JP2015518715A5

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Publication number: JP2015518715A5
Application number: JP2015512904A
Authority: JP
Filing date: 2013-05-17
Publication date: 2016-07-07
Anticipated expiration: 2033-05-17

Description

別の態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。１つの例では、ｐ−トルエンスルホン酸塩は結晶である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式ＩＩの化合物、またはその塩：

（式中、Ｒ ^１は水素またはアミノ保護基である）をケトレダクターゼ酵素と接触させて式ＩＩＩの化合物、またはその塩：

を形成させることを含む、プロセス。
（項目２）
前記ケトレダクターゼはＫＲＥＤ−１０１、ＫＲＥＤ−１１２、ＫＲＥＤ−１１３、ＫＲＥＤ−１１４、ＫＲＥＤ−１１５、ＫＲＥＤ−１２１、ＫＲＥＤ−１２３、ＫＲＥＤ−１２４、ＫＲＥＤ−１３０、ＫＲＥＤ−１３２、ＫＲＥＤ−１３３、ＫＲＥＤ−１３５、ＫＲＥＤ−１４２、ＫＲＥＤ−１４５、ＫＲＥＤ−１５３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５０、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３７、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７３、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８７、ＢＣＣ１１１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４４ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００５、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７７、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−２４ｓ、ＢＣＣ１０３、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１４ｓ、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１６ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００７、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００８、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８０、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８２、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０５２、ＢＣＣ１０１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４８ｓ、ＢＣＣ１０９、ＥＶＯ−１．１．２１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７２、ＡＤＨ−１、ＡＤＨ−２、ＡＤＨ−３、ＡＤＨ−Ａ、ＡＤＨ−Ｂ、ＡＤＨ−ＩＩＩおよびＣ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−５０ｓから選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記ケトレダクターゼはＫＲＥＤ−１０１である、項目１〜２に記載のプロセス。
（項目４）
前記接触させる工程は式ＩＩの化合物またはその塩を補助因子と接触させることをさらに含む、項目１〜３に記載のプロセス。
（項目５）
前記補助因子はＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨまたはＧＤＨの１つを含む、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
前記補助因子はＮＡＤＰおよびＧＤＨを含む、項目４〜５に記載のプロセス。
（項目７）
式ＩＩＩの化合物またはその塩を酸と反応させて式ＩＩＩａの化合物またはその塩を形成させることをさらに含む、項目１〜６に記載のプロセス。
（項目８）
式ＩＩＩａの化合物またはその塩を式Ｉの化合物またはその塩を形成させる条件下で式ＩＶの化合物またはその塩と反応させることをさらに含み、

ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ ^２は独立して水素またはアミノ保護基であり、前記条件はプロパンホスホン酸無水物を含む、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ ^２はアミノ保護基である）を酸と反応させて式Ｉの化合物の二塩酸塩を形成させることをさらに含む、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
式Ｉの化合物の二塩酸塩を塩基と接触させて式Ｉの化合物の一塩酸塩（式中、Ｒ ^２は水素である）を形成させることをさらに含む、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
前記塩基は官能化スチレンジビニルベンゼンコポリマを含むポリマ樹脂である、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンベンゼンスルホン酸塩。
（項目１３）
前記塩は結晶である、項目１２に記載の塩。
（項目１４）
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンｐ−トルエンスルホン酸塩。
（項目１５）
前記ｐ−トルエンスルホン酸塩は結晶である、項目１４に記載の塩。

Claims

式ＩＩの化合物、またはその塩：

（式中、Ｒ^１は水素またはアミノ保護基である）をケトレダクターゼ酵素またはアルコールデヒドロゲナーゼ酵素と接触させて式ＩＩＩの化合物、またはその塩：

を形成させることを含む、プロセス。
前記ケトレダクターゼまたは前記アルコールデヒドロゲナーゼ酵素はＫＲＥＤ−１０１、ＫＲＥＤ−１１２、ＫＲＥＤ−１１３、ＫＲＥＤ−１１４、ＫＲＥＤ−１１５、ＫＲＥＤ−１２１、ＫＲＥＤ−１２３、ＫＲＥＤ−１２４、ＫＲＥＤ−１３０、ＫＲＥＤ−１３２、ＫＲＥＤ−１３３、ＫＲＥＤ−１３５、ＫＲＥＤ−１４２、ＫＲＥＤ−１４５、ＫＲＥＤ−１５３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５０、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３７、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７３、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８７、ＢＣＣ１１１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４４ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００５、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７７、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−２４ｓ、ＢＣＣ１０３、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１４ｓ、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１６ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００７、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００８、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８０、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８２、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０５２、ＢＣＣ１０１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４８ｓ、ＢＣＣ１０９、ＥＶＯ−１．１．２１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７２、ＡＤＨ−１、ＡＤＨ−２、ＡＤＨ−３、ＡＤＨ−Ａ、ＡＤＨ−Ｂ、ＡＤＨ−ＩＩＩおよびＣ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−５０ｓから選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記ケトレダクターゼはＫＲＥＤ−１０１である、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
前記接触させる工程は式ＩＩの化合物またはその塩を補助因子と接触させることをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
前記補助因子はＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨまたはＧＤＨの１つを含む、請求項４に記載のプロセス。
前記補助因子はＮＡＤＰおよびＧＤＨを含む、請求項４または請求項５に記載のプロセス。
前記式ＩＩＩの化合物またはその塩（式中、Ｒ ^１はアミノ保護基である）を酸と反応させて式ＩＩＩａの化合物

またはその塩を形成させることをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式ＩＩＩａの化合物またはその塩を式Ｉの化合物またはその塩を形成させる条件下で式ＩＶの化合物またはその塩と反応させることをさらに含み、

ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ^２は独立して水素またはアミノ保護基であり、前記条件はプロパンホスホン酸無水物を含む、請求項７に記載のプロセス。
前記式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ^２はアミノ保護基である）を酸と反応させて式Ｉの化合物の二塩酸塩（式中、Ｒ ^２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項８に記載のプロセス。
前記式Ｉの化合物の二塩酸塩を塩基と接触させて式Ｉの化合物の一塩酸塩（式中、Ｒ^２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項９に記載のプロセス。
前記塩基は官能化スチレンジビニルベンゼンコポリマを含むポリマ樹脂である、請求項１０に記載のプロセス。
結晶（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンベンゼンスルホン酸塩。
結晶（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンｐ−トルエンスルホン酸塩。
前記式ＩＩＩの化合物またはその塩（式中、Ｒ _１は水素である）を式Ｉの化合物またはその塩を形成させる条件下で式ＩＶの化合物またはその塩と反応させることをさらに含み、

ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ ^２は独立して水素またはアミノ保護基であり、前記条件はプロパンホスホン酸無水物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ ^２はアミノ保護基である）を酸と反応させて式Ｉの化合物の二塩酸塩（式中、Ｒ ^２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項１４に記載のプロセス。
前記式Ｉの化合物の二塩酸塩を塩基と接触させて式Ｉの化合物の一塩酸塩（式中、Ｒ ^２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項１５に記載のプロセス。
前記塩基は官能化スチレンジビニルベンゼンを含むポリマ樹脂である、請求項１６に記載のプロセス。
前記式ＩＩの化合物またはその塩をケトレダクターゼ酵素と接触させることを含む、請求項１に記載のプロセス。