ил)этил)-4-циклопропил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3 — с1]пиримидин-7(8Н)-он

- 47 020151

18	(К)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1- ил)этил)-4-(4- метилтетрагидро-2н-пиран-4- ил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3- 4]пиримидин-7(8Н)-он	<Цсн, 0 ί ί ρ—Ηρ ίί. Λ Λ Ν Ν Ό Η	548
18а	(К)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1- ил)этил)-4-пропил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1- ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3- 4]пиримидин-7(8Н)-он	н,с ό ° ν ?η3 ΝγΥ Η	438
18Ь	(К)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1- ил)этил)-4-(2,2,2- трифторэтил)~1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-ил)-5-метил- 5,6-дигидропиридо[2,3- 4]пиримидин-7(8Н)-он	ό Ν ?Η3 [Л'А 11 Λ А Ν Ν Ο Η	478
18с	(К)-4-(4-(4-(4- метилтетрагидро-2Н-пиран-4- ил)-1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-ил)-5-метил- 5,6-дигидропиридо[2,3- 4]пиримидин-7(8Н)-он	'% Α Ν (?Η3 ν Α4' ч Λ Λ Ν Ν^Ο Η	508

Пример 19.

(К)-4-(4-(4-Изобутил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6-

Добавляли (К)-4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,23 г, 1,18 ммоль), тригидрохлорид 4-(4-изобутил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (0,64 г, 1,3 экв.), Ν-метилпирролидинон (10 мл) и диизопропилэтиламин (1,65 мл, 8,0 экв.) в пробирку, стойкую к

- 48 020151 микроволновому излучению. Закрывали завинчивающейся крышкой. Нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 40 мин. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали в этилацетате. Промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали нормально-фазовой хроматографией, элюируя гексаном, этилацетатом, смесью 5% метанол/этилацетат, смесями 3%, 5%, 7%, 10% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 23%).

МС (Е8) т/ζ 466 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения (К)-4-(4-(4-изобутил1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 -метил-5,6-дигидропиридо [2,3б]пиримидин-7(8Н)-она (альтернативная очистка; обрабатывали свободное основание 4 М хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане, затем концентрировали в вакууме с получением дигидрохлоридной соли. Вторым альтернативным способом являлась очистка свободного основания кислотной обращеннофазовой хроматографией; концентрирования чистых фракций в вакууме с получением дигидрохлоридной или трифторацетатной соли).

Пр.	Название соединения	Структура	МС (Е5) т/ζ [мГ
20	(К)-5-метил-4-(4-(4-пропил- 1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-ил)-5,6дигидропиридо[2,3- ¢3] пиримидин-7 (8Н) -он	н,с к 1 т. 1 ?Нз н	452
21	(К)-4-(4-(4-метил-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	Н-С )=\ N Г 1 Р_=—г к Л Λ N N О Н	478
22	(К)-5-метил-4-(4-(1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-4(3,3,3-трифторпропил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5,6-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он; 2,2,2-трифторацетатная соль	1 V *?Нз Н	506

- 49 020151

23	(К)-4-(4-(4-(1- метилциклобутил)-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3— ά]пиримидин-7(8Н)-он	С 1 р—? р ν ЧС Ч Λ А N N 0 Н	532
24	(К)-5-метил-4-(4-(4-(1метилциклобутил)-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5,б-дигидропиридо[2,3с11 пиримидин-7(8Н)-он	ОС Νγ·'> δ ° N СН3 ιλλ Ν Ν 0 Η	478
25	(К)-4-(4-(4-(2метоксиэтил)-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3<31 пиримидин-7 (8Н)-он; 2,2,2-трифторацетатная соль	,снз 0 0 к δ ° Ν ν^ο Η	468

- 50 020151

26	(К)-4-(4-(4-этил-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	сн, V, ?/+ Ή Г I рр А Λ N N О Н	492
	(К) -4-(4-(4-циклобутил-1-
	(2-(пирролидин-1-ил)этил)-	с1] ° н Г
27	1Н-имидазол-2-ил)пиперидин- 1-ил)-5-(трифторметил)-5,6-	518
	дигидропиридо[2,3-	1ρ
	ά]пиримидин-7(ЗН)-он	и,А Ν Ν Ο Η
	(К)-4-(4-(1-(2-(пирролидин-	/=\ δ ° - -ρ
	1—ил)этил)-1Н-имидазол-2-
28	ил)пиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)-5,6-	464
	дигидропиридо[2,3-
	ά]пиримидин-7(8Н)-он	(ΛΑ Ν Ν Ο Η
		СН. / 3
	(К)-4-(4-(1-(2-	Α
	(циклопентиламино)этил)-4-	ΎΉ Ο
	этил-1Н-имидазол-2-	Λ
29	ил)пиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)-5,6-	υΡ Ν Γ I ε	506
	дигидропиридо[2,3-
	сЗ] пиримидин -7 (8Н)-он	Λ Ν Ν Ο Η

- 51 020151

30	(К)-4-(4-(4-(1метилциклопропил)-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)—1Н— имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	0 ° -ν ρ | р б Λ Λ Ν Ν О Η	518
31	(К) -4- (4- (1- (2- (третбутиламино) этил)-4циклопентил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3 — ά]пиримидин-7(8Н)-он	ΝγΝ^Η3Ο СН3 Д ν-. Ή? Ρ 1ρ Ν Ν О Η	534
32	(К)-4-(4-(1-(2-(третбутиламино) этил)-4- (трифторметил)-1Н-имидазол- 2-ил)пиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3<3] пиримидин-7 (8Н) -он	ΝγΝ^Η30^0Η3 Д и сн> 1 Ε—1— Ε ν ''Ή Ή ί.Λ А Ν Ν 0 Η	534

- 52 020151

33	(К)-4-(4-(1-(2-(пирролидин- 1- ил)этил)-4-(тетрагидро2н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол- 2- ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3— й]пиримидин-7(8Н)-он	а N 7 1Еγ+дд Н	548
34	(К)-4-(4-(1-(2-( третбутиламино )этил)-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3— ά]пиримидин-7(8Н)-он	СН, ,Α, А СН, 0 н N СНЭ Ν' '/ Ί Η	496
35	дигидрохлорид (К)-4-(4-(1(2-(трет-бутиламино)этил)4-(2,2,2- трифторэтил)имидазол-2-ил)- 1-пиперидил)-5-метил-6,8дигидро-5Н-пиридо[2,3ά]пиримидин-7-она	д γ-γΑΑ НС1 НС1 А й сн= ΊΓ СНЭ н	494
36	(К)-4-(4-(1-(2-(третбутиламино) этил)-4-(2,2,2трифторэтил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3с1 ] пиримидин-7 (8Н) -он	'Ϊ. ΝγΝ%Η3ο сн3 Д ДА V ί 1 ε-4-γ νΑΑ ΑλΧ Ν Ν Ο Η	548

- 53 020151

37	(К)-4-(4-(1-(2-(третбутиламино) этил)-4- (тетрагидро-2н-пиран-4-ил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	Ч- Νγ с;	ун3с сн3 А е-4—е хАо н	550
		,СН3
	(К)-4-(4-(1-(2-(трет-	/=\
	бутиламино)этил)-4-этил-1Н-	Νχ/Ν-	тнэс СН,
38	имидазол-2-ил)пиперидин-1-	А	СН3 н 3	440
ил}-5-метил-5,6-	1)
	дигидропиридо[2,3-	N	рнз
	ά]пиримидин-7(8Н)-он	N 'Г'' чА	ν Α Н
	(К)-4-(4-(1-(2-(трет-	А
39	бутиламино)этил)-4циклопропил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5-	мумун3с><,сн3 А й снз	506
	(трифторметил)-5,6-	N I Е	Г А—Е
	дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(ЗН)-он	νΑ О N	ТА Η

- 54 020151

40	(Ю-4- (4-(1-(2- (трет- бутиламино) этил)-4изопрорил-1Н-имидазол-2 ил)пиперидин-1-ил) - 5- (трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3сЗ] пиримидин-7 (8Н> -он	сн, ·°ν А β А А Г I е-Не (А N N О Н	508
41	(К)-4-(4-(4-хлор-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-ΙΗимидазол—2 —ил ) пиперидин-1ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3- 4]пиримидин-7(8Н)-он	А ΝνΝ^ А 1 А νΑΆ (Да N N 0 Н	444
42	(й)-5-ЭТИЛ-4-(4-(4-ЭТИЛ-1(2-(пирролидин-1-ил)этил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5,6- дигидропиридо[2,3- <3]пиримидин-7(8Н)-он	СН, А . М АНз Η	452
43	дигидрохлорид (К)-4-(4-(1(2-(трет-бутиламино)этил)4-циклопропил-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-ил)-5метил-5,6- дигидропиридо[2,3- <3] пиримидин-7 (8Н) -она	V сн, у ?н, А н	452

- 55 020151

	(К)-4-(4-(4-(1-метокси-2-	н,с О'\,СН3
	метилпропан-2-ил)-1-(2-	Н3С )==
	(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-	О °
44	имидазол-2-ил)пиперидин-1-	496
	ил)-5-метил-5,6-	γ ?н3
	дигидропиридо[2,3-	Ν
	ά]пиримидин-7(8Н)-он	Ν Ν Ο Н
	5-(4-(4-циклспентил-1-(2-
	(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-
45	имидазол-2-ил)пиперидин-1- ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)- 3,4-дигидропиримидо[4,5-	δ ±	547
	ά]пиримидин-2(1Н)-он	N N Н
	(К)-4-(4-(4-циклопентил-1-	г,
	(2-(пирролидин-1-ил)этил)-	V г
46	1Н-имидазол-2-ил)пиперидин- 1-ил)-5-(трифторметил)-5,6-	532
	дигидропиридо[2,3-	1 р-4— р
	ά]пиримидин-7(8Н)-он	ч Λ Λ Ν Ν О Η
	(К)-4-(4-(4-циклогексил-1-	э
	(2-(пирролидин-1-ил)этил)-	/=\
47	1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-		492
1-ил)-5-метил-5,6-
	дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	Ν СН3 Λ Λ Ν ΙΜ Ο Н

- 56 020151

48	дигидрохлорид (Η)—4—(4-(4этил-1-(2-(пирролидин-1ил)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-она	£ Ха _ | гН— р ΧΑνΑ)	492
49	(К)-5-метил-4-(4-(4-(1метилциклопропил)-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5,6-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	^,сн3 ??> N ?Нз Аа νλλ Ν Ν 0 Η	464
50	(К)-4-(4-(1-(2-(пирролидин- 1-ил)этил)-4-(2,2,2трифторэтил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-он	Й ο Ρ 1ρ = ρ ΑγΆ ч Λ Λ Ν Ν Ο Η	546
51	дигидрохлорид (К)-4-(4-(1(2-(трет-бутиламино)этил)4-изопропил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5-метил5,6-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она	_Я*> %-, Υ'Τχ· А й СНд Ά	454

- 57 020151

52	дигидрохлорид (К)-4-(4-(4изопропил-1-(2- (изопропиламино)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3- άΐпиримидин-7(8Н)-она	цс у-ч ΝΥΝΛ Ί Чц+сн, ЦС1НС1 у СН, νζλ	440
53	(К)-4-(4-(4-циклопропил-1(2-(пирролидин-1-ил)этил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-(трифторметил)-5,бдигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	V 4/ ρ I Я ; ρ Ν Ч Д А N N О Н	504
54	(К)-4-(4-(4-циклобутил-1(2-(пирролидин-1-ил)этил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-метил~5,6- ди гидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	А N СН3 Λ Λ Ν Ν О Η	464
55	(К)-4-(4-(4-изопропил-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3- с1] пиримилин-7 (8Н)-он	СН, 0° Α {= 1 Ρ~·— Ρ νΛλ Ν Ν Ο Η	506

- 58 020151

56	(К)-4-(4-(4,5-дихлор-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	С1 ,С1 х 6 ° N СН3 ν+Ά	479
N N Н	о
57	5-(4-(4-изопропил-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)- 3,4-дигидропиримидо[4,5ά]пиримидин-2(1Н)-он	СН, Е-4-Р Фа н	521
58	(К)-4-(4-(1-(2- (циклобутиламино)этил)-4- (трифторметил)-1Н-имидазол- 2-ил)пиперидин-1-ил)-5метил-5,6- дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	X 0 й ΐ ?Нз N N О Н	478
59	(Е)-4-(4-(4-бром-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)— 1Н— имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3— ά]пиримидин-7(8Н)-он	в,н Ν/Ν'ΐ 0 ° 1 ?Нз (XI N N О Н	488

- 59 020151

60	(К)-5-метил-4-(4-(1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-4винил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-ил)-5,6ди гидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	Λ Ύ) сн3 νλΛ Ν Ν Ο Η	436
61	(Е)-2-(1-(5-метил-7-оксо- 5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3- ά]пиримидин-4-ил)пиперидин4-ил)-1-(2-(пирролидин-1ил)этил)-1Н-имидазол-4карбонитрил	Ν V ,Ζο Ν сн3 ν Η	435
62	(К)-4-(4-(4-циклопентил-1(2-(пирролидин-1-ил)этил)1Н-имидаэол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	А 6 ° Ν СН5 Ν^Ο Η	478
63	(Е)-4-(4-(4-циклопропил-1(2-(пирролидин-1-ил)этил)1Н-имидаэол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3- с!) пиримидин-7 (8Н) -он	V Ν ΡΗ3 ν+ΑΖ ιΑο Η	450

