JP2001524079A - ガンの治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、インテグリン拮抗薬である化合物と、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼの阻害薬である化合物を組み合わせて使用するガンの治療方法であって、インテグリン拮抗薬である化合物及びファルネシル−プロテイントランスフェラーゼの阻害薬である化合物からなる群から選択された少なくとも２種の治療剤の所定量を、任意の順序で連続的に又は同時に該哺乳動物に投薬することからなる方法に関する。本発明はまた、このような組成物の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ガンの治療方法 発明の背景 本発明は、インテグリン拮抗薬である化合物と、ファルネシル−プロテイント ランスフェラーゼの阻害薬である化合物との組み合わせを使用するガンの治療方 法に関する。 破骨細胞は、脊椎動物に於いて、石灰化組織、主として炭酸カルシウム及びリ ン酸カルシウムを再吸収する、直径が４００μｍ以下の多核化細胞である。これ は骨の表面に沿って移動する活発な自動細胞である。これは、骨に結合し、必要 な酸及びプロテアーゼを分泌し、それによって骨からの石灰化組織の実際の再吸 収を起こす。 更に特に、破骨細胞は、少なくとも二つの生理学的状態で存在すると信じられ る。分泌状態に於いて、破骨細胞は平らであり、堅い接着帯域（シーリング帯域 ）を介して骨マトリックスに接着しており、非常に分極するようになり、しわに なった縁を形成し、そしてリソソーム酵素及び酸を分泌して、骨を再吸収する。 破骨細胞の骨表面への接着は、骨再吸収に於いて重要 な最初の工程である。移動又は自動状態に於いて、破骨細胞は骨マトリックスを 越えて移動し、それが骨に再び接着するまで再吸収に加わらない。 インテグリンは、細胞外マトリックスと相互作用し、破骨細胞接着、活性化及 び移動に含まれない、膜貫通ヘテロ二量体糖タンパク質である。破骨細胞（ラッ ト、ニワトリ、マウス及びヒト）中の最も豊富なインテグリンは、骨内で、ＲＧ Ｄ配列を含有するマトリックスタンパク質と相互作用すると考えられる、ビトロ ネクチン受容体又はαｖβ３である。αｖβ３に対する抗体は、インビトロで骨 再吸収を阻止し、このインテグリンが再吸収過程に於いて重要な役割を演じるこ とを示す。αｖβ３リガンドを、哺乳動物でのインビボでの破骨細胞仲介骨再吸 収を阻害するために、有効に使用できることを示唆する増加しつつある証拠が存 在している。 第二のインテグリンビトロネクチン受容体であるαｖβ５も、同定されている 。αｖβ５についてのモノクローナル抗体は、ウサギ角膜及びひよこ絨毛尿膜モ デルに於けるＶＥＧＦ誘発血管形成を阻害することが示された。Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉ ｅｄｌａｎｄｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７０巻、第１５００−１５０２頁、 １９９５年（引用によりここに援用する）参照。二つのコラーゲン受容体インテ グリンであるα１β１及びα２β１は、また、マウスマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇ ｅｌ）インプラントモデルに於いてＶＥＧＦ誘発有糸分裂生起を仲介することが 提案されている。Ｄ．Ｒ．Ｓｅｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ ｃｉ．第９４巻、第１３６１２−１３６１７頁、１９９７年（引用によりここに 援用する）参照。 更に、αｖβ３リガンドは、再狭窄（心臓弁での矯正手術後の狭窄の再発）、 動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性及び血管形成（新しい血管の形成）を治 療及び／又は阻害する際に有用であることが見出されている。更に、腫瘍の成長 は、適当な血液供給に依存し、次いで腫瘍の中への新しい血管の成長に依存性で あり、それで血管形成は動物モデルに於いて腫瘍退行を起こし得ることが主張さ れた。（「内部医薬のハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ）の原理」、第１２版、１９ ９１年参照）。それで、血管形成を阻害するαｖβ３拮抗薬は、腫瘍成長及び転 移を阻害するためのガンの治療に於いて有用である。（例えば、Ｂｒｏｏｋｓら 、Ｃｅｌｌ、第７９巻、第１１５７−１１６４頁、（１９９４年）参照）。 イソプレノイド生合成経路の中間体によるタンパク質のプレニル化は、翻訳後 修飾の種類を表わす（Ｇｌｏｍｓｅｔ，Ｊ．Ａ．、Ｇｅｌｂ，Ｍ．Ｈ．及びＦａ ｒｎｓｗｏｒｔｈ，Ｃ．Ｃ．（１９９０年）．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｃｉ．第１５巻、第１３９−１４２貞；Ｍａｌｔｅｓｅ，Ｗ．Ａ．（１９９０ 年）．ＦＡＳＥＢ Ｊ．第４巻、第３３１９−３３２８頁）。この修飾は典型的 に、これらのタンパク質の膜局在化及び機能のために要求される。プレニル化タ ンパク質は、ＣａａＸ（Ｃ、Ｃｙｓ；ａ、普通脂肋族アミノ酸；Ｘ、他のアミノ 酸）、ＸＸＣＣ又はＸＣＸＣを含む特徴的なＣ末端配列を分配する。Ｃ末端Ｃａ ａＸ配列を有するタンパク質について、３個の翻訳後プロセシング工程、即ち、 １５炭素（ファルネシル）又は２０炭素（ゲラニルゲラニル）イソプレノイドの Ｃｙｓ残基への付加、少なくとも３個のアミノ酸の蛋白質分解開裂及び新しいＣ 末端カルボキシラートのメチル化が記載されている（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．及びＤｅ ｒ，Ｃ．Ｊ．（１９９２年ａ）．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｓｉｓ、第３巻、第３６５−４００頁；Ｎｅｗｍａｎ，Ｃ．Ｍ．Ｈ．及びＭａｇ ｅｅ，Ａ．Ｉ．（１９９３年）．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、 第１１５５巻、第７９−９６頁）。幾つかのタンパク質はまた、第四の修飾、即 ち１個又は２個のＣｙｓ残基Ｎ末端のファルネシル化Ｃｙｓへのパルミトイル化 を有しているであろう。ＸＣＸＣで終結する幾つかの哺乳類細胞タンパク質がカ ルボキシメチル化されるけれども、カルボキシメチル化が、ＸＸＣＣモチーフで 終結するタンパク質のプレニル化に続くかどうかは明らかではない（Ｃｌａｒｋ ｅ，Ｓ．（１９９２年）．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第６１巻、第 ３５５−３８６頁）。プレニル化タンパク質の全てについて、イソプレノイドの 付加は第一工程であり、次の工程が必要である（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．及びＤｅｒ， Ｃ．Ｊ．（１９９２年ａ）．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉ ｓ、第３巻、第３６５−４００頁；Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．及びＤｅｒ，Ｃ．Ｊ．（１ ９９２年ｂ）．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、第４ 巻、第１００８−１０１６頁）。 ３種の酵素、即ちファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアー ゼ）、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼ・タイプＩ（ＧＧＰＴ アーゼ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼ・タイプＩ Ｉ（ＧＧ ＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）は、タンパク質プレ ニル化を触媒すると記載されている。これらの酵素は、酵母及び哺乳類細胞の両 方に見出される（Ｃｌａｒｋｅ、１９９２年；Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｗ．Ｒ．及びＲ ｉｎｅ，Ｊ．（１９９２年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．、第３０巻、第２ ０９〜２３７頁）。これらの酵素のそれぞれは選択的に、イソプレノイド供与体 としてファルネシルニリン酸又はゲラニルゲラニル二リン酸を使用し、選択的に タンパク質基質を認識する。ＦＰＴアーゼは、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ 又はＡｌａで終わるＣａａＸ−含有タンパク質をファルネシル化する。ＦＰＴア ーゼのために、ＣａａＸテトラペプチドは、タンパク質基質と酵素との相互作用 を必要とする最小領域を含有する。これらの３種の酵素の酵素学的特徴は、他の ものに殆ど阻害効果を有しないものを選択的に阻害することが可能であることを 示した（Ｍｏｏｒｅｓ，Ｓ．Ｌ．、Ｓｃｈａｂｅｒ，Ｍ．Ｄ．、Ｍｏｓｓｅｒ， Ｓ．Ｄ．、Ｒａｎｄｓ，Ｅ．、Ｏ’Ｈａｒａ，Ｍ．Ｂ．、Ｇａｒｓｋｙ，Ｖ．Ｍ ．、Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｍ．Ｓ．、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ，Ｄ．Ｌ．及びＧｉｂｂ ｓ，Ｊ．Ｂ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６６巻、第１７４３８頁 （１９９１年）、米国特許第５，４７０，８３２号）。 プレニル化反応は、種々のタンパク質の機能のために遺伝的に必須であること が示された（Ｃｌａｒｋｅ，１９９２年；Ｃｏｘａｎｄ Ｄｅｒ、（１９９２年 ａ）；Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．（１９９１年）．Ｃｅｌｌ第６５巻、第１〜４頁； Ｎｅｗｍａｎ及びＭａｇｅｅ、１９９３年；Ｓｃｈａｆｅｒ及びＲｉｎｅ、１９ ９２年）。この必要条件はしばしば、タンパク質かもはやプレニル化され得ない ようにＣａａＸ Ｃｙｓ受容体を突然変異させることによって示される。得られ たタンパク質は、その中心生物学的活性を欠いている。これらの研究は、プレニ ル化の阻害薬が、プレニル化タンパク質によって調節された生理学的応答を変え ることができることを示す遺伝的「原理の証明」を提供する。 Ｒａｓタンパク質は、細胞表面成長因子受容体を、細胞増殖を開始する核シグ ナルに結合するシグナル化経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学 的研究は、ＲａｓがＧ−調節タンパク質のように機能することを示している。失 活状態で、ＲａｓはＧＤＰに結合する。成長因子受容体活性化の際に、Ｒａｓは 、ＧＤＰをＧＴＰに交換するように誘導され、配座変 更を受ける。ＲａｓのＧＴＰ結合形は、シグナルが、タンパク質をその不活性Ｇ ＤＰ結合形に戻す、Ｒａｓの固有ＧＴＰアーゼ活性によって終結されるまで、成 長賦活シグナルを伝搬させる（Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅ ｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第６２巻、第８５１〜８９１頁（１９ ９３年））。Ｒａｓの活性化は、ＭＡＰキナーゼ経路及びＲｈｏ／Ｒａｃ経路を 含む、多重分子内シグナル形質導入経路の活性化に至る（Ｊｏｎｅｓｏｎら、Ｓ ｃｉｅｎｃｅ、第２７１巻、第８１０〜８１２頁）。 突然変異ｒａｓ遺伝子は、結腸直腸ガン、外分泌膵臓ガン及び骨髄性白血病を 含む、多くのヒトガンに見出される。これらの遺伝子のタンパク質産物は、その ＧＴＰアーゼ活性に欠けており、成長賦活シグナルを構造的に伝える。 Ｒａｓタンパク質は、翻訳後修飾を受けることが知られている幾つかのタンパ ク質の一つである。ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼは、ファルネ シル基を有するＲａｓＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基を共有的に修飾する ために、ファルネシルピロリン酸を利用する（Ｒｅｉｓｓら、Ｃｅｌｌ、第６２ 巻、第８１〜８８頁（１９９０年）；Ｓｃｈａｂｅｒら、 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６５巻、第１４７０１〜１４７０４頁（１９９ ０年）；Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４９巻、第１１３３〜１１３ ９頁（１９９０年）；Ｍａｎｎｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡＮ第８７巻、第７５４１〜７５４５頁（１９９０年））。 Ｒａｓは、正常機能及びガン遺伝子機能の両方について形質膜に局在化しなく てはならない。少なくとも３個の翻訳後修飾が、Ｒａｓ膜局在化と共に含まれ、 全ての３個の修飾が、ＲａｓのＣ末端で起こる。ＲａｓＣ末端には、「ＣＡＡＸ 」又は「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステインで あり、Ａａａは脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａは全てのアミノ酸である）で終わ る配列モチーフを含有する（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、第３１０巻 、第５８３〜５８６頁（１９８４年））。特別の配列に依存して、このモチーフ は、それぞれ、Ｃ₁₅又はＣ₂₀イソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイ ン残基のアルキル化を触媒する、酵素ファルネシル−プロテイントランスフェラ ーゼ又はゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼのためのシグナル配 列として機能する。（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、 第６１巻、 第３５５〜３８６頁（１９９２年）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ 、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、第３０巻、第２０９〜２３７頁（１９９ ２年））。ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼの直接阻害は、一層特 異的であり、イソプレン生合成の一般的阻害の必要用量により生じるものよりも 僅かな副作用を伴う。 他のファルネシル化タンパク質には、ＲｈｏＢ、カビ支配因子、核ラミン及び トランスデューシンのガンマサブユニットのようなＲａｓ−関連ＧＴＰ結合タン パク質が含まれる。Ｊａｍｅｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６９巻、第 １４１８２頁（１９９４年）は、これもファルネシル化されるペルオキシソーム 会合タンパク質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓらはまた、上記のものに加えて未 知の構造及び機能のファルネシル化タンパク質が存在することを示唆した。 ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害薬は、 二つの一般的種類で記載された。第一の種類には、ファルネシルニリン酸（ＦＰ Ｐ）が含まれ、他方、第二の種類は、酵素のためのタンパク質基質（例えば、Ｒ ａｓ）に関連している。記載されたペプチド誘導阻害薬は、一般的に、 タンパク質プレニル化のためのシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシス テイン含有分子である。（Ｓｃｈａｂｅｒら、前掲文献；Ｒｅｉｓｓら、前掲文 献；Ｒｅｉｓｓら、ＰＮＡＳ、第８８巻、第７３２〜７３６頁（１９９１年）） 。このような阻害薬は、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ酵素のた めの別の基質として機能しながらタンパク質プレニル化を阻害することができ又 は純粋に競合阻害薬であり得る（米国特許第５，１４１，８５１号、テキサス大 学；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻、第１９３４〜１９３７ 頁（１９９３年）；Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３７巻、第７ ２５頁（１９９４年））。 哺乳類細胞は、４種類のＲａｓタンパク質（Ｈ−、Ｎ−、Ｋ４Ａ−及びＫ４Ｂ −Ｒａｓ）を発現し、それらの中でＫ−Ｒａｓ４Ｂが、ヒトガンでのＲａｓの最 もしばしば突然変異する形である。ファルネシル−プロテイントランスフェラー ゼの阻害は、軟寒天中のＨ−ｒａｓ−形質転換細胞の成長を遮断し、これらの形 質転換した表現型の他の面を修飾することが示された。ファルネシル−プロテイ ントランスフェラーゼのある種の阻害薬は、Ｈ−Ｒａｓ腫瘍タンパク質（ｏｎｃ ｏｐｒｏｔｅｉｎ） のプロセシングを細胞内的に選択的に遮断することも示された（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈ ｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻、第１９３４〜１９３７頁（１９９３年）及 びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻、第１９３７〜１９４２ 頁（１９９３年））。最近、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼの阻 害薬が、ヌードマウスでのＨ−ｒａｓ−依存性腫瘍の成長を遮断し（Ｎ．Ｅ．Ｋ ｏｈｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．、第９１巻、 第９１４１〜９１４５頁（１９９４年）、Ｈ−ｒａｓトランスジェニックマウス に於ける乳ガン及び唾液腺ガンの退行を誘発することが示された（Ｎ．Ｅ．Ｋｏ ｈｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻、第７９２〜７９７頁（１９ ９５年）。 インビボでのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼの間接的阻害は、 ロバスタチン（メルク社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、ニュージャージー州ロー ウェー（Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ））及びコンパクチン（ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）（Ｈ ａｎｃｏｃｋら、前掲文献；Ｃａｓｅｙら、前掲文献；Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｓｃ ｉｅｎｃｅ、第２４５巻、第３７９頁（１９８９年））で示された。これらの薬 物は、ファルネシルピロリン酸を含むポ リイソプレノイドの産生のための律速酵素である、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ を阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することによるファルネシルピ ロリン酸生合成の阻害は、培養細胞に於けるＲａｓ膜局在化を遮断する。 単独で投薬したときインテグリン拮抗薬又はファルネシル−プロテイントラン スフェラーゼ阻害薬による治療を受け難い腫瘍細胞に於けるようなガンを治療す るために、本発明に於いて、インテグリン拮抗薬とファルネシル−プロテイント ランスフェラーゼ阻害薬との薬物的に有効な組み合わせが使用される。発明の要約 ガンの治療が必要な哺乳類患者に、有効量の、インテグリン拮抗薬とファルネ シル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬との組み合わせを投薬することから なる、ガンの治療方法が開示される。好ましくは、選択的インテグリン拮抗薬及 び選択的ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬が、このような組 み合わせで使用される。発明の詳細な説明 本発明は、ガンの治療が必要な哺乳類患者に、有効量の、インテグリン拮抗薬 とファルネシル−プロテイントランスフェラ ーゼ阻害薬との組み合わせを投薬することからなる、ガンの治療方法に関する。 同時に、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼを阻害し、αｖβ３イン テグリン及びαｖβ５インテグリンの何れか又は両方に結合することによる本発 明のガンの治療方法は、ＦＰＴアーゼに対する阻害薬の本発明の組み合わせの阻 害活性又はインテグリン活性は、治療すべきガン細胞の性質に依存する配合によ って変えることができる点で、プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬 又はインテグリン拮抗薬を単独で使用する従来開示された方法を越えた利点を提 供する。インテグリン拮抗薬として作用する全ての化合物及びファルネシル−プ ロテイントランスフェラーゼを阻害する全ての化合物を、本発明の方法で使用す ることができる。好ましくは、本発明の組み合わせで使用される化合物は、選択 的インテグリン拮抗薬及び選択的ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ 阻害薬である。本発明の方法を実施するとき、インテグリン拮抗薬及びファルネ シル−プロテイントランスフェラーゼの阻害薬は、全ての順序で連続的に又は同 時に投薬することができる。 本発明の組成物の治療的効果は、このようなインテグリン拮 抗薬及び選択的ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬が単独で投 薬される場合に必要であるものよりも少量の、インテグリン拮抗薬及びファルネ シル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬の何れか又は両方で達成することが でき、それによって、同じ治療効果を達成するために十分な量のインテグリン拮 抗薬又はファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬の投薬から得られ る全ての非機構ベースの不都合な毒性効果を回避することができることが、期待 される。また、本発明の組成物は、相乗治療効果を達成するか又は単独で投薬さ れる場合の成分化合物の何れかの効果を越えた予想外の治療利点を示すことが期 待される。 本明細書で使用するとき、用語「インテグリン拮抗薬」は、αＶβ３インテグ リンへの生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害若しくは妨害する化合物 、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害若し くは妨害する化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方へ の生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害若しくは妨害する化合物又は毛管内皮細 胞上に発現する特別のインテグリン若しくはインテグリン群の活性を拮抗、阻害 又は妨害する化合 物を指す。この用語はまた、αｖβ３インテグリンの選択的拮抗薬とαｖβ５イ ンテグリンの選択的拮抗薬との組み合わせも指す。この用語はまた、α１β１及 びα２β１インテグリンの拮抗薬も指す。 用語「ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害化 合物」は同様に、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ又はそれへの応 答で産生されるタンパク質をコードする遺伝子の活性を拮抗、阻害又は妨害する 化合物を指す。 本明細書で使用するとき、用語「選択的」及び「選択的に」は、インテグリン 若しくはインテグリン群に対する特別の化合物の拮抗活性又はＦＰＴアーゼ活性 に対する化合物の阻害活性を指す。好ましくは、選択的化合物は、その活性を他 のインテグリンに対して比較したとき、少なくとも２０倍大きい、血管形成のた めに重要であることが示されている、単一のインテグリン、インテグリンの群又 はインテグリンの全てに対する活性を示す。血管形成のために重要であることが 示されているこのようなインテグリンには、これらに限定されないが、αｖβ３ 、αｖβ５、α１β１及びα２β１インテグリンが含まれる。更 に好ましくは、この選択率は少なくとも１００倍又はそれより大きい。本明細書 で使用するとき、選択的ＦＰＴアーゼ阻害薬は、ゲラニルゲラニル−プロテイン トランスフェラーゼの阻害薬であってもよい。 本発明の方法を構成する２種又は３種以上の阻害薬の選択率の程度は、本明細 書で特許請求された治療方法が、ガンの治療のために単一のインテグリン拮抗薬 又はＦＰＴアーゼ阻害薬を使用する、以前開示された方法を越えて提供する利点 をもたらす。特に、補足的で、本質的に重ならない活性を有する２種の独立の薬 物的活性成分を使用することによって、本発明の治療方法を利用する人が、特別 の薬物的活性プロフィールを有する単一の薬物を合成する必要無しに、組み合わ せ物の阻害活性を独立に且つ正確に変化させることが可能になる。 本明細書で使用するとき、用語「相乗的」は、本発明の方法及び組成物によっ て達成される効果が、別々にＦＰＴアーゼ阻害薬及びインテグリン拮抗薬からな る方法及び組成物から、この方法及び組成物で使用される量で得られる効果の和 よりも大きいことを意味する。 本発明の組成物によって提供される好ましい治療的効果は、 ガンの治療、特にガン性腫瘍成長の阻害及び／又はガン性腫瘍の退行である。本 明細書に記載された発明によって治療可能なガンには、脳、乳房、結腸、尿生殖 路、リンパ系、膵臓、直腸、胃、喉頭、肝臓及び肺臓のガンが含まれる。更に特 に、このようなガンには、組織球性リンパ腫、肺腺ガン、膵臓ガン、結腸直腸ガ ン、小細胞肺ガン及び神経系腫瘍が含まれる。 本発明の組成物によって与えられる他の治療的効果には、動物、好ましくは哺 乳動物、特にヒトの、破骨細胞によって仲介される骨吸収、再狭窄、アテローム 硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性及び血管形成の阻害が含まれる。 本発明の組成物はまた、骨粗鬆症の予防又は治療に有用であろう。 本発明の追加の例示は、哺乳動物に、治療的有効量の、前記の化合物の何れか 又は薬物組成物の何れかを投薬することからなる、それが必要な哺乳動物に於け る悪性疾患の高カルシウム症、骨転移部に起因する骨減少症、歯周疾患、上皮小 体亢進症、慢性関節リウマチに於ける関節周囲の侵食、パジェット病、不動態化 誘発骨減少症の治療方法及びグルココルチコイド治療である。 本発明の組成物はまた、他の遺伝子中の腫瘤原生突然変異の結果として、Ｒａ ｓタンパク質が異常に活性化される（即ち、Ｒａｓ遺伝子自体は、腫瘍原生形へ の突然変異によって活性化されない）、良性及び悪性の両方の他の増殖性疾患を 阻害するために有用であり、該阻害は、このような治療が必要な哺乳動物に、有 効量の本発明の組成物を投薬することによって達成される。例えば、ＮＦ−１の 成分は、良性増殖性傷害である。 本発明の組成物はまた、新脈管内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）形成を阻害する ことによる経皮経管的冠動脈形成後の再発狭窄症の予防でも有用である（Ｃ．Ｔ ｎｄｏｌｆｉら、Ｎａｔｕｒｅｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻、第５４１〜５４５頁 （１９９５年））。 本発明の組成物はまた、多嚢性腎疾患の治療及び予防でも有用であろう（Ｄ． Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔ ｈｏｌｏｇｙ、第１４２巻、第１０５１〜１０６０頁（１９９３年）及びＢ．Ｃ ｏｗｌｅｙ，Ｊｒ．ら、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、第２巻、第Ａ３１６０頁 （１９８８年））。 本発明の薬物組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、標準的薬物的慣例に従 って、単独又は好ましくは、任意に薬物組成 物に於けるミョウバンのような公知の添加物と共に、薬物的に許容される坦体又 は賦形剤との組み合わせで投薬することができる。この化合物は、経口的に又は 静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び投薬の局所経路を含む非経口的に投薬 することができる。 本発明により化学療法組み合わせの経口使用のために、選択された組み合わせ 又は化合物を、例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態で又は水剤若しくは懸濁 剤として投薬することができる。経口使用のための錠剤の場合に、一般的に使用 される坦体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネ シウムのような滑剤が一般的に添加される。カプセル剤形での経口投薬のために 、有用な賦形剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用 のために水性懸濁剤が必要なとき、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされ る。所望により、ある種の甘味剤及び／又は矯味・矯臭剤を添加することができ る。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のために、活性成分の滅菌溶液が普通 調製され、溶液のｐＨが適当に調節及び緩衝されなくてはならない。静脈内使用 のために、製剤を等張的にするために、溶質の合計濃度を制御しなくては ならない。 本発明の組み合わせ物はまた、治療する状態に対してその特別の有用性のため に選択された他の公知の治療剤と共投薬することもできる。例えば、本発明の組 み合わせ物は、他の公知の抗ガン剤及び細胞毒性剤との組み合わせで有用であろ う。 固定用量として配合する場合、このような組み合わせ製品は、下記の用量範囲 内の本発明の組み合わせ物と、その認可された用量範囲内の他の薬物的活性剤（ 群）とを使用する。本発明の組み合わせ物はまた、多重組み合わせ配合が適当で ないとき、公知の薬物的に許容される剤（群）と共に連続的に使用することがで きる。 本発明はまた、治療的に有効量の本発明の組み合わせ物を、薬物的に許容され る坦体又は賦形剤と一緒に又はこれら無しに投薬することからなる、ガンの治療 で有用な薬物組成物を包含する。本発明の適当な組成物には、本発明の化合物及 び薬物的に許容される坦体、例えば、食塩水を、ｐＨレベル、例えば、７．４で 含有する水溶液が含まれる。この溶液は、局所濃縮塊注入により患者の血液流の 中に導入することができる。 本発明による組み合わせをヒト被検者に投薬するとき、一日 の用量は通常、一般的に個々の患者の年令、体重及び応答並びに患者の症状の酷 度により変化する用量で、処方する医師によって決定されるであろう。 一つの代表的適用に於いて、適当量のインテグリン拮抗薬（群）及びファルネ シル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬が、ガンの治療を受けている哺乳動 物に投薬される。投薬は、１日当たり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約６０ｍｇ／体 重ｋｇ、好ましくは１日当たり０．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重ｋｇの 、阻害薬の各種類の量で行われる。本発明の組成物からなる特別の治療用量には 、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇのインテグリン拮抗薬及び約０．０１ｍｇ〜約 ５００ｍｇのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬が含まれる。 好ましくは、この用量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのインテグリン拮抗薬及び約 １ｍｇ〜約１００ｍｇのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬を 含む。 本発明のインテグリン拮抗薬成分は、下記の化合物から選択することができる 。 （ａ）式Ｉ−ａの化合物： Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａｒｙｌ−Ａ−Ｂ ［式中、 Ａｒｙｌは、０、１、２又は３個の窒素原子を含有する６員芳香族環であり、そ して置換されていないか又はＲ⁸及びＲ⁹で置換されており、 Ｘは、 ０、１、２、３若しくは４個の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択されたヘテロ原子を 含有する、５−若しくは６員の単環式芳香族若しくは非芳香族環系（但し、５− 若しくは６員の環系は、置換されていないか若しくはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴によ り炭素原子上で置換されている）又は ９〜１０員環の多環式環系（但し、環の１個又は２個以上は芳香族であり、多環 式環系は、０、１、２、３又は４個の、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されたヘテロ原子 を含有し、多環式環系は、置換されていないか又はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴により 置換されている） から選択され、 Ｙは、 Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_3-10シクロアルキル、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 （ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリールＮＲ¹⁰ＣＯ（ＣＨ₂）_0-6又は から選択され、 Ｚ及びＡは、それぞれ独立に、（式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜６の整数である） から選択され、 Ｂは、 （式中、ｐは１〜３の整数である） であり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立に 、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 アリールＣ_0-8アルキル、 アミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、 ヒドロキシカルボニルＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、 ヒドロキシカルボニルＣ_0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル又は ヒドロキシＣ_0-6アルキル から選択され、 Ｒ⁶は、 水素、 フッ素、 Ｃ_1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリールＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル又は アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル （但し、アルキル又はＮ原子は、置換されていないか又はＲ⁵で置換されていて よい） から選択され、 Ｒ⁷は、 水素、 Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル及び アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル又は Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 （但し、ポリシクリルは、置換されていないか又はＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷で 置換されていてよく、アルキル基の何れも、置換されていないか又はＲ¹⁴及びＲ¹⁵ で置換されていてよい） から選択され、 Ｒ¹³は、 ヒドロキシ、 Ｃ_1-8アルキルオキシ、 アリールＣ_0-6アルキルオキシ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、 アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、 アリールＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ又はアミド結合により 結合されたＬ−若しくはＤ−アミノ酸 （但し、該アミノ酸のカルボン酸単位は遊離酸としてであるか又はＣ_1-6アルキ ルによってエステル化されている） から選択され、 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキ ル、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ 、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル 、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキル アミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカル ボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3 アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6ア ルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフ ルオロエトキシ、Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ）_q、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル 、Ｃ_1-8ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ_1-8アルキルスルホニルアミノから 選択される］； （ｂ）式Ｉ−ｂの化合物： ［式中、Ｘは、 から選択され、 Ａｒは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択された０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含 有する、４−〜１０−員の単環式又は多環式の芳香族又は非芳香族環系（但し、 この単環式又は多環式の芳香族又は非芳香族環系は、置換されていないか又はＲ¹ 、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴で置換されている）であり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル 、ハロゲン、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3 アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジ アルキルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8ア ルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-8アルキル、カルボキシＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アル コキシカルボニルＣ_0-8アルキル、カルボキシＣ_0-8アルコキシ、ヒドロキシＣ_{0- 8} アルキル又はＣ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルから選択され、 Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、アリール又はＣ_3-8シク ロアルキルＣ_0-6アルキルから選択され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立に、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、ヒド ロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルコ キシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6ア ルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アル キルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8 アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニ ルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、アリー ルＣ_0-8アルコキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキル− ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル 、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカル ボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アル キル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8ア ルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノス ルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_{0 -6} アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル カルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル 、アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロア ルキルＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_{0 -6} アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_3-8シクロアル キルＣ_0-6アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アル キルアミノカルボニルアミノ（但し、アルキル基の何れも、置換されていないか 又はＲ¹及びＲ²で置換されていてよい）から選択され、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルコキシ、アリールＣ_0-6アルコキシ、Ｃ_1-8ア ルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオ キシＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、アリールＣ_1-6 ジアルキルアミノカルボニルメトキシ又はアミド結合により結合されたＬ− 若しくはＤ−アミノ酸（但し、アミノ酸のカルボン酸単位は遊離酸としてである か又はＣ_1-6アルキルに よってエステル化されている）から選択され、そして 各ｎは独立に、０〜３の整数である、 但し、Ｒ⁵が水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが、１個の窒素原子を含有する ６員単環式非芳香族環系であり、Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁸が、水 素又はＣ_1-6アルキルから選択され、Ｒ¹⁰が、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルコキシ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルコキシ又はアミド結合により結合され たＬ−若しくはＤ−アミノ酸（但し、アミノ酸のカルボン酸単位は遊離酸として であるか又はＣ_1-6アルキルによってエステル化されている）から選択されると き、Ｒ⁹は、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_{0- 6} アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキ ルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボ ニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、ア リールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルア ミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルコキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル 、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカ ルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6 アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_{0- 8} アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホ ニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0- 6} アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルス ルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_{0 -6} アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0- 6} アルキル、アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8 シクロアルキルＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルスルホニル アミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_3-8シ クロアルキルＣ_0-6アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ_3-8シクロアルキルＣ_0-6 アルキルアミノカルボニルアミノ（但し、アルキル基の何れも、置換されて いないか又はＲ¹及びＲ²で置換されていてよい）から選択され、そして更に、Ｒ⁵ が水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが、 であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ水素であり、Ｒ¹⁰が、ヒドロキシル及びＣ_{1 -8} アルコキシから選択されるとき、Ｒ⁹は、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシ ル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル カルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルア ミノカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6 アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8ア ルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_0-8ア ルキル、アリールＣ_0-8アルコキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アル コキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6 アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アル キルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカル ボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アル キル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボ ニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリ ールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アル キル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_{0 -6} アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルアミ ノカルボニルアミノ（但し、アルキル基の何れも、置換されていないか又はＲ¹ 及びＲ²で置換されていてよい）から選択される］； （ｃ）式Ｉ−ｃの化合物： ［式中、Ｘは、 Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択された０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含 有する、５−若しくは６−損の単環式の芳香族若しくは非芳香族環系（但し、こ の５−若しくは６−員環系は、置換されていないか若しくはＲ¹及びＲ²で炭素原 子上で置換されている）又は ９−若しくは１０−員の多環式の環系（但し、この環の１個又は２個以上は芳香 族であり、そしてこの多環式環系は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択された０、１、２、 ３又は４個のヘテロ原子を含有し、多環式環系は、置換されていないか又はＲ¹ 及びＲ²で置換されている） から選択され、 Ｙは、から選択され、 Ｚは、０〜６個の二重結合を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０〜６個のヘ テロ原子を含有する、５〜１１員の芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式環系 （但し、この環系は、置換されていないか又はＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷から独立に 選択された１個若しくは２個以上の基で炭素原子又は窒素原子上で置換されてい る）であり、但し、Ｚは、６員の単環式芳香族環系ではなく、好ましくは、Ｚは 、０〜６個の二重結合を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０〜６個のヘテロ 原子を含有する、５〜１１損の非芳香族の単環式又は多環式環系（但し、この環 系は、置換されていないか又はＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷から独立に選択された１個 若しくは２個以上の基で炭素原子若しくは窒素原子上で置換されている）であり 、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10 アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルア ミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アル キル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニ ル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3 アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキルオキ シ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキ ル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオ ロエトキシ、Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ）_q、Ｃ_1-8アミノカルボニル、Ｃ_1-8ジアル キルアミノカルボニル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキル アミノカルボニルオキシ又はＣ_1-8アルキルスルホニルアミノから選択され、 Ｒ³は、 水素、 アリール、 −（ＣＨ₂）_p−アリール、 ヒドロキシル、 Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキル、 アリールＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルスルホニル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_1-8アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニル、 アリールアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル又は アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニル （但し、アルキル基の何れも、置換されていないか又はＲ¹³及びＲ¹⁴で置換され ていてよい）から選択され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、それぞれ独立に、 水素、 アリール、 −（ＣＨ₂）_p−アリール、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-5アルコキシ、 Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 オキソ、 アミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 アミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキル、これは、置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_{1 -5} アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカル ボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカ ルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ 、アミノＣ_1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルア ミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロ キシカルボニル又はヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択された１個又 は２個以上の基で置換されており、 −（ＣＨ₂）_sＣ≡ＣＨ、 −（ＣＨ₂）_sＣ≡Ｃ−Ｃ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_sＣ≡Ｃ−Ｃ_3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_sＣ≡Ｃ−アリール、 −（ＣＨ₂）_sＣ≡Ｃ−Ｃ_1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ₂）_sＣ＝ＣＨ₂、 −（ＣＨ₂）_sＣ＝ＣＨＣ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_sＣ＝ＣＨ−Ｃ_3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_sＣ＝ＣＨアリール、 −（ＣＨ₂）_sＣ＝ＣＨＣ_1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ₂）_sＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_sＳＯ₂Ｃ_1-6アルキルアリール、 Ｃ_1-6アルコキシ、 アリールＣ_1-6アルコキシ、 アリールＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノ、 アリールアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、 アリールスルホニルＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルＣ_1-6アルキル アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニル、又は アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル （式中、アルキル基の何れも、置換されていないか又はＲ¹³及びＲ¹⁴で置換され ていてよい、但し、Ｒ⁸及びＲ⁹が結合している炭素原子は、それ自体１個以下の ヘテロ原子に結合しており、そして更に、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が結合している炭素原子 は、それ自体１個以下のヘテロ原子に結合している） から選択され、 Ｒ¹²は、 水素、 Ｃ_1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 ヒドロキシ、 Ｃ_1-8アルコキシ、 アリールオキシ、 アリールＣ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルコキシ、 アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ又は Ｃ_1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ から選択され、 ｍは０〜３の整数であり、 ｎは１〜３の整数であり、 ｐは１〜４の整数であり、 ｑは０〜２の整数であり、 ｒは０〜６の整数であり、そして ｓは０〜３の整数である］； （ｄ）式Ｉ−ｄの化合物： Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒｉｎｇ−Ａ−Ｂ Ｉ−ｄ ［式中、Ｒｉｎｇは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０、１、２、３又は４個のヘ テロ原子を含有し、そして置換されていないか又はＲ²⁷及びＲ²⁸で置換された、 ４〜１０員の単環若しくは多環の芳香族若しくは非芳香族環系であり、 Ｘは、 又はＮ、Ｏ及びＳから選択された０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含 有し、そして置換されていないか若しくはＲ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵若しくはＲ¹⁶で置換 された、４〜１０損の単環若しくは多環の芳香族若しくは非芳香族環系 から選択され、 Ｙは、 Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_3-10シクロアルキル、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 （ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＲ⁵−（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＮＲ⁵−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、又は から選択され、 Ｚは、 （式中、ｍ及びｎはそれぞれ独立に、０〜６の整数である） から選択され、 Ａは、 （式中、ｐ及びｑはそれぞれ独立に、０〜６の整数である） から選択され、 Ｂは、 から選択され、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、 Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹及びＲ³⁰はそれぞれ独立に、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 アリールＣ_0-8アルキル、 アミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 ヒドロキシＣ_0-6アルキル、 から選択され、 Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立に、 水素、 フッ素、 Ｃ_1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリールＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル又は アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル （但し、アルキル又はＮ原子は、置換されていないか又はＲ²¹及びＲ²²から選択 された１個若しくは２個以上の置換基で置換されていてよい（例えば、−ＮＨ− のような全てのアミノ基は、Ｒ²¹で置換されて、−ＮＲ²¹−であってよい）） から選択され、 Ｒ¹²は、 ヒドロキシ、 Ｃ_1-8アルキルオキシ、 アリールＣ_0-6アルキルオキシ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、 アリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、 アリールＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ又は アミド結合により結合されたＬ−若しくはＤ−アミノ酸 （但し、アミノ酸のカルボン酸単位は遊離酸としてであるか又はＣ_1-6アルキル によってエステル化されている） から選択され、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_1-10アルキル、 アリールＣ_0-8アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノＣ_0-8アルキル Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 ヒドロキシＣ_0-6アルキル、から選択され、 但し、Ｒｉｎｇは、６−損の単環式芳香族環ではなく、 更に、Ｒｉｎｇがチオフェンであるとき、Ｘは、 から選択され、 更に、Ｒｉｎｇが、イソキサゾール、イソキサゾリン、イミダゾール、イミダゾ リン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インドール、ベ ンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、 から選択されるとき、Ｘは、から選択される］ 並びにこれらの薬物的に許容される塩。 