JP2022517866A - Akt阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はH、OH、ハロゲン、CN、NH2、NO2及び任意にハロゲン又はOHで置換されたC1-C6アルキル基からなる群から選ばれ、
R2、R3はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2)-、(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2CH2)-、ベンジル基、フェネチル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選ばれ、ここで、前記C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2)-又は(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2CH2)-は、任意にハロゲン、OH、CN、NH2又はC1-C3アルコキシ基に置換され、前記ベンジル基又はフェネチル基は、任意にハロゲン、OH、CN、NO2、NH2、C1-C3アルコキシ基、ハロゲン化C1-C3アルコキシ基、C1-C3アルキル基又はハロゲン化C1-C3アルキル基に置換され、前記ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基は任意にハロゲン、OH、C1-C3アルキル基、シクロプロピルメチル又はC1-C4アルカノイル基に置換され、
或いは、R1、R2及びそれらと接続している原子が一緒に4-7員窒素含有複素環を形成し、
m、nはそれぞれ独立して、0、1、2及び3からなる群から選ばれ、
R4、R5はいずれも水素、又はR4、R5が一緒に=Oを形成し、
R10はH及びC1-C6アルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記C1-C6アルキル基は任意にハロゲン、OH、CN又はC1-C3アルコキシ基で置換され、
Lは任意に置換された1-2個の窒素を含む5-12員飽和複素環であり、
Gは任意に1-5個のR11で置換された6-10員アリール基又は5-10員ヘテロアリール基であり、
R11は独立して、ハロゲン、OH、CN、NH2、NO2、ベンジルオキシ基、-NH(C1-C6アルキル基)、-N(C1-C6アルキル基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6アルキル基)、-C(=O)N(C1-C6アルキル基)2、-SO2(C1-C6アルキル基)、C1-C6アルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基は任意にハロゲンで置換され、
ただし、R1、R2及びそれらと接続している原子が一緒に4-7員窒素含有複素環を形成すると、R1、R2はいずれもHではない。
ここで:
波線はLがカルボニル基に接続する位置であり、また二重波線はLがピリミジンに接続する位置であり、
R12はハロゲン、OH、CN、ビニル基、C1-C6アルキル及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記C1-C6アルキル又はC1-C6アルコキシ基は任意にハロゲン又はOHで置換され、
hは0、1、2、3及び4からなる群から選ばれ、
jは0、1、2及び3からなる群から選ばれ、
kは1、2、3及び4からなる群から選ばれ、
q、s、v、tはそれぞれ独立して、0、1及び2からなる群から選ばれ、且つq、s、v、tがいずれも0であることはなく、
pは0、1、2及び3からなる群から選ばれ、
eは0、1及び2からなる群から選ばれ、
uは1、2及び3からなる群から選ばれ、
W、Zはそれぞれ独立して、N及びCからなる群から選ばれ、且つW、Zの少なくとも一つがNである。
別の態様として、本発明は式Vで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
別の態様として、本発明は式VIIで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
別の態様として、本発明の化合物は式Xで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を更に含み、
別の態様として、本発明は更に式XIで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
別の態様として、本発明は下記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する:
トランス-(5R)-4-(5-((S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン。
合成経路1:
式1-1の化合物から塩基(例えばナトリウムメトキシド)と溶媒(例えばメタノール)の存在下で式1-2の化合物を調製し、式1-2の化合物とホルムアミジンアセテートから塩基(例えばナトリウムメトキシド)と溶媒(例えばメタノール)の存在下で式1-3の化合物を調製し、式1-3の化合物から塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)と溶媒(例えばアセトニトリル)の存在下で式1-4の化合物を調製し、式1-4の化合物から更に式1-5の化合物を生成して、式1-5の化合物と式1-6の化合物を反応させて式1-7の化合物を調製し、式1-7の化合物の保護基が脱保護されて式1-8の化合物を調製し、式1-8の化合物と式1-9の化合物を反応させて式1-10の化合物を調製する。P1がアミノ保護基である場合、合成経路1は更にアミノ保護基を脱離させることを含む。
合成経路1に従って式1-5の化合物を調製し、式1-5の化合物と式2-6の化合物を反応させて式2-7の化合物を調製し、式2-7の化合物の保護基が脱保護されて式2-8の化合物を調製し、式2-8の化合物と式1-9の化合物を反応させて式2-10の化合物を調製する。P1がアミノ保護基である場合、合成経路2は更にアミノ保護基を脱離させることを含む。
合成経路1に従って式1-5の化合物を調製し、式1-5の化合物と式3-6の化合物を反応させて式3-7の化合物を調製し、式3-7の化合物の保護基が脱保護されて式3-8の化合物を調製し、式3-8の化合物と式1-9の化合物を反応させて式3-10の化合物を調製する。P1がアミノ保護基である場合、合成経路3は更にアミノ保護基を脱離させることを含む。
合成経路1に従って式1-5の化合物を調製し、式1-5の化合物と式4-6の化合物を反応させて式4-7の化合物を調製し、式4-7の化合物の保護基が脱保護されて式4-8の化合物を調製し、式4-8の化合物と式1-9の化合物を反応させて式4-10の化合物を調製する。P1がアミノ保護基である場合、合成経路4は更にアミノ保護基を脱離させることを含む。
合成経路5:
式5-1の化合物から塩基(例えば水素化ナトリウム)と溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下で式5-2の化合物を調製し、式5-2の化合物とNH2P2から塩基(例えばトリエチルアミン)と溶媒(例えばイソプロパノール)の存在下で式5-3の化合物を調製し、式5-3の化合物から塩基(例えば水素化ナトリウム)と溶媒(例えばDMF)の存在下で式5-4の化合物を調製し、式5-4の化合物の保護基が脱保護されてあ式5-5の化合物を調製し、式5-5の化合物と式1-6の化合物を反応させて式5-7の化合物を調製し、式5-7の化合物の保護基が脱保護されてあ式5-8の化合物を調製し、式5-8の化合物と式1-9の化合物を反応させて式5-10の化合物を調製する。P1がアミノ保護基である場合、合成経路5は更に保護基を脱離させることを含む。
合成経路5に従って式5-5の化合物を調製し、式5-5の化合物と式2-6の化合物を反応させて式6-7の化合物を調製し、式6-7の化合物の保護基が脱保護されて式6-8の化合物を調製し、式6-8の化合物と式1-9の化合物を反応させて式6-10の化合物を調製する。P1がアミノ保護基である場合、合成経路6は更に保護基を脱離させることを含む。
合成経路5に従って式5-5の化合物を調製し、式5-5の化合物と式3-6の化合物を反応させて式7-7の化合物を調製し、式7-7の化合物の保護基が脱保護されて式7-8の化合物を調製し、式7-8の化合物と式1-9の化合物を反応させて式7-10の化合物を調製する、P1がアミノ保護基である場合、合成経路7は更に保護基を脱離させることを含む。
合成経路5に従って式5-5の化合物を調製し、式5-5の化合物と式4-6の化合物を反応させて式8-7の化合物を調製し、式8-7の化合物の保護基が脱保護されて式8-8の化合物を調製し、式8-8の化合物と式1-9の化合物を反応させて式8-10の化合物を調製する、P1がアミノ保護基である場合、合成経路8は更に保護基を脱離させることを含む。
式9-1の化合物から式9-2の化合物を調製し、式9-2の化合物と式1-6の化合物を反応させて式9-3の化合物を調製し、式9-3の化合物は還元されて式9-4の化合物を生成し、式9-4の化合物を環形成反応させて式9-5の化合物を調製し、式9-5の化合物の保護基は脱保護されて、式9-6の化合物又はその塩を生成し、更に式1-9の化合物と反応させて式9-7の化合物を調製する。P1がアミノ保護基である場合、合成経路9は更に保護基を脱離させることを含む。
式9-1の化合物から式9-2の化合物を調製し、式9-2の化合物と式11-1の化合物を反応させて式11-2の化合物を調製し、式11-2の化合物は還元されて式11-3の化合物を生成し、式11-3の化合物を環形成反応させて式11-4の化合物を調製し、式11-4の化合物の保護基は脱保護されて、式11-5の化合物又はその塩を生成し、更に式1-9の化合物と反応させて式11-6の化合物を調製する。P1がアミノ保護基である場合、合成経路11は更に保護基を脱離させることを含む。
特に断らない限り、明細書と請求の範囲に用いる下記の用語は下記の意味を有する:
本発明に記載の「化合物」はその全ての立体異性体と互変異性体を含む。
M:mol/L
mM:mmol/L
nM:nmol/L
Boc:t-ブトキシカルボニル
DMB:2,4-ジメトキシベンジル
NMP:N-メチルピロリドン
DMAP:p-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DEA:ジエチルアミン
PE:石油エーテル
EA:酢酸エチル
HATU:(2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)
RT:保持時間
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
h:時間
min:分
TK:チロシンキナーゼ
SEB:蛍光シグナルエンハンサー
HTRF:ホモジニアス時間分解蛍光
DTT:ジチオスレイトール
NR:計算されていない
調製方法:
以下、より具体的に本発明の調製方法を説明するが、本発明の範囲はこれらの具体的な調製方法に限定されるものではない。また、例えば、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応時間などの反応条件は、下記の実例に限定されるものではない。
窒素ガス雰囲気下、20℃でナトリウムメトキシドメタノール溶液(30%wt)(8.16g)をメタノール(400mL)に加えた後、70℃に昇温し、マロン酸ジメチル(24.64g)とクロトン酸エチル(21.08g)を均一に混合し、上記ナトリウムメトキシドメタノール溶液に滴下し、70℃で3時間反応させた。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去し、酢酸エチル(100mL)を加えて、4Mの塩酸でpH=7になるように調整し、そして水100mLを加えて、分液し、有機相を濃縮し、黄色の液体を45.48g得て、精製せずにそのまま次のステップに用いた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.93(d,J=6.8Hz,3H),2.26(q,J=12.0Hz,2H),2.52-2.58(m,1H),3.56(d,J=6.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.65(s,3H),3.67(s,3H)。
窒素ガス雰囲気下、20℃でナトリウムメトキシドメタノール溶液(30%wt)(97.55g)をメタノール(400mL)に加えた後、-15℃に冷却し、酢酸ホルムアミジン(22.98g)を加えて30min反応させて、そして、2-メチルプロパ-1,1, ントリカル3-ボン酸トリメチル(45.72g)を滴下し、徐々に20℃に昇温し、反応を12時間続けた。完全に反応させた後、反応液を0℃に冷却し、4Mの塩酸を加えてpH=2になるように調整し、減圧蒸留により溶媒を除去し、そして、0℃で水100mLを入れ、固体が析出し、吸引濾過で固体を集め、フィルターケーキを水(50mL)で洗浄した後、真空乾燥させ、黄色の固体を29.60g得て、精製せずにそのまま次のステップに用いた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.62(s,2H),7.86(s,1H),3.53(s,3H),3.34-3.42(m,1H),2.58-2.70(m,2H),1.11(d,J=6.8Hz,3H)。
窒素ガス雰囲気下、22℃で3-(4,6-ジヒドロキシピリミジン-5-イル)酪酸メチル(9.1g)をアセトニトリル(100mL)に分散し、塩化ホスホリル(16.03g)及びジイソプロピルエチルアミン(7.79g)をこの順に滴下し、反応系は激しく発熱し、固体が徐々に完全に溶けていき、そして60℃に昇温し、18時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を0℃に冷却し、氷水200mLに注ぎ、飽和重曹水でpHを7-8になるように調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1、体積比)で単離し、8.36gの茶色の液体を得た。
20℃で3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)酪酸メチル(4.12g)とアンモニア水溶液(25-28%wt、25mL)を100mLのオートクレーブに入れ、60℃に昇温し、18時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を0℃に冷却し、吸引濾過し、フィルターケーキを(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、体積比)30mLでパルプ化し、1.51gの淡黄色の固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.09-1.12(d,J=7.2Hz,3H),2.36-2.49(m,1H),2.92-3.00(m,1H),3.27-3.36(m,1H),8.54(s,1H)。