- 60 020151

64	(К)-5-метил-4-(4-(1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-4(2,2,2-трифторэтил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5,6-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	ΝγΝ-, ό < N рН3 ν 'ό н	492
65	(К)-4-(4-(4-этил-1-(2- (пирролидин-1-ил)этил)-ΙΗимида зол-2 -ил ) пиперидин-1ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	,сн3 /=\ Ν ?Н3 Η	438
66	(К)-4-(4-(4-трет-бутил-1- (2-(пирролидин-1-ил)этил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	ΗΛ, СН3 н’с ΝγΝ-^ О Ν СН3 ιΑ/4) ч Λ Λ Ν Ν 0 Η	466
67	(К)-4-(4-(4-изопропил-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3- (3] пиримидин-7 (8Н) -он	СН, Ν СН, ч Λ Λ Ν Ν Ο Η	452

- 61 020151

68	(К)-4-(4-(1-<2-(пирролидин- 1- ил)этил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол- 2- ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3- ά] пиримидин-7(8Н)-он	X 6° А/ V 1 р ν ίΑΆ ЬаА N N О Н	532
		СН, < 3
	(К)-4-(4-(4-бутил-1-(2-	А
	(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-	ό °
69	имидазол-2-ил)пиперидин-1-	520
ил)-5-(трифторметил)-5,6-
	дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	¥х Ν Ν 0 Η
		н3с
	(К)-4-(4-(4-пропил-1-(2-	А
	(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-	Ο + Ν Г 1
70	имидазол-2-ил)пиперидин-1- ил)-5-(трифторметил)-5,6- дигидропиридо[2,3-	506
	ά]пиримидин-7(8Н)-он	со, N N О Н
		СН, / 3
	(К)-4-(4-(4-ЭТИЛ-1-(2-	О Ζ-
	(тетрагидро-2Н-пиран-4-	Ср
	иламино)этил)-1Н-имидазол-
71	2-ил)пиперидин-1-ил)-5-	О н	468
	метил-5,6-	Ϊ 9Нз
	дигидропиридо[2,3-	νΧοο
	ά]пиримидин-7(8Н)-он	Xх νΟ Η
		Π
	(К)-4-(4-(1-(2-(пирролидин-
72	1-ил)этил)-4-(тетрагидро- 2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-	Ν^Ν-^-θ	508
2-ил)пиперидин-1-ил)-5этил-5,6-дигидропиридо[2,3-	¥ ^»3 Λ 1
	ά] пиримидин-7(8Н)-он	Η

- 62 020151

Пример 73.

(К)-5-Метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5,6-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-7 (8Н)-он

Помещали тригидрохлорид 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидина (300 г, 1,0 экв.), (К)-4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он (146,2 г, 1,0 экв.) и н-пропанол (3,0 л) в 12-л реакционную колбу. Перемешивали реакционную смесь и добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (394,3 г, 3,5 экв.) в течение 10 мин. Нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 8 ч и оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение 12 ч. Заменяли н-пропанол на н-бутилацетат до общего объема, составляющего 3 л, с остаточным содержанием н-пропанола, составляющим 11% (мас./мас.). Нагревали органический раствор до 50-60°С и промывали солевым раствором (2,25 л). Экстрагировали водную фазу н-бутилацетатом (1,5 л) и объединяли органические слои. Промывали объединенные органические слои водой (2x450 мл) при 50-60°С. Отделяли органический слой и добавляли активированный уголь (75 г, 0,25 экв.) и перемешивали при 50-60°С в течение 30 мин. Фильтровали суспензию и промывали твердые вещества н-бутилацетатом (1,5 л). Промывали водой (1 л), отделяли органическую фазу и проводили азеотропную сушку органической фазы для удаления воды. При 50-60°С добавляли гептан (3,0 л), охлаждали до 40°С и добавляли затравочные кристаллы. Оставляли суспензию охлаждаться до комнатной температуры в течение ~12 ч. Охлаждали до 0-5°С, фильтровали суспензию и промывали гептаном (2x900 мл). Сушили в вакууме и выделяли (К)5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он в виде белого твердого вещества (365,3 г, 64%).

МС (Е8) т/ζ 494 [М]⁺.

Примеры 74 и 75.

4-(4-(1-(2-(Пирролидин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он и (К)-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

Смешивали 4-хлор-8-(2,4-диметоксибензил)-5-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,36]пиримидин-7(8Н)-он (0,65 г, 1,62 ммоль), тригидрохлорид 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (0,76 г, 1,1 экв.), Ν-метилпирролидинон (20 мл) и диизопропилэтиламин (1,69 мл, 6,0 экв.) в герметичном сосуде. Нагревали при 220°С в течение 30 мин. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали в этилацетате. Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали нормально-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом смесями 1-10% метанол/дихлорметан, с получением неочищенного 8-(2,4диметоксибензил)-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она.

Смешивали неочищенное защищенное промежуточное соединение (1,10 г, теоретически) и трифторуксусную кислоту (5,00 мл, 41 экв.) в пробирке, стойкой к микроволновому облучению. Закрывали пробирку и нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Концентрировали в вакууме. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали в этилацетате. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали нормально

- 63 020151 фазовой хроматографией, элюируя с градиентом смесями 5-20% метанол/дихлорметан, с получением 4(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она в виде рацемата (0,70 г, 82%).

МС (Е8) ™/ζ=532 [М]⁺.

Хиральное разделение (СЫга1рак ΛΌ-Н, 30% этанол/70% С0₂ (мас.)/0,2% изопропиламина) приводило к получению энантиомера 1 (>99% эи) и (К)-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 -(трифторметил)-5,6-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-7 (8Н)-она в виде энантиомера 2 (>99% эи).

МС (Е8) ш/х=532 [М]⁺ для обоих соединений.

Примеры 76 и 77.

5-Метил-4-(4-( 1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)5,6 -дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-7 (8Н)-он и (К)-5-метил-4-(4-( 1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

Добавляли 4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (0,22 г, 1,11 ммоль), тригидрохлорид 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (0,57 г, 1,2 экв.), Ν-метилпирролидинон (10 мл) и диизопропилэтиламин (1,16 мл, 6,0 экв.) в пробирке, стойкой к микроволновому излучению. Закрывали пробирку и нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30 мин. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали в этилацетате. Промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали нормально-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом смесями 1-10% метанол/дихлорметан, с получением 5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1ил)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-она в виде рацемата (0,19 г, 36%).

МС (Е8) т/ζ 478 [М]⁺.

Хиральное разделение (СЫга1рак ΛΌ-Н, 30% этанол/70% СО₂ (мас.)/0,2% изопропиламина) приводило к получению энантиомера 1 (>99% эи) и (К)-5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она в виде энантиомера 2 (>99% эи).

МС (Е8) ш/х=478 [М]⁺ для обоих соединений.

Пример 78.

(К)-5-Метил-4-(4-( 1 -(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

Ν Ν 'О Н

Добавляли (К)-4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (28,30 г, 143,20 ммоль), 4-(4-трифторметил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (49,83 г, 1,10 экв.) и триэтиламин (43,47 г, 3,0 экв.) в Ν-метилпирролидиноне (86 мл). Нагревали реакционную смесь до 130°С. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры через 2 ч. Выливали реакционную смесь в смесь лед/вода (500 мл) при перемешивании. Экстрагировали в этилацетате (4x200 мл). Промывали органические вещества насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Суспендировали твердое вещество в гексане и перемешивали в течение 30 мин. Фильтровали и сушили в вакууме. Добавляли смесь 75% метил-трет

- 64 020151 бутилового эфира в гексане (800 мл) и кипятили с обратным холодильником. Охлаждали смесь до комнатной температуры. Фильтровали, промывали смесью 75% метил-трет-бутилового эфира в гексане (200 мл) и сушили в вакууме при 40°С с получением указанного в заголовке соединения (48,00 г, 70%).

МС (Е8) т/ζ 478 [М]⁺.

Пример 79.

Г идрохлорид (К)-4-(4-(4-этил-1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 метил-5,6 -дигидропиридо [2,3-ά] пиримидин-7 (8Н)-она

НС1

Добавляли 4 М хлористо-водородную кислоту в диоксане (28,57 мкл, 1,0 экв.) к раствору (К)-4-(4(4-этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она (50,00 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 мин. Концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (54,00 мг, 100%).

МС (Е8) т/ζ 438 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения гидрохлорида (К)-4(4-(4-этил-1 -(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 -метил-5,6дигидропиридо [2,3 -ά] пиримидин-7 (8Н)-она.

Пр.	Название соединения	Структура	МС (ЕЗ) пз/ζ [М] +
80	гидрохлорид (К)-4-(4-(4- изопропил-1—(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она	СН, 1 4^ ™ ЧА р 1 νΆΑ А N N О Н	506
81	гидрохлорид (К)-4-(4-(1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Н)-она	А I <0 на V ч 1 ρ νΑά Ч А А N N О Н	532
82	гидрохлорид (К)-4-(4-(4- трифторметил-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидаэол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она	Ε р А лЭ нс‘ ч А А Ν Ν Ο Н	478

- 65 020151

Пример 83.

(К)-4-(4-(1-(2-(трет-Бутиламино)этил)-4-этил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

н

Смешивали трет-бутил 4-(1-(2-(трет-бутиламино)этил)-4-этил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат (440,00 мг, 1,16 ммоль), дихлорметан (20 мл), метанол (8 мл) и 4 М хлористо-водородную кислоту в диоксане (3,00 мл, 12,0 экв.) в атмосфере азота и оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Концентрировали в вакууме с получением 300 мг №[2-[4-этил-2-(4пиперидил)имидазол-1-ил]этил]-2-метилпропан-2-амина. Смешивали полученный амин с (К)-4-хлор-5(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,8-б]пиримидин-7(8Н)-оном (300,00 мг, 1,0 экв.) в Νметилпирролидиноне (10 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (1,66 мл, 8,0 экв.). Закрывали завинчивающейся крышкой. Нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 40 мин. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали в этилацетате. Промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, этилацетатом, смесью 5% метанол/этилацетат, смесями 3%, 5%, 7%, 10% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 14%).

МС (Е8) т/ζ 494 [М]⁺.

Следующие соединения получали по существу согласно описанию получения (К)-4-(4-(1-(2-(третбутиламино)этил)-4-этил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3б] пиримидин-7 (8Н)-она.

- 66 020151

Пр.	Название соединения	Структура	МС (ΕΞ) ΐϋ/ζ [Μ] *
		СН, с
	(К) -4-(4-(1-(2-	/=\
84	(диметиламино)этил)-4-этил1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-(трифторметил)-5,6-	ό ₽	466
	дигидропиридо[2,3-
	ά]пиримидин-7(8Н)-он	Ν'ητΆ
		ч. N N О Н
85	(Е)-4-(4-(1-(2-( (5)-3гидроксипирролидин-1ил)этил)-4-изопропил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-	СН, “С ΥΥθ.»	468
	ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3 — ά]пиримидин-7(8Н)-он	'‘Ν СН, «АА ιι Λ Λ Ν N 0 Η
	(К)-4-(4-(1-(2-((К)-3- гидроксипирролидин-1- ил)этил)-4-изопропил-1Н-	СН, “С
86	имидазол-2-ил)пиперидин-1-	522
	ил)-5-(трифторметил)-5,6-	1 р-? ρ
	дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	Η

- 67 020151 (К)-4-(4-(1-(2-((5)-3гидроксипирролидин-1ил)этил)-4-изопропил-1Н- имидазол-2-ил)пиперидин-1- ил)-5-(трифторметил)-5,6дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он (К)-4-(4-(1-(2-((К)-3гидроксипирролидин-1ил)этил)-4-изопропил-1Н- имидазол-2-ил)пиперидин-1- ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он (К)-4-(4-(1-(2(циклопропилметиламино)этил )-4-этил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5-метил5,б-дигидропиридо[2,3<3] пиримидин-7 (8Н)-он (К)-4-(4-(1-(2(циклопентиламино)этил)-490 этил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5-метил5,6-дигидропиридо[2,3Ί]пиримидин-7(8Н)-он

(К)-4-(4-{4-этил-1-(2(изопропиламино)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

426

Пример 92.

(К)-5-Метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5,6-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он

н

а) Метил 3-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)бутаноат.

В колбу помещали безводный метанол (50 мл), затем метоксид натрия (5,4 г, 0,1 моль, 0,3 экв.) и нагревали смесь до 65-70°С. Добавляли метиловый эфир пропандиовой кислоты (44 г, 0,33 моль, 1,0 экв.)

- 68 020151 по каплям и перемешивали смесь при 65-70°С в течение 10-30 мин. Добавляли этилкротонат (33,4 г, 0,33 моль, 1,0 экв.) по каплям в течение 1-2 ч и перемешивали смесь при 65-70°С в течение 1-1,5 ч. Охлаждали реакционную смесь до (-20)-(-10)°С. В отдельной колбе растворяли метоксид натрия (54 г, 1,0 моль, 3,0 экв.) в безводном метаноле (180 мл) и перемешивали смесь в течение 20-30 мин. Охлаждали смесь до (-20)-(-10)°С и добавляли формамидинацетат (40 г, 0,4 моль, 1,2 экв.). Добавляли полученный раствор по каплям к первому раствору в течение 1 ч, поддерживая температуру в диапазоне от -20 до -10°С. Перемешивали в течение 1-2 ч, а затем нагревали смесь до 20-25°С в течение 3-4 ч. Перемешивали смесь в течение 2-8 ч, а затем добавляли концентрированный раствор НС1 (110-130 г) в воде (330-390 г), поддерживая температуру реакционной смеси, не превышающую 10°С. Перемешивали суспензию в течение 3060 мин при <10°С и фильтровали. Промывали осадок водой (70 мл) и суспендировали осадок в метаноле (56 г). Фильтровали и собирали метил 3-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)бутаноат (55,6 г, 72%).