本発明の一つの態様に於いて、式中、Ｙが Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_3-10シクロアルキル、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 （ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_0-6、又は から選択され、 Ｚは、（ＣＨ₂）_m（式中、ｍは０〜３の整数であり、好ましくは、ｍはゼロであ る）であり、そして全ての他の変数は前記定義された通りである、 化合物である。 （ｅ）式Ｉ−ｅの化合物： ［式中、Ｘは、 ０、１、２、３若しくは４個の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択されたヘテロ原子を 含有する、５−若しくは６員の単環式芳香族若しくは非芳香族環系（但し、５− 若しくは６員の環系は、置換されていないか若しくはＲ¹及びＲ²により炭素原子 上で置換されている）又は ９−〜１０員環の多環式環系（但し、環の１個又は２個以上は 芳香族であり、多環式環系は、０、１、２、３又は４個の、Ｎ、Ｏ又はＳから選 択されたヘテロ原子を含有し、多環式環系は、置換されていないか又はＲ¹及び Ｒ²により炭素原子上で置換されている） から選択され、 Ｙは、から選択され、 Ｚは、存在しないか又は０〜６個の二重結合を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択さ れた０〜６個のヘテロ原子を含有する、４〜１１員の芳香族若しくは非芳香族の 単環式若しくは多環式環系（但し、この環系は、置換されていないか又はＲ¹⁴、 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷から独立に選択された１個若しくは２個以上の基で炭素原子 若しくは窒素原子上で置換されている）であり、 好ましくは、Ｚは、６員の単環式芳香族環系ではなく、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、それぞれ独立 に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリ ールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3 アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8 アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_{1 -4} アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロ キシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシ カルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ 又はヒドロキシＣ_1-6アルキルから選択され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、それぞれ独立に、 水素、 アリール、 −（ＣＨ₂）_p−アリール、 ヒドロキシル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-5アルコキシ、 Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 オキソ、 アミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 アミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキル、これは、置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_{1 -5} アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカル ボニル、アミノカル ボニル、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8 シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、アミノＣ_1-3アル キル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニル又 はヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択された１個若しくは２個以上の 基で置換されており、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡ＣＨ、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｃ−Ｃ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｃ−Ｃ_3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｃ−アリール、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｃ−Ｃ_1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ₂）_rＣＨ＝ＣＨ₂、 −（ＣＨ₂）_rＣＨ＝ＣＨＣ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_rＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_rＣＨ＝ＣＨアリール、 −（ＣＨ₂）_rＣＨ＝ＣＨＣ_1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｃ_1-6アルキルアリール、 Ｃ_1-6アルコキシ、 アリールＣ_1-6アルコキシ、 アリールＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノ、 アリールアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、 アリールスルホニルＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルＣ_1-6アルキル アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニル、又は アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル （式中、アルキル基の何れも、置換されていないか又はＲ¹¹及びＲ¹²で置換され ていてよい、但し、Ｒ⁶及びＲ⁷が結合している炭素原子は、それ自体１個以下の ヘテロ原子に結合しており、そして更に、Ｒ⁸及びＲ⁹が結合している炭素原子は 、それ自体１個以下のヘテロ原子に結合している） から選択され、 Ｒ¹⁰は、 水素、 Ｃ_1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アリールＣ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルメチレン又は Ｃ_1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレン から選択され、 ｍ、ｎ及びｒはそれぞれ独立に、０〜３の整数であり、 ｐは１〜４の整数であり、そして ｑは０〜２の整数である］ 又はその薬物的に許容される塩。 インテグリン拮抗薬である化合物の特別の例には、下記のものが含まれる。 ４−（２−グアニドエチルオキシ）フェニルカルボニル−２（Ｓ）−ベンジルオ キシカルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−（２−グアニドエチルオキシ）フェニルカルボニル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−グアニドブチルオキシ ）フェニル］−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（５−グアニ ドペンチルオキシ）フェニル］−プロピオン酸、 ４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン、 ４−（３−ホルムアミジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−アミノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−フェニルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−（グアニジノフェン−３−イルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（グアニジノ）エチルオキシメチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［２−（グアニジノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノエチルオキシ］ベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−（Ｎ−イミダゾリン− ２−イル）アミノブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−［Ｎ−［シス−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］エチルオキシベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２（Ｓ）−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ）プロピルオキ シ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラ ニン、 メチル ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イル アミノブチルオキシ）フェニル］プロピオナート、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノ） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−（３，４，５，６−テトラヒド ロピリミジン−２−イルアミノ）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４−ケト−１（Ｈ）−ピリミジン−２− イル）アミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミ ノ−β−アラニン、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブ チルエステル、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン メチルエステル、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル］ベン ゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，８−ナフチイジン−７−イル）エテニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチ リジン−７−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンホルスルホニルアミド ］β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンホルスルホニルアミド ］β−アラニン ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニン エチルエステル、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニン トリフルオロアセタート、 ４−［２−（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニントリフルオロアセタート、 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−２−イル）アミノ］ プロポキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、及び ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロポキシ ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリ ジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリジ ン−３−イル−β−アラニンエチルエステル、 ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリ ジン−２−イル）エチル］ピペリン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリジン −３−イル−β−アラニン トリフルオロアセタート、 ２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− アルキニル−β−アラニンエチルエステル、 ２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒド ロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセ チル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン、 ２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− ピリジン−３−イル−β−アラニン エチルエステル、 ２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− ピリジン−３−イル−β−アラニン、 ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− アルキニル−β−アラニンエチルエステル、 ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− アルキニル−β−アラニン、 ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン −１−イル）アセチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン エチル エステル、 ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− ピリジン−３−イル−β−アラニン、 エチル ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ フチリジン−２−イル）エチル］テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル −３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジ ン−２−イル｝エチル］テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 エチル ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ フチリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１， ８］ナフチリジン−２−イル｝エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル− ３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 エチル ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１， ８］ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（ Ｒ）−（２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン、 ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフ チリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−（ ２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン、 エチル ３−（Ｓ）−（２−｛２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イ ル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸、 ３−（Ｓ）−（２−｛２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［ １，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−ア セチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸、 ３−（Ｓ）−（２−｛２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［ １，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−ア セチルアミノ）−３（Ｓ）−キノリン−３−イル−プロピオン酸、 ３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナ フチリジン−２−イルメチル）ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＳ）ピロロ［３， ４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセチルアミノ｝−３（Ｓ）−ピリジン−３− イル−プロピオン酸、 ３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナ フチリジン−２−イルメチル）ヘキサヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）ピロロ［３， ４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセチルアミノ｝−３（Ｓ）−ピリジン−３− イル−プロピオン酸、 ［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル ）ナフチレン−２−イル］カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ− β−アラニン エチルエステル、 ［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）ナフチレン−２−イル］カルボニル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ６−（［Ｎ−ピリジン−２−イル）アミノメチル）ナフチレン−２−イル）カル ボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル 、 ６−（［Ｎ−ピリジン−２−イル）アミノメチル）ナフチレン−２−イル）カル ボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピ ペリジン−１−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β− アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピ ペリジン−１−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β− アラニン、 ６−［（ピリミジニル−２−イル）アミノメチル］ナフチレン−２−イル−カル ボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−β−アラニン エチルエステル、 ６−［（ピリミジニル−２−イル）アミノメチル］ナフチレン −２−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−β−アラニン、 ６−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル−２−イル）アミノメチル ］ナフチレン−２−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ− β−アラニン、 エチル ３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８− テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピルカルバモイル］ア セチルアミノ｝プロピオナート、 ３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピルカルバモイル］アセチルア ミノ｝プロピオン酸、 ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチ ル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン エチルエステル、 ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチ ル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチ ル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピ リジン−３−イル−β−アラニン エチルエステル、 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチ ル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピ ペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン エチル エステル、若しくは ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピ ペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 又はその薬物的に許容される塩及び光学異性体。 αｖβ３受容体の拮抗薬として説明され、それで本発明に於いて有用である化 合物及びその合成方法は、下記の係属中の特許出願及び公報（引用によりここに 援用する）に記載されている。ＰＣＴ特許公開ＷＯ第９６／００５７４号、ＷＯ 第９６／００７３０号、ＷＯ第９６／２６１９０号、ＷＯ第９６／３７４９２号 、ＥＰＯ特許公開ＥＰ第０，５７８，０８３号、ＥＰ第０，７１１，７７０号、 ＥＰ第０，７２７，４２５号、ＥＰ第０，５４６，５４８号。 αｖβ３受容体の拮抗薬であり、それで本発明に於いて有用である化合物及び その合成方法は、下記の係属中の特許公報(引用によりここに援用する)に記載さ れている。ＰＣＴ特許公開ＷＯ第９５／３２７１０号。 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物、特に選択的ファルネ シルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物の例には、下記の化合物が含まれ る。 （ａ）式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｃ）により表わされる化合物： ［但し、式（ＩＩ−ａ）：又はその薬物的に許容される塩に関して、 Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、(Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていない又はアリール、ヘテロシクリル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−に よって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｒ²及びＲ³は独立に、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換若し くは置換のＣ₂〜Ｃ₈アルケニル、非置換若しくは置換のＣ₂〜Ｃ₈アルキニル、非 置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、 （但し、置換された基は、 １）置換されていない若しくは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、 で置換された、アリール若しくは複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 の１個又は２個以上で置換されている） から選択されるか、又は Ｒ²及びＲ³は同じＣ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u− （式中、炭素原子の１個は、任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ （ＣＯＲ¹⁰）−から選択された単位によって置換されている）を形成し、 Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、Ｈ及びＣＨ₃から選択され、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の何れ か２個は任意に、同じ炭素原子に結合され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に、Ｈ、置換されていない又は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリール若しくは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、若しくは ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール 、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル から選択され、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、環内で結合されていてよく、 Ｒ⁷及びＲ^7aは、環内で結合されていてよく、 Ｒ⁸は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＮＢｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ） −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹⁰ＯＣ （Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され、 Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され、 Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られている、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、並びに ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合にはＶは水素ではなく、Ａ¹が結合であり、ｎ が０であり、Ａ²がＳ（Ｏ）_mである場合には、 Ｖは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり、 Ｙは、置換されていない又は １）置換されていない若しくは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリール若しくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、若しくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、 ２）アリール若しくは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、若しくは １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の１個又は２個以上で置換されたアリール、複素環であり、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは０、１、２、３又は４であり、 ｐは０、１、２、３又は４であり、 ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、 ｓは０又は１であり、 ｔは０又は１であり、そして ｕは４又は５である； 式（ＩＩ−ｂ）： 又はその薬物的に許容される塩に関して、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、Ｒ^7a、ｕ、Ｒ⁸、Ａ¹、 Ａ²、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔ、及びｕは、式（ＩＩ−ａ）に関して前 記定義された通りであり、 Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され、 そして、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の何れか２個は、任意に同じ炭素原子に結合しており 、 Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｇは、Ｈ₂又はＯであり、 Ｚは、置換されていない又は下記のもの、即ち、 １）置換されていない若しくは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリール若しくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、若しくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 ２）アリール若しくは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、若しくは １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の１個又は２個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであ る； 式（ＩＩ−ｃ）： 又はその薬物的に許容される塩に関して、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、 ｕ、Ｒ^7a、Ｒ⁸、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｒ及びｔは、式（ＩＩ−ａ）に関 して前記定義された通りであり、 Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され、 そして、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の何れか２個は、任意に同じ炭素原子に結合しており 、 Ｇは、Ｏであり、 Ｚは、置換されていない又は下記のもの、即ち、 １）置換されていない若しくは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリール若しくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、若しくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 ２）アリール若しくは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、若しくは １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の１個又は２個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであ り、そして ｓは１である］； （ｂ）式（ＩＩ−ｄ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｃ（ Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていない又は置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換又は置換のアリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m、−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ(Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−Ｎ Ｒ¹⁰−から選択される）、 から選択され、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、 Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、 Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰ −から選択される） から選択され、 Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ^6eは独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰ −から選択される） から選択され、 隣接する炭素原子上のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ^6eの何れか２個は、一緒に なって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄ −及び−（ＣＨ₂）₃−から選択されたジラジカルを形成し、 Ｒ⁷は、Ｈ、置換されていない又は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリール若しくは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、若しくは ｈ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール 、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル から選択され、 Ｒ⁸は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、置換されたアリール、複素環、置換された複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シ クロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル、 から選択され、 Ｒ⁹は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ^{1 0} ）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、から選択され、 Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベ ンジル及びアリールから選択され、 Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され、 Ｒ¹²は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ア ラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ヘテロアラルキル、アリー ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオ ロアルキル、２−アミノエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択さ れ、 Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られている、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、並びに ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合にはＶは水素ではなく、Ａ¹が結合であり、ｎ が０であり、Ａ²がＳ（Ｏ）_mである場合には、 Ｖは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷−、−Ｎ Ｒ⁷Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）− 、−ＮＲ⁷−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｓ（ ＝Ｏ）_m−であり、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは独立に０、１、２、３又は４であり、 ｐは独立に０、１、２、３又は４であり、 ｑは０、１、２又は３であり、 ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、そして ｔは０又は１である］； （ｃ）式（ＩＩ−ｅ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、 Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｔは、式（ＩＩ−ｄ）に関して前記定義 された通りであり、 ｆ（群）の１〜３個は独立にＮであり、残りのｆは独立にＣＲ⁶であり、そして 各Ｒ⁶は独立に ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ 、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又 はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰ −、から選択される） から選択され、又は 隣接する炭素原子上のＲ⁶の何れか２個は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄−及び−（ＣＨ₂）₃−から選 択されたジラジカルを形成する］； （ｄ）式（ＩＩ−ｆ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a-e、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、 Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｔは、式（ＩＩ−ｄ）に関して前記定義された通り であり、 ｆ（群）の１〜２個は独立にＮであり、残りのｆは独立にＣＨであり、そして Ｒ¹及びＲ²は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｃ（ Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていない又は置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換又は置換のアリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、(Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰ −から選択される）、 から選択される］； （ｆ）式（ＩＩ−ｇ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、 ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｔは、式（ＩＩ−ｄ）に関して前記定義された通りであり、 ｆ（群）の１〜２個は独立にＮであり、残りのｆは独立にＣＨであり、 ｇ（群）の１〜３個は独立にＮであり、残りのｇは独立にＣＲ⁶であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていない又は置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換又は置換のアリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−Ｎ Ｒ¹⁰−から選択される）、 から選択され、 各Ｒ⁶は独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ 、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又 はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰ −、から選択される） から選択され、又は 隣接する炭素原子上のＲ⁶の何れか２個は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄−及び−（ＣＨ₂）₃−から選 択されたジラジカルを形成する］； （ｇ）式（ＩＩ−ｈ）により表わされる化合物［式中、Ｒ^cは、 から選択され、 Ｒ¹は、水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基 、アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基（ 但し、アルキル基及びアシル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素から なる）であり、 Ｒ²及びＲ³は、メチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであってよい、 その酸化形を含む天然に生じるアミノ酸の側鎖であるか又はその代わりに、アリ ル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル若しくは枝分かれした 若しくは枝分かれしていなくてよい炭素数２〜８の飽和鎖のような、置換若しく は非置換の、脂肪族、芳香族若しくはヘテロ芳香族基（但し、脂肪族置換基は芳 香族環又はヘテロ芳香族環で置換されていてよい）であってよく、 Ｒ⁴は、水素又はアルキル基（但し、アルキル基は、炭素数１〜 ６の直鎖又は分枝鎖炭化水素からなる）であり、 Ｒ⁵は、 ａ）天然に生じるアミノ酸の側鎖、 ｂ）メチオニンスルホキシド及びメチオニンスルホンから選択された天然に生じ るアミノ酸の側鎖の酸化形、 ｃ）アリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は枝分かれ した若しくは枝分かれしていなくてよい炭素数２〜８の飽和鎖のような、置換又 は非置換の、脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基（但し、脂肪族置換基は任意に 芳香族環又はヘテロ芳香族環で置換されている）、並びに ｄ）−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ から選択され、 Ｒ⁶は、枝分かれした又は枝分かれしていなくてよい炭素数１〜８の飽和鎖のよ うな、置換又は非置換の、脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基（但し、脂肪族置 換基は芳香族環又はヘテロ芳香族環で置換されていてよい）であり、 ＴはＯ又はＳ（Ｏ）_mであり、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは０、１又は２である］ （ｈ）式（ＩＩ−ｉ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若し くは置換のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル 、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、(Ｒ⁸）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 ｃ）置換されていない又は非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換 の複素環式、非置換若しくは置換のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ Ｎ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換された、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ³は独立に、 ａ）水素、 ｂ）置換されていない又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換された、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル ｃ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若し くは置換のシクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸Ｏ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、ハロゲン又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｄ）アリール、複素環式及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルから選択された、非置換 又は置換の基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、 ａ）水素及び ｂ） から選択され、 Ｒ⁶は独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若し くは置換のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル 、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ⁸ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていない又は非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換 の複素環、非置換若しくは置換のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸ Ｏ−、 Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁸ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換された、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ⁷は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、(Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていない又はＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸） −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−よって置換された、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換又は非置換の Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル及び置換又は非置換のアリールから選択され、 Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され、 Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換又は非置換のＣ₁〜Ｃ₆アラルキル 及び置換又は非置換のアリールから選択され、 Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸ ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られている、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、並びに ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合にはＶは水素ではなく、Ａ¹ が結合であり、ｎが０であり、Ａ²がＳ（Ｏ）_mである場合には、 Ｖは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ¹⁰）＝Ｃ（Ｒ¹⁰）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｒ¹⁰）₂−、−Ｃ（ＯＲ¹⁰）Ｒ¹⁰−、−ＣＮ（Ｒ¹⁰）₂Ｒ¹⁰−、−ＯＣ（Ｒ¹⁰）₂ −、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₂Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₂ＮＲ¹⁰−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰−、−ＮＣ（Ｏ ）ＯＲ¹⁰−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｓ（Ｏ ）_m−から選択され、 ＺはＨ₂又はＯであり、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは０、１、２、３又は４であり、 ｐは０、１、２、３又は４であり、 ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、そして ｕは０又は１である］； （ｅ）式（ＩＩ−ｍ）により表わされる化合物［式中、Ｑは、それを介してＱがＹに結合している窒素原子並びにＮ、Ｓ及びＯ から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子からなり、そしてまた、Ｙに結合し た窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ¹³）−又はス ルホニル単位からなる、４、５、６又は７員の複素環式環であり、 Ｙは、０〜３個の炭素原子がＮ、Ｓ及びＯから選択されたヘテロ原子によって置 き換えられており、Ｙが炭素原子を介してＱに結合している、５、６又は７員の 炭素環式環であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｃ（ Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ （Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていない又は置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換又は置換のアリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−Ｎ Ｒ¹⁰−から選択される）、 から選択され、 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ 、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰ −、から選択される） から選択され、 Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ^6eは独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、 Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰ −、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、又は 隣接する炭素原子上のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ^6eの何れか２個は、一緒に なって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄ −及び−（ＣＨ₂）₃−から選択されたジラジカルを形成し、 Ｒ⁷は、Ｈ、置換されていない又は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリール若しくは複素環、 ｄ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 ｅ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、若しくは ｆ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール 、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル から選択され、 Ｒ⁸は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、置換されたアリール、複素環、置換された複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シ クロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、(Ｒ¹⁰ ）₂ ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹⁰ＯＣ（ Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｒ⁹は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、２，２， ２−トリフルオロエチル及びアリールから選択され、 Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され、 Ｒ¹²は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ア ラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ヘテロアラルキル、アリー ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオ ロアルキル、２−アミノエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択さ れ、 Ｒ¹³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル及びＣ₁ 〜Ｃ₆アシルから選択され、 Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテ ロ原子で置き換えられている、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、並びに ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合にはＶは水素ではなく、Ａ¹が結合であり、ｎ が０であり、Ａ²がＳ（Ｏ）_mである場合には、 Ｖは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＯＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷−、−Ｎ Ｒ⁷Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）− 、−ＮＲ⁷−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｓ（ ＝Ｏ）_m−であり、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは独立に０、１、２、３又は４であり、 ｐは独立に０、１、２、３又は４であり、 ｑは０、１、２又は３であり、 ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、そして ｔは０又は１である］； （ｆ）式（ＩＩ−ｎ）により表わされる化合物［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a-e、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹² 、Ｒ¹³、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｔは、式（ＩＩ−ｍ）に関 して前記定義された通りであり、 Ｑは、それを介してＱがＹに結合している窒素原子並びにＮ、Ｓ及びＯから選択 された０〜２個の追加のヘテロ原子からなり、そしてまた、Ｙに結合した窒素原 子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ¹³）−又はスルホニル 単位からなる、４、５、６又は７員の複素環式環であり、但し、Ｑは、 ではなく、 Ｙは、０〜３個の炭素原子がＮ、Ｓ及びＯから選択されたヘテロ原子によって置 き換えられており、Ｙが炭素原子を介してＱに結合している、５、６又は７員の 炭素環式環である］ 又はこれらの薬物的に許容される塩又はジスルフィド。 