JP7472391B2 - ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジノン誘導体の塩及び結晶形 - Google Patents
ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジノン誘導体の塩及び結晶形 Download PDFInfo
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Description
式中、Xは、2.0~3.0であり、
CuKα線を用い、2θ角度で示されるX線粉末回折パターンにおいて、2θ値:9.28°±0.2°及び3.63°±0.2°に特徴的なピークを有する。
特に断らない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は、下記の意味を有する。
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、生体に顕著な刺激がなく、しかも当該活性化合物の生物活性及び性能を損なわないものを指す。担体は、中国国家食品医薬品監督管理局に許可されたいずれのヒト又は動物に用いられる希釈剤、崩壊剤、粘着剤、流動化剤、濡れ剤を含むが、これらに限定されない。
M:mol/L、mM:mmol/L、nM:nmol/L、Boc:tert-ブトキシカルボニル基、DCM:ジクロロメタン、DEA:ジエチルアミン、DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、HATU:(2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)、RT:保持時間、SFC:超臨界流体クロマトグラフィー、h:時間、min:分間、TK:チロシンキナーゼ、SEB:蛍光シグナルエンハンサー、HTRF:均一時間分解蛍光、DTT:ジチオトレイトール。
(1)X線粉末回折計(X-ray Powder Diffraction、XRPD)
装置型番:Bruker D2 Phaser 2nd
X線:CuKα、λ=1.5406
スリット構成:発射スリット=0.4°、受光スリット=0.075mm
X線管球構成:管電圧:30kV、管電流:10mA。
走査方式:連続走査、ステップサイズ(°2θ)0.043°、走査範囲(°2θ)3~40°
(2)熱重量分析装置(Thermogravimetric、TGA)
装置型番:TA Instruments TGA55
パージガス:窒素
昇温速度:10℃/分
昇温範囲:室温~300℃
(3)示差走査熱量計(Differential Scanning Calorimeter、DSC)
装置型番:TA Instruments DSC25
パージガス:窒素
昇温速度:10℃/分
昇温範囲:20~250℃
(4)フーリエ変換赤外分光法(FT-IR)
装置型番:Thermoフーリエ変換赤外分光光度計IS5
装置較正:ポリスチレンフィルム
試験条件:KBr錠剤法
(5)フーリエ変換ラマン分光法(FT-Raman)
装置型番:Nicoletフーリエ変換ラマン分光装置DXR780
露光時間:20秒
露光回数:10回
バックグラウンド露光回数:512回
光源:780nm
スリット:400ライン/mm
レーザー強度:14mW
走査範囲:50~3000cm-1
調製例1中間体(R)-4-クロロ-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オンの調製
a)2-メチルプロパン-1,1,3-トリカルボン酸トリメチル
窒素雰囲気で、20℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液(30%wt、50.32g)をメタノール(900mL)に加えた後、70℃に昇温し、マロン酸ジメチル(461.12g)及びクロトン酸エチル(349.46g)を均一に混合し、上記ナトリウムメトキシドのメタノール溶液に滴下し、70℃で3時間反応させた。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去して、酢酸エチル(1L)を加え、4Mの塩酸でpH7-8に調整し、そして水(500mL)を加え、分液して、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の液体777.68gを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.67(s,3H),3.65(s,3H),3.59(s,3H),3.56(d,J=6.8Hz,1H),2.45-2.58(m,2H),2.23-2.29(m,1H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
25℃でリン酸水素二ナトリウム(4.5g)を脱イオン水1.5Lに溶解し、2Nの塩酸でpH7.05に調整し、2-メチルプロパン-1,1,3-トリカルボン酸トリメチル(150.46g)及びリパーゼ(カンジダ・ルゴサ、6日間にかけて40gを加えた)を入れ、2Nの水酸化ナトリウムでpH7.0-7.6に調整し、35℃で6日間反応させ、キラリティー測定ee%>98%、キラリティー測定条件は、Chiralpak IC、4.6×250mm、5μm、n-ヘキサン:エタノール=9:1(体積比)である。反応液を10℃に冷却し、3Mの塩酸でpH3-4に調整し、酢酸エチル500mLを加え、吸引濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(600mL)で洗浄して分液し、飽和重曹水(100mL)で洗浄して分液し、有機相を濃縮して、淡黄色の液体26.89gを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.74(s,6H),3.68(s,3H),3.46(d,J=7.2Hz,1H),2.71-2.79(m,1H),2.54(dd,J=15.6、4.8Hz,1H),2.32(dd,J=16.0、8.4Hz,1H),1.06(d,J=6.8Hz,3H)。
窒素雰囲気で、20℃で酢酸ホルムアミジン(11.33g)をメタノール(200mL)に溶解し、0℃に冷却し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(30wt%,55.62g)を滴下し、0℃で60min反応させて、(R)-2-メチルプロパン-1,1,3-トリカルボン酸トリメチル(24.07g)のメタノール(60mL)溶液を滴下し、20℃に自然昇温して、10時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を0℃に冷却し、3Nの塩酸を加えてpH5-6になるように調整し、減圧蒸留により溶媒を除去し、その後0℃に冷却し、3Nの塩酸を加えてpH3になるように調整し、固体が析出し、吸引濾過で固体を集め、フィルターケーキを氷水(100mL)で洗浄した後、真空乾燥させ、白色の固体18.79gを得て、そのまま次のステップに用いた。
窒素雰囲気で、22℃で(R)-3-(4,6-ジヒドロキシピリミジン-5-イル)酪酸メチル(14.63g)をアセトニトリル(70mL)に分散し、塩化ホスホリル(26.42g)及びジイソプロピルエチルアミン(12.51g)を順に滴下し、反応系は激しく発熱し、そして60℃に昇温し、固体が徐々に完全に溶けていき、反応を18時間続けた。完全に反応させた後、反応液を0℃に冷却し、酢酸エチル100mLを加え、飽和重曹水でpH7-8に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体13.89gを得、そのまま次のステップに用いた。
20℃で(R)-3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)酪酸メチル(13.89g)及びアンモニア水(25-28wt%、70mL)を100mLのオートクレーブに入れ、50℃に昇温し、18時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を0℃に冷却し、吸引濾過して、フィルターケーキを(石油エーテル:酢酸エチル=10:1(体積比))30mLでパルプ化し、淡黄色の固体7.32gを得た。LC-MS(ESI)m/z:198(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)1.30(d,J=7.2Hz,3H),2.65-2.69(m,1H),2.86-2.92(m,1H),3.47-3.54(m,1H),8.64(s,1H),10.10(s,1H)。
反応条件:a)2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル、N-メチルピロリドン、4-ジメチルアミノピリジン、b)塩化水素/1,4-ジオキサン(4.0M)、ジクロロメタン、c)(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸、2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド、d)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
窒素雰囲気で、22℃で(R)-4-クロロ-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(0.21g)、2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.31g)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.39g)をN-メチルピロリドン(5mL)に溶解し、そして、140℃に加熱し、3時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を20℃に冷却して氷水20mLに注ぎ、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、飽和食塩水(10mL×3)で洗浄し、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~1:1)により分離し、淡黄色の液体0.28gを得た。LC-MS(ESI)m/z:360(M+H)。
20℃で5-((R)-5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.28g)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、塩化水素/1,4-ジオキサン(4.0mL)を加えて1時間反応させた。完全に反応した後、反応液から減圧蒸発で溶媒を除去して、0.23gの黄色い固体を得、そのまま次のステップに使用した。
窒素雰囲気で、20℃で(5R)-4-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オンの塩酸塩(0.20g)及び(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)-プロピオン酸(0.22g)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.59g)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.48g)を加え、25℃で4時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に水20mlを加え、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1)で分離し、黄色の固体0.18gを得た。LC-MS(ESI)m/z:583(M+H)。
20℃で(2S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(5-((R)-5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-3-オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル(0.18g)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.86mL)を加え、3時間反応させた。完全に反応させた後、反応液にジクロロメタン(10mL)を加え、0℃で2Mの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、pH12になるように調整し、分液して、有機相を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体0.10gを得た。高速分取液体クロマトグラフィーで光学分割し、異性体1(3mg)及び異性体2(12mg)を得た。高速分取液体クロマトグラフィーの条件:カラム:Aglient 5μm prep-C1850×21.2mm、移動相A:水(0.1%のアンモニア水を含む(25-28wt%))、移動相B:メタノール。勾配:時間0-10min、B相60-70%(体積比)。
単結晶の調製:異性体2 30.0mg、イソプロパノール2.0mLを5mLのスクリュートップガラス瓶に入れ、5min撹拌し、固体が完全に溶解した。シュウ酸二水和物3.9mgを秤量し、前記ガラス瓶に入れ、ガラス瓶において徐々に白い固体が析出し、室温で3時間撹拌し、ガラス瓶に大量の白い固体が析出した。ガラス瓶にメタノール1.0mLを加え、白い固体が徐々に消え、溶液が透明になり、続いて1時間撹拌した。溶液は、0.22μmの微多孔フィルター膜を通過し、3mLのスクリュートップガラス瓶に濾過し、ガラス瓶の口をラップフィルムで覆った。針で瓶の口に8つの穴を開けて、室温で7日間放置し、異性体2化合物のシュウ酸塩の単結晶を得た。
単結晶X線回折装置:BRUKER D8 VENTURE PHOTON II
波長:GaKα(λ=1.34139Å)
試験温度:190K
構造解析用コンピュータプログラム:SHELXL-2018
単結晶データ:分子式:C55H72Cl2N12O9、分子量:1116.14、結晶系:六方晶系、空間群:P61、格子定数:a=25.8406(15)Å、b=25.8406(15)Å、c=45.916(3)Å、α=90°、β=90°、γ=120°、単位格子の体積:V=26552(4)Å3、単位格子に含まれる分子式の数:Z=12、計算密度:Dcalc=0.838g/cm3、R(Fo):0.0730、RW(Fo 2):0.2069、適合度(S):1.034、フラックパラメータ:0.066(9)。
1.材料及び試薬
Envisionマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)、白色384ウェルプレート(カタログ番号#264706、Thermo)、HTRF kinEASE TKキットの含む主な試薬(カタログ番号#62TKOPEC、Cisbio)、TK-ビオチン基質、ストレプトアビジン-XL665、ユウロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体、5×酵素反応バッファー、SEB、HTRFアッセイバッファー、AKT1(カタログ番号#01-101、Carna)、AKT2(カタログ番号#01-102、Carna)AKT3(カタログ番号#PV3185、Invitrogen)、ATP10mM(カタログ番号#PV3227、Invitrogen)、DTT 1M(カタログ番号#D5545、Sigma)、MgCl2 1M(カタログ番号#M8266、Sigma)、本願の実施例1の異性体1及び異性体2、陽性対照物質:GDC-0068。
2.1 試薬の調製
1mLのキナーゼAKT1、2、3の1×キナーゼ反応バッファーには、200μLの5×キナーゼ反応バッファー、5μLの1M MgCl2、1μLの1M DTT及び794μLの超純水が含まれている。
TK-ビオチン基質及びATPの具体的な濃度は、表1を参照する。
1×キナーゼ反応バッファーで基質及びATPを反応濃度の5倍に希釈した。
酵素のスクリーニング時に適用する濃度は、表1を参照する。1×キナーゼ反応バッファーで5×酵素作業溶液を調製した。
ストレプトアビジン-XL665の反応中の濃度は、表1を参照する。検出バッファーで4×ストレプトアビジン-XL665作業溶液を調製した。
検出反応バッファーでユウロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体を100倍希釈したものを作業溶液とした。
前記方法で全ての試薬を調製した後、酵素を除いて室温に平衡化させてから、サンプル注入を開始した。
ER=665nmの蛍光値/615nmの蛍光値
阻害率=(ER陽性対照-ERサンプル)/(ER陽性対照-ER陰性対照)×100%
試験結果を表3に示す。
(1)方法A:化合物1のフマル酸塩の非晶質からの結晶形Aの調製
化合物1のフマル酸塩非晶質の調製:
3mLのガラス製バイアルに化合物1(25mg)及びイソプロパノール(1mL)を加え、室温で磁気撹拌して、溶解して清澄化した。3mLのガラス製バイアルに固体フマル酸(6.31mg)を加え、室温で磁気撹拌して反応させた。18時間撹拌した後、3mLのガラス製バイアルにn-ヘプタン(2mL)を加え、引き続いて18時間撹拌した。吸引濾過し、湿ったフィルターケーキを真空下40℃で3時間乾燥して、白い固体粉末状の化合物1のフマル酸塩非晶質を得、1H NMR、XRPDで構造解析を行い、XRPDパターンを図3に示す。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.49(s,1H),8.20(s,1H),7.34-7.48(m,4H),6.52(s,2H),4.37-4.76(m,1H),3.88-4.18(m,1H),3.70-3.81(m,2H),3.34-3.54(m,2H),3.03-3.21(m,4H),2.90(dd,J=11.6,4.8Hz,1H),2.76(dd,J=16.4,6.0Hz,1H),2.22-2.30(m,1H),1.04-1.32(m,8H),0.85-0.93(m,4H),0.08(q,J=5.2Hz,1H)。
3mLのガラス製バイアルに化合物1のフマル酸塩非晶質(100mg)及び水(2mL)を加え、室温で磁気撹拌して、溶解して清澄化した。18時間撹拌した後、吸引濾過し、湿ったフィルターケーキを真空下40℃で5時間乾燥して、白い固体粉末状の結晶形Aを得た。
100mLの二重ジャケットガラス反応器に化合物1(2g)及びアセトン(10mL)を加え、室温で機械的に撹拌した。10mLのガラス製バイアルに固体フマル酸(0.50g)、エタノール/水(95:5、V/V)(7mL)を順に加え、60℃に上昇させて振盪し、溶解して清澄化し、保温し使用に供する。前記フマル酸溶液を反応器に加え、室温に低下させる。反応器にフマル酸塩の結晶形Aの種結晶(5.0mg)を加え、種結晶を溶解して清澄化した。20℃に低下した後、反応器にフマル酸塩の結晶形Aの種結晶(5.0mg)を加え、晶析を誘導し、1.5時間保温した。保温が完了した後、10℃に低下し、1.5時間熟成させた。熟成が完了した後、2℃に低下した。熟成が完了した後、20℃に上昇させて、保温して一晩撹拌した。吸引濾過し、湿ったフィルターケーキを真空下45℃で6時間乾燥して、白い針状結晶形A(0.7g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.49(s,1H),8.20(s,1H),7.34-7.48(m,4H),6.52(s,2H),4.40-4.77(m,1H),3.88-4.18(m,1H),3.69-3.80(m,2H),3.35-3.54(m,2H),3.08-3.21(m,4H),2.91(dd,J=11.6,4.4Hz,1H),2.76(dd,J=16.0,6.0Hz,1H),2.22-2.30(m,1H),1.06-1.30(m,8H),0.76-0.99(m,4H),0.08(q,J=4.8Hz,1H)。
100mLの二重ジャケットガラス反応器に化合物1(5g)及びアセトン(25mL)を順に加え、45℃に上昇させ、機械的に撹拌し、溶解して清澄化した。20mLのガラス製バイアルに固体フマル酸(1.26g)、エタノール/水二成分溶媒(95:5,V/V)(17.5mL)を順に加え、60℃に上昇させて振盪し、溶解して清澄化し、保温して使用に供する。前記フマル酸溶液を反応器に加え、45℃に低下させた。反応器にn-ヘプタン(12.5mL)及び結晶形Aの種結晶(5mg)を順に加え、30分間撹拌した。反応器にn-ヘプタン(10.0mL)、フマル酸塩の結晶形Aの種結晶(5mg)を順に加え、晶析を誘導し、保温して1時間熟成させた。反応器にn-ヘプタン(27.5mL)を加え、自然に室温に低下し、一晩撹拌した。吸引濾過し、湿ったフィルターケーキを真空下45℃で4時間乾燥して、白い固体粉末状の結晶形A(2.8g)を得た。
下記の保存条件で、実施例3で調製された結晶形Aの固体安定性を測定する。
a.湿熱条件(温度:40℃、相対湿度:75%)で、20日開放静置した。
b.高温条件(温度:60℃)で、20日開放静置した。
下記のHPLC法で結晶形Aの化学的純度を測定する。
カラム:ACE Excel 5 Super C18(4.6×150mm、5μm)、検出波長:230nm、カラム温度:30℃、流速:1.0mL/分、移動相:リン酸水素二アンモニウム1.32gを秤量し、水1000mLを加え、溶解し、リン酸でpH7.2に調整し、濾過して、A相を得、B相は、アセトニトリルである。
Claims (18)
- 下記の構造を有するフマル酸塩水和物の結晶であって、前記結晶の結晶形は、結晶形Aであり、
式中、Xは、2.0~3.0であり、
前記結晶形Aは、CuKα線を用い、2θ角度で示されるX線粉末回折パターンにおいて、2θ値:9.28°±0.2°及び23.63°±0.2°に特徴的なピークを有する、結晶。 - 前記結晶形Aは、2θ角度で示されるX線粉末回折パターンにおいて、2θ値:9.28°±0.2°、19.45°±0.2°、21.60°±0.2°及び23.63°±0.2°に特徴的なピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形Aは、2θ角度で示されるX線粉末回折パターンにおいて、2θ値:9.28°±0.2°、14.22°±0.2°、19.45°±0.2°、21.60°±0.2°及び23.63°±0.2°に特徴的なピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形Aは、2θ角度で示されるX線粉末回折パターンにおいて、2θ値:9.28°±0.2°、10.72°±0.2°、14.22°±0.2°、19.45°±0.2°、21.60°±0.2°、23.63°±0.2°、24.50°±0.2°、24.83°±0.2°、25.08°±0.2°及び30.33°±0.2°に特徴的なピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形Aは、2θ角度で示されるX線粉末回折パターンにおいて、2θ値:5.29°±0.2°、9.28°±0.2°、10.72°±0.2°、11.24°±0.2°、12.13°±0.2°、12.51°±0.2°、13.60°±0.2°、14.22°±0.2°、15.64±0.2°、16.14°±0.2°、16.52°±0.2°、17.38°±0.2°、17.99°±0.2°、18.68°±0.2°、19.00°±0.2°、19.45°±0.2°、19.80°±0.2°、20.53°±0.2°、21.60°±0.2°、21.89°±0.2°、22.58°±0.2°、23.63°±0.2°、24.50°±0.2°、24.83°±0.2°、25.08°±0.2°、25.66°±0.2°、26.09°±0.2°、26.84°±0.2°、27.43°±0.2°、27.94°±0.2°、28.81°±0.2°、29.52°±0.2°、29.98°±0.2°、30.33°±0.2°、30.92°±0.2°、32.03°±0.2°、32.80°±0.2°、33.34°±0.2°、34.14°±0.2°、34.72°±0.2°、35.83°±0.2°、36.55°±0.2°、37.35°±0.2°、38.11°±0.2°及び38.93°±0.2°に特徴的なピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 構造式におけるXが2.0~2.5である、請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形Aの示差走査熱量測定により得られた熱分析曲線は、初期温度118~128℃で吸熱ピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形Aの示差走査熱量測定により得られた熱分析曲線は、初期温度120~125℃で吸熱ピークを有する、請求項7に記載の結晶。
- 前記結晶形Aの減衰全反射フーリエ変換赤外分光法により測定されるスペクトルは、波長の逆数(cm-1)で示される吸収帯:3451±2、2981±2、2953±2、2882±2、2824±2、2477±2、1698±2、1631±2、1596±2、1544±2、1490±2、1465±2、1441±2、1390±2、1362±2、1320±2、1302±2、1283±2、1254±2、1197±2、1135±2、1091±2、1058±2、1014±2、983±2、929±2、894±2、867±2、834±2、802±2、784±2、761±2、739±2、718±2、663±2、647±2、640±2、584±2、560±2、497±2を有する、請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形Aのフーリエ変換ラマン分光法により測定されるスペクトルは、波長の逆数(cm-1)で示される吸収帯:1699±2、1664±2、1602±2、1340±2、867±2、829±2、809±2、747±2、669±2を有する、請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形Aは、熱重量分析において150℃に加熱したとき、重量損失の質量パーセントが5.9~6.7%の範囲である、請求項1に記載の結晶。
- 下記の構造を有する化合物1とフマル酸との塩形成反応において、前記結晶の結晶形Aの種結晶を加え、結晶形が得られること、又は、下記の構造を有する化合物1のフマル酸塩非晶質を水に溶解した後、吸引濾過し、真空乾燥し、結晶形が得られることを含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の結晶の調製方法。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の結晶を含む結晶形組成物であって、前記結晶の重量は、結晶形組成物の重量に対して、50%以上である、結晶形組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の結晶又は請求項13に記載の結晶形組成物を含む、医薬組成物。
- 薬物として用いられる、請求項1~11のいずれか1項に記載の結晶、又は請求項13に記載の結晶形組成物、又は請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の結晶、又は請求項13に記載の結晶形組成物、又は請求項14に記載の医薬組成物の、AKTプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状を予防及び/又は治療するための薬物の調製における使用。
- 前記AKTプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状は、乳がん、前立腺がん又は卵巣がんである、請求項16に記載の使用。
- AKTプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状を予防及び/又は治療するための、請求項14に記載の医薬組成物。
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