МС (Е8) т/ζ 213 [М]⁺.

b) Метил 3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)бутаноат.

Растворяли метил 3-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)бутаноат (59,4 г, 0,28 моль, 1,0 экв.) в толуоле (600 мл) и перемешивали раствор в течение 10-20 мин, а затем концентрировали в вакууме при 50-60°С для азеотропного удаления воды. Охлаждали смесь до 20-30°С и последовательно добавляли фосфорилхлорид (91,4 г, 2,13 экв.) и Ν,Ν'-диэтиланилин (45,7 г, 1,1 экв.), поддерживая температуру <40°С. Перемешивали реакционную смесь в течение 10-30 мин, а затем нагревали до 80-85°С и перемешивали в течение 18-20 ч. Охлаждали смесь до 20-30°С и добавляли раствор №₂НРО₄-12Н₂О (60 г, 0,17 моль) в воде (500-600 г) при 30-40°С. Перемешивали раствор в течение 30-60 мин и оставляли для разделения на слои. Экстрагировали водный слой в метил-трет-бутиловом эфире (220-300 г) и объединяли органические слои. Промывали органическую фазу водой (500-600 г) и концентрировали органическую фазу в вакууме при 50-60°С до уменьшения объема растворителя в ~2,5-3,0 раза. Добавляли изопропанол (140-160 г) и повторно концентрировали раствор. Применяли раствор в 1РА на следующей стадии (выход метил 3-(4,6дихлорпиримидин-5-ил)бутаноата ш δίΐιι составлял 85%).

МС (Е8) т/ζ 249 [М]⁺.

c) 4-Хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он.

Азеотропно сушили раствор, полученный на стадии (Ь), содержащий метил 3-(4,6дихлорпиримидин-5-ил)бутаноат (500 г, 2 моль) и добавляли раствор газообразного аммиака (408 г) в изопропаноле (6 л). Нагревали смесь до 58-62°С и перемешивали в течение 40-45 ч. Охлаждали смесь до 20-25°С и концентрировали до достижения рН смеси <9. Добавляли воду (3,75 л), охлаждали суспензию до 0-10°С и перемешивали в течение 2-3 ч. Фильтровали суспензию и промывали осадок охлажденным изопропанолом (320 мл). Сушили продукт в вакууме с получением 4-хлор-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (255 г, 64%).

МС (Е8) т/ζ 198 [М]⁺.

б) (В)-трет-Бутил 4-хлор-5-метил-7-оксо-6,7-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-8(5Н)-карбоксилат.

Помещали 4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (233,6 г, 1,18 моль), 4(диметиламино)пиридин (7,2 г, 0,05 экв.) и дихлорметан (880 мл) в реактор и перемешивали в течение 10-20 мин. Добавляли раствор трет-бутоксикарбонил трет-бутилкарбоната (284,1 г, 1,1 экв.) в дихлорметане (200 мл) в течение 1,5-2 ч. Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5-2 ч и добавляли гептан (1100 мл). Концентрировали смесь в вакууме для удаления дихлорметана (<2 мас.%). Охлаждали смесь до 5-10°С и перемешивали в течение 0,5-1 ч при этой температуре. Фильтровали суспензию и суспендировали влажный осадок в гептане (200 мл). Фильтровали и сушили в вакууме с получением рацемата соединения (341,8 г, 96%). Проводили разделение энантиомеров путем хирального разделения (СЫга1рак АО, 9:1 гексан (0,2% диметилэтиламина):изопропиловый спирт). Смешивали собранные фракции и концентрировали смесь в вакууме. Добавляли гептан (1000 мл) и концентрировали раствор в вакууме для уменьшения объема ~2 раза. Повторяли эту процедуру для достижения остаточного содержания изопропанола, составляющего <1% (мас./мас.). Охлаждали смесь до 0-5°С и перемешивали в течение 2-3 ч. Фильтровали полученную суспензию и промывали осадок холодным гептаном (180 мл). Сушили осадок в вакууме с получением (В)-трет-бутил 4-хлор-5-метил-7-оксо-6,7-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-8(5Н)-карбоксилата в виде энантиомера 1 (165 г, 99,8% эи, выход 92%).

МС (Е8) т/ζ 298 [М]⁺.

е) (В)-4-Хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он.

Добавляли (В)-трет-бутил 4-хлор-5-метил-7-оксо-6,7-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-8(5Н)карбоксилат (36 г, 1,0 экв.) в воду (120 мл) и перемешивали с образованием суспензии. Добавляли 12н. НС1 (120 г, 10 экв.) по каплям при 20-30°С и перемешивали смесь в течение 5-8 ч. Постепенно образовывался раствор. Охлаждали раствор до 5-10°С и добавляли концентрированный гидроксид аммония (86,4 г, 2,4 экв.) с образованием суспензии. Перемешивали суспензию в течение 2-3 ч и фильтровали. Промывали осадок охлажденной водой (36 мл), а затем суспендировали в охлажденном изопропаноле (28 г). Фильтровали суспензию и сушили осадок в вакууме с получением (В)-4-хлор-5-метил-5,6дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (21 г, 87%).

- 69 020151

МС (Е8) т^=198 [М]⁺.

ί) 1-(Тетрагидропиран-4-ил)этанон.

Способ А.

Добавляли 2 М хлорид изопропилмагния в тетрагидрофуране (520,22 мл, 3,0 экв.) в смесь метил тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (46,30 мл, 346,81 ммоль) и гидрохлорида N,0диметилгидроксиламина (52,44 г, 1,6 экв.) в тетрагидрофуране (2,43 л) в течение 15 мин при -20°С в атмосфере азота. Через 30 мин добавляли насыщенный водный хлорид аммония (400 мл) к реакционной смеси при -20°С. Экстрагировали водный раствор в метил-трет-бутиловом эфире (250 млх3). Промывали объединенные органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Добавляли дихлорметан (500 мл), фильтровали через СсШс® и концентрировали в вакууме. Добавляли тетрагидрофуран (700 мл), затем добавляли 3 М хлорид метилмагния в тетрагидрофуране (231,21 мл, 2,0 экв.) по каплям в течение 15 мин при 7°С. Через 40 мин добавляли насыщенный водный хлорид аммония (250 мл) к реакционной смеси. Экстрагировали водный раствор в метил-трет-бутиловом эфире (250 млх2). Сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесями 2:1 гексан:этилацетат, 1:1 гексан:этилацетат, с получением 1-(тетрагидропиран-4-ил)этанона (33,18 г, 75%).

+ ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,98 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,74 (м, 4Н).

д) 1-(Тетрагидропиран-4-ил)этанон.

Способ В.

Добавляли 40% (мас./мас.) гидроксид натрия в воде (264,5 мл, 1,15 экв.) к раствору метил тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (500 г, 3,47 моль) в метаноле (2,26 л). Перемешивали при 50°С в течение 7 ч. Выпаривали растворитель, растворяли остаток в воде (2 л) и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (2x1,2 л). Добавляли водную 35% хлористо-водородную кислоту в водный слой (доводя рН до 4) и экстрагировали в метил-трет-бутиловом эфире (2x1,2 л). Сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Так как вещество сохраняло воду, растворяли твердое вещество в дихлорметане и отбрасывали водный слой. Сушили органические вещества безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (312,76 г, 69%).

+ ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,21 (шир.с, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 1,81 (м, 4Н).

Добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (333,41 г, 1,2 экв.) к раствору тетрагидро-2Н-пиран-4карбоновой кислоты (223 г, 1,71 моль) в дихлорметане (2,23 л) по частям в течение 15 мин. Перемешивали в течение 2 ч. Добавляли гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина (183,86 г, 1,1 экв.) по частям и перемешивали в течение 3 ч. Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом аммония, затем насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением №метокси-№метилтетрагидропиран-4карбоксамида (339 г, 114%) в виде неочищенного вещества и применяли, как таковой, в следующей реакции.

+ ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 4,02 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,46 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 2,91 (м, 1Н), 1,86 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н).

Добавляли 3 М бромид метилмагния в диэтиловом эфире (1,14 л, 2,0 экв.) к раствору №метокси-№ метилтетрагидропиран-4-карбоксамида (296 г, 1,71 моль) в тетрагидрофуране (2,96 л) в течение 1 ч при 0°С. Дополнительно перемешивали в течение 2 ч, затем выливали содержимое в смесь лед/вода. Экстрагировали в метил-трет-бутиловом эфире. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 1-(тетрагидропиран-4-ил)этанона (105 г, 48%).

+ ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,98 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,74 (м, 4Н).

11) трет-Бутил 4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Смешивали диоксид селена (181,80 г, 1,64 моль), 1,4-диоксан (630 мл), уксусную кислоту (31,5 мл, 0,67 экв.) и воду (31,5 мл). Нагревали до 90°С и добавляли 1-(тетрагидропиран-4-ил)этанон (105,0 г, 1,0 экв.) по каплям. Перемешивали при 90°С в течение ночи. После охлаждения фильтровали через фильтр с оксидом кремния/СсШс® и промывали тетрагидрофураном (2,5 л). Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Растворяли неочищенное вещество в метаноле (500 мл) и добавляли к раствору трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (174,72 г, 1,0 экв.) и ацетата аммония (315,74 г, 5,0 экв.) в метаноле (1,45 л) при 0°С. Перемешивали в течение ночи. Фильтровали через оксид кремния/СсШс® и промывали этилацетатом и метанолом. Концентрировали фильтрат в вакууме. Разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (400 мл) и водой (400 мл), затем доводили рН до 2 добавлением водной 85% фосфорной кислоты. Разделяли слои и промывали водную фазу метил-трет-бутиловым эфиром (200 мл). Подщелачивали полученную водную фазу твердым карбонатом натрия до рН 10 и экстрагировали в этилацетате (3x200 мл). Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (105,1 г, 38%).

- 70 020151

МС (Е8) т/ζ 336 [М]⁺.

ί) трет-Бутил 4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Смешивали трет-бутил 4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат (101,10 г, 301,39 ммоль) и свежеизмельченный гидроксид калия (50,73 г, 3,0 экв.) в диметилсульфоксиде (500 мл). Перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли йодид натрия (49,69 г, 1,1 экв.). Добавляли раствор хлорида 1-(2-хлорэтил)пирролидиния (66,64 г, 1,3 экв.) в диметилсульфоксиде (1,01 л) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Выливали содержимое реакционной смеси в смесь лед/вода (~1 л) и экстрагировали в метил-трет-бутиловом эфире. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали путем ВЭЖХ (СБ1га1рак ΆΌ основная, гексан/этанол 9:1) с получением трег-бутил 4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (82,0 г, 63%).

МС (Е8) т/ζ 43 3 [М]⁺.

_)) 4-(1-(2-Пирролидин-1-ил-этил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин.

Добавляли 5 М хлороводород в изопропиловом спирте (112,7 мл, 5,0 экв.) к раствору трет-бутил 4(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (132,0 г, 274,61 ммоль) в изопропиловом спирте (549 мл). Перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 6 ч. Концентрировали в вакууме. Разбавляли водой (1 л) и доводили рН до 12 при помощи 2 М водного гидроксида натрия. Экстрагировали в этилацетате и дихлорметане. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 4(1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (81,9 г, 90%).

МС (Е8) ιη/ζ=333 [М]⁺.

к) (К)-5-Метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5,6-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-7 (8Н)-он.

Смешивали (К)-4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (53,55 г, 270,96 ммоль), триэтиламин (37,77 мл, 1,1 экв.), 4-(1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин (81,9 г, 1,0 экв.) и Ν-метилпирролидинон (246 мл). Перемешивали при 110°С в течение ночи. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (400 мл) и водой (1200 мл). Доводили рН до 10 при помощи 2 М водного гидроксида натрия и разделяли слои. Промывали водную фазу этилацетатом (2x200 мл). Промывали органические вещества водным насыщенным хлоридом натрия. Добавляли воду (1 л) к органическим веществам и доводили рН до 3 при помощи водной 85% фосфорной кислоты. Разделяли слои и промывали полученную кислую водную фазу этилацетатом (2x200 мл). Доводили рН водной фазы до 10 при помощи 2 М водного гидроксида натрия. Экстрагировали в этилацетате (3x200 мл). Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия (250 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очищали остаток путем ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ, 70/30 гексан/изопропиловый спирт (мас.)/0,2% диметилэтиламин) с получением конечного соединения (51,0 г, 42%).

МС (Е8) ιη/ζ=494 [М]⁺.

Определяли хиральную чистоту (К)-5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она путем сравнения двух энантиомеров с применением двух различных условий:

ВЭЖХ: СЫга1рак ΛΌ-Н (4,6ж 150 мм, 5 мкм) 100% этанол (мас.)/0,2% диметилэтиламин. 8ЕС: СБ1га1рак ΛΌ-Н (4,6ж 100 мм, 5 мкм) 65/35 СО₂/этанол (мас.)/0,2% диметилэтиламин. В обоих способах процентное содержание энантиомеров составляло 99% (К), 1% (8), эи=98% Пример 93. (К)-5-Метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5,6-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-7 (8Н)-он

н

А) 2,2-Дибром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанон.