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを選択的に阻害する化合物の例に は、下記のものが含まれる。 ２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノプロプ−１−イル）−１−（１−ナ フトイル）ピペラジン、 １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロプ−１−イル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジヒ ドロイミダゾール｝メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（ １−ナフトイル）ピペラジン、 １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロプ−１−イル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピ ペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３−ピリジルメチル）ピペ ラジン、 １−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒド ロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）−ブチル− ４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル） ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチ オ）プロピル］）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（ １−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ フトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（４−イミダ ゾリルメチル）ピペラジン−５−オン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン、 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（２ ，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５ −オン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチルメ チル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチルメ チル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾール −５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ） −ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオ ロメチルベンジル）イミダゾール−５−イル メチル］ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−フェニルエ チル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオ ロメトキシ）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン、 １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセチ ル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペ ラジノン、 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピペ ラジノン、 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン、 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−２−ピペラ ジノン、 （±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−４−[1−（４− シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、 １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン、 ５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル−２−メチル）−５−イミ ダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチル フェニル）ピペラジン−２−オン、 ４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）−５−イミダゾリル メチル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエ チル）ピペラジン−２−オン、 ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル メチル］−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−オン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５（Ｓ）−（ ２−フルオロエチル）−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イル］−１−（３−クロロフ ェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）ピペラジン−２−オン、 ４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリルエチル］−１−（３−ク ロロフェニル）ピペラジン−２−オン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル −ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル −ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリン ラクト ン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］ プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］５−ペンチルオキシ−４−メチルペンタノイル−ホモセリ ン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−メチルペンタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリン ラ クトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フ ェニルブタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル− ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル− ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピオ ニル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピオ ニル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン メチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホンメチルエステル（化合物５）、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホン（化合物６）、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホンイソプロピルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニル− メチオニン スルホンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニル− メチオニン スルホン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］ プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル− プロピオニル−メチオニン スルホンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル−プロピオニル− メチオニン スルホン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メチオニン メ チルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メチオニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン ラクトンのジスルフィド、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンの ジスルフィド、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］ プロピルアミノ−３（Ｓ）メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メ チオニン メチルエステルのジスルフィド、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール、 １−（４−シアノベンジル）−５−（４’−フェニルベンズアミド）エチル−イ ミダゾール、 １−（２’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール、 １−（４−ビフェニルエチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール、 １−（２’−ブロモ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール、 １−（２’−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール、 １−（２’−トリフルオロメトキシ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール、 １−（４−（３’，５’−ジクロロ）−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール、 １−（２’−メトキシ−４−ビフェニルメチル）−５−（４− シアノベンジル）イミダゾール、 １−（２’−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール、 １−（２−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミ ダゾール、 １−（３−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミ ダゾール、 １−（４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル）−ビフェニルメチル）− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール、 １−（２’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）−４−メチルイミダゾール、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノフェニルオキシ）イミダゾー ル、 ５−（４−シアノフェニルオキシ）−１−（２’−メチル−４−ビフェニルメチ ル）イミダゾール、 ５−（４−ビフェニルオキシ）−１−（４−シアノベンジル）イミダゾール、 ５−（２’−メチル−４−ビフェニルオキシ）−１−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール、 ５−（４−（３’，５’−ジクロロ）ビフェニルメチル）−１−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−１−（４ −シアノフェニル）メチルイミダゾール、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１−（４ −シアノフェニル）メチルイミダゾール、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１−（４−シ アノフェニル）メチルイミダゾール、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−メトキシ−１−（４− シアノフェニル）メチルイミダゾール、 １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（４−ビフェニル） メチルイミダゾール、 １−（４−シアノベンジル）−５−（１−オキソ−１−（４−ビフェニル）メチ ルイミダゾール、 １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（３−フルオロ−４ −ビフェニル）メチル）イミダゾール、 １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（３−ビフェニル） メチルイミダゾール、 ５−（２−［１，１’−ビフェニル］ビニレン）−１−（４−シアノベンジル） イミダゾール、 １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］ −３−メトキシ−４−フェニルベンゼン、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−ブロモフェニルオキシ）イミダゾー ル、 １−（４−［ピリド−２−イル］フェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）イミダゾール、 １−（２−フェニルピリド−５−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール、 １−（２−［ピリド−２−イル］ピリド−５−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール、 Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル｝ −５−（ピリド−２−イル）−２−アミノ−ピリミジン、 Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルボキシフェ ニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−４−［（３−カルボキシフェ ニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルホメトキシ フェニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−４−［（３−カルボメトキシ フェニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル− ３−［（３−カルボキシフェニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル− ３−［（３−カルボメトキシフェニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−（ フェノキシ）ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−４−（ フェノキシ）ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−４−（ フェニルチオ）ベンゼン、 Ｎ−ブチル−Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールメチル］ア ミノ−４−（フェノキシ）ベンゼン、 Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールメチル］アミノ−４−（ フェノキシ）ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルボキシフェニル）オ キシ］ベンゼン、 ４−｛３−［４−（−２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］− ３−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−｛３−［４−３−メチル−２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル）ベン ジル］−３−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−｛３−［４−（−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）ベンジル］−３−Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−｛３−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］ −３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、 （４−｛３−［４−（２−オキソーピロリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ− イミジゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、 ４−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２−Ｈ−ピラジン−１−イル）ベ ンジル−３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、 ４−｛３−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル） ベンジル］−３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、 ４−｛１−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベン ジル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル｝ベンゾニトリル、 ４−［１−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル ）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル メチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ リジン−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニト リル、 又はこれらの薬物的に許容される塩、ジスルフィド若しくは光学異性体。 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害薬として記載され、それで 本発明に於いて有用である化合物及びその合成方法は、参照してここに組み込ま れる下記の特許、係属中の特許出願及び公報に記載されている。 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害薬であって、それ故本発明 において有用である化合物、及びそれら化合物の合成方法は、参照によりここに 組み込まれる下記の特許、係属中の特許出願及び公報に記載されている。 同定される全ての特許、公報及び係属中の特許出願は、引用によりここに援用す る。 式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｅの化合物に関して、下記の定義が適用される。 用語「アルキル」は、１〜１０個の合計炭素原子の直鎖若しくは分枝鎖アルカ ン又はこの範囲内の全ての群（即ち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロ ピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）を意味するものとする。 用語「アルケニル」は、２〜１０個の合計炭素原子の直鎖若しくは分枝鎖アル ケン又はこの範囲内の全ての群を意味するものとする。 用語「アルキニル」は、２〜１０個の合計炭素原子の直鎖若しくは分枝鎖アル キン又はこの範囲内の全ての群を意味するものとする。 用語「シクロアルキル」は、３〜８個の合計炭素原子のアルカンの環式環又は この範囲内の全ての群（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味するものとする 。 用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、特定さ れた炭素原子の数（例えば、Ｃ_1-5アルコキシ）の直鎖若しくは分枝鎖アルコキ シド又はこの範囲内の全ての群（即ち、メトキシ、エトキシなど）を意味するも のとする。 用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され た０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、そして置換されていない又は 水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシ ルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アル キル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4ア ルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ カルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカル ボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ ドロキシＣ_1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル若しくはＣ_1-5アルコキシ カルボニルオキシから選択された１個又は２個以上の基で置換された、５−及び ６員の芳香族環からなる、単環式又は多環式系を指す。アリールの例には、これ らに限定 されないが、置換されていない又は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シ クロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキ ル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアル キルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ カルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノ、トリフルオ ロメチル若しくはＣ_1-5アルキルカルボニルオキシから選択された１個又は２個 以上の基で置換された、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、イミダ ゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル及びチアゾリルが含まれる。好ましくは、アリール基は置換されていな いか又は上記の置換基の１〜４個でモノ−、ジ−、トリ−若しくはテトラ置換さ れており、更に好ましくは、アリール基は置換されていないか又は上記の置換基 の１〜３個でモノ−、ジ−若しくは トリ−置換されており、最も好ましくは、アリール基は置換されていないか又は 上記の置換基の１〜２個でモノ−若しくはジ−置換されている。 用語「アルキル」若しくは「アリール」又はこれらの接頭辞語根の何れかが、 置換基の名称に現れるとき（例えば、アリールＣ_0-8アルキル）は何時でも、「 アルキル」及び「アリール」について上記に与えられたこれらの限定を含むもの として解釈するものとする。炭素原子の指定数字（例えば、Ｃ_1-10）は、独立に 、アルキル若しくは環式アルキル単位又はその中でアルキルがその接頭辞語根と して現れる、より大きい置換基のアルキル部分を指すものとする。 用語「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」には、アルキルが前記定 義された通りであるアルキル部分が含まれ、アリールが前記定義された通りであ るアリール部分が含まれている。Ｃ_0-m又はＣ_1-m指定（但し、ｍはそれぞれ、１ 〜１０又は２〜１０の整数であってよい）は、アリールアルキル又はアルキルア リール単位のアルキル成分を指す。アリールアルキルの例には、これらに限定さ れないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フ ェニルプロピル、 フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエ チル及びチエニルプロピルが含まれる。アルキルアリールの例には、これらに限 定されないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン 、エチルピリジン、プロピルピリジン及びブチルピリジンが含まれる。 置換基Ｙ、Ｂ、Ｒ¹〜Ｒ²⁸が、定義Ｃ₀を含むとき（例えば、アリールＣ_0-8ア ルキル）、Ｃ₀によって修飾される基は、置換基中に存在しない。同様に、ｍ、 ｑ、ｒ又はｓの何れかがゼロであるとき、この変数によって修飾される基は存在 しない。例えば、ｓがゼロであるとき、基「−（ＣＨ₂）_sＣ≡ＣＨ」は「−Ｃ≡ ＣＨ」である。 用語「ハロゲン」には、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素が含まれるものとする 。 用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ） 原子を意味する。用語「オキソ」は＝Ｏを意味するものとする。 用語「置換された」は、指定された置換基による複数の置換度を含むと思われ るであろう。複数の置換基単位が開示又は請求されている場合、置換された化合 物は、１個又は２個以上の 開示された又は請求された置換基単位によって、一回又は複数回で、独立に置換 されていてよい。 本明細書の開示を通して使用される標準的命名法の下で、指定側鎖の末端部分 が最初に記載され、続いて結合の点に向かって隣接する官能基が記載される。例 えば、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル置換基は、 と同等である。 式ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｎの化合物に関して、下記の定義が適用される。 用語「アルキル」は、他に定義されない限り、１〜１５個の炭素原子を含有す る一価のアルカン（炭化水素）誘導基を指す。これは、直線的であるか、枝分か れしているか又は環式であってよい。好ましい直鎖又は分枝鎖アルキル基には、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。 好ましいシクロアルキル基には、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる 。 置換アルキルが存在するとき、これは、各変化項目（ｖａｒｉａｂｌｅ）に関 して定義された通りの１〜３個の基で置換された、上記定義された通りの直鎖、 分枝鎖又は環式アルキル基を指す。 ヘテロアルキル基は、２〜１５個の炭素原子を有し、Ｏ、Ｓ及びＮから選択さ れた１〜４個のヘテロ原子によって遮断されたアルキル基を指す。 用語「アルケニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭 素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。好ましくは 、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族（非共鳴）炭素−炭 素二重結合が存在していてよい。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソ プロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロ ブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニ ル、２−メチル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラ ニルゲラニル等々が含まれる。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニ ル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれ る。アルキルに関して前記したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部 分には、二重結合が含有されていてよく、置換アルケニル基が与えられるとき置 換されていてよい。 用語「アルキニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭 素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。３個以下の 炭素−炭素三重結合が存在していてよい。好ましくは、アルキニル基には、エチ ニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキルに関して前記したように、 アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分には、三重結合が含有されていてよく 、置換アルキニル基が与えられるとき置換されていてよい。 アリールは、芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニル及び類似の基並びに 縮合された環、例えば、ナフチル等々を指す。それで、アリールには、少なくと も１個の、少なくとも６個の原子を有する環が含まれており、その中に１０個以 下の原子を含有する、２個以下のこのような環が存在し、隣接する炭素原子の間 の交互（共鳴）二重結合が存在する。好ましいアリール基は、フェニル及びナフ チルである。アリール基は同様に、下 記に定義されるように置換されていてよい。好ましい置換アリールには、１個又 は２個の基で置換されたフェニル及びナフチルが含まれる。ファルネシルトラン スフェラーゼ阻害薬に関して、「アリール」は、各環内で７員以下である全ての 安定な単環式、二環式又は三環式炭素環（群）（但し、少なくとも１個の環は芳 香族である）を含むことが意図される。アリール基の例には、フェニル、ナフチ ル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナ ントレニル等々が含まれる。 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、Ｓ又はＮを含 有し、炭素又は窒素原子が結合の点であり、１個の追加の炭素原子が任意にＯ又 はＳから選択されたヘテロ原子によって置き換わっており、そして１〜３個の追 加の炭素原子が任意に窒素ヘテロ原子によって置き換わっている、５個若しくは ６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基又は８〜１０個の原子を有する二 環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基は任意に３個以下の基によって置換され ている。 それで、ヘテロアリールには、１個又は２個以上のヘテロ原 子を含有する芳香族基又は部分芳香族基が含まれる。この種類の例は、チオフェ ン、プリン、イミダゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサ ジン、ピラゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラ ジン及びトリアジンである。部分芳香族基の例は、以下定義するような、テトラ ヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、フタリジル及びサッカリニルである。 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬に関して、用語「複素環」又は「複素 環式」は、本明細書で使用されるとき、飽和されているか又は飽和されていない 、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子 からなり、上記定義された複素環式環の何れかがベンゼン環に縮合されている全 ての二環式基を含む、安定な５〜７員の単環式又は安定な８〜１１員の二環式又 は安定な１１〜１５員の三環式複素環式環を表わす。複素環式環は、安定な構造 の形成になる全てのヘテロ原子又は炭素原子で結合していてよい。このような複 素環式要素の例には、これらに限定されないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリ ル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、 ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベン ゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾ フリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベン ゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダ ゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソ キノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モル ホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オ キソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリ ジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニ ル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キ ナゾリニル、キノリニル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒ ドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモル ホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノ フリル、チエノチエニル及びチエニルが含まれる。好ましくは、複素環は、イミ ダゾ リル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピリジル及びピロリジニルから選 択される。 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬に関して、用語「置換アリール」、「 置換複素環」及び「置換シクロアルキル」は、これらに限定されないが、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル）Ｏ−、−ＯＨＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ） −、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ ）ＮＨ−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルを含む群から選択された１個又は２個の置換基 により置換されている環式基を含むことが意図される。 本発明の方法に於いて、開示されたアミノ酸は、下記に示すような一般的な３ 文字及び１文字略語によって同定される。 本発明の方法で使用される化合物は、非対称中心を有し、ラセミ体、ラセミ混 合物として及び本発明に含まれる、光学異性体を含む全ての可能な異性体で個々 のジアステレオマーとして存在してよい。他の方法で特定しない限り、言及した アミノ酸は、天然の「Ｌ」立体配置を有すると理解される。 式ＩＩ−ｄ及びＩＩ−ｆのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害 薬に関して、構造： によって示される置換基は、５個の置換基（水素及び／又は非水素）を有するフ ェニル環の単純化した表示であり、構造： によって表わすこともできる。 式ＩＩ−ｄ及びＩＩ−ｆのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害 薬に関して、構造： として記載される単位（式中、隣接する炭素原子上のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及 びＲ^6eの何れか２個は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ ＣＨ−ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₄−及び−（ＣＨ₂）₄−から選択されたジラジカルを 形成する）には、下記の構造が含まれる。 このような縮合環単位は、前記定義された通りの残りのＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d 及び／又はＲ^6eによって更に置換されてよいことが理解される。 式ＩＩ−ｅ及びＩＩ−ｇのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害 薬に関して、下記の構造： によって指定される単位は、芳香族６員複素環式環を表わし、下記の環系： （式中、Ｒ⁶は前記定義された通りである） を含む。 式ＩＩ−ｅ及びＩＩ−ｇのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害 薬に関して、下記の構造： （式中、隣接する炭素原子上のＲ⁶の何れか２個は、一緒になって、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₄−及び−（ＣＨ₂）₄− から選択されたジラジカルを形成する） によって指定される単位には、これらに限定されないが、下記の構造： が含まれる。このような縮合環単位は、前記定義された通りの残りのＲ⁶によっ て更に置換されてよいことが理解される。 式ＩＩ−ｆ及びＩＩ−ｇのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害 薬に関して、下記の構造： によって指定される単位は、芳香族６員複素環式環を表わし、 下記の環系：（式中、環炭素原子の１個は、それぞれ、 によって置換されていることが理解される） を含む。 式ＩＩ−ｍのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬に関して、 構造： によって示される置換基は、それを介してＱがＹに結合している窒素原子並びに Ｎ、Ｓ及びＯから選択された０〜２個の追加 のヘテロ原子からなり、そしてまた、Ｙに結合した窒素原子に隣接したカルボニ ル、チオカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ¹³）−又はスルホニル単位からなる、４、５ 、６又は７員の複素環式環を表わし、下記の環系：を含む。このような環は、前記定義された通りのＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及び／ 又はＲ^6eによって置換されていてよいことが理解される。 式ＩＩ−ｍのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬に関して、 （式中、隣接する炭素原子上のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ^6eの何れか２個は 、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−、−（Ｃ Ｈ₂）₄−及び−（ＣＨ₂）₄−から選択されたジラジカルを形成する） として記載される単位には、これらに限定されないが、下記の構造：が含まれる。このような縮合環単位は、前記定義された通りの残りのＲ^6a、Ｒ^6b 、Ｒ^6c、Ｒ^6d及び／又はＲ^6eによって更に置換されてよいことが理解される。 式ＩＩ−ｍのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬に関して、 構造： によって示される置換基は、０〜３個の炭素原子がＮ、Ｓ及びＯから選択された ヘテロ原子によって置き換えられており、Ｙが炭素原子を介してＱに結合してい る、５、６又は７員の炭素環式環を表わし、下記の環系： を含む。 式ＩＩ−ｎのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬に関して、 構造： によって示される置換基は、それを介してＱがＹに結合している窒素原子並びに Ｎ、Ｓ及びＯから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子からなり、そしてまた 、Ｙに結合した窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ¹³ ）−又はスルホニル単位からなる、４、５、６又は７員の複素環式環 を表わし、下記の環系： を含む。 式ＩＩ−ｎのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬に関して、 構造： によって示される置換基は、０〜３個の炭素原子がＮ、Ｓ及びＯから選択された ヘテロ原子によって置き換えられており、Ｙが炭素原子を介してＱに結合してい る、５、６又は７員の炭素環式環を表わし、下記の環系： を含む。 式ＩＩ−ｎのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬に関して、 （式中、隣接する炭素原子上のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ^6eの何れか２個は 、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−、−（Ｃ Ｈ₂）₄−及び−（ＣＨ₂）₄−から選択されたジラジカルを形成する） として記載される単位には、これらに限定されないが、下記の構造： が含まれる。このような縮合環単位は、前記定義された通りの残りのＲ^6a、Ｒ^6b 、Ｒ^6c、Ｒ^6d及び／又はＲ^6eによって更に置換されてよいことが理解される。 Ｒ²及びＲ³が一緒になって、−（ＣＨ₂）_u−を形成するとき、環式単位が形成 される。このような環式単位の例には、これらに限定されないが、 が含まれる。 更に、このような環式単位には、任意にヘテロ原子（群）が含まれてもよい。 このようなヘテロ原子含有環式単位の例には、これらに限定されないが、が含まれる。 Ｒ⁶及びＲ⁷、Ｒ⁷及びＲ^7aが一緒になって、−（ＣＨ₂）_u−を形成するとき、 環式単位が形成される。このような環式単位の例には、これらに限定されないが 、 が含まれる。 本発明の化合物の薬物的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸又は有 機酸から生成されるような、本発明の化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例 えば、このような一般的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミ ン酸、リン酸、硝酸等々のような無機酸から誘導されるもの及び酢酸、プロピオ ン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ ン酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、ヒド ロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スル ファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタン スルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸 等々のような有機酸から製造された塩が含まれる。 分子内の特定の位置の全ての置換基又は変化項目（例えば、Ｒ¹⁰、ｚ、ｎ等） の定義は、その分子内の他の場所のその定義と無関係であることが意図される。 例えば、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等を表わす。 本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、そして当 該技術分野で公知の方法並びに以下に記載するその方 法により、容易に合成することができる化合物を与えるように、当業者によって 選択することができることが理解される。 本発明の化合物の薬物的に許容される塩は、一般的な化学的方法によって、塩 基性単位を含有する本発明の化合物から合成することができる。一般的に、この 塩は、適当な溶媒又は種々の溶媒の組合せ中で、遊離の塩基を、化学量論的量又 は過剰の、所望の塩生成性無機酸又は有機酸と反応させることによって製造され る。 αＶβ３拮抗薬としての化合物の有用性は、１９９５年１２月７日に公開され たＷＯ第９５／３２７１０号に記載されているアッセイのような、当該技術分野 で公知の方法論によって示すことができる。 式（ＩＩ−ｈ）の化合物は、その構成アミノ酸から、一般的なペプチド合成技 術及び下記に示す追加の方法によって合成することができる。ペプチド合成の標 準的な方法は、例えば、下記の仕事、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら著、「ペプチド（Ｔ ｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」、第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９６ ５年刊又はＢｏｄａｎｓｚｋｙら著、「ペプチド合成（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ）」、Ｉｎｔｅｒｓｃｉ ｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９６６年刊又はＭｃＯｍｉｅ（編）「有機 化学に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年刊又は Ｂａｒａｎｙら著、「ペプチド：分析、合成、生物学（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｏｌｏｇｙ）」２、第１章、Ａ ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８０年刊又はＳｔｅｗａｒｔら著、「固相ペ プチド合成（Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」 、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８４年刊 に開示されている。また、特別の非天然アミノ酸残基の合成を例示する際に、ヨ ーロッパ特許出願第０３５０１６３Ａ２号（特に第５１〜５２頁）及びＪ．Ｅ． Ｂａｌｄｗｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５０巻、第５０４９〜５０６６ 頁（１９９４年）も有用である。Ｃ−末端として（β−アセチルアミノ）アラニ ン残基を含有する本発明の化合物の合成に関して、出発材料として市販のＮ_α− Ｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｆｌｕｋａ）を使用することが好まし い。 下記の化学の説明及び実施例で使用される略語は、以下の通 りである。 Ａｃ₂Ｏ 無水酢酸； ＢｏＣ ｔ−ブトキシカルボニル； ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン； ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン； ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン； ＤＭＦ ジメチルホルムアミド； ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイ ミド塩酸塩； ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物； Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン； ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル； ＦＡＢ 高速原子衝撃； ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）− オン； ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー； ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸； ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド； ＮａＨＭＤＳ ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド； Ｐｙ ピリジン； ＴＦＡ トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ テトラヒドロフラン。 この化合物は、種々の薬物的に許容される塩の形態で有用である。用語「薬物 的に許容される塩」は、薬物化学者に明らかであろうこれらの塩の形態、即ち、 実質的に非毒性であるもの及び所望の薬物動力学的特性、美味性、吸収、分布、 代謝又は排泄を与えるものを指す。現実に一層実際的であり、選択に於いても重 要である他の要因は、原材料のコスト、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性 及び得られたバルク薬物の流動性である。便利には、薬物組成物は、薬物的に許 容される坦体と組み合わせた活性成分から製造することができる。 薬物的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から生成され る一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。非毒性塩には、塩酸 、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等々のような無機酸から誘 導されるもの及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸 、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン 酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンス ルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、 トリフルオロ酢酸等々のような有機酸から製造される塩が含まれる。 本発明の薬物的に許容される塩は、一般的な化学的方法によって合成すること ができる。一般的に、この塩は、この遊離塩基又は酸を、化学量論的量の又は過 剰の、所望の塩形成性の無機又は有機の酸又は塩基と、適当な溶媒又は溶媒の組 合せ中で反応させることによって製造される。 式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｃ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬は、 文献で公知であるか又は実験方法に例示されているようにして、エステル加水分 解、保護基の開裂等のような他の標準的操作に加えて、反応図式１〜２２により 合成することができる。反応図式に示されているような置換基Ｒ、Ｒ^a及びＲ^bは 、置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵を表わす。しかしながら、これらの環への結合の 点は例示のみであり、限定することを意味されない。 これらの反応は線的配列で使用して本発明の化合物を与えることができるか又 はこれらは反応図式に記載されているアルキ ル化反応によって連続的に結合されるフラグメントを合成するために使用するこ とができる。反応図式１〜２２の概要 大部分について、必要な中間体は、ある場合には市販されているか又は文献の 方法に従って製造することができる。例えば、反応図式１に於いて、２−アルキ ル置換ピペラジンの合成が略述されており、これは本質的に、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｉｎｔ. 、１９ ９０年、第２２巻、第７６１−７６８頁に、Ｊ.Ｓ.Ｋｉｅｌｙ及びＳ.Ｒ.Ｐｒｉ ｅｂｅによって記載されているものである。商業的に又は当業者に公知の方法に より入手できる、Ｂｏｃ保護アミノ酸Ｉを、塩化メチレン、クロロホルム、ジク ロロエタンのような溶媒中で又はジメチルホルムアミド中で、ＤＣＣ（ジシクロ ヘキシルカルボジイミド）又はＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチ ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）のような種々の脱水剤を使用して、 Ｎ−ベンジルアミノ酸エステルにカップリングすることができる。次いで、生成 物ＩＩを、酸、例えば、クロロホルム若しくは酢酸エチル中の塩化水素又は塩化 メチレン中のトリフルオロ酢酸で脱保護し、 そして弱い塩基性条件下で環化させて、ジケトピペラジンＩＩＩを得る。