窒素ガス雰囲気下、22℃で4-クロロ-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(0.42g)とピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(10.76g)をそのまま140℃に加熱し、6時間撹拌した。完全に反応させた後、反応液を0℃に冷却し、氷水30mLに注ぎ、4Mの塩酸を加えてpH=7になるように調整し、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1、体積比)で分離し、0.67gの淡黄色の固体を得た。LC-MS(ESI)m/z:348,(M+H).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.47(s,1H),8.42(s,1H),3.24-3.61(m,9H),2.56-2.83(m,2H),1.48(s,9H),1.23-1.26(d,J=6.9Hz,3H)。
25℃で4-(5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.67g)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1.31g)を加えて16時間反応させた。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去して0℃に冷却し、20%の水酸化ナトリウム溶液でpH=12になるように調整し、ジクロロメタン(20mL×6)で抽出し、有機相を合わせ、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1、体積比)で分離し、0.39gの黄色の固体を得て、そのまま次のステップに用いた。
窒素ガス雰囲気下、20℃で5-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(0.10g)と(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピルアミノ)プロピオン酸(0.107g)をジクロロメタン(5mL)に溶かし、そして2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.184g)とジイソプロピルエチルアミン(0.078g)とをそれぞれ加えて、25℃で16時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に水10mLを加えて分液し、有機相を飽和食塩水(2mL)で洗浄し、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=25:1、体積比)で単離し、0.12gの白い固体を得た。LC-MS(ESI)m/z:471(M+H).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.06-1.28(m,6H),1.30-1.38(m,3H),2.57(d,J=15.0Hz,1H),2.70-2.78(m,4H),2.80-3.25(m,2H),3.28-3.69(m,7H),3.86-4.09(m,2H),7.22-7.36(m,4H),8.38(s,1H),8.61(s,1H)。
(S)配置の生成物:LC-MS(ESI)m/z:471(M+H).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.93-0.96(m,6H),1.30(d,J=3.0Hz,3H),2.23-2.36(m,1H),2.61-2.84(m,4H),3.12-3.31(m,5H),3.35-3.49(m,2H),3.65-3.78(m,3H),4.21-4.29(m,1H),7.33(d,J=6.6Hz,2H),7.40(d,J=6.6Hz,2H),8.38(s,1H),10.66(s,1H)、
(R)配置の生成物:LC-MS(ESI)m/z:471(M+1).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.95-1.03(m,9H),2.26-2.30(m,1H),2.66-2.79(m,1H),2.82-2.96(m,3H),3.11-3.20(m,4H),3.34-3.47(m,3H),3.62-3.69(m,3H),4.18-4.22(m,1H),7.34(d,J=6.6Hz,2H),7.42(d,J=6.6Hz,2H),8.28(s,1H),10.62(s,1H)。
中間体 (R)-4-クロロ-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
窒素ガス雰囲気下、20℃でナトリウムメトキシドメタノール溶液(30%wt、50.32g)をメタノール(900mL)に加えた後、70℃に昇温し、マロン酸ジメチル(461.12g)とクロトン酸エチル(349.46g)を均一に混合し、上記ナトリウムメトキシドメタノール溶液に滴下し、70℃で3時間反応させた。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去して、酢酸エチル(1L)を加え、4Mの塩酸でpHを7-8に調整し、そして水500mLを加えて、分液して、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の液体777.68gを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.67(s,3H),3.65(s,3H),3.59(s,3H),3.56(d,J=6.8Hz,1H),2.45-2.58(m,2H),2.23-2.29(m,1H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
25℃でリン酸水素二ナトリウム(4.5g)を脱イオン水1.5Lに溶かし、2Nの塩酸でpH=7.05に調整し、2-メチルプロパン-1,1,3-トリカルボン酸トリメチル(150.46g)とリパーゼ(カンジダ・ルゴサ、6日間にかけて40gを加えた)を入れ、2Nの水酸化ナトリウムでpHを7.0-7.6に調整し、35℃で6日間反応させ、キラリティー測定ee%>98%、キラリティー測定条件(Chiralpak IC、4.6×250mm、5μm、n-ヘキサン:エタノール=9:1、体積比)。反応液を10℃に冷却し、3Mの塩酸でpHを3-4に調整し、酢酸エチル500mLを加え、吸引濾過して、フィルターケーキを酢酸エチル(600mL)で洗浄して分液し、飽和重曹水(100mL)で洗浄して分液し、有機相を濃縮して、淡黄色の液体26.89gを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.74(s,6H),3.68(s,3H),3.46(d,J=7.2Hz,1H),2.71-2.79(m,1H),2.54(dd,J=15.6、4.8Hz,1H),2.32(dd,J=16.0、8.4Hz,1H),1.06(d,J=6.8Hz,3H)。
窒素ガス雰囲気下、20℃で酢酸ホルムアミジン(11.33g)をメタノール(200mL)に溶かし、0℃に冷却し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液(30%,55.62g)を滴下し、0℃で60min反応させて、(R)-2-メチルプロパン-1,1,3-トリカルボン酸トリメチル(24.07g)のメタノール(60mL)溶液を滴下し、20℃に自然昇温して、10時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を0℃に冷却し、3Nの塩酸を加えてpH=5-6になるように調整し、減圧蒸留により溶媒を除去し、その後0℃に冷却し、3Nの塩酸を加えてpH=3になるように調整し、固体が析出し、吸引濾過で固体を集め、フィルターケーキを氷水(100mL)で洗浄した後、真空乾燥させ、白色の固体18.79gを得て、そのまま次のステップに用いた。
窒素ガス雰囲気下、22℃で(R)-3-(4,6-ジヒドロキシピリミジン-5-イル)酪酸メチル(14.63g)をアセトニトリル(70mL)に分散し、塩化ホスホリル(26.42g)及びジイソプロピルエチルアミン(12.51g)をこの順に滴下し、反応系は激しく発熱し、そして60℃に昇温し、固体が徐々に完全に溶けていき、反応を18時間続けた。完全に反応させた後、反応液を0℃冷却し、酢酸エチル100mLを加え、飽和重曹水でpHを7-8に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体13.89gを得て、そのまま次のステップに用いた。
20℃で(R)-3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)酪酸メチル(13.89g)とアンモニア水溶液(25-28%wt、70mL)を100mLのオートクレーブに入れ、50℃に昇温し、18時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を0℃冷却し、吸引濾過して、フィルターケーキを(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、体積比)30mLでパルプ化し、淡黄色の固体7.32gを得た。LC-MS(ESI)m/z:198(M+H).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.30(d,J=7.2Hz,3H),2.65-2.69(m,1H),2.86-2.92(m,1H),3.47-3.54(m,1H),8.64(s,1H),10.10(s,1H)。
窒素ガス雰囲気下、22℃で(R)-4-クロロ-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(0.30g)、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル(1.21g)、及び4-ジメチルアミノピリジン(0.58g)をN-メチルピロリドンに溶かし、140℃に加熱し、6時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を0℃に冷却して氷水30mLに注ぎ、4Mの塩酸を加えてpH=4-5になるように調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL×3)で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、体積比)により、淡黄色の固体0.33gを得た。LC-MS(ESI)m/z:360(M+H)。
25℃で4-(5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.28g)をジオキサン(3mL)に溶かし、塩化水素/1,4-ジオキサン(4.0M)1.91gを加えて16時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を濃縮して溶媒を除去し、0℃に冷却し、20%水酸化ナトリウム溶液を加えてpH=12になるように調整し、ジクロロメタン(20mL×8)で抽出し、有機相を減圧蒸留により除去し、茶色の固体0.15gを得て、そのまま次のステップに用いた。
窒素ガス雰囲気下、20℃で4-(5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.15g)と(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピルアミノ)プロピオン酸(0.157g)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶かし、2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.26g)とジイソプロピルエチルアミン(0.29g)とを、それぞれ加えて、25℃で16時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に水10mLを加えて分液し、有機相を飽和食塩水(2mL)で洗浄し、減圧蒸留により有機相を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1、体積比)により、小麦色の固体0.037gを得た。LC-MS(ESI)m/z:483(M+H).1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ(ppm)0.68-1.24(m,10H),1.75-2.38(m,3H),2.54-2.61(m,4H),3.08-3.28(m,2H),3.59-3.61(m,2H),3.87-4.16(m,2H),4.72-4.97(m,2H)7.31-7.38(m,4H),8.10(d,J=23.1Hz,1H),10.36(d,J=11.4Hz,1H)。
窒素ガス雰囲気下、22℃で(R)-4-クロロ-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(0.21g)、2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル(0.31g)、及び4-ジメチルアミノピリジン(0.39g)をN-メチルピロリドン(5mL)に溶かし、そして、140℃に加熱し、3時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を20℃に冷却して氷水20mLに注ぎ、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、飽和食塩水(10mL×3)で洗浄し、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~1:1)により分離し、淡黄色の液体0.28gを得た。LC-MS(ESI)m/z:360(M+H)。
20℃で5-((R)-5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル(0.28g)をジクロロメタン(5mL)に溶かし、塩化水素/1,4-ジオキサン(4.0mL)を加えて1時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し溶媒を除去し、黄色の固体0.23gを得て、そのまま次のステップに用いた。