Получали диизопропиламид лития (БЭЛ), как показано далее. Помещали диизопропилэтиламин (316,8 г, 2,5 экв.) и метил-трет-бутиловый эфир (1,25 л) в реактор и охлаждали реакционный сосуд до -10-0°С. Добавляли н-бутиллитий в гексане (748 г, 2,2 экв.), поддерживая температуру в диапазоне от -10

- 71 020151 до 0°С. Перемешивали смесь в течение 30-60 мин. В отдельный сосуд добавляли метил-трет-бутиловый эфир (1,8 л), дибромметан (471,6 г, 2,2 экв.) и метил тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (180 г) и охлаждали до (-90)-(-70)°С. Медленно добавляли раствор БОЛ. поддерживая температуру в диапазоне от -90 до -70°С. Через 30-90 мин переносили реакционную смесь в раствор 1н. НС1 (5,58 кг), поддерживаемый при 0-10°С. После завершения добавления оставляли смесь нагреваться до 15-25°С и перемешивали при этой температуре в течение 15-20 мин. Отделяли и отбрасывали водный слой. Промывали органический слой водой (1,8 л) до достижения рН водного слоя 6-7 и концентрировали органический слой в вакууме для уменьшения объема в ~2,2-2,5 раза при температуре, не превышающей 35°С. Добавляли нгептан (720 мл), охлаждали до (-10)-(-5)°С и перемешивали в течение 1-2 ч. Фильтровали, промывали осадок холодным гептаном (90 мл) и сушили в вакууме с получением 2,2-дибром-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этанона в виде бледно-желтого твердого вещества (203,6 г, 55%).

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 5,87 (с, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,34 (м, 1Н), 1,86 (м, 4Н).

b) трет-Бутил-4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Смешивали 2,2-дибром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанон (100 г, 1,0 экв.), трет-бутил 4формилпиперидин-1-карбоксилат (75 г, 1,0 экв.), толуол (800 мл) в реакторе. Перемешивали в течение 15 мин при 20-30°С, добавляли 25-28% гидроксид аммония в воде (800 мл, 8,0 экв.) и нагревали при 68-72°С в течение 16-20 ч. Охлаждали реакционную смесь до 20-30°С и добавляли метил-трет-бутиловый эфир (300 мл). Перемешивали при 20-30°С в течение 15-20 мин и отделяли водный слой. Промывали органический слой водой (500 мл) до рН<8. Концентрировали органический слой до снижения объема в 2 раза в вакууме и добавляли толуол (200 мл). Повторно концентрировали до снижения объема в ~2 раза и определяли содержание воды путем титрования по Карлу Фишеру (мас.% воды <0,1%). Доводили температуру до 20-30°С и добавляли изопропанол (50 мл) и гептан (600 мл). Перемешивали при 20-30°С в течение 4-16 ч, охлаждали до 0-5°С и дополнительно перемешивали в течение 2-5 ч. Фильтровали и сушили в вакууме с получением трет-бутил 4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (40 г, 35%).

МС (Е8) ™/ζ=336 [М]⁺.

c) Тригидрохлорид 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидина.

Помещали дегазированный диметилсульфоксид (750 мл) в колбу, а затем трет-бутил 4-(4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (150 г, 1,0 экв.), йодид натрия (87,2 г, 1,3 экв.), гидроксид калия (15 г, 0,6 экв.) и трет-бутоксид калия (95,3 г, 1,9 экв.), поддерживая температуру в диапазоне от 20 до 35°С. Нагревали смесь до 30-35°С. В отдельном реакторе растворяли гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пирролидина (83,7 г, 1,1 экв.) в диметилсульфоксиде (750 мл) и переносили в первый реактор при 30-35°С. Доводили температуру до 40-45°С и перемешивали в течение 2-3 ч. Охлаждали смесь до 20-30°С и добавляли метил-трет-бутиловый эфир (3 л). Промывали органическую фазу водой (1,5 л) и повторно экстрагировали водный слой в метил-трет-бутиловом эфире (3 л). Объединяли органические слои, промывали водой (1,5 л), отделяли и обрабатывали органический слой активированным углем (7,5 г, 0,05 экв.) в течение 1-2 ч при 40-45°С. Отфильтровывали уголь и промывали метилтрет-бутиловым эфиром (150 мл). Концентрировали в вакууме до снижения объема в 3 раза и добавляли метанол (1,05 л). Концентрировали снова до снижения объема в 4 раза. Добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты в метаноле (1,1 л, 5,0 экв.) и нагревали при 50-60°С в течение 2 ч. Концентрировали в вакууме до снижения объема в 3-4 раза и добавляли этилацетат (1,35 л) по каплям при 50-60°С и перемешивали при этой температуре в течение 1-2 ч. Охлаждали реакционную смесь до 20-30°С и перемешивали при этой температуре в течение 1-2 ч. Фильтровали и промывали осадок смесью 3:1 этилацетат:МеОН (300 мл) с получением тригидрохлорида 4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина в виде единственного региоизомера (130 г, 58%).

МС (Е8) ™/ζ=333 [М]⁺.

ά) (К)-5-Метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5,6-дигидропиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он.

Получали согласно стадии к) примера 92.

- 72 020151

Пример 94.

(В)-5-Метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5,6-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он

a) (В)-4-Хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он.

Получали согласно стадиям а)-е) примера 92.

b) трет-Бутил 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Добавляли 28% гидроксид аммония в воде (372,66 мл, 5,0 экв.) к раствору трет-бутил 4формилпиперидин-1-карбоксилата (127 г, 595,47 ммоль) в метаноле (508 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли этандиаль (108,74 г, 1,0 экв.) по каплям, поддерживая температуру смеси, не превышающую 25°С, на бане лед/вода. Перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (1,14 л) по каплям в течение 45 мин и перемешивали полученную суспензию в течение 16 ч при комнатной температуре. Фильтровали суспензию с получением трет-бутил 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (113 г, 76%). Повторно фильтровали полученный выше фильтрат с получением дополнительных количеств вещества (15 г, 10%).

МС (Е8) т/ζ 252 [М]⁺.

c) трет-Бутил 4-(4,5-дийод-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Способ 1.

Добавляли йод (104 г, 2,05 экв.) к раствору трет-бутил 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (50 г, 198,94 ммоль) в диметилсульфоксиде (200 мл) по частям в течение 15 мин (температура повышалась до 45°С). Перемешивали раствор в течение 30 мин, затем добавляли гидроксид калия (85%, 19,70 г, 1,5 экв.) и перемешивали в течение 16 ч. Медленно выливали смесь в 0,15 М водный бисульфит натрия (1,25 л) с получением желтой суспензии. Перемешивали в течение 45 мин, фильтровали, промывали твердые вещества водой и сушили с получением трет-бутил 4-(4,5-дийод-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (98 г, 98%).

МС (Е8) т/ζ 504 [М]⁺.

Способ 2.

Добавляли Ν-йодсукцинимид (46,81 г, 2,0 экв.) к раствору трет-бутил 4-(1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (25 г, 99,47 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (75 мл) по частям, поддерживая температуру ниже 30°С. Перемешивали в течение 15 мин, затем медленно выливали смесь в 0,07 М водный бисульфит натрия (0,75 л) с получением желтой суспензии. Перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, промывали твердые вещества водой и сушили с получением трет-бутил 4-(4,5-дийод-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (49 г, 98%).

МС (Е8) ιη/ζ=504 [М]⁺.

ά) трет-Бутил 4-[4,5-дийод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат.

Добавляли гидроксид калия (45,13 г, 4,0 экв.) к раствору трет-бутил 4-(4,5-дийод-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (86 г, 170,9 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (258 мл) по частям в течение 25 мин, поддерживая температуру ниже 40°С. Перемешивали смесь в течение 25 мин, затем добавляли гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пирролидина (47,5 г, 1,6 экв.) по частям. Перемешивали полученную смесь в течение 16 ч при 40°С, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Выливали реакционную смесь в воду (3,1 л) и добавляли 15% водную фосфорную кислоту, доводя рН до 7,5-8. Перемешивали полученную суспензию в течение 1 ч при 0-5°С. Фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С с получением трет-бутил 4-[4,5-дийод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилата (102 г, 99%).

МС (Е8) ιη/ζ=601 [М]⁺.

е) трет-Бутил 4-[4-йод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат.

Смешивали трет-бутил 4-[4,5-дийод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилат (39 г, 64,97 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (273 мл), затем охлаждали до -15°С. Добавляли 2 М хлорид изопропилмагния в тетрагидрофуране (32,48 мл, 1,0 экв.) по каплям в течение 45 мин, поддерживая температуру ниже -10°С. Дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Добавляли уксусную кислоту (7,45 мл) по каплям, затем воду (120 мл). Промывали водную фазу метил-третбутиловым эфиром (2x50 мл). Промывали органические вещества водным насыщенным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме.

- 73 020151

Кристаллизовали полученную маслянистую жидкость из смеси гексан/метил-трет-бутиловый эфир с получением трет-бутил 4-[4-йод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (29 г, 94%).

МС (Е8) т/ζ 475 [М]⁺.

ί) 4-Аллилоксибут-1-ин.

Смешивали аллилбромид (124,27 г, 1,03 моль) и метил-трет-бутиловый эфир (504 мл), затем охлаждали до -5/0°С. Добавляли гидрид натрия (49,30 г, 1,19 экв.), затем 3-бутин-1-ол (78 мл, 1,0 экв.) по каплям в течение 20 мин. Перемешивали смесь в течение 15 мин при -5/0°С, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли декагидрат сульфата натрия (36 г, 0,1 экв.) и перемешивали в течение 30 мин. Фильтровали под давлением через Се1Не® и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (200 мл) с получением 4-аллилоксибут-1-ина в виде раствора в метил-трет-бутиловом эфире. Предполагали количественный выход.

д) 2-(3-Аллилокси-1-метиленпропил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

Добавляли хлорид лития (44,90 г, 1,05 экв.) к суспензии монохлорида меди (104,85 г, 1,05 экв.) в диметилформамиде (770 мл). Перемешивали смесь в течение 1 ч и добавляли бис-(пинаколато)дибор (271,70 г, 1,05 экв.) и ацетат калия (103,95 г, 1,05 экв.). Охлаждали полученную черную суспензию до 0°С и добавляли 4-аллилоксибут-1-ин (раствор в метил-трет-бутиловом эфире, 110 г, 998,58 ммоль) по каплям. Перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли 2 М водным хлоридом аммония (1 л), метилтрет-бутиловым эфиром (500 мл) и гексаном (500 мл). Перемешивали суспензию в течение 30 мин, фильтровали через Се111е® и промывали гексаном (1 л). Промывали водную фазу гексаном (2x200 мл). Промывали органические вещества водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Концентрировали в вакууме с получением неочищенной маслянистой жидкости (218 г). Очищали часть (45 г) хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, смесью 70/30 гексан/метил-трет-бутиловый эфир, с получением 2-(3аллилокси-1-метиленпропил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (27 г, 131 г в пересчете на оставшуюся часть маслянистой жидкости, 55%, 2 стадии).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 5,93 (м, 2Н), 5,69 (м, 1Н), 5,26 (д.кв., 1=17,2, 1,7 Гц, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 3,97 (дт, 1=5,8, 1,4 Гц, 2Н), 3,51 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,44 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,26 (с, 12Н).

11) 2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

Добавляли катализатор Граббса 2-го поколения (бензилиден-[1,3-бис-(2,4,6триметилфенил)имидазолидин-2-илиден]дихлор(трициклогексилфосфин)рутений, 2,58 г, 0,03 экв.) к раствору 2-(3-аллилокси-1-метиленпропил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (23,4 г, 98,26 ммоль) в дихлорметане (280 мл) и перемешивали в течение 16 ч. Концентрировали в вакууме и добавляли гексан (120 мл) к остатку. Перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде коричневатого твердого вещества (20,4 г, 99%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 6,50 (м, 1Н), 4,17 (кв, 1=2,7 Гц, 2Н), 3,73 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,24 (с, 12Н).

ί) трет-Бутил 4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1 -(2-пирролидин-1-илэтил)имидазол-2ил] пиперидин-1 -карбоксилат.

Смешивали 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (19,1 г, 1,6 экв.), трет-бутил 4-[4-йод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат (27 г, 56,9 ммоль), карбонат натрия (120,6 г, 3,0 экв.) и диметилсульфоксид (135 мл). Перемешивали в течение 5 мин. Добавляли тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (1,7 г, 0,1 экв.) и ацетат палладия(11) (645,4 мг, 0,05 экв.). Перемешивали полученную суспензию при 75-80°С в атмосфере азота в течение 45 мин. Оставляли смесь охлаждаться до комнатной температуры, затем разбавляли водой (190 мл) и метил-третбутиловым эфиром (80 мл). Промывали водный слой метил-трет-бутиловым эфиром (3x54 мл). Промывали органические вещества водой (60 мл), а затем 10% (мас./мас.) водным раствором фосфорной кислоты (60 мл, 20 мл). Смешивали полученные водные слои и промывали их метил-трет-бутиловым эфиром (60 мл). Добавляли карбонат натрия к кислому водному слою, доводя рН до 12. Промывали основный водный слой метил-трет-бутиловым эфиром (120 мл, 30 мл). Промывали объединенные органические вещества водным насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(2-пирролидин-1илэтил)имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (23,6 г, 96%).

МС (Е8) т/ζ 43 1 [М]⁺.

_)) трет-Бутил 4-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-тетрагидропиран-4-илимидазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилат.

Добавляли палладий на подложке углерода (3,0 г, 50%, 0,1 г/г ограничивающего реагента) к раствору трет-бутил 4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилата (30 г, 69,67 ммоль) в этаноле (210 мл). Перемешивали в атмосфере водорода в системе Парра (200 ры (1,378 МПа), 65-70°С) в течение 27 ч. Дополнительно добавляли палладий на подложке углерода (0,6 г, 50% увлажненный, 0,02 г/г ограничивающего реагента) и перемешивали в атмосфере

- 74 020151 водорода в системе Парра (200 ρκί (1,723 МПа), 65-70°С) в течение 5 ч. Фильтровали через СеШе® и промывали этанолом. Концентрировали фильтрат в вакууме и растворяли остаток в этаноле (150 мл). Добавляли палладий на подложке углерода (0,6 г, 50% влажный, 0,02 г/г ограничивающего реагента) и перемешивали в атмосфере водорода в системе Парра (250 ρκϊ, 70°С) в течение 16 ч. Фильтровали через СеШе® и промывали этанолом. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением трет-бутил 4-[1-(2пирролидин-1-илэтил)-4-тетрагидропиран-4-илимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде коричневой маслянистой жидкости (29,5 г, 98%).

МС (ЕБ) ™/ζ=433 [М]⁺.

k) 4-[1 -(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.

Добавляли водную 35% хлористо-водородную кислоту (23,20 мл, 4,7 экв.) к раствору трет-бутил 4[ 1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-4-тетрагидропиран-4-илимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (29,0 г, 60,33 ммоль) в изопропиловом спирте (120 мл). Перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Концентрировали в вакууме. Добавляли воду (1 л) и 2 М водный гидроксид натрия для доведения рН до 12. Экстрагировали в этилацетате (3x200 мл) и дихлорметане (3x200 мл). Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 4-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина (21,5 г, 100%).

МС (ЕБ) ™/ζ=333 [М]⁺.

l) (Я)-5-Метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он.

Смешивали (Я)-4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (15,69 г, 1,2 экв.), триэтиламин (10,14 мл, 1,1 экв.), 4-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин (22 г, 66,17 ммоль) и Ν-метилпирролидинон (66 мл). Перемешивали при 110°С в течение 16 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом (110 мл) и водой (220 мл). Добавляли 5 М водный гидроксид натрия для доведения рН до 12. Экстрагировали в этилацетате (2x200 мл). Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия. Добавляли воду (220 мл) и 85% водную фосфорную кислоту к органическим веществам для доведения рН до 3. Промывали полученный кислый водный слой этилацетатом (2x100 мл). Добавляли 5 М водный гидроксид натрия для доведения рН до 12. Экстрагировали в этилацетате (3x70 мл). Промывали органические вещества насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл). Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения в виде светлокоричневого твердого вещества (21,5 г, 64%).

МС (ЕБ) т/ζ 494 [М]⁺.

Пример 95.

Кристаллическая форма III (Я)-5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она.

Примерно 100 мг аморфного (Я)-5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она добавляли в небольшую пробирку и перемешивали с 5 мл изопропилового эфира и 100 мкл бутилбутирата. Образовывалась взвесь твердых веществ. Добавляли затравочные кристаллы и образец суспендировали при комнатной температуре при 1000 об/мин в течение ночи на магнитной мешалке. Образовывалась белая густая взвесь твердых веществ. Белове твердое вещество отделяли при помощи вакуумного фильтрования и помещали в вакуумируемый сушильный шкаф при 65°С для сушки.

Порошковая рентгеновская дифракция: Дифрактограммы ХЯЭ кристаллов получали на порошковом рентгеновском дифрактометре Вгикег Ό8 Лбуаисе, оборудованном источником СиКа с λ=1,54056 А, и детектором Уаи1ес с рабочими характеристиками 50 кВ и 40 мА.

Каждый образец сканировали в диапазоне от 4 до 40° 2Θ с шагом 0,02° 2Θ и скоростью сканирования 9,0 секунд/шаг, с 1-мм дивергенцией и щелью приемника и 0,1 мм щелью детектора. Сухой порошок помещали во встроенный держатель образцов с верхней загрузкой, а гладкую поверхность получали при помощи предметного стекла. Дифрактограммы кристаллической формы получали при температуре и относительной влажности окружающей среды.

В области кристаллографии хорошо известно, что для любой данной кристаллической формы относительные интенсивности пиков дифракции могут различаться вследствие предпочтительной ориентации, зависящей от ряда факторов, таких как морфология и структура кристалла. Если эффект предпочтительной ориентации присутствует, то интенсивности пиков изменяются, то характеристические положения пиков полиморфа остаются неизменными. См., например, Фармакопея США #23, Национальный формуляр #18, с. 1843-1844, 1995. Кроме того, в области кристаллографии также хорошо известно, что для любой данной кристаллической формы положения угловых пиков могут незначительно изменяться. Например, положения пиков могут сдвигаться вследствие изменения температуры или влажности, при которых образец анализируют, замены образца или присутствия или отсутствия внутреннего стандарта. В настоящем случае погрешность положения пиков, составляющая ±0,1 2Θ, учитывает эти возможные изменения, не приводя к неоднозначному определению данной кристаллической формы.

- 75 020151

Подтверждение кристаллической формы можно проводить на основании уникальной комбинации различных пиков (в ° 2θ), как правило, наиболее выраженных пиков. Таким образом, полученный образец кристаллической формы III (К)-5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она характеризуется дифрактограммой ХКЭ с применением излучения СиКа, имеющей пики (в единицах два-тета), описанные далее в табл. 1, и, в частности, имеющий пики при 8,53 в комбинации с одним или более пиком, выбранным из группы, состоящей из 17,06, 7,97 и 14,17; с допустимой погрешностью углов дифракции, составляющей 0,1°.

Таблица 1 Пики порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы III (К)-5-метил-4-(4-(1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-7 (8Н)-она

Пример 96.

(К)-4-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

Е

a) Метил 3-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)-4,4,4-трифторбутаноат.

Нагревали 25% раствор метоксида натрия в метаноле (1,49 л, 0,86 экв.) при 62 М. Добавляли смесь диметилового эфира пропандиовой кислоты (1,00 кг, 7,57 моль) и этил 4,4,4-трифторкротоната (1,27 кг, 1,0 экв.) по каплям в течение 2 ч. Нагревали смесь при 62°С в течение 2 ч. Охлаждали смесь до 30°С. Добавляли 25% метоксид натрия в метаноле (2,34 л, 1,35 экв.) и формамидинацетат (867,2 г, 1,1 экв.). Перемешивали при 30°С в течение ночи. Охлаждали смесь до 0°С и добавляли 5 М хлористо-водородную кислоту, доводя рН до 4,5. Фильтровали и промывали водой (2 л). К влажному твердому веществу добавляли метил-трет-бутиловый эфир (5 л). Фильтровали, дополнительно промывали метил-третбутиловым эфиром (2 л) и сушили при 50°С с получением метил 3-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)-

4,4,4-трифторбутаноата (1,05 кг, 52%).

b) Метил-3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)-4,4,4-трифторбутаноат.

Охлаждали фосфорилхлорид (3,15 л, 8,6 экв.) до 0°С. Добавляли метил 3-(4,6дигидроксипиримидин-5-ил)-4,4,4-трифторбутаноат (1,05 кг, 3,94 моль) по каплям. Добавляли Ν,Νдиэтиланилин (0,69 л, 1,1 экв.) по каплям в течение 1 ч. Нагревали смесь медленно до 100°С и продолжали нагревание в течение ночи. Охлаждали смесь до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Разбавляли ацетонитрилом (4 л) и добавляли по каплям к 3 М водному раствору двухосновного фосфата калия (6,86 кг, 10 экв.), предварительно охлажденному до -2°С. Фильтровали и промывали примесные твердые вещества дихлорметаном. Разделяли слои фильтрата. Дополнительно промывали водную фазу дихлорметаном. Промывали органические вещества 2 М водной хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил 3-(4,6-дихлорпиримидин-5

- 76 020151 ил)-4,4,4-трифторбутаноата (1,15 кг, 97%).

с) (К)-4-Хлор-5-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он.

Смешивали метил 3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)-4,4,4-трифторбутаноат (501,0 г, 1,57 моль) и 2 М аммиак в изопропиловом спирте (1,57 л, 2,0 экв.) в реакторе, стойком к давлению. Нагревали при 120°С в течение 7 ч. Охлаждали смесь до комнатной температуры, затем концентрировали в вакууме. Разбавляли гексаном (1 л). Фильтровали с получением неочищенного продукта. Растирали полученное твердое вещество со смесью 10% изопропилового спирта в воде (600 мл) и воде (1,3 л). Фильтровали и сушили при 70°С с получением 4-хлор-5-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (328,9 г, 83%) в виде рацемата.

МС (ЕБ) т/ζ 252 [М]⁺.

Хиральное разделение (СЫга1рак АБ, этанол (0,2% диметилэтиламина)) приводило к получению (К)-4-хлор-5-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в виде энантиомера 2 (>99% эи).

МС (ЕБ) т/ζ 252 [М]⁺.

б) трет-Бутил 4-(4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Смешивали диоксид селена (8,80 г, 79,32 ммоль), 1,4-диоксан (50 мл), уксусную кислоту (2 мл) и воду (2 мл). Кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота, затем медленно добавляли 4,4,4трифторбутан-2-он (7,59 мл, 1,0 экв.) по каплям. Кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Фильтровали реакционную смесь с получением оранжево-красного фильтрата. В отдельную колбу добавляли трет-бутил 4формилпиперидин-1-карбоксилат (16,92 г, 1,0 экв.) и ацетат аммония (15,28 г, 2,5 экв.) в метаноле (125 мл). Добавляли фильтрат по каплям через делительную воронку. Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Концентрировали насухо в вакууме. Добавляли воду и подщелачивали при помощи 28% гидроксида аммония в воде. Экстрагировали в дихлорметане. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали нормально-фазовой хроматографией, элюируя гексаном, смесью 10% метанол/дихлорметан, с получением неочищенного продукта в виде желтой маслянистой жидкости.

Разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Разделяли слои. Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 4-(4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (16,38 г, 62%).

МС (ЕБ) т//=334 [М]⁺.

е) трет-Бутил 4-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Смешивали трет-бутил 4-(4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,52 г, 10,56 ммоль), гидроксид калия (1,91 г, 3,2 экв.) (свежеприготовленный порошок) и 2-(2бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (1,90 мл, 1,2 экв.) в диметилсульфоксиде (35 мл). Нагревали реакционную смесь при 50°С в течение ночи, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом. Промывали водой, затем насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме.

Смешивали трет-бутил 4-(4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (4,34 г, 13,02 ммоль), гидроксид калия (2,33 г, 3,2 экв.) (свежеприготовленный порошок) и 2-(2бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (2,40 мл, 1,2 экв.) в диметилсульфоксиде (43 мл). Нагревали реакционную смесь при 50°С в течение ночи, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом. Промывали водой, затем насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме.

Смешивали твердые вещества, полученные в реакциях выше. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, смесью 9:1 гексан:этилацетат, смесью 3:1 гексан:этилацетат, смесью 1:1 гексан:этилацетат, смесью 1:3 гексан:этилацетат, этилацетатом, с получением трет-бутил 4-(1-(2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (4,19 г, 30%).

МС (ЕБ) т/ζ 462 [М]⁺.

ί) Дигидрохлорид 2-(2-(пиперидин-4-ил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-1 -ил)этанола.

Смешивали трет-бутил 4-(1 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,12 г, 6,76 ммоль), дихлорметан (88 мл) и метанол (35 мл). Медленно добавляли хлороводород (17,3 мл, 10,2 экв.) (4 М в диоксане). Перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Концентрировали в вакууме с получением дигидрохлорида 2-(2-(пиперидин-4-ил)-4(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-1-ил)этанола (2,37 г, 100%).

МС (ЕБ) т/ζ 278 [М]⁺.

д) (К)-4-(4-( 1 -(2-гидроксиэтил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 (трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он.

Добавляли (К)-4-хлор-5-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,70 г, 2,78

- 77 020151 ммоль), дигидрохлорид 2-(2-(пиперидин-4-ил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-1-ил)этанола (1,17 г, 1,2 экв.), Ν-метилпирролидинон (10 мл) и диизопропилэтиламин (2,20 мл, 5,7 экв.) в пробирке, стойкой к микроволновому излучению. Закрывали завинчивающейся крышкой. Нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. Разбавляли реакционную смесь насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали в этилацетате. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали нормально-фазовой хроматографией, элюируя смесью 5% метанол/дихлорметан, смесью 10% метанол/дихлорметан, смесью 10% 2 М аммиак в метаноле/дихлорметан, с получением (К)-4-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,93 г, 68%).

МС (Е8) ιη/ζ=493 [М]⁺.

11) (К)-2-(2-(1-(7-оксо-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-

4- ил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-1-ил)этил метансульфонат.

Смешивали (К)-4-(4-( 1 -(2-гидроксиэтил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-

5- (трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,93 г, 1,88 ммоль), дихлорметан (14 мл) и триэтиламин (0,79 мл, 3,0 экв.). Помещали в атмосферу азота и охлаждали до 0°С. Добавляли метансульфонилхлорид (0,17 мл, 1,2 экв.) по каплям. Через 30 мин разбавляли дихлорметаном и гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия. Разделяли слои. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (К)-2-(2-(1-(7-оксо-5трифторметил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(2,2,2-трифторэтил)1Н-имидазол-1-ил)этил метансульфоната в виде желтого твердого вещества (1,07 г, 96%).

МС (Е8) ιη/ζ=571 [М]⁺.

ί) (К)-4-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он.

Смешивали (К)-2-(2-( 1 -(7 -оксо-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [2,3-б]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-1-ил)этил метансульфонат (1,04 г, 1,82 ммоль), диметилформамид (9,3 мл) и азетидин (1,11 мл, 9,0 экв.) в атмосфере азота. Нагревали реакционную смесь при 50°С в течение ночи, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом. Промывали органический слой водой. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали нормально-фазовой хроматографией, элюируя смесью 10% метанол/дихлорметан, смесью 10% 2 М аммиак в метаноле/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения, (К)-4-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2,2,2трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она, в виде белого твердого вещества (0,49 г, 51%).

МС (Е8) тр=532 [М]⁺.

Пример 97.

(К)-5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5,6-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он

a) (К)-4-хлор-5 -метил-5,6-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он.

Получали согласно стадиям а)-е) примера 92.

b) 5,5,5-Трифторпентаналь.

Смешивали 3,3,3-триацетокси-3-йодфталид (17,91 г, 1,2 экв.) и дихлорметан (95 мл). Добавляли

5,5,5-трифтор-1-пентанол (5,00 г, 35,18 ммоль) в дихлорметане (238 мл) по каплям в атмосфере азота. Через 4 ч фильтровали реакционную смесь через СеШе®. Концентрировали фильтрат в вакууме, смешивали с 50 мл дихлорметана и промывали 1:1 смесью 10% тиосульфат натрия:водный гидроксид натрия (1Н). Сушили органические вещества безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 5,5,5-трифторпентаналя в виде бесцветной маслянистой жидкости (2,13 г, 43%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 9,61 (с, 1Н), 2,50 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н).

c) 5,5,5-Трифтор-2-оксопентаналь.

Смешивали 5,5,5-трифторпентаналь (2,01 г, 14,35 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл), диоксид селена (1,62 г, 1,0 экв.), воду (0,51 мл) и уксусную кислоту (0,69 мл). Нагревали смесь при 90°С и перемешивали в течение ночи. Оставляли реакционную смесь охлаждаться до комнатной температуры. Фильтровали,

- 78 020151 промывали твердые вещества диоксаном. Объединяли фильтрат и промывочные растворы с получением

5,5,5-трифтор-2-оксопентаналя (2,21 г, 100%). ГХМС ш//=154.

ά) трет-Бутил 4-(4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.

Смешивали 28% гидроксид аммония в воде (18,6 мл), трет-бутил 4-формилпиперидин-1карбоксилат (3,04 г, 14,25 ммоль) и метанол (22,6 мл). Помещали в атмосферу азота и охлаждали до 0°С. Добавляли 5,5,5-трифтор-2-оксопентаналь (2,21 г, 1,0 экв. в виде раствора в диоксане) в атмосфере азота. Оставляли нагреваться до комнатной температуры. Перемешивали в течение двух дней. Концентрировали в вакууме и добавляли этилацетата и насыщенный водный хлорид натрия. Разделяли слои. Дополнительно экстрагировали водный слой в смеси 9:1 дихлорметан:изопропиловый спирт. Сушили объединенные органические слои над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, смесью 1:1 гексан:этилацетат, этилацетатом, с получением трет-бутил 4-(4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде густой янтарной маслянистой жидкости (2,32 г, 47%).

МС (Е8) т/ζ 348 [М]⁺.

е) трет-Бутил 4-(1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Смешивали трет-бутил 4-(4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (2,27 г, 6,53 ммоль), гидроксид калия (1,20 г, 3,3 экв.) (свежеприготовленный порошок) и гидрохлорид 1(2-хлорэтил)пирролидина (1,34 г, 1,2 экв.) в диметилсульфоксиде (100 мл). Нагревали реакционную смесь при 50°С в течение ночи, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом. Промывали водой, затем насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 4:1 дихлорметан:изопропиловый спирт, с получением третбутил 4-(1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата в виде густой желтой маслянистой жидкости (0,73 г, 25%).

МС (Е8) т/ζ 445 [М]⁺.

ί) трис-(2,2,2-Трифторацетат) 4-(4-(3,3,3-трифторпропил)-1-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидина.

Смешивали трет-бутил 4-(1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,73 г, 1,64 ммоль) и дихлорметан (16,2 мл). Помещали в атмосферу азота и охлаждали до 0°С. Добавляли трифторуксусную кислоту (16,2 мл). Через 1 ч концентрировали в вакууме с получением трис-(2,2,2-трифторацетата) 4-(4-(3,3,3-трифторпропил)-1-(2-(пирролидин-1ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (1,12 г, 100%).

МС (Е8) т/ζ 345 [М]⁺.

д) (К)-5 -метил-4-(4-( 1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5,6-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он.

Добавляли (К)-4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,33 г, 1,66 ммоль), трис-(2,2,2-трифторацетат) 4-(4-(3,3,3-трифторпропил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидина (1,12 г, 1,0 экв.), Ν-метилпирролидинон (10 мл) и диизопропилэтиламин (2,30 мл, 8,0 экв.) в пробирке, стойкой к микроволновому излучению. Закрывали завинчивающейся крышкой. Нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 10 мин. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали в этилацетате. Промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали нормально-фазовой хроматографией, элюируя гексаном, смесью 10% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения, (К)-5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3,3,3трифторпропил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она, в виде янтарного твердого вещества (0,23 г, 27%).

МС (Е8) т/ζ 506 [М]⁺.

Пример 98.

(К)-4-(4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо [2,3 -ά] пиримидин-7 (8Н)-он

н

а) (К)-4-хлор-5 -метил-5,6-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он.

- 79 020151

Получали согласно стадиям а)-е) примера 92.

b) трет-Бутил 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Смешивали 28% гидроксид аммония в воде (373 мл), трет-бутил 4-формилпиперидин-1карбоксилат (127,00 г, 595,47 ммоль) и метанол (508 мл). Перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли этандиаль (86,30 мл, 1,0 экв.) (6,9 М в воде) в атмосфере азота. Через 1 ч добавляли воду (1,14 л) по каплям в течение 45 мин. Перемешивали полученную суспензию в течение ночи при комнатной температуре. Фильтровали и сушили полученное твердое вещество в вакууме с получением трет-бутил 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (128,00 г, 86%).

МС (Ε8) т/ζ 252 [М]⁺.

c) трет-Бутил 4-(4,5-дийод-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Смешивали трет-бутил 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (50,00 г, 198,94 ммоль) и диметилсульфоксид (200 мл). Добавляли йод (104,03 г, 2,1 экв.) по частям в течение 15 мин. Нагревали реакционную смесь до 45°С в атмосфере азота. Через 30 мин добавляли гидроксид калия (19,70 г, 1,5 экв.). Оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Медленно добавляли реакционную смесь в водный бисульфат натрия (1,25 л, 1,65 мас.%). Перемешивали полученную суспензию в течение 45 мин. Фильтровали, промывали водой и сушили полученное твердое вещество с получением трет-бутил 4-(4,5-дийод-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (98,00 г, 98%).

МС (Ε8) т/ζ 504 [М]⁺.

ά) трет-Бутил 4-(4,5-дийод-1 -(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 карбоксилат.

Смешивали трет-бутил 4-(4,5-дийод-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (86,00 г, 170,93 ммоль) и гидроксид калия (45,13 г, 4,0 экв.) в Ν-метилпирролидиноне (258 мл), поддерживая температуру ниже 40°С. Перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, затем добавляли гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пирролидина (47,47 г, 1,6 экв.). Нагревали реакционную смесь при 40°С в течение ночи, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры.

Смешивали трет-бутил 4-(4,5-дийод-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (10,00 г, 19,88 ммоль) и гидроксид калия (5,25 г, 4,0 экв.) в Ν-метилпирролидиноне (30 мл). Перемешивали при 40°С в течение 30 мин, затем добавляли гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пирролидина (5,52 г, 1,6 экв.). Нагревали реакционную смесь при 40°С в течение ночи, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры.

Смешивали две реакционные смеси, полученные выше. Добавляли в воду (3,36 л) и доводили рН полученной смеси 15% водной фосфорной кислотой до 7,5-8,0. Перемешивали суспензию при 0-5°С в течение 1 ч. Фильтровали, промывали водой и сушили полученное твердое вещество в вакууме с получением трет-бутил 4-(4,5-дийод-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (102,00 г, 89%).

МС (Ε8) ιη/ζ=601 [М]⁺.

е) трет-Бутил 4-(4-йод-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Смешивали трет-бутил 4-(4,5-дийод-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат (51,00 г, 84,96 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (357 мл). Охлаждали реакционную смесь до 0°С. Добавляли 2 М хлорид изопропилмагния в тетрагидрофуране (55,22 мл, 1,3 экв.) по каплям в течение 45 мин, поддерживая температуру ниже 5°С. Добавляли насыщенный водный хлорид аммония. Разделяли слои. Промывали водную фазу метил-трет-бутиловым эфиром. Промывали органические вещества водным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, обесцвечивали активированным углем, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением третбутил 4-(4-йод-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (39,50 г, 98%).

МС (Ε8) т/г=475 [М]⁺.

1) трет-Бутил 4-(4-( 1 -гидроксиэтил)-1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 карбоксилат; соль фосфорной кислоты.

Смешивали трет-бутил 4-(4-йод-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат (40,00 г, 82,63 ммоль) и тетрагидрофуран (600 мл). Охлаждали до -70°С в атмосфере азота. Добавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексане (67,76 мл, 2,1 экв.) по каплям. Добавляли ацетальдегид (23,22 мл, 5,0 экв.) и перемешивали в течение 15 мин. Гасили водным насыщенным хлоридом аммония (75 мл). Разделяли слои. Промывали водную фазу метил-трет-бутиловым эфиром. Промывали органические вещества водой и насыщенным водным хлоридом аммония. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Растворяли в этаноле. Добавляли 85% водную фосфорную кислоту по каплям для получения суспензии. Перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Фильтровали и сушили полученное беловатое твердое вещество в вакууме с получением соли фосфорной кислоты трет-бутил 4-(4-(1-гидроксиэтил)-1-(2-(пирролидин-1ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (28,00 г, 69%).

МС (Ε8) т/г=393 [М]⁺.

д) трет-Бутил 4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат; соль фосфорной кислоты.

- 80 020151

Добавляли гидроксид палладия на углероде (4,20 г, 60% влажный, 0,15 г/г ограничивающего реагента) к раствору соли фосфорной кислоты трет-бутил 4-(4-(1-гидроксиэтил)-1-(2-(пирролидин-1ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (28,00 г, 57,08 ммоль) в метаноле (10 мл).

Перемешивали в атмосфере водорода в системе Парра (150 р§1 (1,034 МПа), 60°С) в течение 6 дней. Дополнительно перемешивали в атмосфере водорода в системе Парра (300 рк (2,068 МПа), 80°С) в течение 7 дней. Фильтровали через СеШе®. Концентрировали фильтрат в вакууме и разбавляли ацетоном (280 мл). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Фильтровали и сушили полученное белое твердое вещество в вакууме с получением соли фосфорной кислоты трет-бутил 4-(4-этил-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (23,00 г, 85%).

МС (Е8) т/ζ 377 [М]⁺.

к) 4-(4-Этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин.

Смешивали соль фосфорной кислоты трет-бутил 4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (18,27 г, 38,50 ммоль) и воду (9,1 мл). Добавляли 12 М хлористо-водородную кислоту в воде (9,63 мл, 3,0 экв.) по каплям и перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч доводили рН реакционной смеси 2 М водным гидроксидом аммония до 10. Разбавляли дихлорметаном. Разделяли слои. Промывали водную фазу дихлорметаном. Промывали органические вещества водным насыщенным хлоридом натрия. Сушили органические вещества над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (7,70 г, 72%).

МС (Е8) т/ζ 277 [М]⁺.

ί) (Я)-4-(4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо [2,3 -6] пиримидин-7 (8Н)-он.

Смешивали 4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (7,70 г, 27,86 ммоль), (К)-4-хлор-5-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (6,06 г, 1,1 экв.), Νметилпирролидинон (25,4 мл) и триэтиламин (4,27 мл, 1,1 экв.). Перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере азота, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом и водой. Доводили рН 2 М водным гидроксидом натрия до 10. Разделяли слои. Промывали водную фазу этилацетатом. Промывали органические вещества водным насыщенным хлоридом натрия. Концентрировали органические вещества в вакууме. Разбавляли этилацетатом и водой. Доводили рН до 5. Разделяли слои; отбрасывали органический слой. Доводили рН водной фазы 2 М водным гидроксидом натрия до 11. Промывали водную фазу этилацетатом. Промывали органические вещества водой и водным насыщенным хлоридом натрия. Концентрировали органические вещества в вакууме. Разбавляли смесью 2метилтетрагидрофуран:гексан (15:85, 77 мл). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Фильтровали и сушили полученное белое твердое вещество в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, (Я)-4-(4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5метил-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (7,90 г, 65%).

МС (Е8) т/ζ 438 [М]⁺.

Примеры составов

Состав в манните.

Соединение по примеру 73 (500 мг) и маннит (500 мг) смешивали и перемешивали сухими в течение 2 ч или до образования гомогенной смеси. Определенное количество смеси (184,54 мг; эквивалент 92,29 мг соединения по примеру 73) взвешивали вручную в нижней половине твердой желатиновой капсулы и присоединяли верхнюю половину капсулы для закрытия смеси. В качестве альтернативы смесь соединения согласно настоящему изобретению и маннита можно переносить в твердые желатиновые капсулы с применением оборудования, такого как система точного микродозирования порошков Хсе1о6о§е®8 и герметизирующее устройство.

Состав в ПЭГ400.

Соединение по примеру 73 (126 мг) и ПЭГ400 (621,5 мг) смешивали в контейнере и нагревали при 70°С с применением мешалки при 250 об/мин в течение 2 ч или до полного растворения соединения по примеру 73. Определенное количество смеси взвешивали вручную или с применением автоматизированной системы в нижней половине мягкой желатиновой капсулы и присоединяли верхнюю половину для закрытия капсулы.

Ферментное исследование АКТ1 ίη νίΐτο.

Значения Κ''₅₀ в отношении мишени АКТ1 для соединений определяли при помощи исследования АКТ1 киназы АЭР-РР Тгапксгеепег™. Это исследование определяет активность АКТ1 в присутствии ингибиторов путем измерения концентрации аденозиндифосфата (АДФ), образующегося в результате киназной реакции. Киназные реакции (объем реакционной смеси 25 мкл) проводили в 96-луночных черных полистирольных планшетах с половинным объемом лунок. Для начала реакции добавляли аденозинтрифосфат (АТФ). Конечные условия реакции представляли собой следующее: 56-миллимолярная Ν-2гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфокислота (НЕРЕ8) рН 7,4, 0,008% ТЯПОК¹™ Х-100, 5миллимолярный хлорид магния, 30-микромолярный пептид Сго88к6е, 20-микромолярный АТФ, челове

- 81 020151 ческая рекомбинантная ч-АКТ1, У-АКТ гомолога 1 вирусного онкогена тимомы мышиных, меченая гистидином, экспрессирующаяся в пораженных клетках, 4% диметилсульфоксид и серийно разбавленное соединение (разбавление 1:3 от 20000- до 1-наномолярной концентрации). После добавления АТФ реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин, а затем гасили добавлением 25 мкл детектирующего реагента для гашения, содержащего 52-миллимолярную НЕРЕ8 рН 7,5, 20миллимолярную этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), 0,4-молярный гидроксид натрия, 0,02% ВВИ-35™, 10 мкг/мл антитела анти-АДФ и 4-наномолярный АДФ Раг Веб Тгасег. Погашенные реакционные смеси инкубировали в течение 4-16 ч, а затем считывали на устройстве для чтения планшетов Тесап и 11га ЕуоРШоп в режиме Флуоресцентная поляризация с применением поляризующих фильтров с длиной волны возбуждения Ех₆|_2[|м и Ех_633нм. Исходные данные миллиполяризации (мР) превращали в микромолярные концентрации АДФ с применением стандартной кривой АДФ/АТФ (Низз е1 а1.), Эеуе1ортеШ о£ а Тгапзсгеепег™ Ктазе Аззау £ог РгоГет К1пазе А апб Оетоп81га11оп о£ Сопсогбапсе о£ ИаГа \νίΐ1ι а РШег-Втбтд Аззау РогтаГ, 1оита1 о£ Вюто1еси1аг 8сгеептд, 12(4); 2007, 578-584). Значение 1С₅₀ для каждого соединения получали с применение данных ингибирования в процентах, которые рассчитывали с применением данных о концентрации АДФ в реакционной смеси по сравнению с контрольным опытом, проводимым в том же планшете (активный фермент по отношению к контрольным опытам с ингибированием 100-миллимолярным ферментом). Ингибирование в процентах и данные концентрации соединения (10 точек) затем вводили в четырехфакторное логистическое уравнение с применением АСТ1У!ТУВА8Е 4.0 (Аззау Сшбапсе Мапиа1 Уегзюп 5.0, 2008, Е11 ЬШу апб Сотрапу апб ΝΙΗ СРет1са1 Сепопвсз Сейег).

Соединение по примеру 41, которое исследовали по существу согласно представленному выше описанию, имело значение 1С₅₀, которое составляло 0,07 мкМ. Это показывает, что соединение по примеру 41 является активным в качестве ингибитора АКТ1.

Детектирование фосфорилированной 681<3β (89) А1рйа8сгееп 8игеРпе в клетках И87МС.

Влияние соединений на образование эндогенной фосфорилированной по серину 9 681<3β (рС8К3в) измеряли с применением А1рйа8сгееи 8игеР1ге для рС8К3в (ТСВСВ810К), которое является исследованием в однородном формате с применением иммуносендвичевого захвата фосфорилированного аналита с последующим детектированием с применением покрытых антителами гранул А1рйазсгееп для получе ния усиленного сигнала.

Клетки И87МС выдерживали в среде для роста И87МС, состоящей из ИМЕМ, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 1% заменимых аминокислот и 1% пирувата натрия. Для исследования клетки выращивали при помощи традиционных способов, а затем подсчитывали с применением У1-Се11. Клетки (50000/лунку) помещали в 100 мкл среды для роста И87МС в 96-луночные планшеты СозГаг #3596. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО₂.

В день исследования клетки обрабатывали 20 мкл/лунку соединения, разбавленного средой, содержащей 6% диметилсульфоксида. Через 1 ч при 37°С среду удаляли и добавляли 50 мкл лизисного буфера 8игеР1ге (компонент набора ТСВ Вюзаепсез 8игеР1ге®) на лунку и продолжали инкубирование при комнатной температуре в течение 10 мин при осторожном встряхивании. Лизат (6,0 мкл) переносили в 384луночный Ргох1Р1аГе™ (Регкт Е1тег #6006280). Смесь, содержащую 0,96 мл буфера для активации, 0,19 мкл каждого донора и гранул акцептора и 8,7 мкл буфера для реакции для исследования рС8К3в (ТСВ Вюзаепсез, ТСВСВ810К), добавляли в каждую лунку. Планшет закрывали фольгой, инкубировали при комнатной температуре в течение 4 ч при осторожном встряхивании, а затем считывали на Регкт Е1тег Етлзюп, оборудованном ТигЬоМоби1е с применением стандартных настроек А1рйа8сгееп® (Ехб_80нм и Ех_620нм). Ингибирование в процентах, определенное по контрольным опытам для каждого планшета и по данным для десяти концентраций соединения, затем вводили в четырехфакторное логистическое уравнение с применением АСТ1У1ТУВА8Е 4.0 (Аззау Сшбапсе Мапиа1 Уегзюп 5.0, 2008, Е11 ЬШу апб Сотрапу апб ΝΙΗ С11еппса1 Сепотгсз СеШег).

Все представленные в примерах соединения, в которых А представляет собой

или

К¹

¹ которые исследовали по существу согласно представленному выше описанию, имели значения 1С₅₀, составляющие 2,8 мкМ или менее. Соединение по примеру 41, которое исследовали по существу согласно представленному выше описанию, имело значение 1С₅₀, составляющее 1,5 мкМ.

Представленные данные показывают способность соединений согласно настоящему изобретению

- 82 020151 ингибировать активность АКТ.

Определение направленного ингибирования АКТ ίη νίνο (IV).

Направленное ингибирование ίη νίνο путем единственной IV инъекции.

Клетки И87МС в экспоненциальной фазе роста, полученные из глиобластомы человека, имплантировали подкожно в правый бок бестимусных крыс. Когда опухоли достигали размера, составляющего 200-250 нм³, соединения вводили животным путем единственной IV инъекции для исследования зависимости доза-эффект или исследования зависимости эффект-время. В конце каждого исследования животных удушали при помощи СО₂. Опухоли собирали путем хирургического удаления, быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С до проведения анализа. Сыворотку получали из образцов крови, полученных из сердца путем пункции сердца, и хранили при -80°С до проведения анализа.

Анализ образцов.

Ингибитор АКТ экстрагировали из сыворотки в смеси ацетонитрил/метанол и анализировали совместно с внутренним стандартом путем ЖХ/МС/МС. Действие соединения на сыворотку и расчет ТМЕ С₅₀ (пороговая минимальная эффективная концентрация) проводили в случае исследований зависимости доза-эффект.

Опухоли гомогенизировали в 2 объемах лизисного буфера, содержащего 25 мМ Тпк (рН 7,5), ингибиторы протеазы КоеНс С.’отр1с1с и 1 мМ ванадат с гомогенизатором Ротегдеп 125, затем последовательно пропускали через иглу диаметра 18 и иглу диаметра 23. Растворенные цитоплазматические экстракты собирали из надосадочной фракции после центрифугирования лизатов в течение 30 мин при 20000x2. Концентрацию белка в цитоплазматических экстрактах определяли при помощи набора ВСА. Фосфо68К3Ь (р68К3Ь) в растворенных экстрактах определяли при помощи набора Е11ка. Для каждого исследования ингибирование в процентах рассчитывали по отношению к контрольной группе, которой вводили носитель, анализ ΑΝΟνΑ проводили при помощи программного обеспечения 1МР для определения статистической значимости.

Было показано, что соединение по примеру 75, которое исследовали по существу согласно представленному выше описанию исследования направленного ингибирования ίη νίνο, имеет следующую активность.

Доза IV (мг/кг)	Время после введения IV Дозы (ч)	ρ(Ξ9)α3Κ3β ингибирование в %
20	4	48 (п=2)

Представленные данные показывают способность соединения по примеру 78 ингибировать АКТ ίη νίνο.

Ферментное исследование КОСК2 ίη νίνο.

Значения Κ'.'₅₀ в отношении КОСК2 киназы для соединений определяли при помощи исследования КОСК2 киназы АЭР-ЕР Тю^стее^т™. Это исследование определяет активность КОСК2 в присутствии ингибиторов путем измерения концентрации АДФ, образующегося в киназной реакции. Киназные реакции (объем реакционной смеси 25 мкл) проводили в 96-луночных черных полистирольных планшетах с половинным объемом лунок. Для начала реакции добавляли фермент. Конечные условия реакции представляли собой 20-миллимолярную 3-Щ-морфолино)пропансульфокислоту рН 7,4, 4-миллимолярный бета-глицерофосфат, 0,01% ТК1ТО№™ Х-100, 5-миллимолярный хлорид магния, 25-миллимолярный пептидный субстрат (последовательность КЕΑЯК68^К^КNV (8ЕО Ю NΟ:1)), 10-микромолярный АТФ, рекомбинантный фермент человека КОСК2 (остатки 11-552, гистидин-меченый, экспрессируется в пораженных клетках), 4% диметилсульфоксид и серийно разбавленное соединение (разбавление 1:3 от 20000- до 1-наномолярной концентрации). После добавления фермента реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин, а затем останавливали реакции путем добавления 25 мкл детектирующего реагента для гашения, содержащего 52-миллимолярную НЕРЕ8 рН 7,5, 20миллимолярную ЭДТА, 0,4-молярный хлорид натрия, 0,02% ВКи-35™, 10 мкг/мл антитела анти-АДФ и 4-наномолярный АЭР Еаг Ке6 Тгасег. Погашенные реакционные смеси инкубировали в течение 4-16 ч, а затем считывали на устройствах для чтения планшетов Тесаη И11га Ηνο1υΙίοη в режиме Флуоресцентная поляризация с применением поляризующих фильтров с длиной волны Ех_612нм и Ех_633нм. Исходные данные миллиполяризации (мР) превращали в микромолярные концентрации АДФ с применением стандартной кривой АДФ/АТФ (Никк е) а1.), ^еνе1οртеηΐ ο£ а ^а^^ее^т™ Кшаке Аккау Рэг Рго1еш Кшаке А ;·ιη6 ^етοηкί^аί^οη ο£ Сοηсο^6аηсе ο£ Эа1а \\ί(1ι а ЕШег-Вшбшд Аккау Еο^таΐ, ίουΓηο1 ο£ В^οтο1еси1а^ Зсгеешпд, 12(4); 2007, 578-584). Значение Κ'.'₅₀ для каждого соединения получали с применение данных ингибирования в процентах, которые рассчитывали с применением данных о концентрации АДФ в реакционной смеси по сравнению с контрольным опытом, проводимым в том же планшете (активный фермент по отношению к контрольным опытам с ингибированием 100-миллимолярным ингибируемым ЭДТА ферментом). Ингибирование в процентах и данные концентрации соединения (10 точек) затем вводили в четырехфакторное логистическое уравнение с применением АСПЩТУВА8Е 4.0 (Аккау Сшбамсе

- 83 020151

Мапиа1 Уегаюп 5.0, 2008, Ε1ί ЬШу αηά Сотрапу αηά МН СНеписа! Сепоиисх СеШег).

Все представленные в примерах соединения, в которых А представляет собой к»

> которые исследовали по существу согласно представленному выше описанию, имели значения ГС50, которые составляли 20 мкМ или более. Было показано, что соединение по примеру 41, которое исследовали по существу согласно представленному выше описанию, имело значение ^₅₀, которое составляло более 20 мкМ.

Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению имеют низкую активность в отношении КОСК2.

Исследования пролиферации клеток и комбинированные исследования.

В исследовании пролиферации применяют Се11ТПег-С1о Ьит1пе5сеп1 Се11 У1аЬ11йу Лккау 8уйет (коммерчески доступную в Рготеда) для определения количества жизнеспособных клеток в культуре на основании количественной оценки присутствующего АТФ, который свидетельствует о присутствии метаболически активных клеток.

Клетки помещали в 96-луночный планшет в количестве 2000 клеток/лунку в 50 мкл среды (ИМЕМ, 10% ЭБС, 25 мМ НЕРЕ8, 1,0 мМ пируват натрия и 0,1 мМ заменимые аминокислоты) за исключением ряда 1, в который вводили исключительно среду в качестве холостой пробы. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. На следующий день получали маточные растворы соединений в концентрации 40 мМ в ДМСО (Х500) и серийно разбавляли в ДМСО в 96-луночном круглодонном полипропиленовом планшете. Соединения исследовали в 10 концентрациях в двух повторностях, 4 соединения на планшет.

мкл серийно разбавленных растворов в ДМСО переносили в 96-луночные планшеты с глубокими лунками и 1 мл полной культуральной среды добавляли для создания 2Х маточного раствора для дозирования. 50 мкл каждого дозируемого 2Х маточного раствора осторожно переносили в соответствующую лунку клеточного планшета, что приводило к получению 0,2% концентрации в ДМСО и 100 мкл конечному объему. 50 мл среды добавляли в контрольные ряды (ряд 12) и ряды фона (ряд 1). Клетки инкубировали с соединением при 37°С, 5% СО₂ в течение 72 ч.

После инкубирования 100 мкл предварительно полученного реагента Се11ТЦег-С1о (Рготеда, номер в каталоге С7571) добавляли в каждую лунку, а затем клетки гомогенировали смешением на орбитальном встряхивателе в течение 2 мин и инкубировали при КТ в течение 10 мин для достижения стабилизации люминесцентного сигнала. Исходные данные люминесценции считывали на устройстве для чтения планшетов \Уа11ас У1с!ог V, и значение Κ'.'₅₀ для каждого соединения получали при помощи данных ингибирования в процентах. Четырехфакторную логистическую кривую строили для каждой зависимости доза-эффект. В комбинированных исследованиях используют способ постоянных отношений, в котором другой терапевтический агент и соединение согласно настоящему изобретению присутствуют в постоянном соотношении концентраций, соответствующих эквивалентам КТ, индивидуальных агентов. В комбинированных исследованиях считывают пролиферацию клеток в соответствующих клеточных линиях при помощи реагентов Се11ТПег-С1о. Контрольные опыты проводили аналогично, но без использования соединений. Анализ данных проводили согласно способу, описанному 2Нао е1 а1. (С11шса1 Сапсег КекеагсН 10, 7994-8004, ИесетЬег 1, 2004) с применением самостоятельно разработанного инструмента на интернет-основе. Индекс комбинации рассчитывали для каждого уровня ингибирующей пролиферацию клеток активности согласно уравнению, представленному ниже.

Индекс комбинации при уровне активности х=[Концентрация другого терапевтического агента в комбинации при уровне активности хЛСх другого терапевтического агента] + [Концентрация соединения согласно настоящему изобретению в комбинации при уровне активности хЛСх соединения согласно настоящему изобретению]

- 84 020151

Для удобства значения индекса комбинации при 50% ингибировании представлены ниже.

Пример	Другой терапевтический агент	Клеточная линия	Индекс комбинации при 50% ингибировании	95% доверитель- ный интервал
77	Пеметрексед	Са1и6	0,93	0,68-1,24
77	Пеметрексед	ИС1-Н1975	1,73	0,83-3,71
77	Цисплатин	А2780	0,93	0,74-1,18
73	Цисплатин	Н1155	0,82	0,62-1,10
77	Цисплатин	Са1и6	0,86	0,65-1,12
77	Цисплатин	ЫС1-Н1975	0,77	0,65-0,91
77	Цисплатин	ЗКОУЗ	1,00	0,89-1,12
77	Цисплатин	ЫС1Н460	0,76	0,70-0,82
77	Цисплатин	ИС1Н460	0,91	0,82-1,01
77	Доцетаксел	Са1и6	0,65	0,54-0,77
77	Доцетаксел	ЫС1Н460	0,82	0,76-0,88
77	Доцетаксел	ЫС1-Н1975	1,13	0,91-1,37
77	Доксорубицин	А2780	0,85	0,59-1,28
77	Доксорубицин	ЭКОУЗ	1,12	0,96-1,30
77	Эрлотиниб	Н1155	0,16	0,03-0,40
77	Эрлотиниб	Н1155	0,73	0,58-0,92
73	Эрлотиниб	Н1155	0,38	0,31-0,46
73	Эрлотиниб	Н1155	0,77	0,58-1,03
77	Гемцитабин	Н1155	0,43	0,26-0,66
73	Гемцитабин	Н1155	0,87	0,70-1,08
77	Гемцитабин	Са1и6	1,16	0,60-2,02
77	Гемцитабин	ЫС1Н460	0,88	0,76-1,01
77	Гемцитабин	ЫС1-Н1975	0,55	0,29-0,87
77	Гемцитабин	АзРС!	0,23	0,10-0,48
77	Гемцитабин	ВхРСЗ	1,13	0,69-1,94
77	Гемцитабин	Н1650	0,43	0,20-0,78
77	Гемцитабин	НСС827	0,17	0,02-1,83
77	Гемцитабин	МСГ-7	0,10	0,02-0,33
77	Гемцитабин	ΜΏΑ-ΜΒ- 231	0,39	0,13-2,18
77	Иринотекан	нко	0,83	0,71-0,96
73	Пеметрексед	Н1155	0,29	0,13-1,52
77	Рапамицин	АзРС1	0,22	0,08-0,50
77	Рапамицин	ВхРСЗ	0,15	0,06-0,33
77	Рапамицин	МСЕ-7	0,46	0,30-0,75
77	Рапамицин	НСС-827	1,13	0,22-7,57
77	Рапамицин	Н1650	0,07	0,00-57,13
77	Рапамицин	МОА-МВ- 231	0,01	0,00-0,10
77	Тамоксифен	МСЕ-7	0,74	0,49-1,10
77	Эрлотиниб	Са1и6	0,20	0,11-0,41
77	Эрлотиниб	ЫС1Н460	0,64	0,57-0,71
77	Эрлотиниб	ЫС1-Н1975	0,47	0,39-0,55
77	Эрлотиниб	АеРС1	0,23	0,11-0,42
77	Эрлотиниб	ВхРСЗ	0,36	0,22-0,56
77	Эрлотиниб	Н1650	0,04	0,01-0,11
77	Эрлотиниб	НСС827	1,87	0,01-9,04

- 85 020151

77	Эрлотиниб	ИСК-7	0,58	0,37-0,94
77	Эрлотиниб	МОА-МВ- 231	0,05	0,01-0,90
77	Тасисудам	Са1и6	1,16	0,80-1,69
77	Паклитаксел	МСР-7	0,60	0,44-0,83
73	Паклитаксел	ИСЕ-7	0,56	0,42-0,74
77	Паклитаксел	МОА-МВ- 231	1,13	0,79-1,61
73	Паклитаксел	МПА-МВ- 231	1,25	0,98-1,60

Определение направленного ингибирования АКТ ίη νί\Ό (пероральное и парентеральное введение).

Клетки глиобластомы человека И87МС (5х10⁶) подкожно имплантировали в бок голых мышей в 0,2 мл матригеля. Через две недели после имплантации мышам перорально или парентерально дозировали согласно расписанию единственную дозу/в единственный момент времени, или согласно способу определения ТМЕЭ₅₀ (пороговой минимальной эффективной дозы) по зависимости доза-эффект. Опухоли мгновенно замораживали после сбора, а кровь собирали для определения воздействия на плазму исходного соединения и для расчета ТМЕС₅₀ (пороговой минимальной эффективной концентрации) в случае исследований зависимости доза-эффект. Опухоли или ткани распыляли в жидком Ν2 и лизировали в 400 мкл лизисного буфера ΧΥ (10 мкг/мл леупептина, 10 мкг/мл ингибитора трипсина и химотрипсина, 10 мкг/мл тозилфенилаланилхлорметилкетона, 10 мкг/мл апротинина, 60 мМ бета-глицерофосфата, 1% Ти1оп Χ100, 25 мМ Тп5 рН 7,5, 2,5 мМ пирофосфата, 150 мМ №С1, 2 мМ метилового эфира п-тозил-Ьаргинина, 15 мМ пара-нитрофенилфосфата, 5 мМ бензамидина, 1 мМ ванадата натрия, 10 мМ №Р, 50 мкг/мл фенилметансульфонилфторида, 1 мМ 1,4-дитиотреитола (ОТТ), 15 мМ ЭДТА, рН 8,0, 5 мМ ЭГДА рН 8,0, 1 мкМ микроцистина, 1 мкМ окадаиковой кислоты и 1 минитаблетки ингибитора протеазы ВосЬс Сотр1с(с на 10 мл) с применением трубок Ьуктд МаРгх Ό (МР ВютсбюаЦ 8о1оп, ОН, номер в каталоге 6913-500) и ВЮ101 ТНсгто 8ахап1 Рак! Ргср РР12. Отбирали аликвоты лизатов и исследовали немедленно или хранили при -80°С для последующего исследования. Направленное ингибирование АКТ ίη νί\Ό измеряли при помощи технологии Мско 8са1с О^соусгу (байЬстаЬигд, МО) ЕЫ8А для определения действия фосфорилирования на нижележащие эффекторы РОХО, РВА840 и 68Κ3β(89). Вкратце, 20 мкг лизата добавляли в содержащие углеродный электрод 96-луночные планшеты, предварительно меченые соответствующими иммобилизованными антителами. Исследуемый белок определяли с применением меченного рутением детекторного антитела. При пропускании тока через электрод в присутствии буфера для считывания, содержащего реагент ТФК (терефталевая кислота), электрохемилюминесценция приводила к выработке света, которые количественно оценивали с применением оборудования М8И 8сс(ог 6000. Для каждого исследования ингибирование в процентах рассчитывали по отношению к контрольной группе, которой вводили носитель, и проводили анализ АNΟVА с применением программного обеспечения 1МР для определения статистической значимости.

Было показано, что соединение по примеру 26, которое исследовали по существу согласно представленному выше описанию исследования направленного ингибирования АКТ ίη νί\Ό, имеет следующую активность через 2 ч в дозе 12,5 мг/кг (среднее значение для 6 животных в группе).

Среднее	Среднее	Среднее	Среднее	Среднее
содержание	ингибирование	ингибирование	ингибирование	ингибирование
глюкозы в	ρ03Κ3β (39) в	рАКТ (3473) в	РРКА340 (Т246)	ЕОХОЗа (Т32) в
плазме	%	%	В %	%
(нг/мл)
234,7	34,4	21, 7	8,1	36,8

Представленные данные показывают способность соединения по примеру 26 ингибировать АКТ ίη у|уо.

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   К¹ представляет собой СН₃, СН₂СН₃ или СЕ₃;

   К² представляет собой Н, СЕ₃, СН₂СЕ₃, СН₂СН₂СЕ₃, С1-С₄-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, СН С1, Вг, СН=СН₂, СН₂СН₂ОСН₃, С(СН₃)₂СН₂ОСН₃ или тетрагидропиран-4-ил, где С₃-С₆-циклоалкил необязательно замещен метилом в положении 1, а тетрагидропиран-4-ил необязательно замещен метилом в положении 4;

   К³ представляет собой Н или

   К² и К³, оба, представляют собой С1;

   К⁴ представляет собой Н;

   К⁵ представляет собой СН3, С(СН3)3, СН(СН3)2, циклобутил, циклопентил, СН2-циклопропил, С(СН3)2СН2СН3 или тетрагидропиран-4-ил, или

   К⁴ и К⁵, оба, представляют собой СН3, или

   К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный гидроксигруппой в положении 3, или азетидин, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой

   - 87 020151

   К¹
3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ представляет собой СН₃ или СР₃.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К² представляет собой СР₃, СН₂СР₃, СН₂СН₂СР₃, СН₂СН₃, (СН₂)₂СН₃, циклопропил, Вг, СН₂СН₂ОСН₃ или тетрагидропиран-4-ил и К³ представляет собой Н.
5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К² представляет собой СН₂СР₃, СН₂СН₂СР₃ или СН₂СН₃ и К³ представляет собой Н.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ представляет собой Н; К⁵ представляет собой С(СН₃)₃ или К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин или азетидин.
7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ и К⁵ совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидин или азетидин.
8. 8. Соединение по п.1, выбранное из (К)-5-метил-4-(4-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1 -ил)-5,6-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-она;

   (К)-4-(4-(4-этил-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6дигидропиридо [2,3 -б] пиримидин-7 (8Н)-она;

   (К)-4-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5(трифторметил) -5,6 -дигидропиридо [2,3-б] пиримидин-7 (8Н)-она или их фармацевтически приемлемых солей.
9. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать АКТ, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пролиферативных нарушений.
11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака легких, рака груди или глиобластомы.
12. 12. Фармацевтическая композиция для применения для лечения пролиферативных нарушений, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль.
13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения рака легких, рака груди или глиобластомы, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2