還流エ ーテル中でのＩＩＩと水素化アルミニウムリチウムとの反応によってピペラジン ＩＶを得、これをＢｏｃ誘導体Ｖとして保護する。Ｎ−ベンジル基は、水素化の 標準的条件下、例えば、６０ｐｓｉ水素でパル（Ｐａｒｒ）装置で２４〜４８時 間、炭素上１０％パラジウムで開裂させることができる。生成物ＶＩを、標準的 脱水条件下で酸性塩化物又はカルボン酸で処理して、カルボキシアミドＶＩＩを 得ることができ、上記のような最終酸脱保護によって中間体ＶＩＩＩを得る（反 応図式２）。中間体ＶＩＩＩは、ＩＸのような種々のアルデヒドで還元的にアル キル化することができる。このアルデヒドは、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ ｅｓ 、１９８８年、第６７巻、第６９−７５頁にＯ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒｏ ｌｌｓ、Ｍ．ＳｔｉｅΓ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎによって記載されているもののよ うな標準的方法によって、適当なアミノ酸から製造することができる（反応図式 ３）。この還元的アルキル化は、ｐＨ５〜７で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような種々の還元剤で、ジクロロ エタン、メタノール又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で行 うことができる。生成物Ｘは、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で脱プロトン 化されて、最終化合物ＸＩが得られる。最終生成物ＸＩは、例えば、とりわけト リフルオロ酢酸塩、塩酸塩又は酢酸塩のような塩の形で単離される。生成物ジア ミンＸＩは、更に選択的に保護してＸＩＩを得ることができ、これは続いて第二 アルデヒドによって還元的にアルキル化して、ＸＩＩＩを得ることができる。保 護基の除去及びジヒドロイミダゾールＸＶのような環化生成物への転化は、文献 の方法によって行うことができる。 また、保護されたピペラジン中間体ＶＩＩは、１−トリチル−４−イミダゾリ ル−カルボキシアルデヒド又は１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒ ドのような他のアルデヒドで還元的にアルキル化して、ＸＶＩのような生成物を 得ることができる（反応図式４）。トリチル保護基をＸＶＩから除去してＸＶＩ Ｉを得ることができるか又はその代わりに、ＸＶＩを最初にハロゲン化アルキル で処理し、続いて脱保護して、アルキル化イミダゾールＸＶＩＩＩを得ることが できる。また、中間体ＶＩＩＩを標準的な技術によってアシル化又はスルホニル 化することができる。イミダゾール酢酸ＸＩＸを標準的な方法 によってアセタートＸＸＩに転化することができ、ＸＸＩを最初にハロゲン化ア ルキルと反応させ、次いで還流メタノールで処理して、位置特異的にアルキル化 されたイミダゾール酢酸エステルＸＸＩＩを得ることができる。加水分解及び１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のよ うな縮合剤の存在下でのピペラジンＶＩＩＩとの反応により、ＸＸＩＶのような アシル化生成物になる。 ピペラジンＶＩＩＩを、反応図式６に於けるＸＸＶのような、これも保護され たヒドロキシ基を有するアルデヒドで還元的にアルキル化する場合、保護基が連 続的に除去され、ヒドロキシル基を脱マスクすることができる（反応図式６、７ ）。このアルコールを標準的な条件下で、例えば、アルデヒドに酸化させ、次い でこのアルデヒドを、グリニャール試薬のような種々の有機金属試薬と反応させ て、ＸＸＩＸのような第二級アルコールを得ることができる。更に、完全に脱保 護されたアミノアルコールＸＸＸを、種々のアルデヒドで（前記の条件下で）還 元的にアルキル化して、ＸＸＸＩ（反応図式７）のような第二級アミン又は第三 級アミンを得ることができる。 Ｂｏｃ保護したアミノアルコールＸＸＶＩＩを、ＸＸＸＩＩ のような２−アジリジニルメチルピペラジンを合成するためにも使用することが できる（反応図式８）。ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、１，１’−ス ルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムによってＸＸＶＩＩを処理すると 、アジリジンＸＸＸＩＩが生成することになる。アジリジンは、チオールのよう な求核剤の存在下で、塩基の存在下で反応して、開環生成物ＸＸＸＩＩＩを生成 する。 更に、ピペラジンＶＩＩＩを、標準的方法により、Ｏ−アルキル化チロシンの ようなアミノ酸から誘導されたアルデヒドと反応させて、ＸＸＸＩＸのような化 合物を得ることができる。Ｒ’がアリール基であるとき、ＸＸＸＩＸを最初に水 素化してフェノールを脱マスクし、アミン基を酸で脱保護して、ＸＬを生成させ ることができる。また、ＸＸＸＩＸ中のアミン保護基を除去し、ＸＬＩのような Ｏ−アルキル化フェノール性アミンを生成させることができる。 アミノ酸Ｉの本質に依存して、種々の側鎖をピペラジンの中に導入することが できる。例えば、Ｉが、アスパラギン酸のＢｏｃ保護β−ベンジルエステルであ るとき、反応図式１０に示されるように、中間体ジケトピペラジンＸＬＩＴ（式 中、ｎ ＝１、Ｒ＝ベンジル）が得られる。続いて水素化アルミニウムリチウム還元によ って、このエステルがアルコールＸＬＩＩＩに還元され、次いでこれを、ヨウ化 アルキルのような種々のアルキル化剤と、塩基性条件、例えば、ジメチルホルム アミド又はテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム下で反応させることができ る。次いで、得られるエーテルＸＬＩＶを、反応図式３〜９に記載されているよ うにして最終生成物にすることができる。 Ｎ−アリールピペラジンは、反応図式１１に記載されているようにして製造す ることができる。アリールアミンＸＬＶを、還流ｎ−ブタノール中でビス−クロ ロエチルアミン塩酸塩（ＸＬＶＩ）と反応させて、化合物ＸＬＶＩＩを得る。次 いで、得られたピペラジンＸＬＶＴＩを、反応図式３〜９に記載されているよう にして、最終生成物にすることができる。 ピペラジン−５−オンは、反応図式１２に示されるようにして製造することが できる。Ｂｏｃ−保護アミノアルデヒドＸＬＩＸ（前記のようにしてＩから製造 した）の還元的アミノ化によって、化合物Ｌが得られる。次いで、これをショッ テン−バウマン条件下でブロモアセチルブロミドと反応させ、閉環 を、水素化ナトリウムのような塩基で、ジメチルホルムアミドのような極性非プ ロトン性溶媒中で行わせて、ＬＩを得る。カルバメート保護基を、塩化メチレン 中のトリフルオロ酢酸又はメタノール若しくは酢酸エチル中の塩化水素ガスのよ うな酸性条件下で除去し、次いで得られたピペラジンを、反応図式３〜９に記載 されているようにして、最終生成物にすることができる。 異性ピペラジン−３−オンを、反応図式１３に記載されているようにして製造 することができる。アリールカルボキシアミドＬＩＩ及び２−アミノグリシナル ジエチルアセタール（ＬＩＩＩ）から生成されたイミンを、ジクロロエタン中の トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む、種々の条件下で還元して、アミ ンＬＩＶを得ることができる。アミノ酸Ｉを標準的な条件下でアミンＬＩＶに結 合させ、得られたアミドＬＶは、テトラヒドロフラン中の水性酸で処理したとき 、不飽和ＬＶＩに環化することができる。標準的条件下での接触水素化によって 必要な中間体ＬＶＩＩが得られ、これは反応図式３〜９に記載されているように して最終生成物に生成される。 別の置換されたピペラジンへのアクセスを、反応図式１４に 記載する。トリフルオロ酢酸による脱保護に続いて、Ｎ−ベンジルピペラジンＶ を、アリールカルボン酸によってアシル化することができる。得られるＮ−ベン ジルアリールカルボキシアミドＬＩＸを、触媒の存在下で水素化して、ピペラジ ンカルボキシアミドＬＸを得、次いでこれを反応図式３〜９に記載されているよ うにして、最終生成物にすることができる。 反応図式１５は、置換基Ｒ²とＲ³とが一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成する 、本発明の化合物の合成の代表的例を与える。例えば、１−アミノシクロヘキサ ン−１−カルボン酸ＬＸＩは、本質的に反応図式１及び２で略述した方法に従っ てスピロピペラジンＬＸＶＩに転化することができる。ピペラジン中間体ＬＸＩ Ｘを前記のようにして脱保護し、反応図式３〜９に記載されているようにして、 最終生成物にすることができる。２−（ナフチル）である置換基Ｙ及びイミダゾ リルアルキル置換基を与えるために使用される試薬を、当該技術分野で公知であ り、容易に入手可能な他の試薬によって置き換えて、ピペラジン上の他のＮ−置 換基を得ることができる。 反応図式１２からのアルデヒドＸＬＩＸは、反応図式１６に示されるようにア ニリンで還元的にアルキル化することができ る。生成物ＬＸＸＩを、塩化クロロアセチルによってアセチル化することによっ てピペラジノンに転化して、ＬＸＸＩＩを得、続いて塩基誘導環化によってＬＸ ＸＩＩＩにすることができる。脱保護、続く保護されたイミダゾールカルボキシ アルデヒドによる還元的アルキル化によって、ＬＸＸＶになり、これをアリール メチルハライドでアルキル化して、イミダゾリウム塩ＬＸＸＶＩを得ることがで きる。メタノールのような低級アルキルアルコールによるソルボリシス又はトリ フルオロ酢酸の存在下での塩化メチレン中のトリエチルシランによる処理による 保護基の最終除去によって、最終生成物ＬＸＸＶＩＩが得られる。 反応図式１７は、Ｂｏｃ保護ピペラジノンＬＸＸＸＩＩを製造するための、任 意に置換されたホモセリンラクトンＬＸＸＩＸの使用を示す。中間体ＬＸＸＸＩ Ｉは、前記の反応図式に示されるように、脱保護し、還元的にアルキル化又はア シル化することができる。また、中間体ＬＸＸＸＩＩのヒドロキシル単位を、メ シル化し、エタンチオールのナトリウム塩のような適当な求核剤によって置き換 えて、中間体ＬＸＸＸＩＩＩを得ることができる。中間体ＬＸＸＸＩＩはまた、 酸化して、中間体 ＬＸＸＸＩＶ上のカルボン酸を与えることができ、これはエステル又はアミドを 形成するために使用することができる。 天然アミノ酸中には存在しない側鎖を有する一般式ＬＸＸＸＶＩのアミノ酸は 、容易に製造されるイミンＬＸＸＸＶで出発して反応図式１８に示される反応に よって製造することができる。 反応図式１９〜２２は、変化項目Ｗがピリジル単位として存在する本発明の化 合物の合成に於いて有用である、適当に置換されたアルデヒドの合成を例示する 。変化項目Ｗのために他の複素環単位を含有するアルカノールを製造するための 類似の合成戦略も、当該技術分野で公知である。反応図式１ 反応図式２ 反応図式３ 反応図式３（続き） 反応図式４ 反応図式５ 反応図式５（続き） 反応図式６ 反応図式６（続き） 反応図式７ 反応図式８ 反応図式９ 反応図式９（続き） 反応図式１０ 反応図式１１ 反応図式１２ 反応図式１３ 反応図式１４ 反応図式１５ 反応図式１５（続き） 反応図式１６ 反応図式１６（続き） 反応図式１７ 反応図式１７（続き） 反応図式１８ 反応図式１９ 反応図式２０ 反応図式２１ 反応図式２２ 式（ＩＩ−ｄ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬は、文献で公知であ るか又は実験方法に例示されているようにして、エステル加水分解、保護基の開 裂等のような他の標準的操作に加えて、反応図式２３〜３６により合成すること ができる。反応図式に示されているような置換基Ｒ²、Ｒ⁶及びＲ⁸は、置換基Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ⁸を表わす。反応図式の中間体 及び生成物中には、１個だけのこのようなＲ²、Ｒ⁶又はＲ⁸が存在するけれども 、示される反応はまた、このようなアリール又はヘテロアリール単位が複数の置 換基を含有するときにも適用可能であることが理解される。ローマ数字により反 応図式２３〜３６の概要中で参照される化合物は、Ｉで連続的に始まり、ＸＸＶ で終わるように番号が付けられている。 これらの反応は線的配列で使用して本発明の化合物を与えることができるか又 はこれらは反応図式に記載されているアルキル化反応によって連続的に結合され るフラグメントを合成するために使用することができる。アリール−アリールカ ップリングは一般的に、「総合有機官能基転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔ ｉｏｎｓ）」、Ｋａｔｒｉｔｓｋｙら編、第４７２−４７３頁、Ｐｅｒｇａｍｏ ｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）に記載されている。反応図式２３〜３６の概要 大部分について、必要な中間体は、ある場合には市販されているか又は文献の 方法に従って製造することができる。反応図式２３〜３５は、好ましいベンジル イミダゾリル側鎖を含有する式ＩＩ−ｄの化合物の合成を示す。反応図式２３に 於いて、例えば、市販されていないビアリール中間体を、当該技術分野で公知の 方法によって合成することができる。例えば、適当に置換されたフェニルボロン 酸Ｉを、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、第 ６３巻、第４１９頁（１９９１年））下で、４−ブロモ安息香酸のような適当に 置換されたハロゲン化安息香酸と反応させて、ビアリールカルボン酸ＩＩを得る ことができる。この酸を還元し、中間体アルコールＩＩＩのトリフラートをイン シトゥで生成させ、適当に置換されたベンジルイミダゾリルＩＶに結合させて、 脱保護の後に本発明の化合物Ｖを得ることができる。 反応図式２４〜２７は、次いで反応図式２３に記載されているようにして処理 することができる重要なアルコール中間体の他の合成方法を示す。例えば、反応 図式２４は、ハロゲン化ビアリールアルデヒドから出発する、類似の系列のビア リールアルコール生成反応を示す。 反応図式２５は、「末端」フェニル単位が、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に 於いて、ハロゲン化反応剤として使用される反応を示す。このようなカップリン グ反応はまた、反応剤の一つが、反応図式２６に示されるように、適当に保護さ れたヒドロキシル官能基を含有するとき、適合性である。 Ｎｅｇｉｓｈｉ化学反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、第６６巻、第６７頁（１９ ８８年））はまた、反応図式２７に示されるように、本発明の化合物のビアリー ル成分を生成するために使用することができる。例えば、適当に置換された臭化 亜鉛付加物を、ニッケル（ＩＩ）の存在下で適当に置換されたハロゲン化アリー ルに結合させて、ビアリールＶＩＩを得ることができる。このハロゲン化アリー ル及び臭化亜鉛付加物は、出発試薬の入手性に基づいて選択することができる。 反応図式２８は、反応図式１に示されるような保護されたイミダゾールとの反 応に使用することができる適当に置換されたビフェニルメチルブロミドの製造を 示す。 反応図式２９に示されるように、一連のカップリング反応は、ビフェニル結合 が最後に生成されるように修正することができる。例えば、適当に置換されたイ ミダゾールを最初に、適当に置換されたハロゲン化ベンジルによってアルキル化 して、中間体ＶＩＩＩを得ることができる。次いで、中間体ＶＩＩＩを、適当に 置換されたフェニルボロン酸へのＳｕｚｕｋｉ型カップリングに付すことができ る。 反応図式３０は、非水素Ｒ^9bが本発明の化合物中に含有されている本発明の化 合物の合成を示す。例えば、容易に入手できる４−置換イミダゾールＩＸを選択 的にヨウ素化して、５−ヨードイミダゾールＸを得ることができる。次いで、こ のイミダゾールを保護し、適当に置換されたベンジル単位に結合させて、中間体 ＸＩを得る。中間体ＸＩを前記したアルキル化反応に付すことができる。 反応図式３１は、アルキルアミノ、スルホンアミド又はアミ ド結合剤を介してビアリールに連結された好ましいイミダゾリル単位を含有する 本発明の化合物の合成を示す。例えば、第一級アミンがフタルイミドとして保護 されている、４−アミノアルキルイミダゾールＸＩＩを、選択的にアルキル化し 、次いで脱保護して、アミンＸＩＩＩを得る。次いで、アミンＸＩＩＩを、当該 技術分野で公知の条件下で、種々の活性化ビアリール単位と反応させて、示され る本発明の化合物を得る。 Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n結合剤が酸素である本発明の化合物は、例え ば、反応図式３２に示されるような当該技術分野で公知の方法によって合成する ことができる。適当に置換されたフェノールＸＩＶを、Ｎ−（シアノ）メタンイ ミド酸メチルと反応させて、４−フェノキシイミダゾールＸＶを得ることができ る。イミダゾリル窒素の１個を選択的に保護した後、中間体ＸＶＩを、ベンジル イミダゾールについて前記したようなアルキル化反応に付すことができる。 反応図式３３は、本発明の化合物の(ＣＲ^1b ₂)_pＸ(ＣＲ^1b ₂)_p結合剤が酸素であ る、類似の一連の反応を示す。例えば、のような適当に置換されたハロアリール アルコールを、Ｎ−（シアノ）メタンイミド酸メチルと反応させて、中間体ＸＶ Ｉを得る。 次いで、中間体ＸＶＩを保護し、所望により好ましい態様の化合物を生成させ、 適当に保護されたベンジルでアルキル化する。次いで、中間体ＸＶＩＩをＳｕｚ ｕｋｉ化学反応により第二のアリール単位に結合させて、本発明の化合物を得る 。 Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n結合剤が置換されたメチレンである本発明の 化合物は、反応図式３４に示される方法によって合成することができる。例えば 、Ｎ−保護したヨウ化イミダゾリルＸＶＩＩＩを、グリニャール条件下で、適当 に保護されたベンズアルデヒドと反応させて、アルコールＸＩＸを得る。アシル 化、続く上記の反応図式（特に、反応図式２３）に示されるアルキル化方法によ り、本発明の化合物ＸＸが得られる。他のＲ¹置換基を望む場合、アセチル単位 を、反応図式に示されるように操作することができる。 グリニャール化学反応も、反応図式３５に示されるように、ビアリールと好ま しいＷ（イミダゾリル）との間の置換されたアルキル結合剤を生成するために使 用することができる。反応図式３４に示されるのと同様の置換基操作を、Ｒ^1bヒ ドロキシル単位を含有する完全に官能化した化合物について実施することができ る。 反応図式３６は、本発明の化合物中に含有された単位：が、置換されたイミダゾール含有基以外のものによって表わされる反応を示す。 例えば、その合成が前記の反応図式に示されている中間体及び商業的に得られ るか又は容易に合成される他のビヘテロアリール中間体を、種々のアルデヒドと 結合させることができる。このアルデヒドは、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ ｅｓ 、１９８８年、第６７巻、第６９−７５頁にＯ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒｏ ｌｌｓ、Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎによって記載されているもののよ うな標準的方法によって、適当なアミノ酸から製造することができる（反応図式 １４）。ビアリール単位を含有させるために、反応図式３６に示されているよう に、グリニャール化学反応を使用することができる。例えば、適当に置換された ビアリールグリニャール試薬を、アルデヒドと反応させて、Ｃ−アルキル化され た本発明の化合物ＸＸＩを 得る。化合物ＸＸＩを、接触水素化のような当該技術分野で公知の方法によって 脱酸素し、次いで塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸によって脱保護して、最終 化合物ＸＸＩＩを得ることができる。最終生成物ＸＸＩＩは、例えば、とりわけ トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩又は酢酸塩のような塩の形で単離できる。生成物ジ アミンＸＸＩＩは、更に選択的に保護してＸＸＩＩＩを得ることができ、これは 続いて第二アルデヒドによって還元的にアルキル化して、ＸＸＩＶを得ることが できる。保護基の除去及びジヒドロイミダゾールＸＸＶのような環化生成物への 転化は、文献の方法によって行うことができる。 適当なアルデヒド出発物質による他の単位の含有は、反応図式３６に示される ように実施することができ、中間体は反応図式４〜９に前記されているように操 作することができる。反応図式２３ 反応図式２３（続き） 反応図式２４ 反応図式２５ 反応図式２６ 反応図式２７ 反応図式２８ 反応図式２９ 反応図式３０ 反応図式３１ 反応図式３２ 反応図式３３ 反応図式３４ 反応図式３４（続き） 反応図式３５ 反応図式３６ 反応図式３６（続き） 式（ＩＩ−ｅ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬は、文献で公知であ るか又は実験方法に例示されているようにして、エステル加水分解、保護基の開 裂等のような他の標準的操作に加えて、反応図式３７〜５２により合成すること ができる。反応図式に示されているような置換基Ｒ²、Ｒ⁶及びＲ⁸は、置換基Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸を表わす。反応図式の中間体及び生成物中には、 １個だけのこのようなＲ²、Ｒ⁶又はＲ⁸が存在するけれども、示される反応はま た、このようなアリール又はヘテロアリール単位が複数の置換基を含有するとき にも適用可能であることが理解される。ローマ数字により反応図式３７〜５２の 概要中で参照される化合物は、Ｉで連続的に始まり、ＸＸＶで終わるように番号 が付けられている。 これらの反応は線的配列で使用して本発明の化合物を与えることができるか又 はこれらは反応図式に記載されているアルキル化反応によって連続的に結合され るフラグメントを合成するために使用することができる。ヘテロアリール単位の 製造で有用な他の反応は、「総合有機化学、第４巻、複素環式化合物（Ｃｏｍｐ ｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ４ ：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９年 ）及びその中の文献に記載されている。アリール−アリールカップリングは一般 的に、「総合有機官能基転換」、Ｋａｔｒｉｔｓｋｙら編、第４７２−４７３頁 、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）に記載されている。反応図式３７〜５２の概要 大部分について、必要な中間体は、ある場合には市販されているか又は文献の 方法に従って製造することができる。反応図式３７〜５１は、好ましいベンジル イミダゾリル側鎖を含有する本発明のアリールヘテロアリール化合物の合成を示 す。反応図式３７に於いて、例えば、市販されていないアリールヘテロアリール 中間体を、当該技術分野で公知の方法によって合成することができる。例えば、 適当に置換されたピリジルボロン酸Ｉを、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（Ｐｕ ｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、第６３巻、第４１９頁（１９９１年））下で、４ −ブロモ安息香酸のような適当に置換されたハロゲン化安息香酸と反応させて、 アリールヘテロアリールカルボン酸ＩＩを得ることができる。この酸を還元し、 中間体アルコールＩＩＩのトリフラートをインシトゥで生成させ、適当に置換さ れたベン ジルイミダゾリルＩＶに結合させて、脱保護の後に本発明の化合物Ｖを得ること ができる。 反応図式３８〜４１は、次いで反応図式１に記載されているようにして処理す ることができる重要なアルコール中間体の他の合成方法を示す。例えば、反応図 式３８は、ハロゲン化アリールアルデヒドから出発する、類似の系列のアリール ヘテロアリールアルコール生成反応を示す。 反応図式３９は、「末端」ヘテロアリール単位が、Ｓｕｚｕｋｉカップリング 反応に於いて、ハロゲン化反応剤として使用される反応を示す。このようなカッ プリング反応はまた、反応剤の一つが、反応図式４０に示されるように、適当に 保護されたヒドロキシル官能基を含有するとき、適合性である。 Ｎｅｇｉｓｈｉ化学反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、第６６巻、第６７頁（１９ ８８年））はまた、反応図式４１に示されるように、本発明の化合物のアリール ヘテロアリール成分を生成するために使用することができる。例えば、適当に置 換された臭化亜鉛付加物を、ニッケル（ＩＩ）の存在下で適当に置換されたハロ ゲン化アリールに結合させて、アリールヘテロアリールＶＩＩを得ることができ る。このハロゲン化ヘテロアリール及 び臭化亜鉛付加物は、出発試薬の入手性に基づいて選択することができる。 反応図式４２は、ピリジルトルエンからの適当に置換されたアリールヘテロア リールメタノールの製造を示す。 反応図式４３は、アラニンから出発する適当に置換されたピラジニルアリール メタノールの製造を示す。 反応図式４４に示されるように、一連のカップリング反応は、アリールヘテロ アリール結合が最後に生成されるように修正することができる。例えば、適当に 置換されたイミダゾールを最初に、適当に置換されたハロゲン化ベンジルによっ てアルキル化して、中間体ＶＩＩＩを得ることができる。次いで、中間体ＶＩＩ Ｉを、適当に置換されたヘテロアリールボロン酸へのＳｕｚｕｋｉ型カップリン グに付すことができる。 反応図式４５は、非水素Ｒ^9bが本発明の化合物中に含有されている本発明の化 合物の合成を示す。例えば、容易に入手できる４−置換イミダゾールＩＸを選択 的にヨウ素化して、５−ヨードイミダゾールＸを得ることができる。次いで、こ のイミダゾールを保護し、適当に置換されたベンジル単位に結合させて、中間体 ＸＩを得る。中間体ＸＩを前記したアルキル化反応に付 すことができる。 反応図式４６は、アルキルアミノ、スルホンアミド又はアミド結合剤を介して アリールヘテロアリールに連結された好ましいイミダゾリル単位を含有する本発 明の化合物の合成を示す。例えば、第一級アミンがフタルイミドとして保護され ている、４−アミノアルキルイミダゾールＸＩＩを、選択的にアルキル化し、次 いで脱保護して、アミンＸＩＩＩを得る。次いで、アミンＸＩＩＩを、当該技術 分野で公知の条件下で、種々の活性化アリールヘテロアリール単位と反応させて 、示される本発明の化合物を得る。 Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n結合剤が酸素である本発明の化合物は、例え ば、反応図式４７に示されるような当該技術分野で公知の方法によって合成する ことができる。適当に置換されたフェノールＸＩＶを、Ｎ−（シアノ）メタンイ ミド酸メチルと反応させて、４−フェノキシイミダゾールＸＶを得ることができ る。イミダゾリル窒素の１個を選択的に保護した後、中間体ＸＶＩを、フェニル メチルイミダゾールについて前記したようなアルキル化反応に付すことができる 。 反応図式４８は、本発明の化合物の(ＣＲ^1b ₂)_pＸ(ＣＲ^1b ₂)_p 結合剤が酸素である、類似の一連の反応を示す。例えば、４−ブロモフェノール のような適当に置換されたハロアリールアルコールを、Ｎ−（シアノ）メタンイ ミド酸メチルと反応させて、中間体ＸＶＩを得る。次いで、中間体ＸＶＩを保護 し、所望により好ましい態様の化合物を生成させ、適当に保護されたベンジルで アルキル化する。次いで、中間体ＸＶＩＩをＳｕｚｕｋｉ化学反応によりヘテロ アリール単位に結合させて、本発明の化合物を得る。 Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n結合剤が置換されたメチレンである本発明の 化合物は、反応図式４９に示される方法によって合成することができる。例えば 、Ｎ−保護したヨウ化イミダゾリルＸＶＩＩＩを、グリニャール条件下で、適当 に保護されたベンズアルデヒドと反応させて、アルコールＸＩＸを得る。アシル 化、続く上記の反応図式（特に、反応図式３７）に示されるアルキル化方法によ り、本発明の化合物ＸＸが得られる。他のＲ¹置換基を望む場合、アセチル単位 を、反応図式に示されるように操作することができる。 種々の求核剤のイミダゾリルアルデヒドへの付加も、反応図式５０に示される ように、アリールヘテロアリールと好ましい Ｗ（イミダゾリル）との間の置換されたアルキル結合剤を生成するために使用す ることができる。例えば、４−（３−ピリジル）ブロモベンゼンのようなハロゲ ン化アリールヘテロアリールを、金属ハロゲン交換、続く適当に置換されたイミ ダゾリルアルデヒドとの反応及びアセチル化に付して、アルコールを生成させる ことができる。次いで、反応図式４９に示されるのと同様の置換基操作を、Ｒ² ヒドロキシル単位を含有する完全に官能化した化合物について実施することがで きる。 反応図式５１は、反応図式４９に示される反応で使用することができる、適当 に置換されたピリミジンブロモベンゼンの合成を示す。この反応及びヘテロアリ ール単位の製造で有用な他の反応は、「総合有機化学、第４巻、複素環式化合物 」、Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９年）に記載されている。 反応図式５２は、本発明の化合物中に含有された単位： が、置換されたイミダゾール含有基以外のものによって表わされる反応を示す。 例えば、その合成が前記の反応図式に示されている中間体及び商業的に得られ るか又は容易に合成される他のアリールヘテロアリール中間体を、種々のアルデ ヒドと結合させることができる。このアルデヒドは、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ ｈｅｓｅｓ 、１９８８年、第６７巻、第６９−７５頁にＯ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ． Ｋｒｏｌｌｓ、Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎによって記載されているも ののような標準的方法によって、適当なアミノ酸から製造することができる。ア リールヘテロアリール単位を含有させるために、反応図式５２に示されているよ うに、金属化化学反応を使用することができる。例えば、インシトゥで製造され た、適当に置換されたアリールヘテロアリールリチウム試薬を、アルデヒドと反 応させて、Ｃ−アルキル化された本発明の化合物ＸＸＩを得る。化合物ＸＸＩを 、接触水素化のような当該技術分野で公知の方法によって脱酸素し、次いで塩化 メチレン中のトリフルオロ酢酸によって脱保護して、最終化合物ＸＸＩＩを得る ことができる。最終生成物ＸＸＩＩは、例 えば、とりわけトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩又は酢酸塩のような塩の形で単離で きる。生成物ジアミンＸＸＩＩは、更に選択的に保護してＸＸＩＩＩを得ること ができ、これは続いて第二アルデヒドによって還元的にアルキル化して、ＸＸＩ Ｖを得ることができる。保護基の除去及びジヒドロイミダゾールＸＸＶのような 環化生成物への転化は、文献の方法によって行うことができる。 適当なアルデヒド出発物質による他の単位の含有は、反応図式５２に示される ように実施することができ、中間体は反応図式４〜９に前記されているように操 作することができる。反応図式３７ 反応図式３７（続き） 反応図式３８ 反応図式３９ 反応図式４０ 反応図式４１ 反応図式４２ 反応図式４３ 反応図式４４ 反応図式４５ 反応図式４６ 反応図式４７ 反応図式４８ 反応図式４９ 反応図式４９（続き） 反応図式５０ 反応図式５１ 反応図式５２ 反応図式５２（続き） 式（ＩＩ−ｆ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬は、文献で公知であ るか又は実験方法に例示されているようにして、エステル加水分解、保護基の開 裂等のような他の標準的操作に加えて、反応図式５３〜６６により合成すること ができる。反応図式に示されているような置換基Ｒ³、Ｒ⁶及びＲ⁸は、置換基Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、Ｒ^6e及びＲ⁸を表わす。反応図式の中間 体及び生成物中には、１個だけのこのようなＲ³、Ｒ⁶又はＲ⁸が存在するけれど も、示される反応はまた、このようなアリール又はヘテロアリール単位が複数の 置換基を含有するときにも適用可能であることが理解される。ローマ数字により 反応図式５３〜６６の概要中で参照される化合物は、Ｉで連続的に始まり、ＸＸ Ｘで終わるように番号が付けられている。 これらの反応は線的配列で使用して本発明の化合物を与えることができるか又 はこれらは反応図式に記載されているアルキル化反応によって連続的に結合され るフラグメントを合成するために使用することができる。反応図式に記載されて いる反応は例示のみであり、限定することを意味されない。ヘテロアリール単位 の製造で有用な他の反応は、「総合有機化学、第４巻、 複素環式化合物」、Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９年）及び その中の文献に記載されている。アリール−アリールカップリングは一般的に、 「総合有機官能基転換」、Ｋａｔｒｉｔｓｋｙら編、第４７２−４７３頁、Ｐｅ ｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）に記載されている。反応図式５３〜６６の概要 大部分について、必要な中間体は、ある場合には市販されているか又は文献の 方法に従って製造することができる。反応図式５３〜６４は、好ましいベンジル イミダゾリル側鎖を含有する本発明のアリールヘテロアリール化合物の合成を示 す。例えば、反応図式５３に於いて、例えば、市販されていないアリールヘテロ アリール中間体を、当該技術分野で公知の方法によって合成することができる。 例えば、適当に置換されたフェニルボロン酸Ｉを、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条 件（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、第６３巻、第４１９頁（１９９１年）） 下で、４−ブロモニコチン酸のような適当に置換されたハロゲン化ニコチン酸と 反応させて、アリールヘテロアリールカルボン酸ＩＩを得ることができる。この 酸を還元し、中間体アルコールＩＩＩのトリフラートをインシトゥで生成させ、 適当に置 換されたベンジルイミダゾリルＩＶに結合させて、脱保護の後に本発明の化合物 Ｖを得ることができる。 反応図式５４〜５５は、次いで反応図式５３に記載されているようにして処理 することができる重要なアルコール中間体の他の合成方法を示す。例えば、反応 図式５４は、ニコチン酸メチルボロン酸及びハロゲン化反応剤としてＳｕｚｕｋ ｉカップリングで使用される「末端」フェニル単位から出発する、類似の系列の アリールヘテロアリールアルコール生成反応を示す。このようなカップリング反 応はまた、反応剤の一つが、反応図式５５に示されるように、適当に保護された ヒドロキシル官能基を含有するとき、適合性である。 Ｎｅｇｉｓｈｉ化学反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、第６６巻、第６７頁（１９ ８８年））はまた、反応図式５６に示されるように、本発明の化合物のアリール ヘテロアリール成分を生成するために使用することができる。例えば、適当に置 換された臭化亜鉛付加物を、ニッケル（ＩＩ）の存在下で適当に置換されたハロ ゲン化ヘテロアリールに結合させて、アリールヘテロアリールＶＩＩを得ること ができる。このハロゲン化ヘテロアリール及び臭化亜鉛付加物は、出発試薬の入 手性に基づいて選択 することができる。 反応図式５７は、反応図式５３に記載されているように保護されたイミダゾー ルとの反応で使用することもできる、適当に置換された３−ヒドロキシメチル− ５−フェニルピリジンの製造を示す。適当に置換された５−ヒドロキシメチル− ２−フェニルピリジンの別の製造も示す。 反応図式５８に示されるように、一連のカップリング反応は、アリール−ヘテ ロアリール結合が最後に生成されるように修正することができる。例えば、適当 に置換されたイミダゾールを最初に、適当に置換されたハロゲン化ベンジルによ ってアルキル化して、中間体ＶＩＩＩを得ることができる。次いで、中間体ＶＩ ＩＩを、適当に置換されたフェニルボロン酸へのＳｕｚｕｋｉ型カップリングに 付すことができる。 反応図式５９は、非水素Ｒ^9bが本発明の化合物中に含有されている本発明の化 合物の合成を示す。例えば、容易に入手できる４−置換イミダゾールＩＸを選択 的にヨウ素化して、５−ヨードイミダゾールＸを得ることができる。次いで、こ のイミダゾールを保護し、適当に置換されたベンジル単位に結合させて、中間体 ＸＩを得る。次いで、中間体ＸＩを前記したアルキル化 反応に付すことができる。 反応図式６０は、アルキルアミノ、スルホンアミド又はアミド結合剤を介して ビアリールに連結された好ましいイミダゾリル単位を含有する本発明の化合物の 合成を示す。例えば、第一級アミンがフタルイミドとして保護されている、４− アミノアルキルイミダゾールＸＩＩを、選択的にアルキル化し、次いで脱保護し て、アミンＸＩＩＩを得る。次いで、アミンＸＩＩＩを、当該技術分野で公知の 条件下で、種々の活性化アリールヘテロアリール単位と反応させて、示される本 発明の化合物を得る。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_n結合剤が酸素である本発明の化合物は、例えば 、反応図式６１に示されるような当該技術分野で公知の方法によって合成するこ とができる。適当に置換されたフェノールＸＩＶを、Ｎ−（シアノ）メタンイミ ド酸メチルと反応させて、４−フェノキシイミダゾールＸＶを得ることができる 。イミダゾリル窒素の１個を選択的に保護した後、中間体ＸＶＩを、ベンジルイ ミダゾールについて前記したようなアルキル化反応に付すことができる。 反応図式６２は、本発明の化合物の(ＣＲ² ₂)_pＸ(ＣＲ² ₂)_p 結合剤が酸素である、類似の一連の反応を示す。例えば、３−クロロ−２−ピリ ジノールのような適当に置換されたハロピリジノールを、Ｎ−（シアノ）メタン イミド酸メチルと反応させて、中間体ＸＶＩを得る。次いで、中間体ＸＶＩを保 護し、所望により好ましい態様の化合物を生成させ、適当に保護されたベンジル でアルキル化する。次いで、中間体ＸＶＩＩをＳｕｚｕｋｉ化学反応によりアリ ール単位に結合させて、本発明の化合物を得る。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_n結合剤が置換されたメチレンである本発明の化 合物は、反応図式６３に示される方法によって合成することができる。例えば、 Ｎ−保護したヨウ化イミダゾリルＸＶＩＩＩを、グリニャール条件下で、適当に 保護されたベンズアルデヒドと反応させて、アルコールＸＩＸを得る。アシル化 、続く上記の反応図式（特に、反応図式５３）に示されるアルキル化方法により 、本発明の化合物ＸＸが得られる。他のＲ¹置換基を望む場合、アセチル単位を 、反応図式に示されるように操作することができる。 種々の求核剤のイミダゾリルアルデヒドへの付加も、反応図式６４に示される ように、ビヘテロアリールと好ましいＷ（イ ミダゾリル）との間の置換されたアルキル結合剤を生成するために使用すること ができる。例えば、適当に置換されたフェニルリチウムをピリジンと反応させて 、２−置換Ｎ−リチオ−１，２−ジヒドロピリジンＸＸａを生成させることがで きる。次いで、中間体ＸＸａをアルデヒドと反応させて、適当に置換された本発 明の化合物を得ることができる。反応図式６３に示されるのと同様の置換基操作 を、Ｒ²ヒドロキシル単位を含有する完全に官能化した化合物について実施する ことができる。 反応図式６５は、本発明の化合物中に含有された単位： が、置換されたイミダゾール含有基以外のものによって表わされる反応を示す。 例えば、その合成が前記の反応図式に示されている中間体及び商業的に得られ るか又は容易に合成される他のアリールヘテロアリール中間体を、種々のアルデ ヒドと結合させることができる。このアルデヒドは、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ ｈｅｓｅｓ 、 １９８８年、第６７巻、第６９−７５頁にＯ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ 、Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎによって記載されているもののような標 準的方法によって、適当なアミノ酸から製造することができる。アリールヘテロ アリール単位を含有させるために、反応図式６５に示されているように、リチオ ヘテロアリール化学反応を使用することができる。例えば、適当に置換されたア リールヘテロアリールＮ−リチオ試薬を、アルデヒドと反応させて、Ｃ−アルキ ル化された本発明の化合物ＸＸＩを得る。化合物ＸＸＩを、接触水素化のような 当該技術分野で公知の方法によって脱酸素し、次いで塩化メチレン中のトリフル オロ酢酸によって脱保護して、最終化合物ＸＸＩＩを得ることができる。最終生 成物ＸＸＩＩは、例えば、とりわけトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩又は酢酸塩のよ うな塩の形で単離できる。生成物ジアミンＸＸＩＩは、更に選択的に保護してＸ ＸＩＩＩを得ることができ、これは続いて第二アルデヒドによって還元的にアル キル化して、ＸＸＩＶを得ることができる。保護基の除去及びジヒドロイミダゾ ールＸＸＶのような環化生成物への転化は、文献の方法によって行うことができ る。 アリールヘテロアリール亜単位試薬を、反応図式６６に於けるＸＸＶＩのよう な、これも保護されたヒドロキシル基を有するアルデヒドと反応させる場合、保 護基を続いて除去して、ヒドロキシル基を脱マスクすることができる。このアル コールは、標準的条件下で例えば、アルデヒドに酸化することができ、次いでア ルデヒドをアルキルリチウム試薬のような種々の有機金属試薬と反応させて、Ｘ ＸＸのような第二級アルコールを得ることができる。 適当なアルデヒド出発物質による他の単位の含有は、反応図式６５〜６６に示 されるように実施することができ、中間体は反応図式４〜９に前記されているよ うに操作することができる。反応図式５３ 反応図式５３（続き） 反応図式５４ 反応図式５５ 反応図式５６ 反応図式５７ 反応図式５８ 反応図式５９ 反応図式６０ 反応図式６１ 反応図式６２ 反応図式６３ 反応図式６３（続き） 反応図式６４ 反応図式６５ 反応図式６５（続き） 反応図式６６ 反応図式６６（続き） 式（ＩＩ−ｇ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬は、文献で公知であ るか又は実験方法に例示されているようにして、エステル加水分解、保護基の開 裂等のような他の標準的操作に加えて、反応図式６７〜７８により合成すること ができる。反応図式に示されているような置換基Ｒ³、Ｒ⁶及びＲ⁸は、置換基Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸を表わす。反応図式の中間体及び生成物中には、１個だ けのこのようなＲ³、Ｒ⁶又はＲ⁸が存在するけれども、示される反応はまた、こ のようなアリール又はヘテロアリール単位が複数の置換基を含有するときにも適 用 可能であることが理解される。ローマ数字により反応図式６７〜７８の概要中で 参照される化合物は、Ｉで連続的に始まり、ＸＸで終わるように番号が付けられ ている。 これらの反応は線的配列で使用して本発明の化合物を与えることができるか又 はこれらは反応図式に記載されているアルキル化反応によって連続的に結合され るフラグメントを合成するために使用することができる。反応図式に記載されて いる反応は例示のみであり、限定することを意味されない。ヘテロアリール単位 の製造で有用な他の反応は、「総合有機化学、第４巻、複素環式化合物」、Ｐ． Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９年）及びその中の文献に記載され ている。アリール−アリールカップリングは一般的に、「総合有機官能基転換」 、Ｋａｔｒｉｔｓｋｙら編、第４７２−４７３頁、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓ ｓ（１９９５年）に記載されている。反応図式６７〜７８の概要 大部分について、必要な中間体は、ある場合には市販されているか又は文献の 方法に従って製造することができる。反応図式６７〜７８は、好ましいベンジル イミダゾリル側鎖を含有する本発明のビヘテロアリール化合物の合成を示す。例 えば、反 応図式６７に於いて、例えば、市販されていないビヘテロアリール中間体を、当 該技術分野で公知の方法によって合成することができる。例えば、適当に置換さ れたピリジルボロン酸Ｉを、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（Ｐｕｒｅ Ａｐｐ ｌ．Ｃｈｅｍ.、第６３巻、第４１９頁（１９９１年））下で、４−ブロモニコ チン酸のような適当に置換されたハロゲン化ニコチン酸と反応させて、ビヘテロ アリールカルボン酸ＩＩを得ることができる。この酸を還元し、中間体アルコー ルＩＩＩのトリフラートをインシトゥで生成させ、適当に置換されたベンジルイ ミダゾリルＩＶに結合させて、脱保護の後に本発明の化合物Ｖを得ることができ る。 反応図式６８〜７１は、次いで反応図式６７に記載されているようにして処理 することができる重要なアルコール中間体の他の合成方法を示す。例えば、反応 図式６８は、ニコチン酸メチルボロン酸及びハロゲン化反応剤としてＳｕｚｕｋ ｉカップリングで使用される「末端」ヘテロアリール単位から出発する、類似の 系列のビヘテロアリールアルコール生成反応を示す。このようなカップリング反 応はまた、反応剤の一つが、反応図式６９に示されるように、適当に保護された ヒドロキシル官能基 を含有するとき、適合性である。 Ｎｅｇｉｓｈｉ化学反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、第６６巻、第６７頁（１９ ８８年））はまた、反応図式７０に示されるように、本発明の化合物のビヘテロ アリール成分を生成するために使用することができる。例えば、適当に置換され た臭化亜鉛付加物を、ニッケル（ＩＩ）の存在下で適当に置換されたハロゲン化 ヘテロアリールに結合させて、ビヘテロアリールＶＩＩを得ることができる。こ のハロゲン化ヘテロアリール及び臭化亜鉛付加物は、出発試薬の入手性に基づい て選択することができる。 反応図式７１は、３−メチルピリジンから出発するピリジルメタノール中間体 の製造を示す。 反応図式７２に示されるように、一連のカップリング反応は、ヘテロアリール −ヘテロアリール結合が最後に生成されるように修正することができる。例えば 、適当に置換されたイミダゾールを最初に、適当に置換されたハロゲン化ベンジ ルによってアルキル化して、中間体ＶＩＩＩを得ることができる。次いで、中間 体ＶＩＩＩを、適当に置換されたピリジルホロン酸へのＳｕｚｕｋｉ型カップリ ングに付すことができる。 反応図式７３は、非水素Ｒ^9bが本発明の化合物中に含有されている本発明の化 合物の合成を示す。例えば、容易に入手できる４−置換イミダゾールＩＸを選択 的にヨウ素化して、５−ヨードイミダゾールＸを得ることができる。次いで、こ のイミダゾールを保護し、適当に置換されたベンジル単位に結合させて、中間体 ＸＩを得る。中間体ＸＩを前記したアルキル化反応に付すことができる。 反応図式７４は、アルキルアミノ、スルホンアミド又はアミド結合剤を介して ビアリールに連結された好ましいイミダゾリル単位を含有する本発明の化合物の 合成を示す。例えば、第一級アミンがフタルイミドとして保護されている、４− アミノアルキルイミダゾールＸＩＩを、選択的にアルキル化し、次いで脱保護し て、アミンＸＩＩＩを得る。次いで、アミンＸＩＩＩを、当該技術分野で公知の 条件下で、種々の活性化ビヘテロアリール単位と反応させて、示される本発明の 化合物を得る。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_n結合剤が酸素である本発明の化合物は、例えば 、反応図式７５に示されるような当該技術分野で公知の方法によって合成するこ とができる。適当に置換されたフェノールＸＩＶを、Ｎ−（シアノ）メタンイミ ド酸メ チルと反応させて、４−フェノキシイミダゾールＸＶを得ることができる。イミ ダゾリル窒素の１個を選択的に保護した後、中間体ＸＶＩを、ベンジルイミダゾ ールについて前記したようなアルキル化反応に付すことかできる。 反応図式７６は、本発明の化合物の（ＣＲ² ₂）_pＸ（ＣＲ² ₂）_p結合剤が酸素で ある、類似の一連の反応を示す。例えば、３−クロロ−２−ピリジノールのよう な適当に置換されたハロピリジノールを、Ｎ−（シアノ）メタンイミド酸メチル と反応させて、中間体ＸＶＩを得る。次いで、中間体ＸＶＩを保護し、所望によ り好ましい態様の化合物を生成させ、適当に保護されたベンジルでアルキル化す る。次いで、中問体ＸＶＩＩをＳｕｚｕｋｉ化学反応によりヘテロアリール単位 に結合させて、本発明の化合物を得る。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_n結合剤が置換されたメチレンである本発明の化 合物は、反応図式７７に示される方法によって合成することができる。例えば、 Ｎ−保護したヨウ化イミダゾリルＸＶＩＩＩを、グリニャール条件下で、適当に 保護されたベンズアルデヒドと反応させて、アルコールＸＩＸを得る。アシル化 、続く上記の反応図式（特に、反応図式６７）に示さ れるアルキル化方法により、本発明の化合物ＸＸが得られる。他のＲ¹置換基を 望む場合、アセチル単位を、反応図式に示されるように操作することができる。 反応図式７８は、本発明の化合物の製造に於けるハロゲン化２−アミノピリミ ジンの使用を示す。 反応図式６７ 反応図式６７（続き） 反応図式６８ 反応図式６９ 反応図式７０ 反応図式７１ 反応図式７２ 反応図式７３ 反応図式７４ 反応図式７５ 反応図式７６ 反応図式７７ 反応図式７７（続き） 反応図式７８ 式（ＩＩ−ｊ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬は、文献で公知であ るか又は実験方法に例示されているようにして、エステル加水分解、保護基の開 裂等のような他の標準的操作に加えて、反応図式７９〜８８により合成すること ができる。反応図式に示されているような置換基Ｒ³、Ｒ⁶及びＲ⁸は、置換 基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、Ｒ^6e及びＲ⁸を表わす。反応図式の 中間体及び生成物中には、１個だけのこのようなＲ³、Ｒ⁶又はＲ⁸が存在するけ れども、示される反応はまた、このようなアリール又は複素環式単位が複数の置 換基を含有するときにも適用可能であることが理解される。 これらの反応は線的配列で使用して本発明の化合物を与えることができるか又 はこれらは反応図式に記載されているアルキル化反応によって連続的に結合され るフラグメントを合成するために使用することができる。反応図式に記載されて いる反応は例示のみであり、限定することを意味されない。ヘテロアリール単位 の製造で有用な他の反応は、「総合有機化学、第４巻、複素環式化合物」、Ｐ． Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９年）及びその中の文献に記載され ている。反応図式７９〜８８の概要 大部分について、必要な中間体は、ある場合には市販されているか又は文献の 方法に従って製造することができる。反応図式７９〜８８は、好ましいベンジル イミダゾリル側鎖を含有する本発明の二環式化合物の合成を示す。例えば、反応 図式７９に於いて、例えば、市販されていない二環式中間体を、当該技 術分野で公知の方法によって合成することができる。例えば、適当に置換された ピリジノン１を、カップリング条件下で適当に置換されたヨードベンジルアルコ ールと反応させて、中間体アルコール２を得ることができる。この中間体アルコ ール２を、対応するブロミド３に転化することができる。このブロミド３を適当 に置換されたベンジルイミダゾリル４に結合させて、脱保護の後、本発明の化合 物５を得ることができる。 反応図式８０〜８２は、次いで反応図式７９に記載されているようにして処理 することができる関連する又は類似の重要なアルコール中間体の合成方法を示す 。例えば、反応図式８０は、適当に置換されたヨードニコチン酸エステル６から 出発するピリジノニルピリジルアルコール生成反応を示す。 反応図式８１は、末端のラクタム環が飽和されている中間体アルコール９の製 造を示す。適当に置換された臭素化アシルクロリドによる、適当に置換された４ −アミノベンジルアルコール７のアシル化によって、二環式化中間体８が得られ る。ラクタム環の閉環、続く残りのアシル基の鹸化によって、中間体アルコール が得られる。同族列の飽和ラクタム１０の製造は、反応図式８２に示される。 反応図式８３は、末端ピラジノン単位を含有するアルコール中間体１３の合成 を示す。例えば、適当に置換されたアミノ酸１１のアミドを生成させ、グリオキ サールと反応させて、ピラジン１２を生成させ、次いでこれをウルマンカップリ ングに付して、中間体１３を生成させる。 反応図式８４は、非水素Ｒ^9bが本発明の化合物中に含有されている本発明の化 合物の合成を示す。例えば、容易に入手できる４−置換イミダゾール１４を選択 的にヨウ素化して、５−ヨードイミダゾール１５を得ることができる。次いで、 このイミダゾールを保護し、適当に置換されたベンジル単位に結合させて、中間 体１６を得る。次いで、中間体１６を前記したアルキル化反応に付すことができ る。 反応図式８５は、アルキルアミノ、スルホンアミド又はアミド結合剤を介して 二環式単位に連結された好ましいイミダゾリル単位を含有する本発明の化合物の 合成を示す。例えば、第一級アミンがフタルイミドとして保護されている、４− アミノアルキルイミダゾール１７を、選択的にアルキル化し、次いで脱保護して 、アミン１８を得る。次いで、アミン１８を、当該技術分野で公知の条件下で、 種々の活性化二環式単位と反応させ て、示される本発明の化合物を得る。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_n結合剤が酸素である本発明の化合物は、例えば 、反応図式８６に示されるような当該技術分野で公知の方法によって合成するこ とができる。適当に置換されたフェノール１９を、Ｎ−（シアノ）メタンイミド 酸メチルと反応させて、４−フェノキシイミダゾール２０を得ることができる。 イミダゾリル窒素の１個を選択的に保護した後、中間体２１を、ベンジルイミダ ゾールについて前記したようなアルキル化反応に付すことができる。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_n結合剤が置換されたメチレンである本発明の化 合物は、反応図式８７に示される方法によつて合成することができる。例えば、 Ｎ−保護したヨウ化イミダゾリル２２を、グリニャール条件下で、適当に保護さ れたベンズアルデヒドと反応させて、アルコール２３を得る。アシル化、続く上 記の反応図式（特に、反応図式７９）に示されるアルキル化方法により、本発明 の化合物２４が得られる。他のＲ¹置換基を望む場合、アセチル単位を、反応図 式に示されるように操作することができる。 反応図式８８は、本発明の化合物の（ＣＲ² ₂）_pＸ（ＣＲ² ₂）_p 結合剤としてアセチル単位の含有を示す。例えば、容易に入手できるメチルフェ ノン２５をウルマン反応に付し、アセチルをブロム化して、中間体２６を得る。 イミダゾリル試薬４との反応によって、脱保護した後、本発明の化合物２７が得 られる。 反応図式７９ 反応図式７９（続き） 反応図式８０ 反応図式８１ 反応図式８２ 反応図式８３ 反応図式８４ 反応図式８５ 反応図式８６ 反応図式８７ 反応図式８７（続き） 反応図式８８ 式（ＩＩ−ｋ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬は、文献で公知であ るか又は実験方法に例示されているようにして、エステル加水分解、保護基の開 裂等のような他の標準的操作に加えて、反応図式８９〜９７により合成すること ができる。反応図式に示されているような置換基Ｒ³、Ｒ⁶及びＲ⁸は、置換基Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、Ｒ^6e及びＲ⁸を表わす。反応図式の中間 体及び生成物中には、１個だけのこのようなＲ³、Ｒ⁶又はＲ⁸が存在するけれど も、示される反応はまた、このようなアリール又は複素環式単位が複数の置換基 を含有するときにも適用可能であることが理解される。 これらの反応は線的配列で使用して本発明の化合物を与えることができるか又 はこれらは反応図式に記載されているアルキル化反応によって連続的に結合され るフラグメントを合成するために使用することができる。反応図式に記載されて いる反応は例示のみであり、限定することを意味されない。ヘテロアリール単位 の製造で有用な他の反応は、「総合有機化学、第４巻、複素環式化合物」、Ｐ． Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９年）及びその中の文献に記載され ている。反応図式８９〜９７の概要 必要な中間体は、ある場合には市販されているか又は文献の方法に従って製造 することができる。反応図式８９〜９６は、好ましいベンジルイミダゾリル側鎖 を含有する本発明の二環式化合物の合成を示す。例えば、反応図式８９に於いて 、例えば、市販されていない二環式中間体を、当該技術分野で公知の方法によっ て合成することができる。例えば、適当に置換されたピリジノニルアルコール２ ９を、対応するイソニコチン酸エステル２８から出発して、Ｂｏｅｋｅｌｈｉｅ ｄｅ及びＬｅｈｎ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２６巻、第４２８−４３０頁（ １９６１年))により記載されている方法に従って合成することができる。次いで 、このアルコールを保護し、ウルマンカップリング条件下で、適当に置換された ヨウ化フェノールを反応させて、中間体二環式アルコール３０を得る。この中間 体アルコール３０を、対応するブロミド３１に転化することができる。このブロ ミド３１を適当に置換されたベンジルイミダゾリル３２に結合させて、脱保護の 後、本発明の化合物３３を得ることができる。 反応図式９０〜９２は、次いで反応図式８９に記載されているようにして処理 することができる関連する又はアルコール中間体の合成方法を示す。例えば、反 応図式９０は、適当に置換されたハロゲン化複素環から出発するピリジルピリジ ノニルアルコール及びチエニルピリジノニルアルコールの製造を示す。 反応図式９１は、好ましいピリジノンが飽和ラタタムによって置き換えられて いる、中間体ブロミド３６の製造を示す。適当に置換された臭素化アシルクロリ ドによる、適当に置換されたアニリン３４のアシル化によって、アシル化中間体 ３５が得られる。ラクタム環の閉環によって、中間体アルコールが得られ、これ は上記のようにブロミドに転化される。 反応図式９２は、非水素Ｒ^9bが本発明の化合物中に含有されている本発明の化 合物の合成を示す。例えば、容易に入手できる４−置換イミダゾール３７を選択 的にヨウ素化して、５−ヨードイミダゾール３８を得ることができる。