KR102123131B1 - 하이드록실화 사이클로펜타피리미딘 화합물 및 이의 염의 제조 방법 - Google Patents

하이드록실화 사이클로펜타피리미딘 화합물 및 이의 염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온의 일염산염을 포함하는 암과 같은, 질환의 치료에 사용되는 AKT 저해제로서 유용한, 하이드록실화 사이클로펜타피리미딘 화합물의 염을 제조하고 정제하는 새로운 방법을 제공한다.

Description

하이드록실화 사이클로펜타피리미딘 화합물 및 이의 염의 제조 방법{PROCESS OF MAKING HYDROXYLATED CYCLOPENTAPYRIMIDINE COMPOUNDS AND SALTS THEREOF}
발명의 우선권
본 출원은 2012년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 제61/648535호에 대한 우선권을 주장한다. 이 가출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명의 기술 분야
AKT 키나제 활성의 저해제의 합성을 위한 하이드록실화 사이클로펜타피리미딘 화합물의 제조 및 정제 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
단백질 키나제 B/Akt 효소는 특정한 인간 종양에서 과발현된 세린/트레오닌 키나제의 그룹이다. 국제 특허 출원 공보 WO 제2008/006040호 및 미국 특허 제8,063,050호는 화합물 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온을 포함하는 다수의 AKT의 저해제를 기술하고 있다. WO 제2008/006040호 및 미국 특허 제8,063,050호에 기재된 방법이 AKT 단백질 키나제 저해제로서 하이드록실화 사이클로펜타[d]피리미딘 화합물을 제공하는 데 있어서 유용하지만, 이 화합물 및 이의 중간체의 대규모 제조를 위한 방법을 포함하는 대안적인 또는 개선된 방법이 필요하다. 추가로, (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온의 이염산염은 비결정질 형태 이외의 형태로 제조하기 어렵고, 흡습성이어서 이를 약물 형태로 가공하는 것이 어렵게 한다. 따라서, 또한 필요한 것은 추가의 염 및 안정한 결정질 형태와 같은 개선된 약제학적 특성을 갖는 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온의 형태이다.
본 명세서에 기재된 화합물을 제조하고 분리하고 정제하는 방법이 개시되어 있다. 본 명세서에 제공된 화합물은 AKT 단백질 키나제 저해제, 이의 염 및 이 화합물의 제조에 유용한 중간체를 포함한다.
일 양상은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure 112014122044462-pct00001
Figure 112014122044462-pct00002
식 중, R1은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 양상은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염(여기서, R1은 아미노 보호기임)을 탈보호하여 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
다른 양상은 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염을 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure 112014122044462-pct00003
식 중, 화학식 IV 및 화학식 I 내의 R2는 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기이다.
다른 양상은 하기 화학식 Ia의 화합물의 염을 제조하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 수소 또는 아미노 보호기임)을 산과 접촉시켜 화학식 Ia의 화합물(여기서, R2는 수소임)의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure 112014122044462-pct00004
.
다른 양상은 하기 화학식 Ia의 화합물의 일염산염(monohydrochloride salt)을 제조하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 아미노 보호기임)을 산과 접촉시켜 이염산염(dihydrochloride salt)(여기서, R2는 수소임)을 형성하는 단계 및 이염산염을 염기와 접촉시켜 일염산염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure 112014122044462-pct00005
.
다른 양상은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온의 일염산염을 포함한다.
다른 양상은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 벤젠 설폰산염을 포함한다. 일 예에서, 벤젠 설폰산염은 결정질이다.
다른 양상은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 p-톨루엔 설폰산염을 포함한다. 일 예에서, p-톨루엔 설폰산염은 결정질이다.
도 1a는 실시예 5의 화학식 Ia의 화합물의 벤젠설폰산염의 단일 결정 구조를 나타내고, 도 1b는 단일 결정의 계산된 x선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 실시예 5의 화학식 Ia의 화합물의 벤젠설폰산염의 XRPD를 나타낸다.
도 3은 실시예 6의 화학식 Ia의 화합물의 p-톨루엔설폰산염의 XRPD를 나타낸다.
본 발명의 특정한 실시형태를 자세히 참조하고, 이의 예는 첨부된 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명이 열거된 실시형태와 함께 기재되어 있지만, 본 발명이 이 실시형태로 제한되도록 의도되지 않는 것으로 이해된다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 한정된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 하나 이상의 포함된 문헌 및 유사한 자료가 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기법 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 본원과 다르거나 이와 상반되는 경우, 본원이 지배한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 12개의 탄소 원자, 및 다른 실시형태에서 1개 내지 6개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알킬 라디칼은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-뷰틸(n-Bu, n-뷰틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-뷰틸, -CH2CH(CH3)2), 2-뷰틸(s-Bu, s-뷰틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-뷰틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-뷰틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-뷰틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-뷰틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-뷰틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-뷰틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-뷰틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬렌"은 1개 내지 12개의 탄소 원자, 및 다른 실시형태에서 1개 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알킬렌 라디칼은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은 불포화의 적어도 하나의 자리, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 2개 내지 12개의 탄소 원자, 및 다른 실시형태에서 2개 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알케닐 라디칼은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예는 에틸레닐 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 1-프로페닐, 1-뷰텐-1-일, 1-뷰텐-2-일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은 불포화의 적어도 하나의 자리, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 2개 내지 12개의 탄소 원자, 및 다른 실시형태에서 2개 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알키닐 라디칼은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 예는 에티닐(-C≡CH) 및 프로피닐(프로파길, -CH2C≡CH)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알콕시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본 명세서에 정의된 바대로 추가로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬임)로 표시되는 직쇄 또는 분지쇄 1가 라디칼을 의미한다. 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 모노-, 다이- 및 트라이-플루오로메톡시 및 사이클로프로폭시를 포함한다.
"아미노"는 임의로 치환된 1차 아민(즉, -NH2), 2차 아민(즉, -NRH), 3차 아민(즉, -NRR) 및 4차 아민(즉, -N+RRRX-)(여기서, R은 독립적으로 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환 알킬이고, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 본 명세서에 정의된 바와 같음)을 의미한다. 특정한 2차 및 3차 아민은 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 다이아릴아민, 아르알킬아민 및 다이아르알킬아민이고, 알킬 및 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같고 독립적으로 임의로 치환된다. 특정한 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이아이소프로필아민이다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬," "카보사이클," "카보사이클릴" 및 "카보사이클릭 고리"는 상호 교환되어 사용되고, 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 다른 실시형태에서 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "사이클로알킬"은 단환식 및 다환식(예를 들어, 이환식 및 삼환식) 사이클로알킬 구조를 포함하고, 다환식 구조는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 축합된 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬 고리를 임의로 포함한다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵테닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이환식 카보사이클은, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템 또는 브릿징된 시스템, 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난으로 배열된 7개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 것을 포함한다. 사이클로알킬은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 6-20개의 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 축합된 방향족 고리를 포함하는 이환식 라디칼을 포함한다. 예시적인 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인덴, 인단, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 아릴기는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호 교환되어 사용되고, 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자이고, 나머지 고리 원자가 C인 3개 내지 12개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 라디칼로서, 하나 이상의 고리 원자가 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자이고, 남은 고리 원자가 C이며, 하나 이상의 고리 원자가 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 7원 고리 원자를 포함한다. 라디칼은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로사이클로알콕시를 포함한다. "헤테로사이클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 축합된 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 유레아를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 스피로 모이어티는 이 정의의 범위 내에 또한 포함된다. 헤테로사이클은 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-부착) 또는 이미다졸-3-일(C-부착)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 모이어티로 치환된 헤테로사이클릭기의 예는 아이소인돌린-1,3-다이오닐 및 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐이다. 본 명세서의 헤테로사이클기는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5원, 6원 또는 7원 고리의 1가 방향족 라디칼을 의미하고, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 이종원자를 포함하는 5-10개의 원자의 축합 고리계(이 중 적어도 하나는 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 아이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 스피로 모이어티는 이 정의의 범위 내에 또한 포함된다. 헤테로아릴기는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "아미노-보호기"는 다른 작용기에서 수행된 반응 동안 아미노기가 반응하는 것을 방지하도록 흔히 사용되는 기를 의미한다. 이 보호기의 예는 카바메이트, 아마이드, 알킬 및 아릴기, 이민, 및 원하는 아민기를 재생성하도록 제거될 수 있는 많은 N-이종원자 유도체를 포함한다. 특정한 아미노 보호기는 Ac(아세틸), 트라이플루오로아세틸, 프탈이미드, Bn(벤질), Tr(트라이페닐메틸 또는 트라이틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, Pmb(p-메톡시벤질), Boc(tert-뷰틸옥시카보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카보닐) 및 Cbz(카보벤질옥시)이다. 이 기의 추가의 예는 문헌[Wuts, P. G. M. and Greene, T. W. (2006) Frontmatter, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA]에서 확인된다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체된 임의의 상기 기(예를 들어, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴)를 의미한다. 옥소 치환기("=O")의 경우, 2개의 수소 원자가 대체된다. 본 발명의 맥락에서 "치환기"는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 사이아노, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 치환 알킬, 티오알킬, 할로알킬(퍼할로알킬 포함), 하이드록시알킬, 아미노알킬, 치환 알케닐, 치환 알키닐, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, -NReRf, -NReC(=O)Rf, -NReC(=O)NReRf, -NReC(=O)ORf, -NReSO2Rf, -ORe, -C(=O)Re-C(=O)ORe, -C(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf, -SRe, -SORe, -S(=O)2Re, -OS(=O)2Re, -S(=O)2ORe(여기서, Re 및 Rf는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클임)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "단수"는 하나 이상을 의미한다.
본 명세서에 "약" 값 또는 매개변수에 대한 언급은 특히 이 값 또는 매개변수에 관한 실시형태를 포함한다(기술한다). 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기술은 "X"의 설명을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-바이스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 함유를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물에서 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 무기산, 예컨대 니코틴산, 히푸르산, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등과 형성된 생물학적으로 또는 그외 바람직한 염을 의미하고, 유기산은 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 니코틴산, 히푸르산 등과 같은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실 및 설폰 유형으로부터 선택될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 무기 염기, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 특히 염기 부가염은 니코틴아마이드염, 피콜린아마이드염, 벤즈아마이드염, 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 치환 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환 아민, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 유기 비독성 염기는 아이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
본 발명의 화합물은, 달리 기재되지 않은 한, 하나 이상의 동위원소 농후 원자의 존재만이 다른 화합물을 의미한다. 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자가 13C 또는 14C 탄소 원자로 대체되거나, 하나 이상의 질소 원자가 15N 질소 원자로 대체되거나, 하나 이상의 황 원자가 33S, 34S 또는 36S 황 원자로 대체되거나, 하나 이상의 산소 원자가 17O 또는 18O 산소 원자로 대체된 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
일 양상은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 입체선택적으로 환원시켜 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure 112014122044462-pct00006
Figure 112014122044462-pct00007
식 중, R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
특정한 실시형태에서, R1은 수소이다.
특정한 실시형태에서, R1은 아미노 보호기이다. 특정한 실시형태에서, R1은 아세틸(Ac), 트라이플루오로아세틸, 프탈이미드, 벤질(Bn), 트라이틸(Tr), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, 파라-메톡시 벤질(Pmb), t-뷰톡시카보닐(Boc), 플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 또는 카복시벤질(Cbz)이다. 특정한 실시형태에서, R1은 Boc기이다.
특정한 실시형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 입체선택적으로 환원시키는 방법은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 환원제와 접촉시키는 단계를 포함한다.
특정한 실시형태에서, 환원제는 효소를 포함한다.
특정한 실시형태에서, 환원제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 염의 환원의 입체선택성을 촉진하거나 지시하는 효소를 포함한다.
특정한 실시형태에서, 환원제는 효소 및 수소화물 소스를 포함한다. 일 양상에서, 효소 환원제는 천연 또는 유전 조작 효소일 수 있는 케토리덕타제 효소를 포함한다. 케토리덕타제 효소는 카보닐기의 입체선택적 환원, 예컨대 케톤 또는 알코올의 입체선택적 환원에 참여한다. 이 효소는 CRED(카보닐리덕타제) 및 KRED(케토리덕타제) 효소를 포함한다. 카보닐리덕타제 또는 케토리덕타제 효소는 임의의 적합한 보조인자와 사용될 수 있다. 일 양상에서, 보조인자는 NADH 또는 NADPH이다. 일 양상에서, 케토리덕타제 효소는 보조인자로서 NADPH와 함께 사용되는 NADPH-의존적 케토리덕타제 효소이다. 그러나, NADPH-의존적 케토리덕타제 효소는 NADPH 이외의 보조인자, 예컨대 NADH와 함께 또한 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 다른 양상에서, 케토리덕타제 효소는 NADH-의존적 케토리덕타제 효소이다. 그러나, NADH-의존적 케토리덕타제 효소는 NADH 이외의 보조인자, 예컨대 NADPH와 함께 또한 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 특정한 변형에서, 환원제는 KRED-101, KRED-112, KRED-113, KRED-114, KRED-115, KRED-121, KRED-123, KRED-124, KRED-130, KRED-132, KRED-133, KRED-135, KRED-142, KRED-145 및 KRED-153(모두 코덱시스 인크(Codexis Inc)(미국 캘리포니아주 레드우드 시티)로부터 상업적으로 구입 가능)과 같은 카보닐리덕타제 또는 케토리덕타제 효소와 함께 사용되는 NADH 또는 NADPH와 같은 보조인자를 포함한다. 특정한 변형에서, 환원제는 KRED-101, KRED-112, KRED-113 및 KRED-114와 같은 카보닐리덕타제 또는 케토리덕타제 효소와 함께 사용되는 NADPH이다. 다른 변형에서, 환원제는 KRED-107, KRED-108, KRED-109, KRED-110, KRED-116, KRED-121 및 KRED-125(모두 코덱시스 인크(미국 캘리포니아주 레드우드 시티)로부터 상업적으로 구입 가능)와 같은 카보닐리덕타제 또는 케토리덕타제 효소와 함께 사용되는 NADH 또는 NADPH와 같은 보조인자를 포함한다. 코덱시스(Codexis)-134, 코덱시스-150, 코덱시스-168, 코덱시스-112, 코덱시스-102, 코덱시스-151, 코덱시스-123, 코덱시스-103, 코덱시스-119, 코덱시스-128, 코덱시스-136, 코덱시스-174, 코덱시스-105, 코덱시스-129, 코덱시스-137, 코덱시스-161, 코덱시스-176, 코덱시스-154, 코덱시스-106, 코덱시스-131, 코덱시스-155, 코덱시스-148, 코덱시스-165, 코덱시스-129, 코덱시스-108, 코덱시스-116, 코덱시스-125, 코덱시스-149, 코덱시스-111, 다이셀(DAICEL)-E073, 다이셀-E087, BCC 111, C-렉타(LEcta)-ADH-44s, 다이셀-E005, 다이셀-E077, C-렉타-ADH-24s, BCC 103, C-렉타-ADH-14s, C-렉타-ADH-16s, 다이셀-E007, 다이셀-E008, 다이셀-E080, 다이셀-E082, 다이셀-E052, BCC 101, C-렉타-ADH-48s, BCC 109, EVO-1.1.211, 다이셀-E072 및 C-렉타-ADH-50s와 같은 다른 적합한 카보닐리덕타제 또는 케토리덕타제 효소를 사용할 수 있다. 다른 적합한 효소는 ADH-1, ADH-2, ADH-3, ADH-A, ADH-B, ADH-III(DSM으로부터 구입 가능)을 포함하는 알코올 탈수소효소 효소를 포함한다. 다른 적합한 효소는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 확인될 수 있다. 코덱시스 인크(미국 캘리포니아주 레드우드 시티) 및 알막 그룹 엘티디.(영국)와 같은 공급처로부터 상업적으로 구입 가능한 것과 같은 적합한 상업적으로 구입 가능한 효소를 사용할 수 있다.
수소원은 수소 가스 및, 물(임의로 폼산염 또는 아세트산염, 예컨대 폼산나트륨과 함께), 다이이미드, 하이드라진(또는 하이드라진 수화물), 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 아이소프로판올, 사이클로알켄, 예컨대 사이클로헥센, 사이클로헥사다이엔, 다이하이드로나프탈렌 및 다이하이드로안트라센, 유기 산(임의로 아민, 예컨대 트라이메틸아민 또는 트라이에틸아민과 함께), 예컨대 폼산, 아세트산 또는 인산, 실란, 예컨대 HSiR3(여기서, R은 독립적으로 알킬기, 예컨대 HSiMe3 및 HSiEt3임), NADH, NADPH, FADH2, 암모늄염, 예컨대 폼산암모늄 및 염화암모늄, 및 한츠히(Hanztch) 에스터, 예컨대 하기 화학식의 에스터를 포함하는, 이동 수소화 반응에 사용되는 다른 공급원을 포함한다:
Figure 112014122044462-pct00008
식 중, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 알킬이다(특정한 예에서, R11 및 R12는 메틸이고, R13 및 R14는 에틸이며; R11 및 R12는 메틸이고, R13 및 R14는 뷰틸이며; R11은 메틸이고, R12는 아이소프로필이며, R13 및 R14는 메틸이고; R11 및 R12는 메틸이며, R13은 메틸이고, R14는 t-뷰틸이며; R11 및 R12는 메틸이고, R13 및 R14는 메틸이며; R11 및 R12는 메틸이고, R13 및 R14는 아이소뷰틸이며; R11 및 R12는 메틸이고, R13 및 R14는 알릴이다).
다른 양상은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염(여기서, R1은 아미노 보호기임)을 탈보호하여 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
다른 양상은 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염을 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure 112014122044462-pct00009
식 중, 화학식 IV 및 I 중의 R2는 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기이다.
특정한 실시형태에서, R2는 수소이다.
특정한 실시형태에서, R2는 아미노 보호기이다. 특정한 실시형태에서, R2는 Ac, 트라이플루오로아세틸, 프탈이미드, Bn, Tr, 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, Pmb, Boc, Fmoc 또는 Cbz이다. 특정한 실시형태에서, R2는 Boc기이다.
화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법은 2011년 11월 22일에 등록된 미첼(Mitchell)의 미국 특허 제8,063,050호(예를 들어, 반응식 A 및 실시예 14)에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법은 일 양상에서 커플링제를 포함하는 아마이드 결합 형성을 위한 조건을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 상기 방법은 염기, 예컨대 본 명세서에 기재된 것, 예를 들어 유기 아민 염기, 예컨대 메틸모르폴린을 추가로 포함한다. 예를 들어, 카보닐-다이이미다졸, 카보닐-다이이미다졸과 함께 N-메틸이미다졸, 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아존, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드와 함께 N-메틸이미다졸, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드와 함께 하이드록시벤조트라이아졸 아이소뷰틸클로로포르메이트, 프로판포스폰산 무수물, 및 프로판포스폰산 무수물과 함께 4-메틸모르폴린으로부터 선택되는 펩타이드 커플링 시약을 사용하여 커플링 반응을 수행할 수 있다.
일 실시형태에서, 커플링제는 프로판포스폰산 무수물을 포함한다.
일 실시형태에서, 커플링제는 프로판포스폰산 무수물 및 4-메틸모르폴린을 포함한다.
다른 양상은 하기 화학식 Ia의 화합물의 염을 제조하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 아미노 보호기임)을 산과 접촉시켜 화학식 Ia의 화합물(여기서, R2는 수소임)의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure 112014122044462-pct00010
.
다른 양상은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온의 염을 포함하고, 이 염은 일염산염, 이염산염, 일토실산염, 일메실산염, 일베실산염, 바이스 헥사플루오로포스페이트, 일옥살산염, 일황산염, 바이스 황산염, 일인산염, 바이스 인산염, 일글루탐산염, 일말론산염, 모노 L-타르타르산염, 일푸마르산염, 일시트르산염, 모노 L-말산염, 모노 D-글루콘산염, 일락트산염, 일숙신산염 및 일아디프산염으로부터 선택된다.
다른 양상은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 벤젠 설폰산염을 포함한다. 일 예에서, 벤젠 설폰산염은 결정질이다.
다른 양상은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 p-톨루엔 설폰산염을 포함한다. 일 예에서, p-톨루엔 설폰산염은 결정질이다.
다른 양상은 화학식 Ia의 화합물의 염의 결정질 형태를 제조하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 화학식 Ia의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 Ia의 화합물의 염을 형성하는 단계를 포함한다. 일 예에서, 염은 단리될 때 비결정질이다. 특정한 실시형태에서, 상기 방법은 염을 용매와 접촉시켜 화학식 Ia의 화합물의 염의 결정질 형태를 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일 예에서, 염은 모노-벤젠 설폰산염이다. 다른 예에서, 염은 모노-p-톨루엔 설폰산염이다. 다른 예에서, 염을 결정화하기 위해 사용된 용매는 아세토나이트릴 또는 나이트로메탄이다.
다른 양상은 화학식 Ia의 화합물의 모노-염을 제조하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 아미노 보호기임)을 산과 접촉시켜 화학식 Ia의 화합물의 바이스 염을 형성하는 단계; 및 바이스 염을 염기와 접촉시켜 화학식 Ia의 화합물(여기서, R2는 수소임)의 모노-염을 형성하는 단계를 포함한다. 일 예에서, 염산은 산으로서 사용되고, 형성된 바이스 염은 이염산염이며, 최종 생성물은 화학식 Ia의 화합물의 일염산염이다.
다른 양상은 화학식 Ia의 화합물의 일염산염을 제조하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 아미노 보호기임)을 염산과 접촉시켜 이염산염을 형성하는 단계; 및 이염산염을 염기와 접촉시켜 화학식 Ia의 화합물(여기서, R2는 수소임)의 일염산염을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 양상은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온의 일염산염을 포함한다.
화학식 Ia의 이염산염을 화학식 Ia의 일염산염으로 전환시키는 방법에 사용하기 위한 염기는 유기 염기, 무기 염기 및 수지상 염기를 포함한다. 유기 염기는 아민 염기, 예컨대 암모니아, 알킬 아민, 예를 들어 메틸 아민, 다이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이메틸 아민, 트라이에틸 아민, 뷰틸 아민, 테트라-메틸에틸다이아민, 아이소프로필 아민 및 다이아이소프로필 아민, 아닐린, 인돌, 피리딘, 피리미딘, 피롤리딘, N-메틸피롤리돈, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, 피페라진, N,N-다이메틸피페리진 등을 포함한다. 무기 염기는 중탄산염, 탄산염 및 수산화물 염기, 예를 들어, 수산화암모늄, 탄산암모늄, 수산화바륨, 탄산바륨, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 탄산세슘, 수산화세슘, 리튬 아마이드, 탄산리튬, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화칼륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 나트륨 아마이드 및 소다 라임을 포함한다.
특정한 실시형태에서, 화학식 Ia의 이염산염을 화학식 Ia의 일염산염으로 전환시키는 방법에 사용하기 위한 염기는 수지상 염기를 포함한다.
특정한 실시형태에서, 이염산염을 일염산염으로 전환시키는 방법은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염을 중합체 수지와 접촉시켜 화학식 Ia의 일염산염을 형성하는 단계를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 중합체 수지는 작용기화된 스타이렌 다이비닐벤젠 공중합체를 포함하고, 이의 예는 상업적으로 구입 가능하다(앰버리스트(Amberlyst) 시리즈, 예를 들어, 앰버리스트 A-21 및 앰버라이트(Amberlite) FPA51(다우 케미컬(Dow Chemical)(미국 미시간주 미들랜드)로부터 구입 가능)).
반응식 1은 본 발명의 화합물을 제조하는 일반 방법을 나타낸다. 각각의 반응 단계의 더 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 부문을 참조한다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 하기 반응식에 도시되어 있고 기재되어 있지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하도록 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환될 수 있다.
반응식 1
Figure 112014122044462-pct00011
반응식 1에 도시된 바대로, 화학식 II의 화합물을 케토리덕타제에 의해 화학식 III의 알코올로 입체선택적으로 환원시킬 수 있다. 화학식 III의 화합물을 산(여기서, R1은 아미노 보호기임)으로 탈보호화하여 염산과 같은 화학식 IIIa의 알코올(여기서, R1은 수소임)의 탈보호화된 형태를 형성할 수 있다. 커플링제, 예를 들어 프로판포스폰산 무수물을 사용하여 탈보호화된 화학식 III 또는 IIIa의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 산에 의해 탈보호화하거나 작용기화하여 탈보호화된 형태 또는 염 형태의 화합물 Ia(여기서, R2는 수소임)를 형성할 수 있다.
본 명세서에 제공된 임의의 방법, 반응식 또는 예에 의해 제조된 생성물이 또한 본 명세서에 기재되어 있다. 예를 들어, 일 양상에서 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 방법; 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 방법; 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 산과 접촉시켜 화학식 Ia의 화합물의 염 형태를 형성하는 방법; 및 화학식 Ia의 화합물의 바이스염을 염기와 접촉시켜 모노염 형태를 형성하는 방법에 의해 제조된 생성물이 제공된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있고, 이 실시예는 예로서 제공되고 제한인 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에 사용된 약어는 하기와 같다:
CPME: 사이클로펜틸 메틸 에터
GDH: 글루타메이트 탈수소효소
IPA: 아이소프로필알코올
NADP: 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 포스페이트
TLC: 박층 크로마토그래피
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
실시예 1
Figure 112014122044462-pct00012
tert-뷰틸 4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실에이트.
3000ℓ 유리 내벽 반응기를 배기시키고 보통 압력으로 질소로 3회 충전하였다. 온도를 20 내지 30℃의 범위에서 유지시키면서 물(660.0㎏)을 반응기에 첨가하였다. 교반기를 시작하고, 이후 인산이수소칼륨(9.2㎏), 제2인산칼륨(23.7㎏) 및 글루코스(78.5㎏)를 첨가하였다. 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이후, 30.1㎏의 이 완충제 혼합물을 추가의 사용을 위해 50ℓ 드럼에 배출하였다. 반응기에 (R)-tert-뷰틸 4-(5-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실에이트(66.0㎏) 및 PEG400(732.6㎏)을 첨가하고, 혼합물을 약 30 내지 35℃로 가열하였다. 온도를 30 내지 35℃에서 유지시키면서, 완충제 용액(20.0㎏), KRED-101(2.4㎏), GDH(3.4㎏) 및 NADP(2.2㎏)의 혼합물을 혼합물에 첨가하였다. 이후, pH를 6.8 내지 7.1로 조절하면서 혼합물을 반응을 위해 32 내지 37℃에서 유지시켰다. 약 6시간 후, 케톤 출발 기질이 1.0% 이하일 때까지 TLC 및 HPLC로 혼합물을 모니터링하였다. 반응 동안, 수산화칼륨 용액(전체 46.2㎏) 및 정제수(5.0㎏), KRED-101(0.24㎏), GDH(0.34㎏) 및 NADP(0.22㎏)로 준비된 추가의 효소 완충제 용액을 첨가하였다.
유리 내벽 반응기에, 아이소프로필 아세테이트(1148.6㎏)를 첨가하였다. 이전 문단으로부터의 반응 혼합물을 3분획으로 반응기에 첨가하였다. 매회, 이를 15 내지 20분 동안 교반하고, 20 내지 30℃에서 분리 전에 적어도 0.5시간 동안 유지시켰다. 이 추출 공정을 3회 반복하였다. 유기 상을 합하였다. 20 내지 30℃에서, 합한 유기 상을 정제수(329.3㎏)로 세척하였다. 이를 25 내지 30분 동안 교반하고 분리 전에 적어도 30분 동안 유지시켰다. 유기 상이 반응기에 남고, 세척 공정을 반복하였다. 유기 상을 활성탄(6.6㎏)으로 탈색시키고, 1 내지 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 누체(Nutsche) 필터를 통해 여과시켰다. 케이크를 아이소프로필 아세테이트(57.5㎏)로 세척하였다. 여과액을 합하였다. 이후, 여과액을 박막 증발기로 옮기고, 500 내지 600ℓ가 남을 때까지 감압 하에 55℃ 이하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물을 여과시키고 유리 내벽 반응기로 옮기고, 이후 50 내지 60ℓ가 남을 때까지 감압 하에 55℃ 이하에서 농축시켰다. 이후, 혼합물을 50 내지 55℃로 가열하고, 질소 하에 이 온도에서 0.5-1.5시간 동안 교반하였다. 50 내지 55℃에서 온도를 유지시키면서 n-헵탄(277.2㎏)을 20 내지 30㎏/시간의 속도로 혼합물에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 5-10℃/시간의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시켰다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 50 내지 55℃로 가열하고, 1 내지 2시간 동안 교반하고, 이후 결정화를 위해 5 내지 10℃/시간의 속도로 15 내지 20℃로 냉각시켰다. 이를 샘플링하고, 모액 액체의 중량%가 3% 이하이거나 연속 샘플 사이의 중량% 변화가 0.5% 이하일 때까지 1 내지 2시간마다 분석하였다. 이후, 혼합물을 원심분리기로 여과시켰다. 필터 케이크를 n-헵탄(45.0㎏)으로 세척하였다. 여과액을 유리 내벽 반응기로 옮기고, 증류물이 더 이상 관찰되지 않을 때까지(대략 20ℓ가 남음) 감압(-0.06㎫ 이하) 하에 45℃ 이하에서 농축시켰다. 아이소프로필 아세테이트(20.0㎏)를 첨가하고, 혼합물을 45-55℃로 가열하고, 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40-50℃에서 건조시켜 회색의 고체(50.65㎏, 수율 76.3%)로서 tert-뷰틸 4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실에이트를 얻었다(HPLC rt = 18.93분, 99.9% 순수, 100% de, 100% ee). HPLC 조건이 하기 표 1에 기재되어 있다.
Figure 112014122044462-pct00013
실시예 2
Figure 112014122044462-pct00014
tert-뷰틸 ((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)(아이소프로필)카바메이트
기계적 교반기, 질소 입구 및 열전쌍이 구비된 3구 250㎖ 환저 플라스크에 tert-뷰틸 4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실에이트(9.8g, 29.3m㏖), 2-프로판올(41.6㎖) 및 2-프로판올 중의 2.75M HCl(32㎖, 88m㏖)을 충전하였다. 반응 완료까지 혼합물을 55-65℃로 가열하였다. 2-프로판올(약 13%)을 증류하여 과잉의 HCl을 제거하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 온도를 25℃ 미만으로 유지시키는 속도로 4-메틸모르폴린(21㎖, 191m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (S)-3-((tert-뷰톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산(10.5g, 30.8m㏖) 및 2-프로판올(24.5㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 세정에 필요한 만큼 추가의 2-프로판올을 첨가하고, 반응 혼합물을 전체 10용적으로 희석하였다. 온도를 10℃ 이하로 유지시키는 속도로 프로판포스폰산 무수물(T3P)(EtOAc 중의 50중량%)(19.2㎖, 32.2m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 완료 시, 물(10㎖, 1용적)을 첨가하였다. CPME(100㎖), 이어서 1N 수성 NaOH(100㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 층을 절단하였다. 유기층을 연속하여 1N 수성 NaOH(100㎖), 1N 수성 NH4OH(2 x 100㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 14% 수성 NaCl(25㎖)로 세척하고, 이후 진공 하에 65에서 최소 교반 용적으로 농축시켰다. CPME(100㎖)를 첨가하고, 용액을 최소 교반 용적으로 증류시켰다. CPME(100㎖)를 첨가하고, 용액을 최소 교반 용적으로 증류시켰다. CPME(100㎖)를 첨가하고, 용액을 50℃로 가열하였다. 챠콜(7.35g)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 챠콜을 여과시키고 용액을 최소 교반 용적으로 증류시키고 CPME 및 헵탄을 첨가하여 35% CPME/헵탄 혼합물의 80㎖(8용적)의 최종 용액을 얻었다. 혼합물을 70℃로 가열하여 용액을 얻고, 이후 55℃로 냉각시키고, 이후 50㎎의 ((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)(아이소프로필)카바메이트로 시딩하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 유지시키고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 헵탄(29㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 여과시키고 15% CPME/헵탄(2 x 15㎖) 및 헵탄(2 x 15㎖)으로 세척하였다. 필터 케이크를 55℃ 이하에서 건조시켜 tert-뷰틸 ((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)(아이소프로필)카바메이트를 얻고 단리하였다(14.1g, 수율 86%).
실시예 3
Figure 112014122044462-pct00015
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 일염산염
500㎖ 반응기에 tert-뷰틸 ((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)(아이소프로필)카바메이트(49g) 및 2-프로판올(196㎖)을 첨가하고, 반응기를 50℃로 가열하였다. 2-프로판올 중의 HCl(3M, 90㎖)의 용액을 첨가하여 온도를 50 내지 70℃에서 유지시켰다. 용액을 60℃에서 19시간 동안 유지시키고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 앰버리스트(등록상표) A-21 수지(60.5g)를 물(50㎖)로 세척하고 5분 동안 N2로 퍼징하여 과잉의 물을 퍼징하였다. 이후, 수지를 2-프로판올(50㎖)로 세척하고 5분 동안 N2로 퍼징하여 과잉의 2-프로판올을 제거하였다. pH 3.55 내지 7.0이 도달될 때까지, 반응 혼합물을 적어도 2시간 동안 충전된 수지층을 통해 재순환시켰다. 수지층을 5분 동안 N2로 퍼징하여, 모든 여과액을 수집하였다. 수지를 2-프로판올(294㎖)로 세척하고, 수지를 5분 동안 N2로 퍼징하여, 모든 여과액을 합하였다. 합한 용액에 탈색용 챠콜(20g)을 첨가하고, 혼합물을 1 내지 2시간 동안 15 내지 25℃에서 교반하였다. 이후, 챠콜을 여과시키고, 용액을 진공 하에 25 내지 35℃에서 증류시켰다. EtOAc(333.0㎖)를 충전하여 약 87.5:12.5의 EtOAc:2-프로판올 비를 얻었다. EtOAc:IPA(약 6㎖, 87.5:12.5) 중의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 일염산염의 시드 슬러리(1g)를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc:2-프로판올의 비가 97:3 이상에 도달할 때까지 슬러리를 20 내지 30℃에서 EtOAc로 일정 용적 용매 전환시켰다. 반응기를 0 내지 10℃로 냉각시키고 슬러리를 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc(115㎖)로 세척하고 진공 하에 85℃에서 16시간 동안 건조시켜 미백색의 고체(41.9g(수율 94%))로서 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 일염산염을 얻었다.
유기 아민 염기를 사용한 대안적인 절차
N-메틸모르폴린을 사용: 2-프로판올(317g) 중의 tert-뷰틸 ((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)(아이소프로필)카바메이트(5g)의 용액에 2-프로판올 중의 HCl을 첨가하였다. 완전한 탈보호까지 용액을 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이후 N-메틸모르폴린(556.3㎎)의 용액을 적하하였다. 생성된 고체 NMMㆍHCl을 여과시키고, 여과액을 농축시키고 에틸 아세테이트로 용매 전환시켰다. 생성된 고체 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 일염산염을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 하에 건조시켰다(LC에 의한 순도 99.8%).
피페라진을 사용: 1-프로판올(128g) 중의 tert-뷰틸 ((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)(아이소프로필)카바메이트(50g)의 용액에 1-프로판올 중의 HCl(45.2g, 5.5N)을 첨가하였다. 완전한 탈보호까지 용액을 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이후 1-프로판올(36.5g) 중의 피페라진(7.3g)의 용액을 적하하였다. 생성된 고체 피페라진ㆍHCl을 여과시키고, 여과액을 탄소 처리하고 농축시키고 에틸 아세테이트로 용매 전환시켰다. 생성된 고체 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 일염산염을 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 하에 건조시켰다(수득량 22.9g, LC에 의한 순도 99.8%).
실시예 4
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온의 염 형성
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온을 웰 플레이트로 고체 투입하였다. 다양한 반대 이온을 MeOH/물 혼합물 중에 스톡 투입하고 웰 플레이트로 투입하였다. 반대 이온 용액의 첨가 시, 염 형성이 발생하였다. 스톡-용매 용액을 수일 동안 증발시켰다. 웰 플레이트를 실온에서 24시간 동안 100mBar의 감압 하에 건조시키고, 이어서 실온에서 24시간 동안 10mbar의 감압 하에 건조시켰다. 건조시킨 후 얻은 고체 잔류물을 수확하고 XRPD를 실시하였다.
실시예 5
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 벤젠 설폰산염
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 유리 염기(113.99㎎)를 메틸 에틸 케톤(1㎖) 중에 용해시켰다. 벤젠설폰산(39.98㎎)을 메틸 에틸 케톤 중에 용해시키고, 산 용액을 유리 염기의 용액에 첨가하였다. 고체가 형성되었다. 추가의 메틸 에틸 케톤을 첨가하여 현탁액이 혼합되게 보장하였다. 현탁액을 밤새 교반하고 벤젠설폰산염을 여과로 단리하고 진공 오븐 내에서 50℃에서 2시간 동안 건조시켰다.
상기로부터의 벤젠설폰산염(10.2㎎)을 20㎖ 바이알에 위치시키고, 아세토나이트릴(0.2㎖)을 첨가하고, 바이알을 22℃에서 진탕 블록에 위치시켰다. 슬러리를 8일 동안 진탕시켜 침상체(needle)와 판상체(plate)의 혼합물을 얻었다. 슬러리로부터의 판상체 중 하나에서 단일 결정 구조 결정을 수행하고(도 1a 및 도 1b 참조), 데이터는 하기 표 2에 기재되어 있다.
Figure 112014122044462-pct00016
대안적인 절차:
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 유리 염기(1.47g)를 오버헤드 교반기가 장착된 반응기에 첨가하였다. 메틸 에틸 케톤(MEK)(10㎖)을 첨가하고, 고체를 용해시켰다. 벤젠설폰산(454.6㎎)을 MEK(10㎖) 중에 용해시키고, 주사기를 통해 유리 염기의 용액에 산 용액을 10분 동안 첨가하였다. 산 용액을 포함하는 바이알을 MEK(5㎖)로 세정하고, 세정 용액을 주사기를 통해 반응기에 첨가하였다. 2 내지 3㎖의 산 함유 용액을 첨가한 후 반응기 내에서 고체가 관찰되었다. 현탁액을 3시간 동안 교반하고 고체를 진공 여과로 단리하였다. 고체를 50℃에서 3시간 동안 감압(하우스 진공, 약 50torr) 하에 건조시켰다. 고체를 하위 샘플링화하고(950㎎), 주변 조건에서 밤새 아세토나이트릴(3㎖) 중에 슬러리화하였다. 슬러리를 1시간 동안 49℃로 가열하고, 이후 가열 블록으로부터 제거하고 자기 교반 플레이트에서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과로 단리하였다. 바이알을 아세토나이트릴(2 x 1㎖)로 세정하여 고체를 필터로 옮겼다. 생성된 고체를 하우스 감압을 이용하여 50℃에서 감압 하에 건조시켜 결정질 베실산염을 얻었다. XRPD에 의해 생성물을 규명하였다(도 2 참조).
실시예 6
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 p-톨루엔 설폰산염
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온 유리 염기(202.4㎎)를 아세토나이트릴(10㎖) 중에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 1수화물(83.5㎎)을 아세토나이트릴(10㎎) 중에 용해시키고, 2종의 용액을 혼합하였다. 용액을 질소 스트림 하에 서서히 증발시켰다. 3주 동안 증발시킨 후 결정질 토실산염을 분석하였다(도 3 참조).

Claims (18)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 케토리덕타제 효소 또는 알코올 탈수소효소와 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112019127623410-pct00017

    Figure 112019127623410-pct00018

    식 중, R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 케토리덕타제 효소 또는 알코올 탈수소효소는 KRED-101, KRED-112, KRED-113, KRED-114, KRED-115, KRED-121, KRED-123, KRED-124, KRED-130, KRED-132, KRED-133, KRED-135, KRED-142, KRED-145, KRED-153, 코덱시스(Codexis)-134, 코덱시스-150, 코덱시스-168, 코덱시스-112, 코덱시스-102, 코덱시스-151, 코덱시스-123, 코덱시스-103, 코덱시스-119, 코덱시스-128, 코덱시스-136, 코덱시스-174, 코덱시스-105, 코덱시스-129, 코덱시스-137, 코덱시스-161, 코덱시스-176, 코덱시스-154, 코덱시스-106, 코덱시스-131, 코덱시스-155, 코덱시스-148, 코덱시스-165, 코덱시스-129, 코덱시스-108, 코덱시스-116, 코덱시스-125, 코덱시스-149, 및 코덱시스-111로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 케토리덕타제 효소는 KRED-101인 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 접촉 단계는 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 보조인자와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 보조인자는 NADP, NADH, NADPH 또는 GDH 중 하나를 포함하는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 보조인자는 NADP 및 GDH를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 아미노 보호기인 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 산과 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure 112018048549306-pct00024
  8. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 조건 하에 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 더 포함하되, 상기 조건은 프로판포스폰산 무수물을 포함하는 것인 방법:
    Figure 112014122044462-pct00019

    식 중, 화학식 IV 및 화학식 I 중의 R2는 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기이다.
  9. 제8항에 있어서, R2가 아미노 보호기인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 산과 반응시켜, R2가 수소인 화학식 I의 화합물의 이염산염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 이염산염을 염기와 접촉시켜, R2가 수소인 화학식 I의 화합물의 일염산염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 염기는 작용기화된 스타이렌 다이비닐벤젠 공중합체를 포함하는 중합체 수지인 것인 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 조건 하에 R1이 수소인 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 더 포함하되, 상기 조건은 프로판포스폰산 무수물을 포함하는 것인 방법:
    Figure 112019127623410-pct00025

    식 중, 화학식 IV 및 화학식 I 중의 R2는 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기이다.
  13. 제12항에 있어서, R2가 아미노 보호기인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 산과 반응시켜, R2가 수소인 화학식 I의 화합물의 이염산염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 이염산염을 염기와 접촉시켜, R2가 수소인 화학식 I의 화합물의 일염산염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 염기는 작용기화된 스타이렌 다이비닐벤젠 공중합체를 포함하는 중합체 수지인 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 케토리덕타제 효소와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
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