窒素ガス雰囲気下、20℃で(5R)-4-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オンの塩酸塩(0.20g)と、(S)-3-((t-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)-プロピオン酸(0.22g)とを、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶かし、2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.59g)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.48g)を加えて、25℃で4時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に水20mlを加えて、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1)で分離し、黄色の固体0.18gを得た。LC-MS(ESI)m/z:583(M+H)。
20℃で(2S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(5-((R)-5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-3-オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸t-ブチル(0.18g)を、ジクロロメタン(2mL)に溶かして、トリフルオロ酢酸(0.86mL)を加えて、3時間反応させた。完全に反応させた後、反応液にジクロロメタン(10mL)を加えて、0℃で2Mの水酸化ナトリウム溶液を滴下して、pH=12になるように調整し、分液して、有機相を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体0.10gを得た。高速分取液体クロマトグラフィーで光学分割して、異性体1(3mg)と異性体2(12mg)を得た。
高速分取液体クロマトグラフィーの条件:カラム:Aglient 5μm prep-C1850×21.2mm、移動相A:水(0.1%のアンモニア水溶液を含む)、移動相B:メタノール。勾配:時間0-10min、B相60-70%(体積比)。
単結晶の調製:異性体2化合物30.0mg、イソプロパノール2.0mLを5mLのスクリュートップガラス瓶に入れて、5min撹拌して、固体が完全に溶けた。シュウ酸二水和物3.9mgを秤量し、上述ガラス瓶に入れて、ガラス瓶には徐々に白い固体が析出し、室温で3h撹拌し、ガラス瓶に大量の白い固体が析出した。ガラス瓶にメタノール1.0mLを加えて、白い固体が徐々に消えて、溶液が透明になり、続いて1h撹拌した。溶液を0.22μmの微多孔フィルター膜に通し、3mLのスクリュートップガラス瓶に濾過し、ガラス瓶の口をラップフィルムで覆った。針で瓶の口に8つの穴を開けて、室温で7日間放置し、異性体2化合物のシュウ酸塩の単結晶を得た。
異性体の分離:超臨界流体クロマトグラフィーにて上記標記化合物を光学分割して、異性体1と異性体2を得た。光学分割のための設備及び条件:waters SFC200、カラム:Daicel Chiralcel AS,250×30mm I.D.,5μm、移動相:AがCO2であり、Bがエタノールである(0.1%NH3H2O)、A:B=85:15(体積比)、流速60mL/min、カラム温度38℃。
窒素ガス雰囲気下、22℃で(R)-4-クロロ-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(0.60g)と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸t-ブチル(1.03g)を、ジオキサン(20mL)に溶かし、炭酸セシウムと水(5mL)を加えて、最後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g)を加えて、100℃で7時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を20℃に冷却して10mLの氷水に注ぎ、酢酸エチル(20mL)で抽出し、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1、体積比)で単離し、淡黄色の固体0.81gを得た。MS(ESI)m/z:345(M+H)。
20℃で(R)-4-(5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H))-カルボン酸t-ブチル(0.75g)を、メタノール(50mL)に溶かし、ギ酸(0.11g)とパラジウム炭素(5%)0.30gを加え、窒素ガスで3回置換し、水素ガスを流し、60℃で16時間反応させた。完全に反応させた後、10℃に冷却し、吸引濾過でパラジウム炭素を濾過し、ろ液の溶媒を減圧蒸留により除去し、無色のオイル状のもの0.66gを得た、MS(ESI)m/z:347(M+H)。
25℃で(R)-4-(5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.63g)を、ジクロロメタン(10mL)に溶かし、塩化水素/1,4-ジオキサン(4.0M)(10mL)を加えて2時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を濃縮して溶媒を除去し、0℃に冷却し、20%水酸化ナトリウム溶液を加えてpH=12になるように調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、飽和食塩水(15mL)で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体0.346gを得て、そのまま次のステップに用いた。
窒素ガス雰囲気下、20℃で(R)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(0.302g)と、(S)-3-((t-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸(0.308g)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶かし、そして2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.86g)とジイソプロピルエチルアミン(0.76g)とを加えて、20℃で3時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に30mLの水を加えて、酢酸エチル(50mL)で抽出して分液し、有機相を飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=25:1、体積比)で単離し、白い固体0.339gを得て、そのまま次のステップに用いた。
25℃で(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-((R)-5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸t-ブチル(0.320g)を、ジクロロメタン(3mL)に溶かして、塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(4.0mL)(2.9mL)を加えて、2時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し溶媒を除去し、そして0℃に冷却し、20%水酸化ナトリウム溶液を加えてpH=12になるように調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、飽和食塩水(15mL)で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、白い固体0.176gを得た。
20℃で(R)-4-クロロ-5-メチル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(400mg)、ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.8g)及び4-ジメチルアミノピリジン(494mg)を、N-メチルピロリドン(10mL)に溶かし、反応液を窒素ガスで三回置換し、窒素ガス雰囲気下で150℃に昇温し、4時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を酢酸エチル20mLに注ぎ、水(2mL*2)で洗浄し、0.5Mの希塩酸でpHが5-6になるように洗浄した。分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗成生物を高速カラム設備(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=2:1、体積比)で単離して精製し、白い固体0.6gを得た。LC-MS(ESI)m/z:348(M+H)。
18℃で(R)-4-(5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.6g)をジクロロメタン(2mL)に溶かし、塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(4.0M、5mL)を滴下し、18℃で2時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し溶媒を除去し、オイル状の目的物を得て、目的物をジクロロメタンで溶かし、水酸化ナトリウム固体を加えて、オイル状の液体が溶解するまで撹拌し、濾過することで固体を除去し、残りのものを濃縮して、白い固体(0.3g)を得て、そのまま次のステップに用いた。
18℃で(R)-5-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(150mg)、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(247mg)、ジイソプロピルエチルアミン(235mg)及び2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(346mL)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶かし、18℃で12時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を酢酸エチル(20mL)に注ぎ、水(5mL*3)で洗浄し、有機相を減圧で蒸留し、粗生成物を得た。粗成生物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1:2、体積比)で単離して精製し、無色のオイル状の目的物280mgを得て、そのまま次のステップに用いた。
15℃で(R)-4-(4-クロロフェニル)-4-(4-(5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(280mg)を、ジクロロメタン(5mL)に溶かして、塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(4.0mL、5mL)を加えて、15℃で1.5時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を濃縮して、白い粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離し、目的物60mgを得た。分離条件:カラム:Kromasil 10μm C18 50×250mm、移動相A:水(0.1%ギ酸を含む)、移動相B:メタノール。勾配:時間0-10min、B相20%、10-30min、B相20-50%、30-40min、B相50%(体積比)、RT=31.4min。LC-MS(ESI)m/z=469[M+H].1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.62(s,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),2.74-3.74(m,12H),2.49-2.50(m,2H),2.22-2.26(m,3H),1.96-2.00(m,2H),0.97-0.99(m,3H)。
窒素ガス雰囲気下、20℃でナトリウムメトキシド(2.45g)をメタノール(50mL)に分散し、マロン酸ジメチル(5g)とメタクリル酸メチル(3.75g)を加えて、60℃に昇温し、16時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し溶媒を除去し、黄色の液体5gを得て、そのまま次のステップに用いた。
b)3-(4,6-ジヒドロキシピリミジン-5-イル)-2-メチルプロピオン酸メチル
窒素ガス雰囲気下、20℃でナトリウムメトキシド(11.67g)をメタノール(30mL)に溶かし、0℃に冷却し、攪拌しながら酢酸ホルムアミジン(2.44g)を加え、30min反応させて、1,1,3-トリカルボン酸トリメチルブタン(5g)を滴下し、20℃で16時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に塩酸イソプロパノール(4.0M)を加えてpH=5になるように調整し、溶媒を減圧蒸留により除去し、0℃に冷却し、固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキを水(50mL)で洗浄し、フィルターケーキを乾燥させ、淡黄色の固体3.7gを得て、そのまま次のステップに用いた。
窒素ガス雰囲気下、22℃で3-(4,6-ジヒドロキシピリミジン-5-イル)-2-メチルプロピオン酸メチル(3g)をアセトニトリル(60mL)に分散し、塩化ホスホリル(2.91mL)及びジイソプロピルエチルアミン(1.18mL)をこの順に滴下し、反応系は激しく発熱し、固体が徐々に完全に溶けて、そして90℃に昇温し、16時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、体積比)で精製し、白い固体1.50gを得て、そのまま次のステップに用いた。
20℃で3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-2-メチルプロピオン酸メチル(1.5g)をアンモニア水溶液(3mL)に加えて、20℃で16反応させた。完全に反応させた後、反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1、体積比)で精製し、白い固体0.30gを得た。LC-MS(ESI)m/z:199(M+H).