次いで、 このイミダゾール３８を保護し、適当に置換されたベンジル単位に結合させて、 中間体３９を得る。次いで、中間体３９を前記したアルキル化反応に付すことが できる。 反応図式９３は、アルキルアミノ、スルホンアミド又はアミド結合剤を介して ビアリールに連結された好ましいイミダゾリル単位を含有する本発明の化合物の 合成を示す。例えば、第一級アミンがフタルイミドとして保護されている、４− アミノアルキルイミダゾール４０を、選択的にアルキル化し、次いで脱保護して 、アミン４１を得る。次いで、アミン４１を、当該技術分野で公知の条件下で、 種々の活性化アリールヘテロアリール単位と反応させて、示される本発明の化合 物を得る。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_n結合剤が酸素である本発明の化合物は、例えば 、反応図式９４に示されるような当該技術分野で公知の方法によって合成するこ とができる。適当に置換されたフエノール４２を、Ｎ−（シアノ）メタンイミド 酸メチルと反応させて、４−フェノキシイミダゾール４３を得ることができる。 イミダゾリル窒素の１個を選択的に保護した後、中間体４４を、ベンジルイミダ ゾールについて前記したようなアルキル化反応に付すことができる。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_n結合剤が置換されたメチレンである本発明の化 合物は、反応図式９５に示される方法によ って合成することができる。例えば、Ｎ−保護したヨウ化イミダゾリル４５を、 グリニャール条件下で、適当に保護されたベンズアルデヒドと反応させて、アル コール４６を得る。アシル化、続く上記の反応図式（特に、反応図式８９）に示 されるアルキル化方法により、本発明の化合物４７が得られる。他のＲ¹置換基 を望む場合、アセチル単位を、反応図式に示されるように操作することができる 。 反応図式９６は、本発明の化合物の（ＣＲ² ₂）_pＸ（ＣＲ² ₂）_p結合剤としてア セチル単位の含有を示す。例えば、適当に置換されたアセチルピリジン４８を、 対応するピリジノンに転化し、適当に置換されたヨウ化フェニルとのウルマン反 応に付す。次いで、このアセチルをブロム化して、中間体４９を得る。イミダゾ リル試薬３２との反応によって、脱保護した後、本発明の化合物５０が得られる 。 反応図式９７は、本発明の化合物中に含有された単位： が、置換されたイミダゾール含有基以外のものによって表わされる反応を示す。 例えば、その合成が前記の反応図式に示されている中間体並びに商業的に得ら れるか又は容易に合成される他のピリジノン炭素環式及びピリジノン複素環式中 間体を、種々のアルデヒドと結合させることができる。このアルデヒドは、Ｏｒ ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ 、１９８８年、第６７巻、第６９−７５頁にＯ ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ、Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎによ って記載されているもののような標準的方法によって、適当なアミノ酸から製造 することができる。アリールピリジノン単位を含有させるために、反応図式９７ に示されているように、ノッチェル（Ｋｎｏｃｈｅｌ）化学反応を使用すること ができる。例えば、適当に置換された４−（ブロモ）ピリジンを、前記のように して対応するピリジノン５１に転化し、このピリジノンを前記のようにして適当 に置換されたヨウ化フェニルに結合させる。得られたブロミド５２を亜鉛（０） で処理し、得られた臭化亜鉛試薬５３をアルデヒドと反応させて、Ｃ−アルキル 化された本発明の化合物５４を得る。 化合物５４を、接触水素化のような当該技術分野で公知の方法によって脱酸素し 、次いで塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸によって脱保護して、最終化合物５ ５を得ることができる。化合物５５は、例えば、とりわけトリフルオロ酢酸塩、 塩酸塩又は酢酸塩のような塩の形で単離できる。生成物ジアミン５５は、更に選 択的に保護して５６を得ることかでき、これは続いて第二アルデヒドによって還 元的にアルキル化して、化合物５７を得ることができる。保護基の除去及びジヒ ドロイミダゾール５８のような環化生成物への転化は、文献の方法によって行う ことができる。反応図式８９ 反応図式８９（続き） 反応図式９０ 反応図式９１ 反応図式９２ 反応図式９３ 反応図式９４ 反応図式９５ 反応図式９５（続き） 反応図式９６ 反応図式９６（続き） 反応図式９７ 反応図式９７（続き） 反応図式９７（続き） 式（ＩＩ−ｉ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬は、文献で公知であ るか又は実験方法に例示されているようにして、エステル加水分解、保護基の開 裂等のような他の標準的操作に加えて、反応図式により合成することができる。 本発明の化合物のアミノジフェニル単位を生成するために使用される幾つかの重 要な反応を示す。 これらの反応は線的配列で使用して本発明の化合物を与えることができるか又 はこれらは反応図式に記載されているアルキル化反応によって連続的に結合され るフラグメントを合成するために使用することができる。 反応図式Ａ〜Ｐに、反応図式Ｑ〜Ｙに記載されている方法によって更に官能化 して、本発明の化合物を与えることができる、適当に置換されたアニリン中間体 の製造を記載する。 反応図式Ａ〜Ｄには、容易に入手できる完全に置換されたフェノール／チオフ ェノール／アニリン及びハロゲン化アリールから、ジフェニルエーテル、アミン 及びスルフィドを与えるためのウルマン反応の使用を示す。このような合成に於 いて、所望のアミン単位が典型的にニトロ基としてマスクされ、このニトロ基は 続いて当該技術分野で公知の技術によって還元される。 パラ−ニトロフルオロベンゼンを使用するジフェニルエーテルの別の合成を、反 応図式Ｅに示す。 反応図式Ｆは、完全に置換されたＮ−フェニルベンズアミドを与えるための標 準的酸−アミンカップリングを示す。反応図式Ｇは、適当に置換されたベンズア ルデヒドの還元的アミノ化によるアミノメチルスペーサーの生成を示す。 反応図式Ｈは、適当に置換されたアニリンと、容易に入手できるフェニルスル ホニルクロリドとのカップリングを示す。アミノベンゾフェノンへのアクセスは 反応図式Ｉに示され、反応図式Ｉにはまた、非置換メチルスペーサーを与えるた めのカルボニルの還元が示される。ベンゾフェノン中間体の別の生成方法は、反 応図式Ｊに示される。反応図式Ｊにはまた、アミン置換メチルスペーサーを与え るための、得られたカルボニルの還元的アミノ化が示される。反応図式Ｋに示さ れる、ベンゾフェノン中間体の他の生成方法は、アリールスタンナンとのスチル （Ｓｔｉｌｌｅ）反応である。 反応図式Ｌ及びＭは、オレフィン及びアセチレンスペーサー単位のパラジウム 媒介生成を示す。反応図式Ｎは、適当に置換されたベンジルエーテルの生成を示 す。反応図式Ｐは、更に官 能化することができるビニル基のような置換基を有するメチルスペーサーを与え るためのクライゼン転位の使用を示す。 反応図式Ａ 反応図式Ｂ 反応図式Ｃ 反応図式Ｄ 反応図式Ｅ 反応図式Ｆ 反応図式Ｇ 反応図式Ｈ 反応図式Ｉ 反応図式Ｊ 反応図式Ｋ 反応図式Ｌ 反応図式Ｍ 反応図式Ｎ 反応図式Ｐ 反応図式Ｑ〜Ｓは、本発明の化合物のスルフヒドリル非含有単位（群）が、ア ミノジフェニル亜単位に結合して、本発明の化合物を得る反応を示す。 例えば、アミノジフェニル亜単位を、１−トリチル−４−カルボキシアルデヒ ド又は１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドのようなアルデヒドで 還元的にアルキル化して、ＶＩＩＩのような生成物を得ることができる（反応図 式Ｑ）。このトリチル保護基をＶＩＩＩから除去してＩＸを得るか又はその代わ りに、ＶＩＩＩを最初にハロゲン化アルキルで処理し、続いて脱保護して、アル キル化イミダゾールＸを得ることができる。また、アミノメチルベンズアミド亜 単位を、標準的技術によってアシル化又はスルホニル化することができる。 イミダゾール酢酸ＸＩを標準的方法によってアセタートＸＩＩＩに転化し、Ｘ ＩＩＩを最初にハロゲン化アルキルと反応させ、次いで還流メタノールで処理し て、位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸＩＶを得ること ができる。加水分解及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド（ＥＤＣ）のような縮合試薬の存在下でのアミノジフェニル亜単位と の反応によって、ＸＶのような アシル化生成物になる。他の適当に置換されたアルデヒドとのカップリング反応 を、前記の反応図式３及び６〜９に示されるように実施することができる。 反応図式Ｓは、Ｎ−末端窒素が２個の異なったスルフヒドリル非含有単位で置 換されている本発明の化合物の−ポット合成を示す。例えば、アミノジフェニル 亜単位を１当量の適当なアルデヒドで処理し、還元性付加物を生成させた後、イ ンシトゥ中間体を１当量の異なったアルデヒドで処理する。反応図式Ｑ 反応図式Ｒ 反応図式Ｒ（続き） 反応図式Ｓ （上記の反応図式に於いて、Ｒ’はＲ^1aであり、Ｒ”は（Ｒ⁶）_r−Ｖ−Ａ¹−（ ＣＲ^1a）_n−であり、Ｒ'''は、Ｒ'''ＣＨ₂−がＲ⁸であるように選択され、そし てＲ^x及びＲ^yは、Ｒ^xＣＨ₂−及びＲ^yＣＨ₂−がＲ⁴又はＲ⁵であるように選択され る）。実施例 示された実施例は、本発明の更なる理解を助けることを意図する。使用された 特別の材料、種及び条件は、本発明の更なる例示であることを意図するが、本発 明の妥当な範囲の限定を意図しない。 実施例に於いて参照される標準的作業は、適宜、溶媒抽出並びに１０％クエン 酸、１０％重炭酸ナトリウム及び食塩水による有機溶液の洗浄を指す。溶液は、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でロータリーエバポレーターで蒸発させた。実施例１ 工程１：２（Ｓ）−Ｎ_α−Ｃｂｚ−２，３−ジアミノプロピオン酸エチル塩酸塩 （１−２） １−１（５ｇ、２１ミリモル）を、１００ｍＬのエタノール中に溶解し、０℃ に冷却した。ＳＯＣｌ₂（９．２ｍＬ、１２６ミリモル）を添加し、続いて冷却 浴を取り除いた。６時間後、反応物を濃縮して、白色固体として１−２を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１４ （ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３ ．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ ）．工程２：２（Ｓ）−Ｎ_α−Ｃｂｚ−Ｎ_β−Ｂｏｃ−２，３−ジアミノプロピオン 酸エチル（１−３） １−２（２ｇ、６．６ミリモル）を６０ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中に溶解した。ＮＥ ｔ₃（１ｍＬ、７．２ミリモル）を添加し、続いてＢＯＣ₂Ｏ（１．５８ｇ、７． ３ミリモル）を添加した。２時間後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽 和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、濃縮して、透明油として１−３を得た。 ＴＬＣ Ｒ_f０．８７（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．３５（ｓ，５Ｈ），５．７５ （ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．３９（ ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９ Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．工程３：２（Ｓ）−Ｎ_β−Ｂｏｃ−２，３−ジアミノプロピオン酸エチル（１− ４） ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中で、１−３（２．４ｇ、６．６ミリモル）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）と共に、Ｈ₂雰囲気下で２０時間撹拌した。反応物をセ ライトパッドを通して濾過し、 濃縮して、透明油として１−４を得た。 ＴＬＣ Ｒ_f０．１３（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ５．００（ｂｓ，１Ｈ），４．１ ９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ ，９Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．工程４：２（Ｓ）−Ｎ_α−（１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ−Ｎ_β −Ｂｏｃ−２，３−ジアミノプロピオン酸エチル（１−５） アミン１−４（７６０ｍｇ、３．２７ミリモル）を３５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中に 溶解し、０℃に冷却した。ＮＭＭ（７５５μＬ、６．８７ミリモル）及び１０（ ＋）ショウノウスルホニルクロリド（１．２３ｇ、４．９ミリモル）を添加した 。０℃で１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂ Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ₄）、油にまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５〜４ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、透明油として１−５を得た。 ＴＬＣ Ｒ_f０．６６（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ６．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ），４．９９（ｂｔ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２． ４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（Ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）．工程５：２（Ｓ）−Ｎ_α−（１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ）−２ ，３−ジアミノプロピオン酸エチル塩酸塩（１−６） エステル１−５（９００ｍｇ、２．１８ミリモル）を１５ｍＬのＥｔＯＡｃ中 に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（ｇ）を、反応混合物を通して１５分間バブ リングさせた。反応物を冷却浴から取り出し、Ａｒ（ｇ）で２０分間パージし、 続いて濃縮して、泡状固体として１−６を得た。 ＴＬＣ Ｒ_f０．０５（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２６ （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），１ ．９８（ｍ，４Ｈ），１．３０ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（Ｓ，３Ｈ），０，９１（ｓ，３Ｈ）． 工程６：４−（２−ブタネン）安息香酸エチル（１−１０） ３−ブテン−２−オール（２．１５ｍＬ、２５ミリモル）、４−ヨード安息香 酸エチル（５．５２ｑ、２０ミリモル）及びＮＥｔ₃（３．５ｍＬ、２５ミリモ ル）を、６ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中でＡｒ下で圧力チューブ内で一緒にした。Ｐｄ（ ＯＡｃ）₂（１９ｍｇ、０．０８ミリモル）を添加し、反応物を１００℃に３時 間加熱した。反応物を冷却し、次いでＥｔ₂Ｏで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、黄色油にま で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅ ｘ）により、透明油として１−１０を得た。 ＴＬＣ Ｒ_f０．２３（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６ （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（Ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３ Ｈ）． 工程７：４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル］安息香酸エチ ル（１−１１） １−１０（３．１５ｇ、１４．３ミリモル）、２−アミノ−３−ホルミルピリ ジン（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．第１７（１４）巻、第１６９５頁（１９８７年））（ １．７５ｇ、１４．３ミリモル）及び２０％ＫＯＨ（２ｍＬ）のエタノール溶液 （７０ｍＬ）を、１８時間還流させた。反応物を乾固するまで濃縮し、残渣をＥ ｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間に分配させた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃及び食塩水で 洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、黄色油を得た。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、６０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により、黄色固体 として１−１１を得た。 ＴＬＣ Ｒ_f０．３１（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．１１（ｍ，１Ｈ），８，１８ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）． 工程８：４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン− ７−イル）エチル］安息香酸エチル（１−１２） １−１１（６４５ｍｇ、２．１１ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）及 びエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。セラ イトパッドを通して濾過し、続いて濃縮して、灰白色固体として１−１２を得た 。 ＴＬＣ Ｒ_f０．７５（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０ ３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）， １．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）． 工程９：４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン− ７−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（１−７） １０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ中のエステル１−１２（６８０ｍｇ、２．１１ミリモ ル）を、５０℃に１８時間加熱した。濃縮して、黄色固体として１−７を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）， ６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３． ０３（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ）．工程１０：４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン −７−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）［１（Ｓ）１０−ショウノウスルホ ニルアミノ］β−アラニンエチルエステル（１−８） １−７（２００ｍｇ、０．６２７ミリモル）、アミン１−６（２４０ｍｇ、０ ．６９ミリモル）、ＮＭＭ（３４５μＬ、３．１３ミリモル）及びＢＯＰ試薬（ ３３２ｍｇ、０．７５ミリモル）を、５ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中で一緒にした。一晩 撹拌した後、反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨ ＣＯ₃及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により、灰白色泡状固体として３４−８ を得た。 ＴＬＣ Ｒ_f０．１３（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｂｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．２５ （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３ ．５５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ， ２Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９ （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｂＳ，３Ｈ）， １．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３ Ｈ）．工程１１：４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン −７−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−ショウノウスル ホニルアミノ］β−アラニン（１−９） １−８（２５０ｍｇ、０．４０９ミリモル）を４ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、 １Ｍ ＮａＯＨ（１．０２ｍＬ、１．０２ミリモル）を添加し、この反応混合物 を２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、次いで泡状固体に まで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１８：１０：１：１Ｅ ｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により、微黄色固体として１−９を得 た。 ＴＬＣ Ｒ_f０．４９（シリカ、１２：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｎ Ｈ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４８（ｂｔ，１Ｈ），７．７ ２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２ ．９４（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２ Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ）， １．０５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）． 実施例２ 工程１：（Ｓ）−（３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）酢酸（２ −２） 無水酢酸エチル（５０ｍＬ）中の、２−１（０．５０ｇ、１．８４ミリモル） （Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．、Ｐｅｒｌｏｗ，Ｄ．Ｓ．、Ｖｅｂｅｒ，Ｄ ．Ｆ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、第２６巻、第１０４頁により記 載されたようにして製造した）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和させ、 次いで０℃で２時間撹拌した。得られた無色の溶液を減圧下で濃縮し、残渣を無 水ジエチルエーテルと共に粉砕して、吸湿性白色固体として２−２を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ４．１６（ｄ，２Ｈ）；４．２（ ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．５３ （ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）．工程２：２−オキソ−３−（Ｓ）−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル） −アミノ］−ピロリジン−１−イル］酢酸（２−４） 無水メタノール（１０ｍＬ）中の２−２（２３２ｍｇ、１．１１ミリモル）及 び［１，８］ナフチリジン−２−イルカルボキシアルデヒド（１７６ｍｇ、１． １１ミリモル）(Ｗｅｉｓｓｅｎｆｅｌｓ，Ｍ．、Ｕｌｒｉｃｉ，Ｂ．、Ｚ．Ｃ ｈｅｍ．１９７８年、第１８巻、第２０頁により報告されたようにして製造した )の溶液を、ＮａＯＡｃ（９１ｍｇ、１．１１ミリモル）、ＮａＢＨ₃ＣＮ（７０ ｍｇ、１．１１ミリモル）及び粉末化４Åモレキュラーシーブ（４５０ｍｇ）で 処理した。得られた混合物を０℃で３．５時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をシ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５：４．５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）に付して、無色ガラスとして２−４を得た。 ＦＡＢ ＭＳ（３１５，Ｍ⁺¹）；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ９．０４（ｄ，１Ｈ）；８．４１ （ｄｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；７．７２ （ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，２Ｈ）；４．２１（ｍ ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）．工程３：メチル−［３−（Ｓ）−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１，８］ ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イ ル］酢酸（２−５） ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアミン２−４（６９ｇ、０．２２ミリモル）の溶液を、 Ｂｏｃ₂Ｏ（８３ｍｇ、０．２４ミリモル）で処理し、室温で１８時間撹拌した 。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー( ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)によって単離して、黄色ガラスとして２−５を得た 。 ＦＡＢ ＭＳ（４１５，Ｍ⁺¹）；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ９．０４（ｄ，１Ｈ）；８．２０ （ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，０．５Ｈ（回転異性体ａ））；７．８２（ｄ，０ ．５Ｈ（回転異性体ｂ））；７．４６（ｍ，１Ｈ）；５．１−４．３（ｍ，５Ｈ ）；３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｍ，２Ｈ）； ２．３６（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，４．５Ｈ（回転異性体ａ））；１．３０ （ｓ，４．５Ｈ，（回転異性体ｂ））．工程４：メチル−３−（Ｓ）−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］− ２−オキソ−ピロリジン−１−イル］酢酸（２−６） ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−５（４０ｍｇ、０．０９７ミリモル）の溶液を、 Ｃ上１０％Ｐｄ（８ｍｇ）で処理し、次いでＨ２充填バルーン下で１６時間撹拌 した。触媒を、セライトを通した濾過によって除去し、濾液を濃縮して、無色ガ ラスとして２−６を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．１０（ｄ，１Ｈ）６．７８（ ｄ，０．５Ｈ（回転異性体ａ））；６．６２（ｄ，０．５Ｈ（回転異性体ｂ）） ；４，８−３．９（ｍ，５Ｈ）；３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ） ；３．３８（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｓ，４．５Ｈ（回 転異性体ａ））；１．１５（ｓ，４．５Ｈ，（回転異性体ｂ））．工程５：３−（Ｓ）−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５６，７，８−テト ラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２−オキソ −ピロリジン−１−イル］酢酸（２−６ａ） ５０％ＴＨＦ水溶液（２ｍＬ）中の２−６（３８ｍｇ、０．０９１ミリモル） の溶液を、１．０Ｎ ＮａＯＨ（９５ｍＬ、０．０９５ミリモル）で処理し、室 温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、蒸発させ、残渣をＭｅＯ Ｈ（２．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、蒸発させて、無色ガラスとして２−６ａ を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．３１（ｄ，１Ｈ）；６．７８ （ｂｒ，ｄ，１Ｈ）；４．８−３．９（ｍ，５Ｈ）；３．８１（ｍ，２Ｈ）；３ ．３８（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｓ，４．５Ｈ（回転異 性体ａ））；１．１５（ｓ，４．５Ｈ，（回転異性体ｂ））．工程６：エチル−３−（Ｓ）−（２−｛２−オキソ−３−［（５，６，７，８− テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリ ジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｒ）−ピリジン−３−イループロピ オン酸（２−８） 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−６ａ（４３ｍｇ、０．０９３ ミリモル）、保護されたアミノ酸２−７（Ｚａｂｌｏｃｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ．、１９９５年、第３８巻、第２３７８頁）（２５ｍｇ、０．０９３ミリ モル）、ＥＤＣ（１８ｍｇ、０．０９３ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０． ０９３ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（３１ｍＬ、０．２８ミリモル）を 、室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣を、溶離液として５％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無 色ガラスとして２−８を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．４５ （ｄ，１Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；７．６８，（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｍ ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；５．５６（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｑ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３ ．５−３．３（ｍ，４Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．８７（ｍ，１Ｈ）；２ ．７４（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．３６ （ｓ，９Ｈ）；１．２１（ｔ，３Ｈ）．工程７：３−（Ｓ）−（２−｛２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１ −イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｒ）−ピリジン−３−イループロピオン酸（ ２−９） ２−８（２５ｍｇ、０．０４３ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解 させ、室温で１６時間撹拌し、次いで蒸発させて、薄黄色固体として２−９を得 た。 ＦＡＢ ＭＳ（４５３，Ｍ⁺¹）；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ９．００（ｓ，１Ｈ）；８．８１ （ｄ，１Ｈ）；８，７９（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｄ， １Ｈ）；７．０１（ｍ，１Ｈ）；５．５６（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ） ；４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４． １０（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，４Ｈ）；３．４−３．０（ｍ，２Ｈ）；２． ８（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；１．９８（ｍ ，２Ｈ）．実施例２ａ ３−キノリン−３−イル−プロピオン酸（２ａ−２） 無水エタノール（１２５ｍＬ）中に、キノリン−３−カルボキシアルデヒド２ ａ−１ （５ｇ、３１．８ミリモル）、マロン酸（３．６ｇ、３５．０ミリモル） 及び酢酸アンモニウム（５．０ｇ、６３．６ミリモル）を含有する溶液を、還流 下で１２時間加熱した。室温に冷却した後、得られた白色固体を濾過によって集 め、冷エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、白色固 体として２ａ−２を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７． ８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１，Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ）．３−フェニルアセチルアミノ−３−キノリン−３−イル−プロピオン（２ａ−３ ） ５０％ジオキサン水溶液（１００ｍＬ）中の２ａ−２（３．５ｇ、１６．２ミ リモル）及びＮａＨＣＯ₃（２．７ｇ、３２．４ミリモル）の０°溶液を、２５ ｍＬのジオキサン中の塩化フェニルアセチル（３．００ｇ、１９．４ミリモル） の溶液で滴下によ り処理した。得られた溶液を０°で２．５時間撹拌し、次いで室温に加温し、Ｈ₂ Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を３ Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍＬ）で抽出し た。一緒にした有機抽出液を乾燥させ、濾過し、濃縮して、灰白色固体として２ ａ−３ を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７． ５２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１，Ｈ），７．２８（ｍ，６Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）．３−（Ｓ）−キノリン−３−イル−プロピオン酸二塩酸塩（２ａ−６） 酸２ａ−３（５．０ｇ、１５ミリモル）を水（３．５Ｌ）中に懸濁させ、次い で１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理して、透明な溶液を得た。０．１Ｍ燐酸塩 緩衝液中のペニシリンアミダーゼ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、ＥＣ３．５．１．１ １、１０，０００Ｕ）を添加した。この混合物のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨで７．８に調節し、この溶液を室温で４日間撹拌した。反応をｈｐｌｃ によって定期的にモニターし、５０％転化に到達したとき反応を停止させた。次 に、反応溶液を０℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調節した。油状の黄色 沈殿が生成し、これを濾過によって集め、次いで水で洗浄して、粗製２ａ−５（ １．８ｇ、５．３ミリモル）を得た。濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５００ｍＬ）で抽 出して、フェニル酢酸で汚染された追加の２ａ−５を得た。粗製２ａ−５の両バ ッチを一緒にし、３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）中で５０°で１２時間撹拌し、次 いで冷却し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、２ａ−６を得 た。３−（Ｓ）−キノリン−３−イループロピオン酸エチルエステル二塩酸塩（２ａ −７） 溶解させた酸２ａ−６を、エタノール性ＨＣｌ中で還流させることによって、２ａ−７ に転化させた。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７． ５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ， １，Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．７ ３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）． 実施例２ａ（続き） エチル−３−（Ｓ）−（２−｛２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−キノリ ン−３−イル−プロピオン酸（２ａ−８） 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、実施例２、工程５からの２−６ａ（１００ｍｇ 、０．２１６ミリモル）、２ａ−７（５３ｍｇ、０．２１６ミリモル）、ＥＤＣ （４１ｍｇ、０．２１６ミリモル）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２１６ミリモル ）及びＮ−メチルモルホリン（６６μＬ、０．４８ミリモル）を、室温で１８時 間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣を、溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色ガラスとし て２ａ−８を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．１３ （ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｍ， １Ｈ）；７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ） ；６．４５（ｓ，１Ｈ）；５．６３（ｍ，１Ｈ）；５．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ） ；４．７５（ｓ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｑ，２Ｈ）；３． ９５（ｍ，１Ｈ）；３．５−３．３（ｍ，４Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）； ２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；１．９ ２（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）．３−（Ｓ）−（２−｛２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［ １，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝ −アセチルアミノ）−３（Ｓ）−キノリン−３−イル−プロピオン酸（２ａ−９ ） ２ａ−８（１２５ｍｇ、０．２４ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶 解させ、室温で１４時間撹拌し、次いで蒸発させて、薄黄色固体として２ａ−９ を得、これを分取逆相ｈｐｌｃ（Ｃ₁₈、０．１％ＴＦＡ水溶液／ＣＨ₃ＣＮ）に より精製した。 ＦＡＢ ＭＳ（５０３，Ｍ⁺¹）；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ）；８．９３ （ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｔ， １Ｈ）；７．８１（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，２Ｈ） ；５．５８（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）；４．２ ０（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｍ ，４Ｈ）；３．４−３．０（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ， １Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ） ．実施例３ 工程１：４−（プロピル−２−エン）酪酸（３−２） ０℃の１ＬのＴＨＦ中の、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６７． ７ｇ、１９０ミリモル）の撹拌した懸濁液に、ナトリウム ビス（トリメチルシ リル）アミドの溶液（１９０ｍＬ、１９０ミリモル、１Ｍ ＴＨＦ）を添加した 。更に３０分後に、４−アセチル酪酸エチル３−１（アルドリッチ・ケミカル社 （Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．））（２５．０ｇ、１５８ミリモ ル）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し た。残渣をヘキサンと共に粉砕し、次いで濾過した。溶媒の蒸発除去に続いて、 残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上 でクロマトグラフィー処理して、無色油としてオレフィンを得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ４．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈ ｚ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ，２．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ， ３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）． 上記のオレフィン（１５．４ｇ、９８．６ミリモル）、１ＮＮａＯＨ（１５０ ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３００ｍＬ）の溶液を、環境温度で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後で、混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、無色油として３−２を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ４．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈ ｚ），２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ，１．７２（ｍ，５Ｈ）．工程２：（４−（プロピル−２−エン）ブタノイル）−４（Ｒ）−ベンジル−２ −オキサゾリジノン（３−３） −７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−２（６．０ｇ、 ４６．８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（７．１９ｍＬ、５１．５ミリ モル）を添加し、続いて塩化ピバロイル（６．３５ｍＬ、５１．５ミリモル）を 添加した。この混合物を０℃に１時間加温し、次いで−７８℃に再冷却した。別 のフラスコ内で、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンの（９ ．１５ｇ、５１．５ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃ に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３２．３ｍＬ、５１．５ミリモル；１．６Ｍヘキサン ）を滴下により添加した。１０分後に、リチウム オキサゾリジノンをピバリン 酸無水物に添加した。１０分後に、この混合物を０℃に１．５時間加温した。次 いで、この混合物を酢酸エチルの中に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発除去に続いて、残渣をクロマトグラ フィー処理（シリカゲル、ジクロロメタン）して、僅かに黄色の油として３−３ を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（ＣＨ₂Ｃｌ₂）¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ７．４０−７．１８（ｍ，５Ｈ） ，４．８０−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝３．２，１３．２Ｈｚ）， ２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，１３．１Ｈｚ）， ２．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１，７４（ｓ ，３Ｈ）．工程３：２−クロロエチルトリフラート（３−４） ０℃の２０ｍＬのジクロロメタン中の、１．６７ｍＬ（２４．８ミリモル）の ２−クロロエタノール及び３．４７ｍＬ（２９．８ミリモル）の２，６−ルチジ ンの溶液に、４．５９ｍＬ（２７．３ミリモル）のトリフル酸無水物（ｔｒｉｆ ｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を添加した。１時間後に、この混合物をヘキサン で希釈し、氷冷した１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒 を蒸発させて、ピンク色油として３−４を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ４．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ），３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．工程４：２（Ｓ）−クロロエチル−４−（プロピル−２−エン）ブタノイル）− （４（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン）（３−５） −７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−３（１１．０ｇ、３８．３ミリモル） の溶液に、ナトリウム ビス（トリメチル シリル）アミドの溶液（４２．１ｍＬ、４２．１ミリモル；１Ｍ／ＴＨＦ）を添 加した。２０分後に、３−４（１６．２ｍＬ、１１５ミリモル）を５分間かけて 添加し、得られた混合物を−７８℃で１．５時間次いで−１５℃で２時間撹拌し た。この混合物をヘキサンで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥させた。溶媒の蒸発除去に続いて、残渣をクロマトグラフィー処理 （シリカゲル、１４％酢酸エチル／ヘキサン）して、無色油として３−５を得た 。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ） ，４．６７（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３． ５８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ），２． ７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，１３．５Ｈｚ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２． １８−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ ，３Ｈ）．工程５；エチル ２−オキソ−３（Ｓ）−（３−メチレンブチル）ピロリジン（ ３−６） ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の３−５（８．１５ｇ、２３．３ ミリモル）及びＮａＮ₃（４．５４ｇ、６９．８ミリモル）の混合物を、７５℃ で２時間加熱した。冷却した後、混合物をエーテル及びヘキサンで希釈し、水で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発除去して、無色油としてアジ ドを得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ７．３０−７．２２（ｍ，５Ｈ） ，４．６９（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８９（ ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．６ ３（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）． ＴＨＦ（２５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中のこのアジド（８．０ｇ、２２． ４ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８．２４ｇ、３１．４ミリモ ル）を５分間かけて４回に分けて添加した。この混合物を還流下で２時間加熱し 、冷却し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、１０％ク ロロホルム／酢酸エチル）して、無色油として３−６を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（２０％クロロホルム／酢酸エチル）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），４． ７３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ）， ２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７ ４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ）．工程６；エチル２−オキソ−３（Ｓ）−（３−メチレンブチル）ピロリジン−１ −イル）酢酸エチル（３−７） −７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−６（２．５０ｇ、１６．３ミリモル） の溶液に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１７．１ｍＬ、１７ ．１ミリモル；１Ｍ／ＴＨＦ）を滴下により添加した。更に２０分後に、ブロモ 酢酸エチル（２．１７ｍＬ、１９．６ミリモル）を３分間かけて滴下により添加 した。更に２０分後に、２０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を流加し、冷却浴を取 り除いた。層を分離させ、水層をエーテルで洗浄し、一緒にした有機抽出液を硫 酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発除去に続いて、残渣をクロマトグラフィ ー処理（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、無色油として３−７ を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８５（５０％クロロホルム／酢酸エチル）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ４．７３（ｍ，２Ｈ），４．１８ （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．６，２０． ８Ｈｚ），３．４２（ｍ，２Ｈ）， ２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７ ５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．工程７；エチル２−オキソ−３（Ｓ）−（３−オキソ−ブチル）ピロリジン−１ −イル）酢酸エチル（３−８） ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、３−７（３．３５ｇ、１４．０ミ リモル）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．２７ｇ、２８．０ミリ モル）の溶液に、ＯｓＯ₄（５．７ｍＬ、０．５６ミリモル；２．５％ｔ−ブタ ノール）を添加した。１時間後に、温水（３０ｍＬ）中のＮａＩＯ₄（５．９９ ｇ、２８ミリモル）を２分間かけて添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。 次いで水を添加し、水層をエーテル及び酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機抽 出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発除去によって、残留するＯｓＯ₄ を含有する黒色油として３−８を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７８（７０：２０：１０ クロロホルム／酢酸エチル／Ｍｅ ＯＨ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ４．１９（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ， ２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２． ２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．工程８；エチル２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（［１，８］−ナフチリジン−２ −イル）エチル］ピロリジン−１−イル）酢酸エチル（３−９） 無水エタノール（４５ｍＬ）中の、３−８（３．２５ｇ、１３．５ミリモル） 、２−アミノ−３−ホルミルピリジン（２．２ｇ、１８．２ミリモル；製造のた めに、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８７年、第１７巻、第１９６５頁参照） 及びプロリン（０．６２ｇ、５．３９ミリモル）の混合物を、還流下で１５時間 加熱した。溶媒の蒸発除去に続いて、残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲ ル、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）して、無色油として３−９ を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２４（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ９．０８（ｍ，１Ｈ），８．１６ （ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），４．１７ （ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） ，２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１． ８７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．工程９；エチル２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）酢酸エ チル（３−１０） ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３−９（３．３３ｇ、１０．２ミリモル）及び１０ ％Ｐｄ／炭素（１．５ｇ）の混合物を、水素のバルーン下で１３時間撹拌した。 濾過及び溶媒の蒸発除去に続いて、残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル 、７０：２０：１０ クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）して、無色油とし て３−１０を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２０（７０：２０：１０ クロロホルム／酢酸エチル／Ｍｅ ＯＨ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ，４．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，１４．４Ｈｚ），４．０４（ｄｄ，２Ｈ ，Ｊ＝１７．６，２７．３ Ｈｚ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ） ，２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１． ２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．工程１０；２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１ ，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）酢酸（３− １１） ３−１０（０．６０ｇ、１．８１ミリモル）及び６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の 混合物を、６０℃で１時間加熱した。溶媒の蒸発除去によって、黄色油として３ −１１ を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８，４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．６，２５．９Ｈｚ），３．４３（ｍ，２ Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ）， ２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）．工程１１；２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１ ，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル− ３（Ｒ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル（３−１３） ０℃の、ＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中の、３−１１ （０．３０ｇ、０．８８２ミリモル）、アミノ酸エステル３−１２（Ｒ ｉｃｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、第５８巻、第７９４８頁）（ ０．３５４ｇ、１．３２ミリモル）、ＥＤＣ（０．２２０ｇ、１．１５ミリモル ）、ＨＯＢＴ（０．１４３ｇ、１．０５ミリモル）及びＮＭＭ（０．６８０ｍＬ 、６．１８ミリモル）の混合物を、１０分間撹拌し、次いで加温して２０時間撹 拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。溶媒の蒸発除去に続いて、残渣をクロマトグラフィー処理（シ リカゲル、７０：２０：１０ クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）して、無 色フォームとして３−１３を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１（７０：２０：１０ クロロホルム／酢酸エチル／Ｍｅ ＯＨ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），７．６４（ｍ，２ Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３ ８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ ，１Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８５ （ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ， ２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．工程１４；２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１ ，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル− ３（Ｒ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン（３−１４） ０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の３−１３（０．０４９ｇ、 ０．１０２ミリモル）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．１１２ｍＬ、０．１１２ ミリモル）を添加した。環境温度まで加温し、２時間撹拌した後、溶媒を蒸発さ せて、残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、２５：１０：１：１酢酸エ チル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ₄ＯＨ）して、無色フォームとして３−１４を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（２５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ₄ ＯＨ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ．３Ｈｚ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（ｍ， １Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７ ．３Ｈｚ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ） ，３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６８ （ｍ，７Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ）． 実施例４ （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−イ ミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペラジ ノン二塩酸塩 工程Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール 室温で、２５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール 塩酸塩（３５．０ｇ、２６０ミリモル）の溶液に、トリエタノールアミン（９０ ．６ｍＬ、６５０ミリモル）を添加した。この溶液から白色固体が沈殿した。５ ００ｍＬのＤＭＦ中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ、２７３ミリモル ）を、滴下により添加した。この反応混合物を２０時間撹拌し、氷の上に注ぎ、 濾過し、氷水で洗浄した。得られた生成物を冷ジオキサンでスラリー化し、濾過 し、真空中で乾燥さ せて、白色固体として標題生成物を得、これは次の工程で使用するために十分に 純粋であった。工程Ｂ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）−イミダゾール 工程Ａからのアルコール（２６０ミリモル、上記で製造した）を、５００ｍＬ のピリジン中に懸濁させた。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ミリモル）を滴下によ り添加し、反応物を４８時間撹拌し、その間にこれは均一になった。この溶液を ２ＬのＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、 飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し 、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。このアセタートを白色粉末として単離 し、これは次の反応で使用するために十分に純粋であった。工程Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）−イミダゾー ル臭化水素酸塩 ５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の工程Ｂからの生成物（８５．８ｇ、２２５ミリモ ル）及びα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ、２３２ミリモル）の溶液 を６０℃で２０時間撹拌し、その間に薄黄色沈殿が生成した。この反応物を室温 に冷 却し、濾過して、固体イミダゾリウムブロミド塩を得た。濾液を真空中で体積２ ００ｍＬまで濃縮し、６０℃で２時間再加熱し、室温に冷却し、再び濾過した。 濾液を真空中で体積１００ｍＬまで濃縮し、６０℃で更に２時間再加熱し、室温 に冷却し、そして真空中で濃縮して、薄黄色固体を得た。固体物質の全部を一緒 にし、５００ｍＬのメタノール中に溶解し、６０℃まで加温した。２時間後に、 溶液を真空中で再濃縮して、白色固体を得、これをヘキサンと共に粉砕して可溶 性物質を除去した。真空中で残留する溶媒を除去して、白色固体として標題生成 物臭化水素酸塩を得、これを、次の工程で更に精製することなく使用した。工程Ｄ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾー ル ０℃で、１．５Ｌの３：１ＴＨＦ／水中の工程Ｃからのアセタート（５０．４ ｇ、１５０ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８．９ｇ、４５０ ミリモル）を添加した。１時間後に、反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ Ｌ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び食塩水で洗浄した。次いで溶液 を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、 薄黄色綿毛状固体として粗製生成物を得、これは、次の工程で更に精製すること なく使用するために十分に純粋であった。工程Ｅ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド 室温で、５００ｍＬのＤＭＳＯ中の工程Ｄからのアルコール（２１．５ｇ、１ ０１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（５６ｍＬ、４０２ミリモル）、次 いでＳＯ₃−ピリジン錯体（４０．５ｇ、２５４ミリモル）を添加した。４５分 後に、この反応物を２．５ＬのＥｔＯＡｃの中に注ぎ、水（４×１Ｌ）及び食塩 水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、白色粉末と してアルデヒドを得、これは、次の工程で更に精製することなく使用するために 十分に純粋であった。工程Ｆ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキ シ−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ブタンアミド Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−メチオニン（３０．０ｇ、０．１２０モル）、Ｎ，Ｏ−ジメ チルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．１ｇ、０．１４４モル）、ＥＤＣ塩酸塩 （２７．７ｇ、０．１４４モル）及びＨＯＢＴ（１９．５ｇ、０．１４４モル） を、乾燥 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中で２０℃で窒素下で撹拌した。更にＮ，Ｏ−ジメチルヒ ドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ、２３ミリモル）を添加して、ｐＨ７〜８を 得た。この反応物を一晩撹拌し、ＤＭＦを高真空下で元の体積の半分まで蒸留し 、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液との間に分配させた。有機相を、 飽和重炭酸ナトリウム、水、１０％クエン酸及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。工程Ｇ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチル チオ）ブタナール エーテル（５００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（５．０２ｇ、０． １３２モル）の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。この溶液を窒素下で−５０℃ に冷却し、エーテル（２００ｍＬ）中の工程Ｆからの生成物（３９．８ｇ、約０ ．１２０モル）の溶液を、温度を−４０℃より低く維持して、３０分間かけて添 加した。この添加が完結したとき、反応物を５℃に加温し、次いで−４５℃に再 冷却した。ｔｌｃによる分析によって、不完全な反応が明らかになった。この溶 液を５℃に再加温し、３０分間撹拌し、次いで−５０℃に冷却した。２００ｍＬ の水 中の硫酸水素カリウム（７２ｇ、０．５２９モル）の溶液を、温度を−２０℃よ り低く維持して、ゆっくり添加した。この混合物を５℃に再加温し、セライトを 通して濾過し、真空中で濃縮して、標題アルデヒドを得た。工程Ｈ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ク ロロフェニル）−４−（メチルチオ）ブタンアミン 窒素下で、ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中の、３−クロロアニリン（１０． ３ｍＬ、９７．４ミリモル）、工程Ｇからの生成物（２３．９ｇ、９７．４ミリ モル）及び酢酸（２７．８ｍＬ、４８７ミリモル）の溶液に、ナトリウム トリ アセトキシボロヒドリド（４１．３ｇ、１９５ミリモル）を添加した。この反応 物を一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。この溶液を ＣＨＣｌ₃で希釈し、有機相を水、１０％クエン酸及び食塩水で洗浄した。この 溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物（３４．８ｇ ）を得、これをシリカゲル上でヘキサン中の２０％酢酸エチルでクロマトグラフ ィー処理して、標題化合物を得た。工程Ｉ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［２−（メチルチオ）エチル］ピペラジン−２−オン 酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の工程Ｈからの生成物（２２．０ｇ、６３．８ミ リモル）の溶液を、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）と共に０℃で激しく撹 拌した。塩化クロロアセチル（５．６ｍＬ、７０．２ミリモル）を滴下により添 加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。層を分離し、酢酸エチル相を１０％クエ ン酸及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で濃縮した 後、得られた粗製生成物（２７．６ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解させ、 アルゴン下で０℃に冷却した。炭酸セシウム（６３．９ｇ、１９６ミリモル）を 添加し、反応物を２日間撹拌して、それを室温に加温させた。炭酸セシウムの他 の部分（１０ｇ、３０ミリモル）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。ＤＭＦ を真空中で蒸留し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を飽和食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物をヘキサン中２０〜２５ ％酢酸エチルでシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物を得た 。工程Ｊ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−２−オン メタノール（３００ｍＬ）中の工程Ｉからの生成物（１４．２ｇ、３７ミリモ ル）の溶液を、０℃に冷却し、２１０ｍＬのＭｅＯＨ中のモノペルオキシフタル 酸マグネシウム（５４．９ｇ、１１１ミリモル）の溶液を２０分間かけて添加し た。氷浴を取り除き、溶液を室温に加温させた。４５分後に、反応物を元の体積 の半分まで真空中で濃縮し、次いで２Ｎ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液を添加することによ ってクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液中に注ぎ、 有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮して、粗製ス ルホンを得た。この物質を、ヘキサン中の６０〜１００％酢酸エチルでシリカゲ ル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物を得た。工程Ｋ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニル ）エチル］ピペラジン−２−オン ０℃の３０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、工程ＪからのＢｏｃ保護したピペラジノン （１．３９ｇ、３．３３ミリモル）の溶液を 通して、無水ＨＣｌガスをバブリングさせた。この飽和溶液を３５分間撹拌し、 次いで真空中で濃縮して、白色粉末として塩酸塩を得た。この物質をＥｔＯＡｃ 中に懸濁させ、希ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、 一緒にした有機混合物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真 空中で濃縮した。得られたアミンをトルエンから再濃縮して、次の工程で使用す るために適した標題化合物を得た。工程Ｌ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ ル）イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピ ペラジノン二塩酸塩 １５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の工程Ｋからのアミン（８９８ｍｇ、２ ．８３ミリモル）及び工程Ｅからのイミダゾールカルボキシアルデヒド（８９７ ｍｇ、４．２５ミリモル）の溶液に、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド （１．２１ｇ、５．７ミリモル）を添加した。この反応物を２３時間撹拌し、次 いで０℃で飽和ＮａＨＣＯ₃溶液でクエンチした。この溶液をＣＨＣｌ₃の中に注 ぎ、水層をＣＨＣｌ₃で逆抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥 させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた生成物を、シリカゲ ルクロマ トグラフィー（９５：５：０．５−９０：１０：０ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｎ Ｈ₄Ｃｌ）により精製し、得られた生成物をＥｔＯＡｃ／メタノール中に入れ、 ２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。真空中で濃縮した後、生 成物二塩酸塩を白色粉末として単離した。 実施例５ １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリル −メチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−（３−クロロフェニル）エチレンジアミン塩酸塩 ０℃で５００ｍＬのジクロロメタン中の３−クロロアニリン（３０．０ｍＬ、 ２８４ミリモル）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの溶液（８０ ｍＬ、３２０ミリモルＨＣｌ）を滴下により添加した。この溶液を室温に加温し 、次いで真空中で乾固するまで濃縮して、白色粉末を得た。この粉末と２−オキ サゾリジノン（２４．６ｇ、２８２ミリモル）との混合物を、窒素雰囲気下で１ ６０℃で１０時間加熱し、その間に、固体が溶融し、ガス発生が観察された。反 応物を冷却させ、薄褐色固体として粗製ジアミン塩酸塩を生成させた。工程Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−クロロフェニル ）エチレンジアミン 工程Ａからのアミン塩酸塩（約２８２ミリモル、上記で製造した粗製物質）を 、５００ｍＬのＴＨＦ及び５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の中に入れ、０ ℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボナート（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔ ｙｌｐｙｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）（６１．６ｇ、２８２ミリモル）を添加した 。３０時間後に、反応物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥さ せ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油として標題カルバメート を得、これを、更に精製することなく次の工程で使用した。工程Ｃ：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−（３−ク ロロフェニル）−２−クロロアセトアミド ５００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の工程Ｂからの生成物（７７ｇ、約２８２ミリモル ）及びトリエチルアミン（６７ｍＬ、４８０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し た。塩化クロロアセチル（２５．５ｍＬ、３２０ミリモル）を滴下により添加し 、この反応物を撹拌しながら０℃に維持した。３時間後に、塩化クロロアセチル の他の部分（３．０ｍＬ）を滴下により添加した。３０ 分後に、この反応物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）の中に注ぎ、水、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶 液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び食塩水で洗浄した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油としてクロロアセトアミドを得、 これを、更に精製することなく次の工程で使用した。工程Ｄ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフェニル） −２−ピペラジノン ７００ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の工程Ｃからのクロロアセトアミド（約２８２ミリ モル）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（８８ｇ、０．６４モル）を添加した。この溶液を油 浴中で７０〜７５℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮して、約５ ００ｍＬのＤＭＦを除去した。残留する物質を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの中 に注ぎ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃 縮して、褐色油として生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー （２５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、極性の少ない不純物を 含有する生成物（ＨＰＬＣにより約６５％純度）のサンプルと共に、純粋の生成 物を得た。工程Ｅ：１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノン −７８℃で、５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の工程ＤからのＢｏｃ−保護ピペラジ ノン（１７．１９ｇ、５５．４ミリモル）の溶液を通して、無水ＨＣｌガスをバ ブリングさせた。この飽和溶液を０℃に加温し、１２時間撹拌した。この反応物 を通して窒素ガスをバブリングさせて、過剰のＨＣｌを除去し、この混合物を室 温に加温した。この溶液を真空中で濃縮して、白色粉末として塩酸塩を得た。こ の物質を３００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中に入れ、希ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。 水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（８×３００ｍＬ）で、ｔｌｃ分析によって完全な抽出が示さ れるまで抽出した。一緒にした有機混合物を、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し 、真空中で濃縮して、薄褐色油として標題の遊離アミンを得た。工程Ｆ：１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミ ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩 ０℃で２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の工程Ｅからのアミン（５５． ４ミリモル、上記で製造した）の溶液に、４Ａ粉末化モレキュラーシーブ（１０ ｇ）を添加し、続いてナトリウ ム トリアセトキシボロヒドリド（１７．７ｇ、８３．３ミリモル）を添加した 。実施例４の工程Ｅからのイミダゾールカルボキシアルデヒド（１１．９ｇ、５ ６．４ミリモル）を添加し、反応物を０℃で撹拌した。２６時間後に、この反応 物をＥｔＯＡｃの中に注ぎ、希ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ で逆抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 濾過し、真空中で濃縮した。得られた生成物を５００ｍＬの５：１ベンゼン：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂中に入れ、プロピルアミン（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を１２ 時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、薄黄色フォームを得た。この物質をシリ カゲルクロマトグラフィー（２−７％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、得 られた白色フォームをＣＨ₂Ｃｌ₂中に入れ、２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテ ル溶液で処理した。真空中で濃縮した後、生成物二塩酸塩を白色粉末として単離 した。 実施例６ Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−バリル−イソロイシル− ロイシンメチルエステル（化合物６−１）の製造 工程Ａ：Ｎ−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−トリフェニル −メチルメルカプトプロピル）−バリル−イソロイシル−ロイシンメチルエステ ルの製造 トリペプチドエステルであるバリル−イソロイシル−ロイシンメチルエステル を、一般的な溶液相ペプチド合成方法を使用して合成した。このトリペプチドの トリフルオロ酢酸塩（３６０ｍｇ、０．７７ミリモル）を、１４７ｍｇ（１．５ ミリモル）の酢酸カリウムを含有する５ｍＬのメタノール中に溶解させ、６７０ ｍｇ（１．５ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−Ｓ−トリチルシステイナル（Ｎ−Ｂｏｃ −ロイシナルの製造のための、Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ及びＫｅｓ ｔｅｎ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．第６７巻、第６９−７４頁（１９８８年）の方法を使 用して製造した）を添加した。ナトリウム シアノボロヒドリド（４７ｍｇ、０ ．７５ミリモル）を添加し、混合物を一晩撹拌した。この混合物をエーテルで希 釈し、水、５％水酸化アンモニウム及び食塩水で洗浄した。この溶液を乾燥させ （硫酸ナトリウム）、蒸発させて、白色フォームを得、これをクロマトグラフィ ー(塩化メチレン中１−１５％アセトン)により精製した。標題化合物を、油状物 質として得た。工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−バリル−イソロ イシル−ロイシンメチルエステルの製造 工程Ａに記載したようにして製造した保護されたプソイドペプチドのサンプル （７２８ｍｇ、０．９２ミリモル）を、１００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ 、５０ｍＬのＴＦＡを添加し、得られた黄色溶液を直ちに０．８０ｍＬ（５ミリ モル）のトリエチルシランで処理した。４５分後に、溶媒を蒸発させ、残渣をヘ キサンと０．１％ＴＦＡ水溶液との間に分配させた。水溶液を凍結乾燥させた。 この物質を、逆相ＨＰＬＣ（５−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ／水） により更に精製して、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．６５（１Ｈ，ｄ），４．４５（１Ｈ，ｍ）， ４．３（１Ｈ，ｄ），３．７（３Ｈ，ｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），３．１５（１ Ｈ，ｄ），２．７５−２．９５（ｍ），０，８−１．０５（１８Ｈ，ｍ）．ＦＡ Ｂ質量スペクトル、ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）． 分析、Ｃ₂₁Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・１．８ＴＦＡについての計算値： Ｃ，４５．２４；Ｈ，６．７５；Ｎ，８．５６． 実測値：Ｃ，４５．２６；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．５０．実施例７ Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−バリル−イソロイシル− ロイシン（化合物７−２） 工程Ａ：Ｎ−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメ チルメルカプトプロピル）−バリル−イソロイシル−ロイシンの製造 実施例６、工程Ａの生成物（６０ｍｇ、０．０７６ミリモル）を、１ｍＬのメ タノール中に溶解し、１５０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加した。一晩撹拌した後 、この溶液を１５０μＬの１０％クエン酸によって酸性にし、生成物をエーテル で抽出した。このエーテル溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナト リウム）。蒸発させて、固体として標題化合物を得た。工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−バリル−イソロ イシル−ロイシンの製造 実施例６、工程Ｂの方法を使用して、ＴＦＡ及びトリエチルシランによって、 保護基を除去して、標題化合物を得た。 ＦＡＢ質量スペクトル、ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋１）． 分析、Ｃ₂₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２ＴＦＡについての計算値： Ｃ，４３．６３；Ｈ，６．４１；Ｎ，８．４８． 実測値：Ｃ，４３．２６；Ｈ，６．６０；Ｎ，８．４９． 実施例８ ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリ ンラクトン（化合物８−１）及び２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ− ３−メルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３− フェニル−プロピオニル−ホモセリン（化合物８−２）の製造 工程Ａ：Ｎ−（α−クロロアセチル）−Ｌ−イソロイシノールの製造 −７８℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）中のＬ−イソロイシノール（２０ｇ、 ０．１７モル）及びトリエチルアミン（２８．５６ｍＬ、０．２０４モル）の撹 拌した溶液に、塩化クロロアセチル（１６．３ｍＬ、０．２０４モル）を５分間 かけて添加した。冷却浴を取り除き、溶液を−２０℃に加温した。この混合物を ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ及び食塩水で続いて洗浄し、乾燥させた（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）。真空中で蒸発させて、アミド標題化合物（３５ｇ、１００％）を得 た。 Ｒｆ＝０．３ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ６．８０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１ ０（２Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），２．６５（１ Ｈ，ｂｒｓ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ ）．工程Ｂ：５（Ｓ）−[1（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒド ロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オンの製造 アルゴン下で０℃で、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のＮ−（ａ−クロロアセチル） −Ｌ−イソロイシノール（７．４ｇ、０．０３８モル）の撹拌した溶液に、随伴 するガス発生を伴って、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液２．２ｇ、０ ．０５５モル）を添加した。添加が完結した後、この混合物を室温（Ｒ．Ｔ．） に加温し、１６時間撹拌した。水（２．８ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発 させた。残渣をＣＨＣｌ₃（７０ｍＬ）中に溶解させ、水、飽和ＮａＣｌ溶液で 洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で蒸発させた。残渣を、シ リカゲルを使用し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９６：４）で溶離してクロマ トグラフィー処理して、白色固体としてラクタム標題化合物（４．３５ｇ、７２ ％）を得た。 Ｒｆ＝０．３５ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）；¹ Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃） ６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．８８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び３．５Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び６ ．５Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｂｒｑｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１．７０〜１．４ ５（２Ｈ，ｍ），１．３４〜１．１５（１Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ）．工程Ｃ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチ ル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３ −オンの製造 ５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ− ４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オン（１２．２ｇ、０．０７７６モル）及びＤ ＭＡＰ（１８．９ｇ、０．１５５モル）を、アルゴン下でＲ．Ｔ．で塩化メチレ ン（１２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｂｏｃ無水物（３３．９ｇ、０．１５５モル ） を、随伴するガス発生を伴って、撹拌した溶液中に一度に添加し、この混合物を Ｒ．Ｔ．で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に 入れ、１０％クエン酸、５０％ＮａＨＣＯ₃及び最終的に食塩水で続いて洗浄し た。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で蒸発させた。ヘキサン中２ ０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上での残渣のクロマトグラフィーにより、 白色固体として標題化合物（１４．１ｇ、７１％）を得た。 Ｒｆ＝０．７５ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）；融点５９〜６０℃。 分析、Ｃ₁₃Ｈ₂₃Ｏ₄Ｎについての計算値： Ｃ，６０．６８；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．４４． 実測値：Ｃ，６０．７５；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．５８．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．１５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．１５〜４．００（２Ｈ，ｍ），３．７３（１ Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝１０及び２Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１． ５５（９Ｈ，ｓ），１．５０〜１．３６（１Ｈ，ｍ），１．３５〜１．１９（１ Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．９５（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．工程Ｄ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１， ４−オキサジン−３−オンの製造 アルゴン下でＤＭＥ（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ −４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オン（５．７５ｇ、２２．３４ミリモル）の 溶液を、−６０℃に冷却した。この冷溶液を、カニューレを経て、−７８℃でア ルゴン下で、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶 液２４．５８ｍＬ、２４．５８ミリモル）が入っている第二のフラスコに移した 。１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（２．２５ｍＬ、１８．９９ミリモル）を ５分間かけて添加し、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。この時点の 後、この反応混合物を、カニューレを経て、−７８℃でアルゴン下で、ナトリウ ム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２４．５８ｍＬ、２ ４．５８ミリモル）が入っている他のフラスコに移した。更に５分間撹拌した後 、 反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２４．６ｍＬ）を添加することによっ てクエンチし、室温に加温させた。この混合物を食塩水（５０ｍＬ）及び水（２ ０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出 液を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で蒸発させて、油を得た。ヘキサン中 の１０−２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、３ ００ｇ）上で残渣をクロマトグラフィー処理して、透明油として標題化合物（５ ．１２ｇ、６７％）を得た。 Ｒｆ＝０．２５ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３５〜７．１５（５Ｈ，ｍ），４．３１（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８ ８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び１Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び２ Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び３Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ） ，３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び７Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１． ２５（１Ｈ，ｍ），１．１０（１Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ＨＺ） ，０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ＨＺ）．工程Ｅ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニル−プロピオン酸の製造 ０℃で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）−２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロ ピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オン（ ５．１ｇ、１４．７ミリモル）の撹拌した溶液に、過酸化水素（３０％水溶液１ ５ｍＬ、１３２ミリモル）及び水酸化リチウム（３．０ｇ、６３．９ミリモル） を添加した。３０分間撹拌した後、この反応物を、水（７０ｍＬ）中の亜硫酸ナ トリウム（２８．２５ｇ、０．２２４モル）の溶液でクエンチした。ＴＨＦを真 空中で蒸発させ、水相を、１０％クエン酸溶液を添加することによってｐＨ３〜 ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 真空中で蒸発させ、残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル 上でのクロマトグラフィーにより精製して、ラクタム ２（Ｓ）−ベンジル−５ （Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ −１，４−オキサジン−３−オン（０．８２ ｇ、２２％）を得、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％ＭｅＯＨで溶離して、粘稠油と して標題化合物（４．０３ｇ、７５％）を得た。 Ｒｆ＝０．４ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：９５）＋０．３％ＡｃＯＨ；¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ）δ ７．３５〜７．１０（５Ｈ，ｍ），６．６８ （１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び２．５Ｈｚ），３ ．５４（１Ｈ，ｍ），３．５〜３．２（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝１２．５及び２．５Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５及び７．５ Ｈｚ），１．５０〜１．３５（１１Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，Ｓｅｐｔ，Ｊ＝ ６Ｈｚ），０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ ｚ）； ＦＡＢ ＭＳ ３６６（ＭＨ⁺）２６６（ＭＨ₂ ⁺−ＣＯ₂ｔＢｕ）．工程Ｆ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニル−プロピオニル−ホモセ リンラクトンの製造 室温で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオ キシ−３−フェニル−プロピオン酸（０．５３ｇ、１．４５ミリモル）及び３− ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ） （０．２６ｇ、１．６ミリモル）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（０．３０７ｇ、１ ．６ミリモル）及びＬ−ホモセリンラクトン塩酸塩（０．２１９ｇ、６．０ミリ モル）を添加した。ＮＥｔ₃を添加することによって、ｐＨをｐＨ＝６．５に調 節した（ｐＨは、ｐＨ試験紙の濡れた片に、反応混合物のアリコートを適用する ことによってモニターした）。室温で１６時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃及び次いで食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）。真空中での蒸発（ＤＭＦを除去するために十分に）及びＣＨ₂Ｃｌ₂中の５ ％アセトンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色固体、 融点１１５〜１１７℃として標題化合物（５２０ｍｇ、８０％）を得た。 Ｒｆ＝０．３アセトン：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：９５）；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４ ０〜７．１５（５Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝９及び７．５Ｈｚ），４．６５〜４．３５（２Ｈ，ｍ），４．３３〜 ４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７及び３Ｈｚ），３．７８ （１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．０Ｈｚ），３．３７ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び６．５Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１ ．５及び２Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５及び７．５Ｈｚ），２ ．６８（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．５５〜１．３０ （１１Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ ），０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）．工程Ｇ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ− ３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン塩酸塩の製造 無水ＨＣｌガスを、酢酸エチル（１２０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオ キシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン（３．０ｇ、６．７ミリ モル）の冷（０℃）溶液を通して、飽和溶液が得られるまでバブリングさせた。 得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。この溶 液を窒素でパージし、混合物を真空中で濃縮して、粘着性のフォームとして標題 化合物を得、これを更に精製することなく使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ）δ ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０ ８（３Ｈ，ｂｒｓ），７．３５〜７．１５（５Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｑｔ ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｑ ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１５〜３．９５（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ），３．１５〜３．００（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５及び５．０Ｈｚ），２．４０〜２．１５（２Ｈ，ｍ），１ ．６５（１Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ），０．８２ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．工程Ｈ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メ チル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトンの製造 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フ ェニルプロピオニル−ホモセリン塩酸塩（６．７ ミリモル）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−トリフェニルメチ ルシステインアルデヒド（０．７４ｇ、７．５ミリモル）（Ｇｏｅｌ，Ｏ．Ｐ． 、Ｋｒｏｌｌｓ，Ｕ．、Ｓｔｉｅｒ，Ｍ．及びＫｅｓｔｏｎ，Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓ ｙｎ．１９８８年、第６７巻、第６９頁の方法によって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）−Ｓ−トリフェニルメチルシステインから製造した）及び酢酸 カリウム（３．６６ｇ、８．２ミリモル）を、メタノール（４８ｍＬ）の中に溶 解させた。活性化４Ａモレキュラーシーブ（６ｇ）及び次いでＮａ（ＣＮ）ＢＨ₃ （０．７０ｇ、１０．７ミリモル）を添加し、得られたスラリーをアルゴン下 で室温で１６時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸発さ せた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び食塩水で続 いて洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。真空中での蒸発により油を得、 これをヘキサン中の３０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲル上での クロマトグラフィーにより精製して、少量の対応するメチルエステルで汚染され た標題化合物（２．３４ｇ、４５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．６０〜７．０５（２０Ｈ， ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ ＝９Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），３．７５〜３．６ ０（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び２Ｈｚ），３．２０（ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び６．０Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５． ０及び５．０Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０及び９．０Ｈｚ）， ２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び５．０Ｈｚ），２．５０〜２．１５（ ７Ｈ，ｍ），１，４５（９Ｈ，ｓ），１．４０〜１．２０（１Ｈ，ｍ），１．０ ７（１Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ＝６．０Ｈｚ）．工程Ｉ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピ ルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホ モセリンラクトンの製造 ＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍＬ）中の、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピ ルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホ モセリンラクトン（２．７２ｇ、３．４９ミリモル）の撹拌した溶液に、ＨＳｉ Ｅｔ₃（２．１６ｍＬ、１３．５ミリモル）及びＴＦＡ （４３．２ｍＬ、０．５６モル）を添加し、この溶液をＲ．Ｔ．でアルゴン下で ２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を０．１％ＴＦＡ水溶液（２０ ０ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）との間に分配させた。水層を分離し、ヘキサ ン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで凍結乾燥した。得られた白色凍結乾燥物を、９ ５：５〜５：９５ Ｈ₂Ｏ中０．１％ＴＦＡ：ＣＨ₃ＣＮ中０．１％ＴＦＡの勾配 で、１００ｍＬ／分で溶離する、ウォータース・プリパク（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒ ｅｐａｋ）カートリッジ（Ｃ−１８、１５−２０ｍＭ １００Ａ）上で５等部分 で６０分間クロマトグラフィー処理した。所望の化合物は１９分後に溶離した。 ＣＨ₃ＣＮを真空中で蒸発させて、水溶液を凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として標題 化合物（１．９５ｇ、７７％）を得た。 この塩は吸湿性で、溶液中に放置し、空気に露出した場合には、二硫化物を生 成する傾向がある。¹ Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ₃ＯＤ） ７．４０〜７．１５（５Ｈ，ｍ），４．５５− ５．４０（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９ ０−３．６２（３Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４．０Ｈ ｚ），３．３７（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び６．０Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｍ），３．１５〜 ２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５及び５．０Ｈｚ） ，２．５５〜２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ， ｍ），１．２３（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．９０（ ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）． ＦＡＢ ＭＳ ８７３（２Ｍ−Ｈ⁺）４３８（ＭＨ⁺）３６１（ＭＨ±Ｐｈ） 分析、Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｏ₄Ｎ₃Ｓ２．６ＴＦＡについての計算値： Ｃ，４３．５８；Ｈ，５．２５；Ｎ，５．８２． 実測値：Ｃ，４３．６２；Ｈ，５．０７；Ｎ，５．８０．工程Ｊ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピ ルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホ モセリンの製造 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリ ンラクトン（０．００３２６ミリモル）を、メタノール（０．０５０６ｍＬ）中 に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０１３４ｍＬ）を添加し、続いて メタノール（０．２６２ｍＬ）を添加した。ヒドロキシ−酸へのラクトンの転化 は、ＨＰＬＣ分析及びＮＭＲによって確認された。 実施例９ ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン の製造 工程Ａ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニ ル）アミノ−３−トリフェニル−メチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ） −メチル］ペンチルオキシ−３−フェニル−プロピオニル−メチオニンの製造 メタノール（４ｍＬ）中の、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピル アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチ オニンメチルエステル（１２０ｍｇ、０．１４３ミリモル）の溶液に、水酸化ナ トリウム（１Ｎ、０．５７ｍＬ、０．５７ミリモル）を添加し、得られた混合物 を室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウムの他の部分（１Ｎ、０．２５ｍＬ） を添加し、撹拌を０．５ 時間続けた。この反応混合物を濃縮し、残渣を最少量の水に溶解し、塩酸（１Ｎ 、０．８７ｍＬ）で中和した。この水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。一緒に した抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ、０ ．１３３ミリモル、９３％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．７０（３Ｈ ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０５（Ｈ，ｍ） ，１．３４（９Ｈ，ｓ），１．６０（Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，Ｓ），２．７ 〜２，９（３Ｈ，ｍ），２．９５〜３．１（２Ｈ，ｍ），３．９５（Ｈ，ｄのｄ ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），４．２７（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１〜７． ４（２０Ｈ，ｍ）．工程Ｂ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピ ルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メ チオニンの製造 標題化合物を、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（ Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクト ンの代わりに、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（ Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンを使用 した以外は、実施例８、工程Ｉに記載したものと同じ方法で製造した。ＮＭＲ（ ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ＝６Ｈｚ），１．２０（Ｈ，ｍ），１．４０（Ｈ，ｍ），１．８５（Ｈ，ｍ）， ２．１０（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．６（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．２（２Ｈ， ｍ），３．３５（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），３．５５（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ ＝１４，５Ｈｚ），４．２０（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ），４．６３（Ｈ ，ｄのｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｍ）．分析、Ｃ₂₃Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄ Ｓ₂・２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・２Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，４３．２５；Ｈ，６．０５；Ｎ，５．６０． 実測値：Ｃ，４３．０９；Ｈ，６．０１；Ｎ，５．４６． 実施例１０ ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ぺンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホンメチルエステル（化合物１０−１）の製造 工程Ａ：メチオニンスルホンメチルエステルの製造 塩化チオニル（２．６３ｍＬ、３６ミリモル）を、０℃に冷却したメタノール （４０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｍｅｔスルホン（５ｇ、１８ミリモル）の撹拌し た溶液に滴下により添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温に加温 し、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に再冷却し、固体重炭酸ナトリウムで ゆっくり処理して、ｐＨを７に調節した。この混合物を真空中で濃縮して、メタ ノールを除去し、残渣を最少量の水に溶解し（溶液ｐＨ約１０）、酢酸エチルで ４回抽出した。一緒にした抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、標題化 合物（１．５ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．０４（Ｈ，ｍ），２． ２１（Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ＨＺ）， ３．６３（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ）．工程Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニル−プロピオニル−メチ オニンスルホンメチルエステルの製造 標題化合物を、ホモセリンラクトン塩酸塩の代わりにメチオ ニンスルホンメチルエステルを使用した以外は、実施例８、工程Ｆに記載したも のと同じ方式で製造した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ６Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１２（Ｈ，ｍ），１．４７ （９Ｈ，ｓ），２．１０（Ｈ，ｍ），２．３２（Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ ），３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０１（Ｈ，ｄの ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６０（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６０（ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（５Ｈ，ｍ）．工程Ｃ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ −３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩の製造 標題化合物を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル− ホモセリンラクトンの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−２ （Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニ ルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステルを使用した以外は、実施例 ８、工程Ｇに記載したものと同じ方 式で製造した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２０（Ｈ，ｍ），１．５２（Ｈ，ｍ） ，１．７２（Ｈ，ｍ），２．１４（Ｈ，ｍ），２．３８（Ｈ，ｍ），２．９８（ ３Ｈ，ｓ），３．５７（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ），３．７３（Ｈ，ｄの ｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１５（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ），４．６３（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（５Ｈ，ｍ ）．工程Ｄ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メ チル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチル エステルの製造 標題化合物を、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチル オキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン塩酸塩の代わりに、２ （Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニ ルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩を使用した以外は、 実施例８、工程Ｈに記載したものと同じ方式で製造し た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．８８（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１０（Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．１ ５（Ｈ，ｍ），２．６７（Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．６７（Ｈ，ｍ ），４．６８（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ），７．１５〜７．４５（２０Ｈ ，ｍ）．工程Ｅ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピ ルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メ チオニンスルホンメチルエステルの製造 標題化合物を、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（ Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクト ンの代わりに、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン メチルエステルを使用した以外は、実施例８、工程Ｉに記載したものと同じ方式 で製造した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ＨＺ），１．２０（Ｈ，ｍ），１．５１（ Ｈ，ｍ），１．８０（Ｈ，ｍ），２．２２（Ｈ，ｍ），２．４３（Ｈ，ｍ），３ ．００（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２０（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝８． ４Ｈｚ），４．７２（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ），７．３０（５Ｈ，ｍ） ． ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ５３２（ＭＨ⁺）． 実施例１１ ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホン（化合物１１−１）の製造 工程Ａ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メ チル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンの製造 標題化合物を、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルホニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（ Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−メチオニンメチルエステルの代わりに、２（Ｓ ）−［２（Ｓ） −［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニルメ チルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フ ェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステルを使用した以外は、実 施例９、工程Ａに記載したものと同じ方式で製造した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ＨＺ），１ ．４７（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），４．０８（Ｈ，ｍ），４．３２（ Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３５（２０Ｈ，ｍ）．工程Ｂ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピ ルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メ チオニンスルホンの製造 標題化合物を、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（ Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−３（Ｓ）−メチル ］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトンの代わりに 、２（Ｓ）−［２（ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ ノ−トリフェニルメチルメルカプト］プ ロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル −メチオニンスルホンを使用した以外は、実施例８、工程Ｉに記載したものと同 じ方式で製造した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２１（Ｈ，ｍ），１．５０（Ｈ， ｍ），１．８２（Ｈ，ｍ），２．２４（Ｈ，ｍ），２．４７（Ｈ，ｍ），２．９ ８（３Ｈ，ｓ），３．６〜３．７５（３Ｈ，ｍ），４．２０（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝ ９．５Ｈｚ），４．６４（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３０（５Ｈ，ｍ ）． 分析、Ｃ₂₃Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈについての計算値： Ｃ，４０．５１；Ｈ，４．９２；Ｎ，４．８９． 実測値：Ｃ，４０．４７；Ｈ，５．１１；Ｎ，４．５６． 実施例１２ ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホンイソプロピルエステルの製造 標題化合物を、方法Ａ以外は、実施例１０からの方法Ａ〜Ｅを使用して製造し た。メチオニンスルホンイソプロビルエステルは、ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（ＤＣＣ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して、ｔ− ブチルオキシカルボニル−メチオニンスルホンを、イソプロビルアルコールと結 合させ、続いてＥｔＯＡｃ中でＨＣｌによって脱保護することによって製造した 。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．９４（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１１〜１．５６（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｄ ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８〜１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１２〜２．２７（１Ｈ， ｍ），２．８９〜３．０（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０６〜３． ３（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ），３．６５（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝６， １３Ｈｚ），３．６８〜３．９１（３Ｈ，ｍ），４．２〜４．２７（１Ｈ，ｍ） ，４．６１〜４．７（１Ｈ，ｍ），４．９６〜５．１２（２Ｈ，ｍ），７．１９ 〜７．４４（５Ｈ，ｍ）． 分析、Ｃ₂₆Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂・２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈについての計算値： Ｃ，４４．０７；Ｈ，５．６７；Ｎ，４．９７． 実測値：Ｃ，４４．３５；Ｈ，５．６８；Ｎ，５．２３． 実施例１３ ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１’２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル 工程１：５−クロロ−５’−メチル−［１，２’］ビピリジニル−２−オン ５−クロロ−２−ピリジノール（２．２６ｇ、１７．４ミリモル）、２−ブロ モ−５−メチルピリジン（３．００ｇ、１７．４ミリモル）、銅（０．０２２ｇ 、０．３５ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（２．６６ｇ、１９．２ミリモル）を、１８ ０℃で１６時間加熱した。この褐色反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、 飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で 抽出し、一緒にした有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真 空中で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ： ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２０：８０〜５０：５０勾配溶離）して、白色固体として標題化合 物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６ （ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７． ６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．９ 及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）及び２．３９ （ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．工程２：５’−ブロモメチル−５−クロロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オ ン ＣＣｌ₄（４０ｍＬ）中の、工程１からのピリジン（１．００ｇ、４．５３ミ リモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８１ｇ、４．５３ミリモル）及びＡ ＩＢＮ（０．０３０ｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、還流下で２時間加熱した 。固体を濾過し、濾液を集めた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をクロマトグラ フィー処理（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２ ２５：７５ 〜５０：５０勾配溶離）して、標題臭化物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０４ （ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７． ８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．９ 及び９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）及び４．５１ （ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．工程３：４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１２’］ビピリジニル −５’−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル塩 酸塩 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、工程２からの臭化物（０．７５０ｇ、２．５０ ミリモル）及び４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）− ベンゾニトリル（１．０６ｇ、２．５０ミリモル）を、６０℃で加熱した。この 反応物を室温に冷却し、固体を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗 浄した。この固体をメタノール（５０ｍＬ）中に懸濁させ、還流下で１時間加熱 し、冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。この粘着性の残渣をＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ）中で４時間撹拌し、得られた固体臭化水素酸塩を濾過によって集め、Ｅｔ ＯＡｃ（４０ ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。この臭化水素酸塩を、飽和ＮａＨＣＯ₃ とＣＨ₂Ｃｌ₂との間に分配させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。この有機抽出液を乾燥 させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー処理（シ リカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ４：９６〜５：９５勾配溶離）して、遊離塩 基を得、これを塩酸塩に転化させて、白色固体として標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ， １Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜 ７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）及び ４．２４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ． 分析、Ｃ₂₂Ｈ₁₆Ｎ₅ＯＣｌ：１．７５ＨＣｌ，０．１５ＥｔＯＡｃについての計 算値： Ｃ，５６．６９；Ｈ，３．９９；Ｎ，１４．６２． 実測値：Ｃ，５６．７２；Ｈ，４．０５；Ｎ，１４．５４．バイオアッセイ 本発明の化合物のガンを阻害する能力は、下記のアッセイを使用して示すこと ができる。ＳＰＡアッセイ−αｖβ３受容体結合 本発明のαｖβ３受容体の拮抗薬化合物のαｖβ３結合活性を測定するために 使用した試験方法を、下記に説明する。Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（ＡＲ−２ ） ０℃で酸Ｌ−アスパラギン（４．３９ｇ、３３．２ミリモル）、ＮａＯＨ（１ ．４９ｇ、３７．２ミリモル）、ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（３０ｍＬ ）の撹拌した溶液に、塩化ピプシル（ｐｉｐｓｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０ ．３４ｇ、３４．２ミリモル）を淵加した。〜５分後に、１５ｍＬのＨ₂Ｏ中に 溶解したＮａＯＨ（１．４９、３７．２ミリモル）を添加し、続いて冷却浴を取 り除いた。２．０時間後に、この反応混合物を濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（３００ ｍＬ）中に溶解させ、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。水性部分を０℃に冷却し、 次いで濃ＨＣｌで酸性にした。固体を集め、次いでＥｔ₂Ｏで洗浄して、白色固 体として酸ＡＲ−２を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２ Ｈ）．２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（ＡＲ− ３） ０℃でＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ミリモル）及びＨ₂Ｏ（４０ｍＬ） の撹拌した溶液に、Ｂｒ₂（１．３０ｍＬ、２４．９ミリモル）を１０分間かけ て滴下により添加した。〜５分後に、酸ＡＲ−２（９．９ｇ、２４．９ミリモル ）、ＮａＯＨ（２．００ｇ、４９．８ミリモル）及びＨ₂Ｏ（３５ｍＬ）を一緒 にし、０℃に冷却し、次いで一度にこの反応物に添加した。０℃で２０分間撹拌 した後、この反応物を９０℃に３０分間加熱し、次いで０℃に再冷却した。濃Ｈ Ｃｌを滴下により添加することによって、ｐＨを〜７に調節した。固体を集め、 ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで真空中で乾燥して、白色固体として酸ＡＲ−３を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．２１（ｍ，１Ｈ）．エチル ２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン 塩酸塩（ＡＲ−４） ＨＣｌガスを、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の酸ＡＲ−３（４．０ｇ、１０．８１ ミリモル）の懸濁液を通して、０℃で１０分間急速にバブリングさせた。冷却浴 を取り除き、反応物を６０℃に加熱した。１８時間後に、反応物を濃縮して、白 色固体としてエステルＡＲ−４を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．０ １（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（ＡＲ− ５） エステルＡＲ−５ａ（７００ｍｇ、２．６３ミリモル）（製造のために、１９ ５５年１２月７日公開のＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ９５／３２７１０号の反 応図式２９参照）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）及びＥｔＯＨの混合物を、１ ａｔｍのＨ₂下で撹拌した。２０時間後に、この反応物を、セライトパ ッドを通して濾過し、次いで濃縮して、褐色油としてエステルＡＲ−５を得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３５（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９ １（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７ＨＺ）．４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（ＡＲ− ６） ６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）中のエステルＡＲ−５（６２５ｍｇ、２．３１ミリ モル）の懸濁液を、６０℃に加熱した。〜２０時間後に、反応物を濃縮して、黄 褐色固体として酸ＡＲ−６を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８４（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０９（ｍ，４ Ｈ）．エチル ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２ （Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（ＡＲ−７ ） 酸ＡＲ−６（４００ｍｇ、１．４３ミリモル）、アミンＡＲ−４（６８６ｍｇ 、１．５７ミリモル）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６ミリモル）、ＨＯＢＴ（ ２５２ｍｇ、１．８６ミリモル）、ＮＭＭ（６３２μＬ、５．７２ミリモル）及 びＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、〜２０時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ→５％イソプロパ ノール／ＥｔＯＡｃ）により、白色固体としてアミドＡＲ−７を得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．４（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２０（ｍ，１ Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ ， １４Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．０１（ｍ， ２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（ＡＲ−８） エステルＡＲ−７（２００ｍｇ、０．３２１３ミリモル）及び６Ｎ ＨＣｌ（ ３０ｍＬ）の溶液を、６０℃に加熱した。〜２０時間後に、この反応混合物を濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡ ｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により、白色固体として酸ＡＲ−８を得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．４５（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１４ （Ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝８Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（ｍ，３Ｈ），６． ３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８５ （ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ）．４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル）ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−トリメチルスタンニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（ＡＲ −９） ヨウ化物ＡＲ−８（７０ｍｇ、０．１１７８ミリモル）、（ＣＨ₃Ｓｎ）₂（４ ９μＬ、０．２３５６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（５ｍｇ）及びジオキサン （７ｍＬ）の溶液を、９０℃に加熱した。２時間後に、この反応物を濃縮し、次 いで分取ＨＰＬＣ（デルタ−パク（Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ）Ｃ₁₈ １５μＭ １０ ０Ａ°、４０×１００ｍｍ；９５：５→５：９５Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ）により精製 して、トリフルオロ酢酸塩を得た。この塩をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、 ＮＨ₄ＯＨ（５滴）で処理し、次いで凍結乾燥して、白色固体としてアミドＡＲ −９ を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１８ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ８Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５〜７．５２（ｍ，２Ｈ ），６．４５ （ｂｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ）．４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− ４−¹²⁵ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（ＡＲ−１０） ヨードビード（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））を、５ｍＣｉのＮａ¹²⁵Ｉ（アメ ルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、ＩＭＳ３０）の輸送用バイアルに添加し、５分 間室温で撹拌した。０．０５ｍＬの１０％Ｈ₂ＳＯ₄／ＭｅＯＨ中の０．１ｍｇのＡＲ−９ の溶液を作り、直ちにＮａ¹²⁵Ｉ／ヨードビードバイアルに添加した。 ３分間室温で撹拌した後、約０．０４〜０．０５ｍＬのＮＨ₄ＯＨを添加し、そ うして反応混合物はｐＨ６〜７であった。全部の反応混合物を、精製用ＨＰＬＣ ［バイダック（Ｖｙｄａｃ）ペプチド−タンパク質Ｃ−１８カラム、４．６×２ ５０ｍｍ、３０分かけて１０％アセトニトリル（０．１％（ＴＦＡ）：Ｈ₂Ｏ（ ０．１％ＴＦＡ）から９０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ₂Ｏ（０． １％ＴＦＡ）への直線勾配、１ｍＬ／分］に注入した。ＡＲ−１０の保持時間は 、これらの条件下で１７分である。 放射能の主要部を含有するフラクションをプールし、凍結乾燥し、エタノールで 希釈して、約１ｍＣｉのＡＲ−１０を得、これを、ＡＲ−８の真正のサンプルと 共にＨＰＬＣ分析で共溶離させた。 器械：分析及び分取ＨＰＬＣは、レオダイン（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ）７１２５注入 器と共に０．１ｍＬヘッドを有するウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）６００Ｅパワ ーライン多溶媒供給システム及びギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ＦＣ２０３ミクロフ ラクション・コレクターを有するウォーターズ９９０ホトダイオード・アレー検 出器を使用して行った。分析及び分取ＨＰＬＣのために、バイダック・ペプチド −タンパク質Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍを、Ｃ−１８ブラウンリー（ Ｂｒｏｗｎｌｅｅ）モジュラーガードカラムと共に使用した。ＨＰＬＣ分析のた めに使用したアセトニトリルは、フィッシャー・オプチマ（ＦｉｓｈｅｒＯｐｔ ｉｍａ）グレードであった。使用したＨＰＬＣ放射能検出器は、ベックマン（Ｂ ｅｃｋｍａｎ）１７０放射性同位元素検出器であった。分析及び分取ＨＰＬＣの ために、バイダック・Ｃ−１８タンパク質及びペプチドカラム、３．９×２５０ ｍｍを使用した。放射能の溶液は、スピードバック（Ｓｐｅｅｄｖａｃ） 真空遠心分離器を使用して濃縮した。較正曲線及び化学的濃度は、ヒューレット ・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）モデル８４５２Ａ紫外／可視 ダイオードアレー分光光度計を使用して決定した。サンプル放射能は、パッカー ドＡ５５３０ガンマカウンターで決定した。材料 １．小麦胚芽凝集素シンチレーション近接ビーズ（ＳＰＡ）：アメルシャム ２．オクチルグルコピラノシド：キャルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ） ３．ＨＥＰＥＳ：キャルバイオケム ４．ＮａＣｌ：フイッシャー ５．ＣａＣｌ₂：フイッシャー ６．ＭｇＣｌ₂：シグマ（ＳＩＧＭＡ） ７．フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）：シグマ ８．オプチプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）：パッカード ９．ＡＲ−１０（比活性５００〜１０００Ｃｉ／ミリモル） １０．試験化合物 １１．精製インテグリン受容体：αｖβ３は、Ｐｙｔｅｌａ （Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第１４４巻、第４７５頁、１ ９８７年）に従って、αｖβ３を過発現する２９３細胞から精製した（Ｄｕｏｎ ｇら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．、第８巻、第Ｓ３７８頁、１９９３年） １２．結合緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ ＮａＣｌ 、１ｍＭＣａ²⁺／Ｍｇ²⁺、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ １３．結合緩衝液中の５０ｍＭオクチルグルコシド：５０−ＯＧ 緩衝液手順 １．ＳＰＡビーズの予備処理： ５００ｍｇの凍結乾燥したＳＰＡビーズを、最初に、２００ｍＬの５０−ＯＧ 緩衝液で４回及び１００ｍＬの結合緩衝液で１回洗浄し、次いで１２．５ｍＬの 結合緩衝液中に再懸濁させた。 ２．ＳＰＡビーズ及び受容体混合物の調製 各アッセイチューブ内で、２．５μＬ（４０ｍｇ／ｍＬ）の予備処理したビー ズを、９７．５μＬの結合緩衝液及び２０μＬの５０−ＯＧ緩衝液中に懸濁させ た。５μＬ（〜３０ｎｇ／μＬ）の精製受容体を、室温で３０分間撹拌しながら 懸濁液 中のビーズに添加した。次いでこの混合物を、ベックマンＧＰＲベンチトップ（ Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＰＲ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ）遠心分離器内で、１０分間４℃で ２，５００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、このペレットを５０μＬの結合緩衝 液及び２５μＬの５０−ＯＧ緩衝液中に再懸濁させた。 ３．反応 下記のものを、対応するウエル内でオプチプレートの中に続いて添加した。 （ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５μＬ） （ｉｉ）２５μＬの下記のもののそれぞれ：試験する化合物、全結合のための結 合緩衝液又は非特異的結合のための８−８（最終濃度１μＭ） （ｉｉｉ）結合緩衝液中の８−１０（２５μＬ、最終濃度４０ｐＭ） （ｉｖ）結合緩衝液（１２５μＬ） （ｖ）各プレートをパッカードからのプレートシーラーでシールして、４℃で揺 動させながら一晩インキュベーションした。 ４．プレートを、パッカード・トップカウント（ＰＡＣＫＡＲＤＴＯＰＣＯＵＮ Ｔ）を使用してカウントした。 ５．阻害％は、下記のようにして計算した。 Ａ＝全カウント数 Ｂ＝非特異的カウント数 Ｃ＝サンプルカウント数 阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００αｖβ５結合アッセイ Ｄｕｏｎｇら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、第１１巻、第Ｓ２９０ 頁（引用によりここに援用する）には、ヒトａｖｂ５を発現させるためのシステ ムが記載されている。 材料： １．このアッセイで使用された培地及び溶液は、ＢＳＡ及び化学薬品がシグマか らである以外は、ＢＲＬ／ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）から購入する。 ２．結合培地：１ｍｇ／１ｍＬの熱不活性化脂肋酸を含有しないＢＳＡを含有す るＨＢＳＳ及び２ｍＭ ＣａＣｌ₂。 ３．グルコサミニダーゼ（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ）基質溶液：３．７ ５ｍＭ ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（ｇｌｕ ｃｏｓａｍｉｎｉｄｅ）、 ０．１Ｍクエン酸ナトリウム、０．２５％トリトン、ｐＨ５．０。 ４．グリシン−ＥＤＴＡ発生（ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ）溶液： ５０ｍＭグリシン、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ１０．５。 方法： １．プレート（９６ウエル、ナンク・マクシ・ソープ（Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉ Ｓ ｏｒｐ））を、４℃で、５０ｍＭ炭酸塩緩衝液（ｐＨ９／．６）中のヒトビトロ ネクチン（３μｇ／ｍＬ）で、１００μＬ／ウエルを使用して、一晩被覆する。 次いで、プレートをＤＰＢＳで２回洗浄し、ＤＰＢＳ中の２％ＢＳＡで２時間室 温でブロックする。更にＤＰＢＳで洗浄（２回）洗浄した後、プレートを細胞結 合アッセイのために使用する。 ２．２９３（αＶβ５）細胞を、ＭＥＭ培地中で、１０％ウシ胎仔血清の存在下 で９０％集密度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）まで成長させる。次いで、細胞を、ト リプシン／ＥＤＴＡで１回皿から持ち上げ、血清を含有しないＭＥＭで３回洗浄 する。細胞を、結合培地中に再懸濁させる（３×１０⁵細胞／ｍＬ）。 ３．試験化合物を、２×濃度での希釈の系列として調製し、５０μＬ／ウエルと して添加する。次いで、細胞懸濁液を、５０ｍＬ／ウエルとして添加する。プレ ートを、３７℃で５５ＣＯ₂で１ 時間インキュベーションして、結合させる。 ４．非付着細胞を、プレートをＤＰＢＳで（３回）優しく洗浄することによって 除去し、次いでグルコサミニダーゼ基質溶液（１００μＬ／ウエル）と共に、一 晩室温で暗所内でインキュベーションする。細胞数を定量するために、グルコサ ミニダーゼ活性の標準曲線を、細胞懸濁液のサンプルを、酵素基質溶液を含有す るウエルに直接添加することによって、各実験について決定する。 ５．次の日、１８５μＬ／ウエルのグリシン／ＥＤＴＡ溶液を添加することによ って反応を生じさせ、モレキュラー・デバイスズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖ ｉｃｅｓ）Ｖ−マツクス・プレートリーダーを使用して４０５ｎｍでの吸光度を 読み取る。平均試験吸光度値（試験サンプル当たり４ウエル）を計算する。次い で、各薬物濃度での付着した細胞の数を、ソフトマックス（Ｓｏｆｔｍａｘ）プ ログラムを使用して、細胞の標準曲線に対して定量する。ファルネシル−ロテイントランスフェラーゼのインビボ阻害 トランスフェラーゼアッセイ。イソプレニル−プロテイントランスフェラーゼ 活性アッセイを、他に記載しない限り ３０℃で行った。典型的な反応物は、（５０μＬの最終体積中に）［³Ｈ］ファ ルネシルニリン酸又は［³Ｈ］ゲラニルゲラニルニリン酸、Ｒａｓタンパク質、 ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイ トール及びイソプレニル−プロテイントランスフェラーゼを含有していた。この アッセイで使用したＦＰＴアーゼは、Ｏｍｅｒ，Ｃ．Ａ．、Ｋｒａｌ，Ａ．Ｍ． 、Ｄｉｅｈｌ，Ｒ．Ｅ．、Ｐｒｅｎｄｅｒ ｇａｓｔ，Ｇ．Ｃ．、Ｐｏｗｅｒｓ ，Ｓ．、Ａｌｌｅｎ，Ｃ．Ｍ．、Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．及びＫｏｈｌ，Ｎ．Ｅ． （１９９３年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３２巻、第５１６７−５１７６頁に 記載されているような組換え発現によって調製した。このアッセイで使用したゲ ラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型は、米国特許第５，４７０ ，８３２号（引用によりここに援用する）に記載されたようにして調製した。酵 素の不存在下でアッセイ混合物を熱的に予備平衡化させた後、反応を、イソプロ ペニル−プロテイントランスフェラーゼを添加することによって開始させ、時間 調節した間隔（典型的に１５分間）で、エタノール中の１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ） を添加することによって停止させた。クエンチした反応物を（沈殿工程を完 結させるために）１５分間放置させた。２ｍＬの１００％エタノールを添加した 後、反応物を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルターを通して真空 濾過した。フィルターを、１００％エタノールの２ｍＬアリコートで４回洗浄し 、シンチレーション液体（１０ｍＬ）と混合し、次いでベックマンＬＳ３８０１ シンチレーションカウンターでカウントした。 阻害研究のために、阻害薬を１００％ジメチルスルホキシド中の濃厚溶液とし て調製し、次いで酵素アッセイ混合物に２０倍希釈した以外は、上記のようにし てアッセイを行った。ＩＣ₅₀値は、Ｋ_M濃度付近で両トランスフェラーゼ基質で 決定した。阻害薬ＩＣ₅₀決定のための不飽和基質条件は、下記の通りであった。 即ち、ＦＴアーゼ、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、１００ｎＭファルネシルニ リン酸；ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ、５００ｎＭＲａｓ−ＣＡＩＬ、１００ｎＭゲラニ ルゲラニル二リン酸。インビボｒａｓプレニル化アッセイ このアッセイで使用した細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓ、即ちｖ−Ｈａ−ｒ ａｓのＣ−末端超可変領域が、Ｎ−ｒａｓ遺伝子からの対応する領域で置換され たＮ−ｒａｓキメラ遺伝子又はｒａｓ−ＣＶＬＬ、即ちＣ−末端エキソンが、セ リンの代 わりにロイシンをエンコードして、エンコードされたタンパク質をＧＧＰＴアー ゼＩによりゲラニルゲラニル化のための基質にするｖ−Ｈａ−ｒａｓ突然変異体 によって形質転換されたＲａｔ１又はＮＩＨ３Ｔ３細胞からなる。このアッセイ は、ヒトＨａ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ又はＫｉ４Ｂ−ｒａｓで形質転換された細胞 系を使用して実施することができる。このアッセイは本質的に、ＤｅＣｌｕｅ， Ｊ．Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５１巻、第７１２−７１７頁 、（１９９１年）に記載されたようにして実施される。５０〜７５％集密度の１ ０ｃｍ皿内の細胞を、試験化合物（群）で処理する（溶媒であるメタノール又は ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％である）。３７℃で４時間後に、細 胞を、１０％通常ＤＭＥＭ、２％ウシ胎仔血清、４００μＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニ ン（１０００Ｃｉ／ミリモル）及び試験化合物（群）で補充された３ｍＬのメチ オニン非含有ＤＭＥＭ中で標識化する。ロバスタチン、即ち、イソプレノイド生 合成経路内の律速段階を阻害することによって細胞内のＲａｓプロセシングを阻 止する化合物（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｃｅｌｌ、第５７巻、第１１６７ 頁（１９８９年）；ＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第５１巻、第７１２頁（１９９１年）；Ｓｉｎｅｎｓｋｙ，Ｍ．ら、 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６５巻、第１９９３７頁（１９９０年））で処 理した細胞は、このアッセイに於いて正の制御として機能する。更に２０時間後 に、細胞を、１ｍＬのリーシス（ｌｙｓｉｓ）緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ₂／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ／ ｍＬアプロチネン／２ｍｇ／ｍＬロイペプチン／２ｍｇ／ｍＬアンチパイン／０ ．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中に溶解させ、この溶解産物を１００，０００×ｇで４５ 分間遠心分離することによって透明にする。また、標識培地を添加して４時間後 に、培地を取り除き、細胞を洗浄し、同じか又は異なった試験化合物を含有する 培地３ｍＬを添加する。更に１６時間インキュベーションした後、リーシスを上 記のようにして行う。等しい数の酸−沈殿性カウントを含有する溶解産物のアリ コートを、ＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠くリーシス緩衝液）で１ｍＬにし、Ｒａｓ− 特異性モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｖｉ ｒｏｌ．、第４３巻、第２９４−３０４頁、（１９８２年）で免疫沈降させる。 ４℃で２時間抗体インキュベーションした後、ウサギ抗ラットＩｇＧ でコートしたタンパク質Ａ−セファロースの２５％懸濁液２００μＬを４５分間 添加する。この免疫沈降物を、ＩＰ緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５ ／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％トリトンＸ−１００、０．５％デオキシコール酸塩／ ０．１％／ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサン プル緩衝液中で沸騰させ、１３％アクリルアミドゲル上に坦持させる。染料フロ ントが底に到達したとき、ゲルを固定し、エンライテニング（Ｅｎｌｉｇｈｔｅ ｎｉｎｇ）中に浸漬し、乾燥し、オートラジオグラフ処理する。プレニル化Ｒａ ｓタンパク質と非プレニル化Ｒａｓタンパク質とに対応するバンドの強度を比較 して、タンパク質に対するプレニル転移の阻害パーセントを決定する。Ｒａｓ形質転換細胞のインビボ成長阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ 又はｖ−ｍｏｓガン遺伝子により形質転換されたＲａｔ１細胞の足場独立性成長 への本発明の化合物の影響を試験する。ヒトＨａ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ又はＫｉ ４Ｂ−ｒａｓによって形質転換された細胞系を、使用することもできる。ｖ−Ｒ ａｆ及びｖ−Ｍｏｓによって形質転換された細胞は、 Ｒａｓ誘導細胞形質転換のための本発明の化合物の特異性を評価するための分析 に含まれてよい。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ又はｖ−ｍｏｓにより形質転換されたＲａｔ１細胞を 、底のアガロース層（０．６％）の上の培地Ａ（１０％ウシ胎仔血清が補給され たダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の変性したイーグルの培地）の０．３％頂部 アガロース層内に、プレート（直径３５ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で接 種する。両方の層には、０．１％のメタノール又は適当な濃度の本発明の化合物 （アッセイに使用される最終濃度の１０００倍でメタノール中に溶解されている ）が含有されている。細胞には、１週間に２回、０．１％メタノール又はこの濃 度の本発明の化合物を含有する培地Ａ０．５ｍＬが供給される。培養物に接種し てほぼ１６日後に顕微鏡写真を撮り、比較を行う。 更に、ガンを治療するための及び／又は腫瘍成長を阻害するための本発明の化 合物の活性は、Ｋｏｈｌら、ＰＮＡＳ９１（１９９４年）第９１４１−４５頁に 記載されているヌードマウス腫瘍異種移植アッセイを利用して確認される。インビボ腫瘍成長阻害アッセイ（ヌードマウス） 腫瘍形成的に突然変異したヒトＨａ−ｒａｓ又はＫｉ−ｒａｓ により形質転換された齧歯動物繊維芽細胞を、８〜１２週齢の雌ヌードマウス（ ハーラン（Ｈａｒｌａｎ））の左側腸部の中に日０に皮下注射する。各ガン遺伝 子グループ内のマウスを、ランダムにビヒクル、化合物又は組み合わせ処理グル ープに指定する。動物を、日１から出発して、実験の期間の間毎日皮下に投薬す る。化合物、化合物組み合わせ又はビヒクルは、０．１ｍＬの全体積で与える。 また、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬及び／又はインテグ リン拮抗薬は、連続的注入ポンプによって投薬することができる。ビヒクル処理 動物の全てが、直径が０．５〜１．０ｃｍの損傷を示したとき、典型的に細胞を 注射して８〜１５日後に、腫瘍を切除し、秤量する。各細胞系について各処理グ ループ内の腫瘍の平均重量を計算する。 ファルネシル−プロテイントランスフエラーゼ阻害薬（ＦＴＩ）とインテグリ ン拮抗薬（拮抗薬）との組み合わせの効能を決定するために、下記の用量グルー プを使用する。 グループ Ｏ ビヒクル対照 グループ Ａ： 最大効果無し用量でのＦＴＩ グループ Ｂ： 最小効能用量でのＦＴＩ グループ Ｃ： 最大効果無し用量での拮抗薬 グループ Ｄ： 最小効能用量での拮抗薬 グループ Ｅ： Ａ＋Ｃ グループ Ｆ： Ａ＋Ｄ グループ Ｇ： Ｂ＋Ｃ グループ Ｈ： Ｂ＋Ｄ ＦＴＩ及び拮抗薬の追加の用量を、必要に応じて選択することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 31/4164 31/4164 31/4184 31/4184 31/426 31/426 31/437 31/437 31/4375 31/4375 31/44 31/44 31/4439 31/4439 31/472 31/472 31/495 31/495 31/496 31/496 31/497 31/497 31/505 31/505 31/506 31/506 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 213/74 213/74 217/22 217/22 233/64 １０１ 233/64 １０１ １０５ １０５ 233/88 233/88 235/30 235/30 239/14 239/14 239/22 239/22 239/42 239/42 Ｚ 241/04 241/04 277/40 277/40 309/30 309/30 Ｄ 401/06 401/06 401/10 401/10 401/12 401/12 401/14 401/14 403/06 403/06 403/10 403/10 403/14 403/14 471/04 471/04 １０７ １０７Ｚ １１４ １１４Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハイムブルツク，デイビツド・シイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 オリフ，アレン・アイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ａ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬、及び ｂ）インテグリン拮抗薬 からなる群から選択された少なくとも２種の治療剤の各々の所定量を治療を必要 とする哺乳動物に投薬することを含む、該哺乳動物に於ける治療効果の達成方法 であって、ａ）単独の上記所定量又はｂ）単独の上記所定量が、該治療効果を達 成するためには不十分である方法。 ２． ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬の所定量及びインテ グリン拮抗薬の所定量が同時に投薬される、請求項１に記載の方法。 ３． インテグリン拮抗薬が、αｖβ３インテグリンの選択的拮抗薬である、請 求項１に記載の方法。 ４． インテグリン拮抗薬が、αｖβ５インテグリンの選択的拮抗薬である、請 求項１に記載の方法。 ５． インテグリン拮抗薬が、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン の両方の拮抗薬である、請求項１に記載の方 法。 ６． ａ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬、 ｂ）αｖβ３インテグリンの選択的拮抗薬、及び ｃ）αｖβ５インテグリンの選択的拮抗薬 である３種の治療剤の各々の所定量を、治療を必要とする哺乳動物に投薬するこ とを含む、該哺乳動物に於ける治療効果の達成方法であって、ａ）単独の上記所 定量、ｂ）単独の上記所定量又はｃ）単独の上記所定量が、該治療効果を達成す るためには不十分である方法。 ７． 治療効果がガンの治療である、請求項１に記載の方法。 ８． 治療効果が、ガン性腫瘍成長の阻害及びガン性腫瘍の退行から選択される 、請求項７に記載の方法。 ９． ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬が、下記の化合物か ら選択される、請求項１に記載の方法。 （ａ）式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｃ）により表わされる化合物： ［但し、式（ＩＩ−ａ）： 又はその薬物的に許容される塩に関して、 Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていない又はアリール、ヘテロシクリル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−に よって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｒ²及びＲ³は独立に、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換若し くは置換のＣ₂〜Ｃ₈アルケニル、非置換若しくは置換のＣ₂〜Ｃ₈アルキニル、非 置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、 （但し、置換された基は、 １）置換されていない若しくは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、 で置換された、アリール若しくは複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 の１個又は２個以上で置換されている） から選択されるか、又は Ｒ²及びＲ³は同じＣ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−（式中、炭素原 子の１個は、任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）− から選択された単位によって置換されている）を形成し、 Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、Ｈ及びＣＨ₃から選択され、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の何れ か２個は任意に、同じ炭素原子に結合され、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に、Ｈ、置 換されていない又は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリール若しくは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、若しくは ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール 、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル から選択され、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、環内で結合されていてよく、 Ｒ⁷及びＲ^7aは、環内で結合されていてよく、 Ｒ⁸は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、及び ｃ）置換されていない又はアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ） −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹⁰ＯＣ （Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 及び ｃ）置換されていない又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され、 Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され、 Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られている、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、並びに ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合にはＶは水素ではなく、Ａ¹が結合であり、ｎ が０であり、Ａ²がＳ（Ｏ）_mである場合には、 Ｖは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり、 Ｙは、置換されていない又は １）置換されていない若しくは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリール若しくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、若しくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 ２）アリール若しくは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、若しくは １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の１個又は２個以上で置換されたアリール、複素環であり、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは０、１、２、３又は４であり、 ｐは０、１、２、３又は４であり、 ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、 ｓは０又は１であり、 ｔは０又は１であり、そして ｕは４又は５である； 式（ＩＩ−ｂ）： 又はその薬物的に許容される塩に関して、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、Ｒ^7a、ｕ、Ｒ⁸、Ａ¹、 Ａ²、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔ、及びｕは、式（ＩＩ−ａ）に関して前 記定義された通りであり、 Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され、 そして、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の何れか２個は、任意に同じ炭素原子に結合しており 、 Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｇは、Ｈ₂又はＯであり、 Ｚは、置換されていない又は下記のもの、即ち、 １）置換されていない若しくは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリール若しくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、若しくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 ２）アリール若しくは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、若しくは １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の１個又は２個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであ る； 式（ＩＩ−ｃ）：又はその薬物的に許容される塩に関して、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、ｕ、Ｒ^7a、Ｒ⁸、Ａ¹、 Ａ²、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｒ及びｔは、式（ＩＩ−ａ）に関して前記定義された通 りであり、 Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され、 そして、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の何れか２個は、任意に同じ炭素原子に結合しており 、 Ｇは、Ｏであり、 Ｚは、置換されていない又は下記のもの、即ち、 １）置換されていない若しくは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリール若しくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、若しくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 ２）アリール若しくは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、若しくは １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の１個又は２個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであ り、そして ｓは１である］； （ｂ）式（ＩＩ−ｄ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｃ（ Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていない又は置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換又は置換のアリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される）、 から選択され、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ 、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ^6eは独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ 、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰ −から選択される） から選択され、 隣接する炭素原子上のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ^6eの何れか２個は、一緒に なって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄ −及び−（ＣＨ₂）₃−から選択されたジラジカルを形成し、 Ｒ⁷は、Ｈ、置換されていない又は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリール若しくは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、若しくは ｈ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール 、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル から選択され、 Ｒ⁸は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、置換されたアリール、複素環、置換された複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シ クロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル、 から選択され、 Ｒ⁹は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、から選択され、 Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベ ンジル及びアリールから選択され、 Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され、 Ｒ¹²は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ア ラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ヘテロアラルキル、アリー ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオ ロアルキル、２−アミノエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択さ れ、 Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られている、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、並びに ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合にはＶは水素ではなく、Ａ¹が結合であり、ｎ が０であり、Ａ²がＳ（Ｏ）_mである場合には、 Ｖは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷−、−Ｎ Ｒ⁷Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）− 、−ＮＲ⁷−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ （Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは独立に０、１、２、３又は４であり、 ｐは独立に０、１、２、３又は４であり、 ｑは０、１、２又は３であり、 ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、そして ｔは０又は１である］； （ｃ）式（ＩＩ−ｅ）により表わされる化合物［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、 Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｔは、式（ＩＩ−ｄ）に関して前記定義 された通りであり、 ｆ（群）の１〜３個は独立にＮであり、残りのｆは独立にＣＲ⁶であり、そして 各Ｒ⁶は独立に ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ 、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル土の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰ −、から選択される） から選択され、又は 隣接する炭素原子上のＲ⁶の何れか２個は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄−及び−（ＣＨ₂）₃−から選 択されたジラジカルを形成する］； （ｄ）式（ＩＩ−ｆ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a-e、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、 Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｔは、式（ＩＩ−ｄ）に関して前記定義された通り であり、 ｆ（群）の１〜２個は独立にＮであり、残りのｆは独立にＣＨであり、そして Ｒ¹及びＲ²は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰） −、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、 ｃ）置換されていない又は置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換又は置換のアリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−Ｎ Ｒ¹⁰−から選択される）、 から選択される］； （ｆ）式（ＩＩ−ｇ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、 ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｔは、式（ＩＩ−ｄ）に関して前記定義された通りであり、 ｆ（群）の１〜２個は独立にＮであり、残りのｆは独立にＣＨであり、 ｇ（群）の１〜３個は独立にＮであり、残りのｇは独立にＣＲ⁶であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ¹⁰シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｃ（ Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていない又は置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換又は置換のアリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｃ Ｎ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選 択される）、 から選択され、 各Ｒ⁶は独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ 、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−、から選択される） から選択され、又は 隣接する炭素原子上のＲ⁶の何れか２個は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄−及び−（ＣＨ₂）₃−から選 択されたジラジカルを形成する］； （ｇ）式（ＩＩ−ｈ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ^cは、 から選択され、 Ｒ¹は、水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基 、アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基（ 但し、アルキル基及びアシル 基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素からなる）であり、 Ｒ²及びＲ³は、メチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであってよい、 その酸化形を含む天然に生じるアミノ酸の側鎖であるか又はその代わりに、アリ ル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル若しくは枝分かれした 若しくは枝分かれしていなくてよい炭素数２〜８の飽和鎖のような、置換若しく は非置換の、脂肋族、芳香族若しくはヘテロ芳香族基（但し、脂肪族置換基は芳 香族環又はヘテロ芳香族環で置換されていてよい）であってよく、 Ｒ⁴は、水素又はアルキル基（但し、アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分 枝鎖炭化水素からなる）であり、 Ｒ⁵は、 ａ）天然に生じるアミノ酸の側鎖、 ｂ）メチオニンスルホキシド及びメチオニンスルホンから選択された天然に生じ るアミノ酸の側鎖の酸化形、 ｃ）アリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は枝分かれ した若しくは枝分かれしていなくてよい炭素数２〜８の飽和鎖のような、置換又 は非置換の、脂肋族、芳香 族又はヘテロ芳香族基（但し、脂肋族置換基は任意に芳香族環又はヘテロ芳香族 環で置換されている）、並びに ｄ）−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ から選択され、 Ｒ⁶は、枝分かれした又は枝分かれしていなくてよい炭素数１〜８の飽和鎖のよ うな、置換又は非置換の、脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基（但し、脂肪族置 換基は芳香族環又はヘテロ芳香族環で置換されていてよい）であり、 ＴはＯ又はＳ（Ｏ）_mであり、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは０、１又は２である］ （ｈ）式（ＩＩ−ｉ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複 素環、非置換若しくは置換のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 ｃ）置換されていない又は非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換 の複素環式、非置換若しくは置換のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ Ｎ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換された、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ³は独立に、 ａ）水素、 ｂ）置換されていない又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換された、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル ｃ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若し くは置換のシタロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸Ｏ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、ハロゲン又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｄ）アリール、複素環式及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルから選択された、非置換 又は置換の基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、 ａ）水素及び ｂ） から選択され、 Ｒ⁶は独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若し くは置換のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル 、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ⁸ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていない又は非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換 の複素環、非置換若しくは置換のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁸ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−に よって置換された、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ⁷は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていない又はＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸） −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−よって置換された、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換又は非置換のＣ₁〜Ｃ₆アラルキル 及び置換又は非置換のアリールから選択され、 Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され、 Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換又は非置換のＣ₁〜Ｃ₆アラルキル 及び置換又は非置換のアリールから選択され、 Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、− Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_m から選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られている、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、並びに ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合にはＶは水素ではなく、Ａ¹か結合であり、ｎ が０であり、Ａ²がＳ（Ｏ）_mである場合には、 Ｖは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ¹⁰）＝Ｃ（Ｒ¹⁰）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｒ¹⁰）₂−、−Ｃ（ＯＲ¹⁰）Ｒ¹⁰−、−ＣＮ（Ｒ¹⁰）₂Ｒ¹⁰−、−ＯＣ（Ｒ¹⁰）₂ −、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₂Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₂ＮＲ¹⁰−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−ＮＣ （Ｏ）Ｒ¹⁰−、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁰−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｓ（Ｏ）_m−から選択され、 ＺはＨ₂又はＯであり、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは０、１、２、３又は４であり、 ｐは０、１、２、３又は４であり、 ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、そして ｕは０又は１である］； （ｅ）式（ＩＩ−ｍ）により表わされる化合物 ［式中、Ｑは、それを介してＱがＹに結合している窒素原子並びにＮ、Ｓ及びＯ から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子 からなり、そしてまた、Ｙに結合した窒素原子に隣接したカルボニル、チオカル ボニル、−Ｃ（＝ＮＲ¹³）−又はスルホニル単位からなる、４、５、６又は７員 の複素環式環であり、 Ｙは、０〜３個の炭素原子がＮ、Ｓ及びＯから選択されたヘテロ原子によって置 き換えられており、Ｙが炭素原子を介してＱに結合している、５、６又は７員の 炭素環式環であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｃ（ Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていない又は置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換又は置換のアリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される）、 から選択され、 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ 、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−、から選択される） から選択され、 Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ^6eは独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、 Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル（但し、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換の複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰ −、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰） −、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰− から選択される） から選択され、又は 隣接する炭素原子上のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d及びＲ^6eの何れか２個は、一緒に なって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄ −及び−（ＣＨ₂）₃−から選択されたジラジカルを形成し、 Ｒ⁷は、Ｈ、置換されていない又は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリール若しくは複素環、 ｄ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 ｅ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、若しくは ｆ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール 、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル から選択され、 Ｒ⁸は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、置換されたアリール、複素環、置換された複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シ クロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、(Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹⁰Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｒ⁹は独立に、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていない又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され、 Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロ エチル及びアリールから選択され、 Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され、 Ｒ¹²は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ア ラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ヘテロアラルキル、アリー ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオ ロアルキル、２−アミノエチル及び２，２，２−トリフルオロエチ ルから選択され、 Ｒ¹³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル及びＣ₁ 〜Ｃ₆アシルから選択され、 Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られている、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、並びに ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合にはＶは水素ではなく、Ａ¹が結合であり、ｎ が０であり、Ａ²がＳ（Ｏ）_mである場合には、 Ｖは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷−、−Ｎ Ｒ⁷Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）− 、−ＮＲ⁷−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｓ（ ＝Ｏ）_m−であり、 ｍは０、１又は２であり、 ｎは独立に０、１、２、３又は４であり、 ｐは独立に０、１、２、３又は４であり、 ｑは０、１、２又は３であり、 ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、そして ｔは０又は１である］； （ｆ）式（ＩＩ−ｎ）により表わされる化合物 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a-e、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹² 、Ｒ¹³、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｔは、式（ＩＩ−ｍ）に関 して前記定義された通りであり、 Ｑは、それを介してＱがＹに結合している窒素原子並びにＮ、Ｓ及びＯから選択 された０〜２個の追加のヘテロ原子からなり、そしてまた、Ｙに結合した窒素原 子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ¹³）−又はスルホニル 単位からなる、４、５、６又は７員の複素環式環であり、但し、Ｑは、 ではなく、 Ｙは、０〜３個の炭素原子がＮ、Ｓ及びＯから選択されたヘテロ原子によって置 き換えられており、Ｙが炭素原子を介してＱに結合している、５、６又は７員の 炭素環式環である］ 又はこれらの薬物的に許容される塩又はジスルフィド。 １０． プロテイン基質競合阻害薬が、下記の化合物から選択される、請求項７ に記載の方法。 ２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノプロプ−１−イル）−１−（１−ナ フトイル）ピペラジン、 １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロプ−１−イル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジヒ ドロイミダゾール｝メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（ １−ナフトイル）ピペラジン、 １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、１−（３−アセトアミドメチルチ オ−２（Ｒ）−アミノプロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフ トイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］ スルホニル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピ ペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３−ピリジルメチル）ピペ ラジン、 １−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒド ロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）−ブチル− ４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル） ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］） −２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（ １−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ フトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（４−イミダ ゾリルメチル）ピペラジン−５−オン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン、 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（２ ，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５ −オン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチルメ チル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチルメ チル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピ ペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾール −５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ） −ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオ ロメチルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−フェニルエ チル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン、 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオ ロメトキシ）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン、 １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセチ ル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペ ラジノン、 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シア ノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）エ チル］−２−ピペラジノン、 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン、 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−２−ピペラ ジノン、 （±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４ −シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、 １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン、 ５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル−２−メチル）−５−イミ ダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−２−オン、 ４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）−５−イミダゾリル メチル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエ チル）ピペラジン−２−オ ン、 ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル メチル］−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−オン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５（Ｓ）−（ ２−フルオロエチル）−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イル］−１−（３−クロロフ ェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）ピペラジン−２−オン、 ４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリルエチル］−１−（３−ク ロロフェニル）ピペラジン−２−オン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］ プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニ ルプロピオニル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル −ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリン ラクト ン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］５−ペンチルオキシ−４ −メチルペンタノイル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−メチルペンタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリン ラ クトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル− ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル− ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピオ ニル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピオ ニル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン メチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホンメチルエステル（化合物５）、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホン（化合物６）、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホンイソプロピルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イループロピオニル− メチオニン スルホンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニル− メチオニン スルホン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル−プロピオニル− メチオニン スルホンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］ プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル− プロピオニル−メチオニン スルホン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メチオニン メ チルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メチオニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン ラクトンのジスルフィド、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンの ジスルフィド、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メチオニン メチ ルエステルのジスルフィド、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール、 １−（４−シアノベンジル）−５−（４’−フェニルベンズアミド）エチル−イ ミダゾール、 １−（２’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール、 １−（４−ビフェニルエチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール、 １−（２’−ブロモ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール、 １−（２’−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール、 １−（２’−トリフルオロメトキシ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール、 １−（４−（３’，５’−ジクロロ）−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール、 １−（２’−メトキシ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル） イミダゾール、 １−（２’−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール、 １−（２−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール、 １−（３−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミ ダゾール、 １−（４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル）−ビフェニルメチル）− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール、 １−（２’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）−４−メチルイミダゾール、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノフェニルオキシ）イミダゾー ル、 ５−（４−シアノフェニルオキシ）−１−（２’−メチル−４−ビフェニルメチ ル）イミダゾール、 ５−（４−ビフェニルオキシ）−１−（４−シアノベンジル）イミダゾール、 ５−（２’−メチル−４−ビフェニルオキシ）−１−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール、 ５−（４−（３’，５’−ジクロロ）ビフェニルメチル）−１−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−１−（４ −シアノフェニル）メチルイミダゾール、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１−（４ −シアノフェニル）メチルイミダゾール、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１−（４−シ アノフェニル）メチルイミダゾール、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−メトキシ−１−（４− シアノフェニル）メチルイミダゾール、 １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（４−ビフェニル） メチルイミダゾール、 １−（４−シアノベンジル）−５−（１−オキソ−１−（４−ビフェニル）メチ ルイミダゾール、 １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（３−フルオロ−４ −ビフェニル）メチル）イミダゾール、 １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（３−ビフェニル） メチルイミダゾール、 ５−（２−［１，１’−ビフェニル］ビニレン）−１−（４−シアノベンジル） イミダゾール、 １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］ −３−メトキシ−４−フェニルベンゼン、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−ブロモフェニルオ キシ）イミダゾール、 １−（４−［ピリド−２−イル］フェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）イミダゾール、 １−（２−フェニルピリド−５−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール、 １−（２−［ピリド−２−イル］ピリド−５−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール、 Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル｝ −５−（ピリド−２−イル）−２−アミノ−ピリミジン、 Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルホキシフェ ニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−４−［（３−カルボキシフェ ニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルボメトキシ フェニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−４−［（３−カルボメトキシ フェニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル） アミノメチル−３−［（３−カルボキシフェニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル− ３−［（３−カルボメトキシフェニル）オキシ］ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−（ フェノキシ）ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−４−（ フェノキシ）ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−４−（ フェニルチオ）ベンゼン、 Ｎ−ブチル−Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールメチル］ア ミノ−４−（フェノキシ）ベンゼン、 Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールメチル］アミノ−４−（ フェノキシ）ベンゼン、 Ｎ−（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルボキシフェニル）オ キシ］ベンゼン、 １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェ ノキシ）ベンゼン、 （±）−４−［（４−イミダゾリルメチル）アミノ］ペンチル−１−（フェノキ シ）ベンゼン、 １−［（Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ− （ｎ−ブチル）アミノ）メチル］−４−（フェノキシ）ベンゼン、 ４−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ｎ−ブチル）アミノ］−１−（フェニルチオ）ベンゼン、 （±）−４−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−４−イミダゾリルメチル） −Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノ］−１−（フェニルスルフィニル）ベンゼン、 ３−［Ｎ−（４−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノ］−Ｎ−（ フェニル）ベンゼンスルホンアミド、及び１−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］−３−メトキシ−４−フェニルベンゼ ン、 ４−｛３−［４−（−２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］− ３−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−｛３−［４−３−メチル−２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル）ベン ジル］−３−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−｛３−［４−（−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）ベンジル］−３−Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−｛３−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］ −３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、 （４−｛３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ− イミジゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、 ４−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２−Ｈ−ピラジン−１−イル）ベ ンジル−３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、 ４−｛３−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル） ベンジル］−３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、 ４−｛１−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン −１−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル｝ベンゾニトリル、 ４−［１−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル ）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル メチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、 ４−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ リジン−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニト リル、 又はこれらの薬物的に許容される塩、ジスルフィド若しくは光学異性体。 １１． インテグリン拮抗薬が下記の化合物から選択される、請求項１に記載の 方法。 （ａ）式Ｉ−ａの化合物： Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａｒｙｌ−Ａ−Ｂ ［式中、 Ａｒｙｌは、０、１、２又は３個の窒素原子を含有する６員芳香族環であり、そ して置換されていないか又はＲ⁸及びＲ⁹で置換されており、 Ｘは、 ０、１、２、３若しくは４個の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択されたヘテロ原子を 含有する、５−若しくは６員の単環式芳香族若しくは非芳香族環系（但し、５− 若しくは６員の環系は、置換されていないか若しくはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴によ り炭素原子上で置換されている）又は ９−〜１０−員環の多環式環系（但し、環の１個又は２個以上は芳香族であり、 多環式環系は、０、１、２、３又は４個の、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されたヘテロ 原子を含有し、多環式環系は、置換されていないか又はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴に より置 換されている） から選択され、 Ｙは、 Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_3-10シクロアルキル、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 （ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリールＮＲ¹⁰ＣＯ（ＣＨ₂）_0-6又は から選択され、 Ｚ及びＡは、それぞれ独立に、 （式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜６の整数である） から選択され、 Ｂは、（式中、ｐは１〜３の整数である） であり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立に 、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 アリールＣ_0-8アルキル、 アミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、 ヒドロキシカルボニルＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、 ヒドロキシカルボニルