JP2015518715A - ヒドロキシル化シクロペンタピリミジン化合物およびその塩を製造するプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2012年5月17日に出願された米国仮特許出願第61/648535号に対し優先権を主張する。この仮特許出願の全内容はこれによって、参照により本明細書に組み込まれる。
AKTキナーゼ活性の阻害剤の合成のためのヒドロキシル化シクロペンタピリミジン化合物を製造および精製するためのプロセスが本明細書で開示される。
を立体選択的に還元して式IIIの化合物またはその塩:
本発明は下記実施例を参照することによりさらに理解でき、これらの実施例は例として提供され、制限することを意味しない。
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
GDH:グルタミン酸デヒドロゲナーゼ
IPA:イソプロピルアルコール
NADP:ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
3000Lのガラス内張反応器を、3回、排気し、窒素を標準圧まで充填した。水(660.0kg)を、温度を20−30℃の範囲に維持しながら反応器に添加した。スターラーを開始させ、続いて、リン酸二水素カリウム(9.2kg)、リン酸二カリウム(23.7kg)およびグルコース(78.5kg)を添加した。混合物を固体が完全に溶解するまで撹拌した。その後、30.1kgのこの緩衝混合物を将来の使用のために、50Lドラム中に排出した。反応器に、(R)−tert−ブチル4−(5−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(66.0kg)およびPEG400(732.6kg)を添加し、混合物を約30〜35℃まで加熱した。温度を30−35℃に維持しながら、緩衝溶液(20.0kg)、KRED−101(2.4kg)、GDH(3.4kg)およびNADP(2.2kg)の混合物を混合物中に添加した。混合物をその後、pHを6.8−7.1で制御しながら、反応のために32〜37℃で維持した。約6h後、混合物を、ケトン開始基質が≦1.0%となるまで、TLCおよびHPLCによりモニタした。反応中、水酸化カリウム溶液(合計46.2kg)と精製水(5.0kg)、KRED−101(0.24kg)、GDH(0.34kg)およびNADP(0.22kg)で調製した追加の酵素緩衝溶液とを添加した。
メカニカルスターラー、窒素入口、および熱電対が取り付けられた三つ口250mL丸底フラスコに、tert−ブチル4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(9.8g、29.3mmol)、2−プロパノール(41.6mL)および2.75M HClを含む2−プロパノール(32mL、88mmol)を入れた。混合物を、55−65℃まで、反応が完了するまで加熱した。2−プロパノール(約13%)を蒸留させて過剰のHClを除去した。反応混合物を5℃まで冷却し、4−メチルモルホリン(21mL、191mmol)を、温度を25℃未満に維持する速度で添加した。混合物を室温で30分撹拌した。(S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)プロパン酸(10.5g、30.8mmol)および2−プロパノール(24.5mL)を添加し、反応混合物を0−5℃に冷却した。追加の2−プロパノールを必要に応じてリンスのために添加し、反応混合物を総10volに希釈した。プロパンホスホン酸無水物(T3P)(50wt%のEtOAc溶液)(19.2mL、32.2mmol)を、温度≦10℃を維持する速度で添加した。反応混合物を室温まで温めた。反応完了時に、水(10mL、1vol)を添加した。CPME(100mL)およびその後に1N NaOH水溶液(100mL)を添加した。混合物を30分撹拌し層をカットした。有機層を連続的に1N NaOH水溶液(100mL)、1N NH4OH水溶液(2×100mL)、および飽和NH4Cl水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を14%NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、その後、最小撹拌体積まで65℃で真空下にて濃縮した。CPME(100mL)を添加し、溶液を最小撹拌体積まで蒸留した。CPME(100mL)を添加し、溶液を最小撹拌体積まで蒸留する。CPME(100mL)を添加し、溶液を50℃まで加熱した。活性炭(7.35g)を添加した。混合物を50℃で12時間撹拌した。活性炭を濾過し、溶液を最小撹拌体積まで蒸留し、CPMEおよびヘプタンを添加して80mL(8vol)の35%CPME/ヘプタン混合物の最終溶液を得た。混合物を70℃まで加熱して溶液を得、その後55℃まで冷却し、その後50mgの((S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)(イソプロピル)カルバメートでシードした。混合物を55℃で1h保持し、その後室温まで冷却した。ヘプタン(29mL)を添加し、混合物を0−5℃まで冷却し、濾過し、15%CPME/ヘプタン(2×15mL)およびヘプタン(2×15mL)で洗浄した。濾過ケーキを≦55℃で乾燥させてtert−ブチル((S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)(イソプロピル)カルバメートを、14.1g単離、86%収率で得た。
500mLの反応器に、tert−ブチル((S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)(イソプロピル)カルバメート(49g)および2−プロパノール(196mL)を添加し、反応器を50℃まで加熱した。HClを含む2−プロパノールの溶液(3M、90mL)を添加し、温度を50−70℃で維持した。溶液を60℃で19時間維持し、混合物を0−5℃まで冷却した。Amberlyst(登録商標)A−21樹脂(60.5g)を水(50mL)で洗浄し、N2で5分パージし、過剰の水を除去した。樹脂をその後2−プロパノール(50mL)で洗浄し、N2で5分パージして過剰の2−プロパノールを除去した。反応混合物を充填樹脂ベッドに通して少なくとも2時間、pH3.55−7.0に達するまで再循環させた。樹脂ベッドをN2で5分パージし、全ての濾液を収集した。樹脂を2−プロパノール(294mL)で洗浄し、樹脂をN2で5分パージし、全ての濾液を合わせた。合わせた溶液に脱色活性炭(20g)を添加し、混合物を15−25℃で1−2時間撹拌した。活性炭をその後濾過し、溶液を真空下25−35℃で蒸留した。EtOAc(333.0mL)を入れて約87.5:12.5のEtOAc:2−プロパノール比を得た。(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン一塩酸塩を含むEtOAc:IPA(約6mL、87.5:12.5)のシードスラリー(1g)を、反応器に添加し、混合物を20−25℃で1h撹拌した。スラリーを、20−30℃でEtOAc:2−プロパノールの比≧97:3が達成されるまで、EtOAcに一定体積溶媒変換させた。反応器を0−10℃まで冷却し、スラリーを濾過した。濾過ケーキをEtOAc(115mL)で洗浄し、真空下85℃で16時間乾燥させ、オフホワイト固体として(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン一塩酸塩を得た:41.9g(94%収率)。
N−メチルモルホリンの使用:tert−ブチル((S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)(イソプロピル)カルバメート(5g)を含む2−プロパノール(317g)の溶液に、HClを含む2−プロパノールを添加した。溶液を完全脱保護まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、その後N−メチルモルホリンの溶液(556.3mg)を1滴ずつ添加した。得られた固体NMM・HClを濾過して除去し、濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶媒変換した。得られた固体(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン一塩酸塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた(LCにより99.8%純度)。
(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オンの塩形成
(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オンをウェルプレートに固体添加した(solid dosed)。様々な対イオンをMeOH/水混合物中にストック添加し(stock dosed)、ウェルプレートに添加した。対イオン溶液を添加すると、塩形成が起きた。ストック溶媒溶液を数日にわたって蒸発させた。ウェルプレートを100mBarの減圧下で24h、rtで、その後、10mbarで24h、rtで乾燥させた。乾燥後に得られた固体残渣を回収し、XRPDに供した。
(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オンベンゼンスルホン酸塩
(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン遊離塩基(113.99mg)を、メチルエチルケトン(1mL)に溶解した。ベンゼンスルホン酸(39.98mg)をメチルエチルケトンに溶解し、酸溶液を遊離塩基の溶液に添加した。固体が形成した。追加のメチルエチルケトンを添加して懸濁液が確実に混合されるようにした。懸濁液を一晩撹拌し、ベンゼンスルホン酸塩を濾過により単離し、真空オーブン中で2時間50℃にて乾燥させた。
(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン遊離塩基、1.47gをオーバーヘッドスターラーが取り付けられた反応器に添加した。メチルエチルケトン(MEK)、10mLを添加し、固体を溶解させた。ベンゼンスルホン酸、454.6mgを、MEK、10mLに溶解し、酸溶液をシリンジにより10分にわたり遊離塩基の溶液に添加した。酸溶液を含むバイアルをMEK、5mLですすぎ、リンス溶液を反応器に、シリンジにより添加した。2−3mLの酸含有溶液の添加後に反応器内で固体が観察された。懸濁液を3時間撹拌し、固体を真空濾過により単離した。固体を減圧下(室内真空、約50torr)で50℃にて3時間乾燥させた。固体を950mgサブサンプリングし、アセトニトリル3mL中で、一晩、周囲条件にてスラリー化させた。スラリーを49℃まで1時間加熱し、その後加熱ブロックから取り出し、磁気撹拌プレート上で室温まで冷却させた。固体を真空濾過により単離した。バイアルをアセトニトリル、2×1mLですすぎ、固体をフィルタに移した。得られた固体を減圧下で、50℃にて室内真空を使用して乾燥させて結晶ベシル酸塩を得た。生成物をXRPDにより特徴付けた(図2を参照されたい)。
(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オンp−トルエンスルホン酸塩
(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン遊離塩基、202.4mgを、アセトニトリル、10mLに溶解した。p−トルエンスルホン酸一水和物、83.5mgを、アセトニトリル、10mgに溶解し、2つの溶液を混合した。溶液を徐々に窒素流下で蒸発させた。3週間にわたる蒸発の後、結晶トシル酸塩を分析した(図3を参照されたい)。
Claims (15)
- 式IIの化合物、またはその塩:
- 前記ケトレダクターゼはKRED−101、KRED−112、KRED−113、KRED−114、KRED−115、KRED−121、KRED−123、KRED−124、KRED−130、KRED−132、KRED−133、KRED−135、KRED−142、KRED−145、KRED−153、Codexis−134、Codexis−150、Codexis−168、Codexis−112、Codexis−102、Codexis−151、Codexis−123、Codexis−103、Codexis−119、Codexis−128、Codexis−136、Codexis−174、Codexis−105、Codexis−129、Codexis−137、Codexis−161、Codexis−176、Codexis−154、Codexis−106、Codexis−131、Codexis−155、Codexis−148、Codexis−165、Codexis−129、Codexis−108、Codexis−116、Codexis−125、Codexis−149、Codexis−111、DAICEL−E073、DAICEL−E087、BCC111、C−LEcta−ADH−44s、DAICEL−E005、DAICEL−E077、C−LEcta−ADH−24s、BCC103、C−LEcta−ADH−14s、C−LEcta−ADH−16s、DAICEL−E007、DAICEL−E008、DAICEL−E080、DAICEL−E082、DAICEL−E052、BCC101、C−LEcta−ADH−48s、BCC109、EVO−1.1.211、DAICEL−E072、ADH−1、ADH−2、ADH−3、ADH−A、ADH−B、ADH−IIIおよびC−LEcta−ADH−50sから選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記ケトレダクターゼはKRED−101である、請求項1〜2に記載のプロセス。
- 前記接触させる工程は式IIの化合物またはその塩を補助因子と接触させることをさらに含む、請求項1〜3に記載のプロセス。
- 前記補助因子はNADP、NADH、NADPHまたはGDHの1つを含む、請求項4に記載のプロセス。
- 前記補助因子はNADPおよびGDHを含む、請求項4〜5に記載のプロセス。
- 式IIIの化合物またはその塩を酸と反応させて式IIIaの化合物またはその塩を形成させることをさらに含む、請求項1〜6に記載のプロセス。
- 式IIIaの化合物またはその塩を式Iの化合物またはその塩を形成させる条件下で式IVの化合物またはその塩と反応させることをさらに含み、
- 式Iの化合物またはその塩(式中、R2はアミノ保護基である)を酸と反応させて式Iの化合物の二塩酸塩を形成させることをさらに含む、請求項8に記載のプロセス。
- 式Iの化合物の二塩酸塩を塩基と接触させて式Iの化合物の一塩酸塩(式中、R2は水素である)を形成させることをさらに含む、請求項9に記載のプロセス。
- 前記塩基は官能化スチレンジビニルベンゼンコポリマを含むポリマ樹脂である、請求項10に記載のプロセス。
- (S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 前記塩は結晶である、請求項12に記載の塩。
- (S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オンp−トルエンスルホン酸塩。
- 前記p−トルエンスルホン酸塩は結晶である、請求項14に記載の塩。
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