20℃で、4-クロロ-6-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(0.1g)が溶けたN-メチルピロリドン溶液(3mL)に、ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.28g)とN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.31g)を加え、反応混合物を150℃で3時間撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、体積比)で精製し、白い固体0.31gを得た。LC-MS(ESI)m/z:348.2(M+H).
20℃で4-(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.1g)に、塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(4.0M 10mL)を加えて、反応混合物を20℃で3時間撹拌した。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去し、オフホワイトの固体(0.1g)を得た。LC-MS(ESI)m/z:248.2(M+H).
20℃で6-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(0.1g)が溶けたN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に、(S)-3-((t-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸(0.17g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.16g)を加えた。反応混合物を2min撹拌した。20℃で2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g)を加え、反応混合物を20℃で1h撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:2、体積比)で精製し、白い固体0.08gを得て、そのまま次のステップに用いた。
20℃で(2R)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸t-ブチル(0.2g)に、塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(4.0mL、3mL)を加えた。反応混合物を20℃で3h撹拌した。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し溶媒を除去し、分離することにより、オフホワイトの固体0.06gを得た。LC-MS(ESI)m/z:471(M+H).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J=4.5Hz,1H),7.54-7.33(m,4H),4.64-4.52(m,1H),3.96-3.81(m,2H),3.79-3.73(m,2H),3.70-3.66(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.24-3.16(m,1H),3.09-2.94(m,1H),2.84(s,1H),2.79-2.66(m,2H),1.44-1.35(m,6H),1.33-1.25(m,3H)。
超臨界流体クロマトグラフィーにて上記標記化合物を光学分割した。光学分割のための設備及び条件:Waters SFC200、カラム:Daicel Chiralcel AS,250×30mm I.D.,5μm、移動相:AがCO2であり、Bがメタノールである(0.1%NH3H2O)、A:B=90:10(体積比)、流速60mL/min、カラム温度38℃。
0℃で4,6-ジクロロ-5-ピリミジン(10.0g)が溶けたテトラヒドロフラン溶液(100mL)に水素化ナトリウム(2.93g)を加えた。反応混合物を2min撹拌した。20℃に自然昇温した後、ブロモ酢酸エチル(12.22g)を加えて、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(27.03g)を更に加えた。反応混合物を20℃で16h撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(100mL)に注ぎ、30min撹拌し、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相を飽和食塩水(100mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1、体積比)で精製し、無色のオイル状液体6.5gを得て、そのまま次のステップに用いた。
20℃で2-((4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)アミノ)酢酸エチル(5g)が溶けたイソプロパノール溶液(150mL)に、2,4-ジメトキシベンジルアミン(3.67g)を加え、そしてトリエチルアミン(4.45g)を加えた。反応混合物を80℃で18h撹拌した。完全に反応させた後、反応液を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、減圧乾燥させて、オフホワイトの固体5.0gを得て、そのまま次のすペップに用いた。
0℃で4-クロロ-8-(2,4-ジメトキシベンジル)-5,6-ジヒドロプテリジン-7(8H)-オン(3.3g)が溶けたN,N-ジメチルホルムアミド溶液(30mL)にヨウ化メチル(1.68g)を加え、反応混合物を20min撹拌した。0℃に保持して、水素化ナトリウム(0.47g)を加えた。反応混合物を続いて0℃で3h撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、体積比)で精製し、生成物としての白い固体1.5gを得て、そのまま次のステップに用いた。
20℃で4-クロロ-8-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-メチル-5,6-ジヒドロプテリジン-7(8H)-オン(5g)にトリフルオロ酢酸(20mL)を加えた。反応混合物を60℃で16h撹拌した。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去し、紫色に近い固体(1.0g)を得た。LC-MS(ESI)m/z:199.1(M+H).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.60(s,1H),8.35(s,1H),3.77(s,2H),2.85(s,3H)。
20℃で4-クロロ-5-メチル-5,8-ジヒドロプテリジン-7(6H)-オン(0.3g)が溶けたN-メチルピロリドン溶液(5mL)に、ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.85g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.93g)を加えた。反応混合物を150℃で3h撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、体積比)で精製し、白い固体0.27gを得て、そのまま次のステップに用いた。
20℃で4-(5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.1g)に塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(4.0M、3mL)を加えて、反応混合物を20℃で3時間撹拌した。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去し、オフホワイトの固体(0.1g)を得た。
20℃で5-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロプテリジン-7(8H)-オン(0.1g)が溶けたN,Nジメチルホルムアミド(10mL)に、(S)-3-((t-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸(0.17g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.16g)を加えて、反応混合物を2min撹拌し、更に20℃で2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g)を加えて、そして反応混合物を20℃で1h撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:1.5、体積比)で精製し、生成物として白い固体0.08gを得た。LC-MS(ESI)m/z:572(M+H)。
20℃で(S)-(2-(4-クロロフェニル)-3-(4-(5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸t-ブチル(0.08g)に、塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(4.0mL、3mL)を加えて、反応混合物を20℃で3h撹拌した。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し、溶媒を除去し、高速分取液体クロマトグラフィーで単離することにより、オフホワイトの固体0.02gを得た。LC-MS(ESI)m/z:472(M+H).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.94(s,1H),8.12(s,1H),7.46-7.51(m,2H),7.37-7.43(m,2H),4.68-4.74(m,1H),3.81-3.91(m,2H),3.64-3.74(m,2H),3.59-3.63(m,2H),3.52-3.59(m,4H),3.25-3.34(m,2H),2.95-3.03(m,1H),2.48(s,3H),1.20-1.28(m,6H)。
20℃で1-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)エタノン(2.5g)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶かし、アンモニア水溶液(9g)を加えて、反応液を20℃で5時間撹拌して、そして濃縮して、少量の水を加えて希釈し、吸引濾過して白い固体を得て、真空乾燥した後、白い固体2gを得て、そのまま次のステップに用いた。
20℃で1-(4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-イル)エタノン(2g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3g)をアセトニトリル(20mL)に溶かし、そして1-(4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-イル)エタノンを加えて、反応液を40℃で5時間撹拌した。完全に反応させた後、溶媒を減圧蒸留により除去し、粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1、体積比)で分離、精製し、淡黄色の固体3.2gを得て、そのまま次のステップに用いた。
20℃で4-(5-アセチル-6-アミノピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.5g)をメタノール(15mL)に溶かし、-10℃に冷却し、更に水素化ホウ素ナトリウム(1g)を分割して加えて、添加完了後、反応液を徐々に20℃に昇温し、攪拌を3時間続けた。完全に反応させた後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。そして、反応液を濃縮して、酢酸エチル(20mL*2)でパルプ化した。母液を濃縮して、オイル状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:30、体積比)で分離、精製し、白いオイル状の生成物400mgを得た。LC-MS(ESI):m/z=324[M+H]。
20℃で4-(6-アミノ-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(300mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(282mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶かし、そして温度を-5℃に下げ、トリクロロメチルカーボネートをゆっくり加え、-5℃で0.5時間撹拌した。そして、ゆっくり18℃に昇温し、1.5時間撹拌した。完全に反応させた後、反応を重曹水でクエンチし、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮してオイル状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、体積比)で分離、精製し、白い固体108mgを得た。LC-MS(ESI)m/z=350[M+H]。
20℃で4-(4-メチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d][1,3]オキサジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(100mg)をジクロロメタン(3mL)に溶かし、攪拌下で塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(4.0M、3mL)を加えて、反応液を20℃で1時間撹拌して、白い固体が析出した。反応液を減圧蒸留により溶媒を除去し、白い固体として目的物80mgを得て、そのまま次のステップに用いた。
20℃で4-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピリミジド[4,5-d][1,3]オキサジン-2(4H)-オン(80mg)、(S)-3-((t-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸(100mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(113mg)及び2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(167mg)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)に溶かし、反応液を20℃で12時間攪拌。完全に反応させた後、反応液を酢酸エチル(20mL)に注ぎ、水で二回洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、体積比)で分離、精製し、白い固体130mgを得た。LC-MS(ESI)m/z=573[M+H]。
20℃で(2S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-(4-メチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d][1,3]オキサジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸t-ブチル(130mg)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、攪拌下で塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(4.0mL、2mL)を加えて、反応液を20℃で2時間攪拌した。完全に反応させた後、反応液を0℃に冷却し、10%水酸化ナトリウムを加えてpH=9になるように調整し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧蒸留により除去し、残留した生成物を高速分取液体クロマトグラフィーで単離、精製し、白い固体32mgを得た。調製条件:カラム:Aglient 5μm prep-C18 50×21.2mm、移動相A:水(0.1%ギ酸を含む)、移動相B:アセトニトリル、勾配:時間0-10min、B相5-45%(体積比)、RT=3.7min。LC-MS(ESI):m/z=473[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.22-8.31(m,2H),7.37-7.45(m,2H),7.28-7.36(m,2H),5.68-5.81(m,1H),4.18-4.28(m,1H),3.41-3.78(m,8H),3.03-3.26(m,3H),2.89-3.01(m,1H),2.74-2.83(m,1H).2.64-2.72(m,1H).1.33-2.49(m,3H).0.89-1.04(m,6H)。
超臨界流体クロマトグラフィーにて上記標記化合物を光学分割した。光学分割のための設備及び条件:waters SFC200、カラム:Daicel Chiralcel AD,250×30mm I.D.,5μm、移動相:AがCO2であり、Bがエタノールである(0.1%NH3H2O)、A:B=65:35(体積比)、流速60mL/min、カラム温度38℃。
異性体2:
実施例24
異性体2:LCMS(ESI)m/z:551(M+H).1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.28-1.20(m,13H),3.43-2.89(m,6H),4.37-3.71(m,5H),4.86-4.81(m,1H),7.39-7.27(m,4H),8.36(s,1H)。
LCMS(ESI)m/z:551(M+H).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.98-0.92(m,6H),1.96-1.57(m,3H),2.87-2.59(m,5H),3.29-3.12(m,2H),3.63-3.42(m,2H),3.99(s,1H),4.67-4.24(m,5H),7.46-7.27(m,4H),8.30(d,J=3.6Hz,1H),10.84(s,1H)。
LCMS(ESI)m/z:551(M+H).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.98-0.89(m,6H),2.03-1.54(m,4H),2.76-2.57(m,4H),3.27-2.95(m,4H),3.70-3.67(m,1H),3.99-3.95(m,1H),4.67-4.20(m,4H),7.45-7.27(m,4H),8.28(s,1H),10.83(s,1H)。
実施例27
0℃で4-クロロ-8-(2,4-ジメトキシベンジル)-5,8-ジヒドロプテリジン-7(6H)-オン(2.2g)が溶けたN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に水素化ナトリウム(0.53g)を加えた。反応混合物を20分撹拌した。0℃でジメチルt-ブチル(2-ヨードエトキシ)シラン(2.82g)を加えた。反応混合物を0℃で3h撹拌した。反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、生成物として白い固体0.8gを得た。
20℃でステップa)の生成物(0.2g)が溶けたN-メチルピロリドン(5mL)に、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸t-ブチル(0.85g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.17g)を加えた。反応混合物を150℃で3h撹拌した。反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、生成物として白い固体0.08gを得た。
20℃でステップb)の生成物(0.08g)に塩化水素ジオキサン溶液(3mL)を加えた。反応混合物を20℃で3h撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、オフホワイトの固体(0.06g)を得た。
20℃でステップc)の生成物(0.06g)が溶けたN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に、(S)-3-((t-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸(0.04g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.03g)を加えた。反応混合物を2分撹拌した。20℃で2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.04g)を加え、反応混合物を20℃で1h撹拌した。反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製し、生成物として白い固体0.04gを得た。
20℃でステップd)の生成物(40mg)にトリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。反応混合物を60℃で3h撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、NaHCO3を加えて20min撹拌して、濾過し、オフホワイトの固体(10mg)を得た。LCMS(ESI)m/z:528(M+H).1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(d,J=19.6Hz,1H),8.07(d,J=29.4Hz,1H),7.30-7.51(m,4H),4.61-4.70(m,1H),4.384-4.54(m,1H),4.26-4.36(m,1H),4.04-4.25(m,1H),3.49-3.78(m,6H),2.97-3.23(m,4H),2.82-2.91(m,1H),2.63-2.80(m,1H),1.62-2.02(m,4H),1.27-1.17(m,8H)。
LCMS(ESI)m/z:499(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J=11.7Hz,1H),7.50-7.21(m,4H),5.79-5.59(m,1H),4.64-4.47(m,2H),4.08-3.94(m,2H),3.70-3.40(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.16-3.06(m,1H),2.82(d,J=9.2Hz,0.5H),2.75-2.62(m,2H),2.17(d,J=8.7Hz,0.5H)1.96-1.49(m,4H),1.46-1.28(m,3H),0.98-0.87(m,6H)。
LCMS(ESI)m/z:499(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J=16.4Hz,1H),7.53-7.21(m,4H),5.81-5.65(m,1H),4.73-4.60(m,2H),4.46(d,J=4.9Hz,0.5H),4.19(d,J=5.1Hz,0.5H),4.03(d,J=9.3Hz,0.5H),3.76(d,J=9.3Hz,0.5H),3.70-3.49(m,3H),3.21-3.16(m,1H),3.06-2.92(m,2H),2.11-1.86(m,1.5H),1.84-1.52(m,4H),1.48-1.33(m,3.5H),1.30-1.22(m,6H)。
LCMS(ESI)m/z:499(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.23(d,J=11.7Hz,1H),7.50-7.21(m,4H),5.80-5.76(m,1H),4.68-4.64(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.33-4.14(m,2H),4.07-3.88(m,2H),3.66-3.62(m,1H),3.16-2.88(m,2H),2.79-2.55(m,4H),2.01-1.77(m,1H),1.72-1.49(m,2H),1.48-1.36(m,2H),1.31-1.18(m,1H),1.04-0.85(m,4H),0.54-0.44(m,1H)。
異性体2:
LCMS(ESI)m/z:499(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.24(d,J=3.8Hz,1H),7.53-7.21(m,4H),5.80-5.76(m,1H),4.64-4.48(m,1H),4.43-4.42(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.02-3.92(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.21-3.02(m,1H),2.95-2.64(m,4H),2.02-1.70(m,2H),1.60-1.22(m,5H),1.04-0.83(m,6H),0.43-0.40(m,1H)。
20℃で1-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)エタノン(2.5g)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶かし、アンモニア水溶液(9g)を加えて、反応液を20℃で5時間撹拌して、そして濃縮して、少量の水を加えて希釈し、吸引濾過して白い固体を得て、真空乾燥した後白い固体2gを得て、そのまま次のステップに用いた。
20℃で1-(4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-イル)エタノン(1.5g)をメタノール(15mL)に溶かし、-10℃に冷却し、更に水素化ホウ素ナトリウム(1g)を分割して加えて、添加完了後、反応液をゆっくりに20℃に昇温し、攪拌を3時間続けた。完全に反応させた後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。そして、反応液を濃縮して、酢酸エチル(20mL*2)でパルプ化した。母液を濃縮して、オイル状の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで単離し、白いオイル状の生成物400mgを得た。LC-MS(ESI)m/z:174(M+H)。
20℃で1-(4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-イル)エタン-1-オール(300mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(282mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶かし、そして温度を-5℃に下げ、ジ(トリクロロメチル)カーボネート(300mg)をゆっくり加え、-5℃で0.5時間撹拌した。そして、ゆっくり18℃に昇温し、1.5時間撹拌した。完全に反応させた後、反応を重曹水でクエンチし、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮してオイル状の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで単離、精製し、白い固体108mgを得た。LC/MS(ESI)m/z:200(M+H)。
化合物34-3をSFCキラルカラムにより光学分割し、所望の目的物の化合物34-4a及び化合物34-4bを得た。
e)5-((S)4-メチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d][1,3]オキサジン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル(化合物34-5a)
化合物34-4a(2g)、2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル(3.58g)を無水MeCN(20mL)に溶かし、DIEA(3.89g)を加えて、反応液を窒素ガスで吹き払い、そして密閉して95℃で6時間撹拌し、反応が完了した後、濃縮して、目的物の粗生成物を得た。粗生成物をDCMに溶かし、水で洗浄した後濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:1)で単離、精製し、淡い茶色の固体3.2gを得た。
ステップe)の生成物(3.2g)をHCl/i-PrOH(10mL)に溶かして、室温で2h撹拌し、反応が完了した後、濃縮して粗生成物を得て、精製せずにそのまま次のステップに用いた。
ステップf)の生成物(3.3g)、(S)-3-((t-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸(4.9g)、HATU(6.32g)、DIPEA(4.3g)を無水DMF(50mL)に溶かし、反応液を室温で12時間撹拌し、反応が完了した後、反応液を酢酸エチル100mLに注ぎ、水(20mL*3)と飽和食塩水10mLで洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で単離、精製し、茶色の固体7.2gを得た。MS(ESI)m/z:585(M+H)。
ステップg)の生成物(7.2g)をMeOH(25mL)に溶かし、そしてHCl/ジオキサン(70mL)を加え、反応液を室温で2h撹拌した後、反応液を濃縮して赤いオイル状の粗生成物を得て、更にMeOH(20mL)に溶かして、Na2CO3で遊離させた後、濃縮して、粗生成物6gを得た。
化合物34-8aをSFCキラルカラムで光学分割し、異性体1及び異性体4を得た。
SFC光学分割の条件:設備:waters SFC200、カラム:Daicel Chiralcel AD,250×50mm I.D.,10μm、移動相:A:CO2、B:MeOH(0.1%NH3H2O)、A:B=75:25、流速:70mL/min、圧力:100bar、カラム温度:38℃、測定波長:254nm、循環時間:5min、サンプルの前処理:サンプル10gをMeOH200mlに溶かした、仕込み量:16ml。
化合物34-4bを原料として、経路一に記載された方法と同様にして、異性体2及び異性体3をそれぞれ調製した。
(1)異性体1の配置の測定
単結晶の調製:化合物異性体1(50.0mg)、イソプロパノール3.0mlを秤量し、5mlのスクリュートップガラス瓶に加え、5min撹拌して、固体が完全に溶けた。シュウ酸二水和物13.0mgを秤量し、上述ガラス瓶に入れて、ガラス瓶には徐々に白い固体が析出し、室温で3h撹拌し、ガラス瓶に大量の白い固体が析出した。ガラス瓶にメタノール1.5ml、精製水0.2mlを加えてた後、白い固体が徐々に消えて、溶液が透明になり、続いて1h撹拌した。溶液を0.22μmの微多孔フィルター膜に通し、20mlのスクリュートップガラス瓶に濾過し、ガラス瓶の口をラップフィルムで覆った。針で瓶の口に8つの穴を開けて、室温で10日間放置し、異性体1化合物のシュウ酸塩の単結晶を得た。
単結晶の調製:上記異性体1の単結晶の調製に記載された方法に従って異性体3のシュウ酸塩単結晶を調製した。
単結晶回折試験:
0℃でブロモ酢酸エチル(1.0g)が溶けたTHF溶液(10mL)に、トリエチルアミン(0.6g)及び(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミン(1.0g)を加えた。反応混合物を室温で3h撹拌した。反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、生成物として白い固体1.3gを得た。
0℃で2-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ酢酸エチル(1.3g)が溶けたイソプロパノール(10mL)に、トリエチルアミン(1.56g)及び4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(0.84g)を加えた。反応混合物を90℃で3h撹拌した。反応液を濾過して、生成物として白い固体0.7gを得た。
0℃で4-クロロ-8-(2,4-ジメトキシベンジル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(0.5g)が溶けたN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に、水素化ナトリウム(76.7mg)を加えた。反応混合物を20分撹拌した。0℃でヨウ化メチル(255mg)を加えた。反応混合物を0℃で3h撹拌した。反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、生成物として白い固体0.5gを得た。
20℃で4-クロロ-8-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(0.5g)が溶けたN-メチルピロリドン溶液(10mL)に、ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.53g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.52g)を加えた。反応混合物を150℃で3h撹拌した。反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、生成物として白い固体0.5gを得た。
20℃で4-(8-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸エステル(0.1g)に塩化水素ジオキサン溶液(5mL)を加えた。反応混合物を20℃で3h撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、オフホワイトの固体(0.1g)を得た。
20℃で8-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(0.1g)が溶けたN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に、(S)-3-((t-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸(0.12g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.10g)を加えた。反応混合物を2分撹拌した。20℃で2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.12g)を加え、反応混合物を20℃で1h撹拌した。反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製し、生成物として白い固体0.1gを得た。
20℃で(S)―t-ブチル(2-(4-クロロフェニル)-3-(4-(8-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(イソプロピル) カーバメート(100mg)に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。反応混合物を60℃で3h撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、オフホワイトの固体(20mg)を得た。LCMS(ESI)m/z:472(M+H)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.22-7.29(m,2H),7.10-7.18(m,2H),4.08-4.17(m,1H),3.86(s,2H),3.32-3.45(m,2H),3.15-3.30(m,3H),3.08(s,3H),2.82-2.93(m,2H),2.51-2.78(m,4H),1.21-1.31(m,2H),1.03-1.12(m,6H)。
4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(2g)と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.7g)と、2,4-ジメトキシベンジルアミン(2.45g)とをアセトニトリル(20mL)に溶かし、反応液を90℃で5時間撹拌し、そして濃縮して粗生成物を得て、ジクロロメタンに溶かして、少量の水を加えて洗浄し、有機相をエバポレーターで乾燥させた後、組成生物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で単離して精製し、濃縮して淡黄色の目的物(3.5g)を得た。
6-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4,5-ジアミン(1.5g)と、炭酸カリウム(1.1g)と、2-クロロ-2-オキソ酢酸メチル(623mg)とを無水エタノール(20mL)に溶かし、反応液を20℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチル30mLに注ぎ、水(10mL*2)で洗浄し、重量が変わらないまで有機相を濃縮し、粗生成物を得て、粗生成物を 混合溶媒(PE:EA=3:1)により、パルプ化して、精製し、生成物として白い固体(1.6g)を得た。
2-((4-クロロ-6-(((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)アミノ)-2-オキソ酢酸メチル(1g)無水エタノール(10mL)に溶かし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.02g)を加えて、反応液を窒素ガス雰囲気下で90℃-110℃で2時間攪拌。反応液を濃縮して粗生成物を得て、再びジクロロメタンに溶かし、希塩酸で弱い酸性になるように調整し、水で塩を洗浄して除去した。有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を混合溶媒(PE:EA=3:1)により、パルプ化して、精製し、白いオイル状の生成物(800mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.47(s,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.59(d,J=2.3Hz,1H),6.32(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),5.21(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H)。
4-クロロ-8-(2,4-ジメトキシベンジル)-5,8-ジヒドロプテリジン-6,7-ジオン(250mg)と、(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸t-ブチル(456mg)と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(278mg)を、無水アセトニトリル(5mL)に溶かし、反応液を窒素ガス雰囲気下で密閉して、90℃で3時間攪拌した。濃縮してオイル状の粗生成物を得た。更に粗生成物を酢酸エチル(30mL)に溶かし、希塩酸でpH3-4になるように調整し、水でpH5-6なるように洗浄し、更に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で単離、精製し、白い固体200mgを得た、m/z=525(M+H)。
t-ブチルー3-(8-(2,4-ジメトキシベンジル)-6,7-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エステル(180mg)、ヨウ化メチル(146mg)、炭酸カリウム(142mg)を、無水DMF(3mL)に溶かし、反応液を20℃で1h撹拌し、そして反応液を30mL EAに注ぎ、水(10mL*2)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)で単離、精製し、淡黄色の固体180mgを得た。
t-ブチルー3-(8-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-メチル-6,7-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エステル(120mg)を、無水DCM(1mL)に溶かし、TFA(2mL)を滴下し、反応液を室温で3時間撹拌して、反応液が赤くなり、反応液をそのまま濃縮して粗生成物を得て、重曹水でpH8-9になるように調整し、更に濃縮し、THFで溶かけ、塩を濾過して除去し、残りのものをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で単離し、オイル状の生成物60mgを得た。
化合物4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-メチル-5,8-ジヒドロプテリジン-6,7-ジオン(60mg)、(S)-3-((t-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸(90mg)、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(130mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(102mg)を、無水DMF(2mL)に溶かし、反応液を室温で3時間撹拌し、そして反応液を酢酸エチル20mLに注ぎ、水(50mL*2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で単離、精製し、オイル状の生成物120mgを得た。
t-ブチル((s)-2-(4-クロロフェニル)-3-3-(5-メチル-6,7-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-オキソプロピルカーバメート(イソプロピル)をDCM(2mL)に溶かし、HCl/i-PrOH(2mL)を滴下し、反応液を室温で3h撹拌し、そして反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を単離し、凍結乾燥することにより、白い固体14mgを得た。m/z:499(M+H).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(d,J=25.7Hz,1H),7.68-7.32(m,4H),5.14(m,1H),4.71-4.28(m,3H),4.12-3.92(m,3H),3.80-3.40(m,3H),3.23-3.15(m,2H),2.24-2.16(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.48-1.16(m,8H)。
スキームN:
窒素ガス雰囲気下、20℃でシクロプロピルアミン(9.3g)とトリエチルアミン(19.7g)をジクロロメタン(100mL)に溶かし、0℃で二炭酸ジーt-ブチル(35.48g)を滴下し、20℃で16h反応させて、反応が完了した後、溶媒を除去し、24.3gの無色の液体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)0.47-0.50(m,2H),0.66-0.72(m,2H),1.44(s,9H),2.53(m,1H),4.79(s,1H)。
窒素ガス雰囲気下、シクロプロピルカルバミン酸t-ブチル(24.3g)を2-メチルテトラヒドロフラン(100mL)に溶かし、0℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(120mL)を滴下し、反応液を0℃で1時間撹拌し、0℃でブロモメチルメチルエーテル(35.7g)を滴下し、反応液を0℃で6時間撹拌し、反応液を50gの氷水に注ぎ、分液して、酢酸エチル(100mL*2)で抽出し、反応液をそのまま濃縮して、生成物として無色の液体29.1gを得て、精製せずにそのまま次のステップに用いた。
窒素ガス雰囲気下、2-(4-クロロフェニル)酢酸(50g)と、(R)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(45.5g)と、ジイソプロピルエチルアミン(127.3g)とをトルエン(600mL)に溶かし、15℃でトリメチルアセチルクロリド(38.4g)を滴下し、反応液を還流で16時間撹拌し、そして反応液を水200mLに注ぎ、分液して、飽和食塩水120mLで洗浄し、有機相を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で単離、精製し、白い固体32gを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.88-3.02(m,2H),4.12-4.37(m,4H),4.64-4.70(m,1H),7.13-7.16(m,2H),7.23-7.32(m,5H),7.39-7.42(m,2H)。
窒素ガス雰囲気下、(R)-4-ベンジル-3-(2-(4-(クロロフェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オン(3.48g)をジクロロメタン(60mL)に溶かし、0℃で四塩化チタンのトルエン溶液(13mL)を滴下し、反応液を0℃で2時間撹拌し、DIPEA(1.49g)を滴下し、反応液を0℃で1.5時間撹拌し、シクロプロピル(メトキシメチル)カルバミン酸t-ブチル(2.77g)を滴下し、反応液を0℃で6時間撹拌して反応が完了した。そして、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液30mLに注ぎ、分液して、飽和食塩水120mLで洗浄し、有機相を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)で単離、精製し、無色のオイル状の生成物2.50gを得た。
水酸化リチウム一水和物(0.63g)を水(18mL)に溶かし、テトラヒドロフラン(20mL)を加え、0℃で過酸化水素溶液(1.6mL)を滴下し、0℃で((S)-3-((R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロピル)(シクロプロピル)カルバミン酸t-ブチル(2.50g)を加え、反応液を0℃で3時間撹拌し、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液(15mL)を加え、1.5h反応させ、飽和硫酸水素カリウム溶液でpH=3~4になるように調整し、酢酸エチル(30mL*2)で抽出し、分液し、有機相を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で単離、精製し、無色の固体1.26gを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.45-0.48(m,2H),0.60-0.64(m,2H),1.30(s,9H),2.19(s,1H),3.61(d,J=7.6Hz,1H),3.95(t,J=8.0Hz,1H),7.37(dd,J=26.8、8.8Hz,4H),12.7(s,1H)。
窒素ガス雰囲気下、(R)-4-クロロ-5-メチル-5,8-ジヒドロピリジン[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(300mg)、2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル(455mg)、4-ジメチルアミノピリジン(600mg)をN-メチルピロリドン(5mL)に溶かし、120℃で12h撹拌し、そして、反応液を水50mLに注ぎ、酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、飽和食塩水15mLで洗浄し、有機相を乾燥させて溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1~1:2)で単離、精製し、黄色の固体400mgを得た。
5-((R)-5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボン酸エステル(400mg)をジオキサン(5mL)に溶かし、塩化水素ジオキサン溶液(5mL)を滴下し、25℃で2時間撹拌して、反応が完了し、反応液をそのまま濃縮して粗生成物として黄色の固体を得て、そのまま次のステップに用いた。
窒素ガス雰囲気下、(5R)-4-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(270mg)と、化合物5(389mg)と、2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(474mg)と、ジイソプロピルエチルアミン(671mg)とを、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かし、反応液を、25℃で3時間撹拌して、反応が完了した。そして、反応液を水50mLに注ぎ、酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、飽和食塩水(10mL*3)で洗浄し、有機相を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2)で単離、精製し、黄色の固体320mgを得た。
t-ブチル((S)-2-(4-クロロフェニル)-3-((1R,6S)-5((R)-5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-3-オキソプロピル)(シクロプロピル)カーバメート(320mg)を、ジオキサン(2.5mL)に溶かし、塩化水素ジオキサン(2.7mL)を滴下し、反応液を25℃で14時間撹拌して、反応が完了した。そして反応液を濃縮して、粗生成物を得て、飽和炭酸カリウム溶液でpH=13~14になるように調整し、DCM(10mL*2)で抽出し、水(10mL)で洗浄し、溶媒を除去し、生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにて光学分割し、異性体1(61.2mg)と異性体2(31.2mg)を得た。
超高性能コンバージェンスクロマトグラフィーの条件:カラム:Daicel Chiralcel AD,2.1×150mm I.D.,3μm、移動相A:CO2、移動相B:イソプロパノール(0.1%DEA)、勾配:時間0-8min、B相5-40%(体積比)、流速:1mL/min、カラム温度40℃。異性体1:RT=3.7min、異性体2:RT=4.6min。
スキームP:
4,6-ジクロロ-5-ヨウドピリミジン(4.00g)をN,N-ジメチルホルムアミド(60ml)に攪拌して混合し、窒素ガス雰囲気下、室温でt-ブチルアミン(5.32g)を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。そして混合物を水(300mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、ろ液を減圧で濃縮し、淡黄色の固体(4.1g)を得た。
N-(t-ブチル)-6-クロロ-5-ヨウドピリミジン-4-アミン(4.10g)と2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(6.32g)とを、トルエン(64.00mL)と水(16.00mL)に溶かし、トリシクロヘキシルホスフィン(1.475g)、酢酸パラジウム(1.475g)及び炭酸カリウム(0.59g)をそれぞれ加え、窒素ガス雰囲気下、90℃で一夜攪拌した。そして混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、ろ液を減圧で濃縮し、生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、生成物として暗い黄色の固体2.50gを得た。
ジクロロメタン(40.00mL)に2-(4-(t-ブチル)-6-クロロピリミジン-5-イル)シクロプロピルギ酸エチル(2.50g)を加えた。0-5℃、窒素ガス雰囲気下で、硫酸(4.94g)を滴下した。反応液を室温で1時間撹拌し、そして0℃に冷却し、飽和重曹水で混合物をpH=8になるように中和した。ジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して、ろ液を減圧で濃縮し、黄色の液体2.4gを得た。
室温で、窒素ガス雰囲気下、2-(4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-イル)シクロプロピルギ酸エチル(2.40g)、トリエチルアミン(6.03g)を、エタノール溶液200.00mLに加えた。反応混合物を80℃で一夜撹拌した。そして混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、生成物として淡黄色の固体1.05gを得た。
20℃で1-クロロ-7,7a-ジヒドロ-5H-シクロプロパン[4,5]ピリジン[2,3-d]ピリミジン-6(6aH)-オン(0.20g)が溶けたN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸t-ブチル(0.43g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.39g)を加えた。反応混合物を110℃で24h撹拌した。そして、反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、生成物として白い固体0.30gを得た。
20℃でt-ブチルー3-(6-オキソ-6,6a,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロプロパンピリド[4,5]ピリミジン-1-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エステル(0.15g)に、4Mの塩化水素ジオキサン溶液(2mL)を加えた。反応混合物を20℃で3h撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、オフホワイトの固体(0.12g)を得た。
20℃で1-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-7,7-ジヒドロ-5H-シクロプロパン[4,5]ピリド[2,3-d]ピリミジン-6(6aH)-オン(0.12g)が溶けたN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に、(S)-3-((t-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸(0.18g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.17g)を加えた。反応混合物を2分撹拌した。20℃で2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.20g)を加え、反応混合物を20℃で1h撹拌した。反応液を水(100mL)に注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(100mL*3)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル=1:1.5)で精製し、生成物として白い固体0.20gを得た。
光学分割のための設備及び条件:waters SFC200、カラム:Daicel Chiralcel AS,250×50mm I.D.,10μm、移動相:AがCO2であり、Bがエタノールである(0.1%NH3H2O)、A:B=60:40(体積比)、流速60mL/min、カラム温度38℃。
20℃で異性体1a(20mg)に4Mの塩化水素ジオキサン溶液(1mL)を加えた。反応混合物を20℃で3h撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、単離することにより、オフホワイトの固体(10mg)を得た。
異性体1:LCMS(ESI)m/z:495(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.59(m,1H),7.34-7.52(m,4H),5.39-5.53(m,1H),4.69-4.81(m,3H),4.52-4.67(m,1H),4.09-4.38(m,2H),3.75-3.81(m,1H),3.64-3.73(m,2H),3.45-3.53(m,2H),3.26-3.36(m,1H),2.95-3.06(m,1H),1.96-2.07(m,1H),1.50-1.66(m,2H),1.21-1.30(m,8H),1.01-1.11(m,1H),0.83-0.90(m,1H).
LCMS(ESI)m/z:469(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.24(s,1H),7.34-7.52(m,4H),4.66-4.74(m,1H),3.77-3.85(m,1H),3.60-3.73(m,4H),3.49-3.51(m,1H),3.43-3.48(m,2H),3.24-3.35(m,2H),2.95-3.04(m,1H),2.80-2.92(m,1H),2.62-2.73(m,1H),2.21-2.29(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.21-1.27(m,6H),0.72(q,J=4.9Hz,1H).
LCMS(ESI)m/z:469(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.22(s,1H),7.33-7.57(m,4H),4.59-4.68(m,1H),3.64-3.72(m,4H),3.45-3.53(m,3H),3.27-3.36(m,2H),3.16-3.24(m,1H),3.04-3.12(m,1H),2.93-3.03(m,1H),2.17-2.28(m,1H),1.99-2.09(m,1H),1.67-1.76(m,1H),1.19-1.31(m,6H),0.72(q,J=4.4Hz,1H).
1.材料と試薬
Envision型プレートリーダー(Molecular Devices)
白色の384ウェルプレート(商品番号#264706、Thermo)
HTRF kinEASE TK 試薬キットに含まれる主要な試薬(商品番号#62 TKOPEC、Cisbio)
TK-ビオチン基質
ストレプトアビジン-XL665
ユーロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体
5x酵素反応緩衝液
SEB
HTRF検測緩衝液
AKT1(商品番号#01-101,Carna)
AKT2(商品番号#01-102,Carna)
AKT3(商品番号#PV3185,Invitrogen)
ATP 10mM(商品番号#PV3227,Invitrogen)
DTT 1M(商品番号#D5545,Sigma)
MgCl2 1M(商品番号#M8266,Sigma)
本発明の化合物
陽性対照物:GDC-0068
2.1試薬の調製
表1キナーゼの反応系における各成分及び濃度の表
キナーゼAKT1、2、3の1xキナーゼ反応緩衝液1mLに、5xキナーゼ反応緩衝液200μL、1M MgCl2 5μL、1M DTT 1μL、超純水794μLが含有される。
TK-ビオチン基質及びATPの具体的な濃度は表1に示される。
酵素スクリーニングに用いる濃度は表1に示される。1xキナーゼ反応緩衝液を用いて5x酵素ワーキング溶液を調製した。
反応におけるストレプトアビジン-XL665の濃度は表1に示される。検測緩衝液を用いて4xストレプトアビジン-XL665ワーキング溶液を調製した。
ワーキング溶液として、検測緩衝液でユーロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体を100倍希釈したものを用いた。
上記方法で全ての試薬を調製した後、酵素以外の試薬を室温にして、サンプルの添加を始めた。
表2:実験のサンプルの添加のフロー表
ER=665nm蛍光値/615nm蛍光値
阻害率=(ER陽性対照―ERサンプル)/(ER陽性対照―ER陰性対照)*100%
3.実験結果
実験結果を表3に示される:
表3:AKT阻害活性
実施例10、実施例21、GDC-0068、実施例34の異性体4化合物の処方調製:
混合溶媒:Tween80:PEG400:水=1:9:90(v/v/v)
化合物をDMSOで10mg/mLのストック溶液に調製した。
溶媒:DMSO:PEG400:超純水=5:20:75(v/v/v)
ガラス瓶に、サンプルとしての実施例15の異性体2化合物を5.37mg秤量した、DMSOを0.269mL加え、渦による振とうし、固形物を完全に溶かした、PEG400を1.074mL加え、渦による振とうし、均一に混合して、超純水4.028mLを加え、渦による振とうし、均一に混合して濃度1mg・mL-1の無色溶液を得た。
実験計画:
表4:動物実験計画表
Claims (16)
- 式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
R1がH、OH、ハロゲン、CN、NH2、NO2及び任意にハロゲン又はOHで置換されたC1-C6アルキル基からなる群から選ばれ、
R2、R3がそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2)-、(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2CH2)-、ベンジル基、フェネチル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2)-又は(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2CH2)-は、任意にハロゲン、OH、CN、NH2又はC1-C3アルコキシ基で置換され、前記ベンジル基又はフェネチル基は、任意にハロゲン、OH、CN、NO2、NH2、C1-C3アルコキシ基、ハロゲン化C1-C3アルコキシ基、C1-C3アルキル基又はハロゲン化C1-C3アルキル基で置換され、前記ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基は、任意にハロゲン、OH、C1-C3アルキル基、シクロプロピルメチル基又はC1-C4アルカノイル基で置換され、
或いはR1、R2及びそれらと接続している原子は一緒に4-7員窒素含有複素環を形成し、
m、nはそれぞれ独立して、0、1、2及び3からなる群から選ばれ、好ましくは、mが0、1又は2であり、より好ましくは、mが0又は1であり、より好ましくは、mが1であり、好ましくは、nが0、1又は2であり、より好ましくは、nが0又は1であり、より好ましくは、nが0であり、
R4、R5はいずれも水素であり、又はR4、R5は一緒に=Oを形成し、好ましくは、R4、R5は一緒に=Oを形成し、
R6、R7、R8、R9はそれぞれ独立して、H、CN、C1-C6アルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基は、任意にハロゲン、OH、CN又はC1-C3アルコキシ基で置換され、
R10は、H及びC1-C6アルキル基からなる群から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基は、任意にハロゲン、OH、CN又はC1-C3アルコキシ基で置換され、
Lは任意に置換された1-2つの窒素を含む5-12員飽和複素環であり、
Gは任意に1-5つのR11で置換された6-10員アリール基又は5-10員ヘテロアリール基、
R11は、独立して、ハロゲン、OH、CN、NH2、NO2、ベンジルオキシ基、-NH(C1-C6アルキル基)、-N(C1-C6アルキル基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6アルキル基)、-C(=O)N(C1-C6アルキル基)2、-SO2(C1-C6アルキル基)、C1-C6アルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基は任意にハロゲンで置換され、
ただし、R1、R2及びそれらと接続している原子が一緒に4-7員窒素含有複素環を形成する場合、R1、R2はいずれもHではなく、
好ましくは、前記化合物は式IIに示される構造を有し:
より好ましくは、式VIIに示される構造を有し:
好ましくは、前記化合物は式VIIIに示される構造を有し:
好ましくは、前記化合物は式XIに示される構造を有し:
- R1は、H、OH及び任意にハロゲン又はOHで置換されたC1-C6アルキル基からなる群から選ばれ、好ましくは、R1はH、OH、Me、CF3及びCH2OHからなる群から選ばれ、より好ましくは、R1はH及びOHからなる群から選ばれ、最も好ましくは、R1はHである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2)-、(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2CH2)-、ベンジル基、フェネチル基、ピロリジニル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2)-又は(C3-C6シクロアルキル基)-(CH2CH2)-は、任意にF、Cl、Br、I、OH、CN、NH2又はC1-C3アルコキシ基で置換され、前記ベンジル基又はフェネチル基は、任意にF、Cl、Br、I、OH、OMe、CF3又はMeで置換され、前記ピロリジニル基又はテトラヒドロピラニル基は、任意にF、Cl、Br、I、OH、C1-C3アルキル基、シクロプロピル基メチル基又はC1-C4アルカノイル基で置換され、
好ましくは、R2及びR3は、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、t-ブチル基、3-ペンチル基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピル-(CH2)-、シクロペンチル-(CH2)-、シクロヘキシル-(CH2)-、シクロプロピル-(CH2CH2)-、シクロペンチル-(CH2CH2)-、ベンジル基、4-フルオロベンジル基、4-クロロベンジル基、4-フルオロフェネチル基、4-クロロフェネチル基及びテトラヒドロピラン-4-イル基からなる群から選ばれ、
より好ましくは、R2及びR3は、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロプロピル-(CH2)-、シクロヘキシル-(CH2)-及びテトラヒドロピラン-4-イル基からなる群から選ばれ、
より好ましくは、R2及びR3はそれぞれ独立して、H、イソプロピル基及びシクロプロピル基からなる群から選ばれ、
より好ましくは、R2がHであり、
より好ましくは、R3がイソプロピル基又はシクロプロピル基であり、
最も好ましくは、R2がHであり、且つR3がイソプロピル基又はシクロプロピル基である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立して、H、CN、C1-C6アルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基は任意にF、Cl、Br、I、OH、CN又はOMeで置換され、
好ましくは、R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立して、H、CN、C1-C6アルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基は、任意にF、CN又はOHで置換され、
より好ましくは、R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立して、H、CN、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OH、CH2CH2OH、OMe、OEt、OCH2CH2CH3及びイソプロポキシル基からなる群から選ばれ、
より好ましくは、R6がH、CN、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OH、CH2CH2OH、OMe、OEt、OCH2CH2CH3又はイソプロポキシル基であり、より好ましくは、R6がH、CN、メチル基、エチル基、イソプロピル基、CF3、CH2CH2OH、OMe又はOEtであり、より好ましくは、R6がH、CN、メチル基、CF3又はOMeであり、より好ましくは、R6がCN、メチル基、CF3又はOMeであり、より好ましくは、R6がH、CN又はメチル基であり、より好ましくは、R6がH、CF3又はメチル基であり、最も好ましくは、R6がメチル基又はCF3であり、
より好ましくは、R7がHであり、
より好ましくは、R8がH、CN、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OH、CH2CH2OH、OMe、OEt、OCH2CH2CH3又はイソプロポキシル基であり、
好ましくは、R8がH、CN、メチル基、エチル基、イソプロピル基、CF3、CH2CH2OH、OMe又はOEtであり、より好ましくは、R8がH、CN又はメチル基であり、より好ましくは、R8がH又はCNであり、より好ましくは、R8がH又はメチル基であり、最も好ましくは、R8がHであり、
より好ましくは、R9がHである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R10は、H及びC1-C6アルキル基からなる群から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基は、任意にハロゲン、OH又はCNで置換され、好ましくは、R10がH、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OH又はCH2CH2OHであり、より好ましくは、R10がメチル基、エチル基、イソプロピル基、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CN又はCH2CH2OHであり、より好ましくは、R10がメチル基、エチル基、CH2CN又はCH2CH2OHであり、より好ましくは、R10がメチル基である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Lは任意に一つ又は複数のR12で置換された下記基であり:
R12は、ハロゲン、OH、CN、ビニル基、C1-C6アルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基は、任意にハロゲン又はOHで置換され、
hは0、1、2、3及び4からなる群から選ばれ、
jは0、1、2及び3からなる群から選ばれ、
kは1、2、3及び4からなる群から選ばれ、
q、s、v、tはそれぞれ独立して、0、1及び2からなる群から選ばれ、且つq、s、v、tがいずれも0であることはない、
pは0、1、2及び3からなる群から選ばれ、
eは0、1及び2からなる群から選ばれ、
uは1、2及び3からなる群から選ばれ、
W、Zは、それぞれ独立して、N及びCからなる群から選ばれ、且つW、Zの少なくとも一つがNであり、
好ましくは、R12がF、Cl、Br、I、OH、CN、ビニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、OMe、OEt、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2OH及びOCH2CH2OHからなる群から選ばれ、より好ましくは、R12がメチル基、エチル基、イソプロピル基、CF3、CH2CF3、OMe、OEt、CH2OH及びOCH2OHからなる群から選ばれ、より好ましくは、R12がメチル基、エチル基及びCF3からなる群から選ばれ、最も好ましくは、R12がメチル基であり、
好ましくは、hが0、1、2又は3であり、且つjが0、1又は2であり、好ましくは、hが0、1又は2であり、且つjが0又は1であり、より好ましくは、hが0又は1であり、且つjが0であり、最も好ましくは、hが1であり、且つjが0であり、
好ましくは、kが1、2又は3であり、好ましくは、kが1又は3であり、より好ましくは、kが1であり、
好ましくは、q、s、v、tは、それぞれ独立して、0又は1であり、且つq、s、v、tがいずれも0であることはなく、好ましくは、q、s、v、tはいずれも1であり、より好ましくは、q、sはいずれも0であり、且つv、tはいずれも1であり、より好ましくは、q、sはいずれも1であり、且つv、tはいずれも0であり、最も好ましくは、s、vはいずれも0であり、且つq、tはいずれも1であり、
好ましくは、pは0、1又は2であり、好ましくは、pは0又は2であり、より好ましくは、pが2であり、
好ましくは、eは0又は1であり、且つuは1又は2であり、好ましくは、eは0又は1であり、且つuは1であり、より好ましくは、eが0であり、且つuが1であり、
好ましくは、WがCであり、且つZがNであり、好ましくは、WがNであり、且つZがCであり、より好ましくは、W、ZはいずれもNである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Gは、任意に1-5つのR11で置換されたフェニル基、或いは任意に1つ又は複数のR11で置換されたチエニル基又はピリジル基であり、
好ましくは、R11は独立して、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、ベンジルオキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、CH2CF3、CF3、SMe、OMe、OCF3、OEt及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれ、好ましくは、R11は独立して、F、Cl、Br、CN、ベンジルオキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、CF3、OMe、SMe及びOCF3からなる群から選ばれ、より好ましくは、R11は独立して、F、Cl及びCF3からなる群から選ばれ、最も好ましくは、R11がClであり、
好ましくは、Gがフェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-ブロモフェニル基、4-メチル基フェニル基、4-エチル基フェニル基、4-イソプロピル基フェニル基、4-トリフルオロメチル基フェニル基、4-シアノフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-メチルチオフェニル基、4-トリフルオロメトキシフェニル基、4-クロロ-3-フルオロフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、2,4-ジクロロフェニル基又は4-ベンジルオキシフェニル基であり、好ましくは、Gが4-クロロフェニル基、4-クロロ-3-フルオロフェニル基、4-トリフルオロメチル基フェニル基又は3,4-ジフルオロフェニル基であり、より好ましくは、Gが4-クロロフェニル基であり、
好ましくは、Gは任意に一つ又は複数のハロゲンで置換されたチエニル基又はピリジル基であり、好ましくは、Gは任意に一つ又は複数のF、Cl、Br又はIで置換されたチエニル基又はピリジル基であり、より好ましくは、Gが:
- 請求項1-12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、好ましくは、前記組成物は請求項1-12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに一種又は多種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- AKTタンパク質キナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び/又は治療する医薬品の調製における、請求項1-12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項13に記載の医薬組成物の使用であって、好ましくは、前記病患又は病患状態ががんであり、より好ましくは、前記病患又は病患状態が乳がん、前立腺がん、又は卵巣がんである、使用。
- 治療を必要とする対象に、請求項1-12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項13に記載の医薬組成物を投与することを含む、AKTタンパク質キナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び/又は治療する方法であって、好ましくは、前記病患又は病患状態ががんであり、より好ましくは、前記病患又は病患状態が乳がん、前立腺がん、又は卵巣がんである、方法。
- AKTタンパク質キナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び/又は治療するための、請求項1-12のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項13に記載の医薬組成物であって、好ましくは、前記病患又は病患状態ががんであり、より好ましくは、前記病患又は病患状態が乳がん、前立腺がん、又は卵巣がんである。
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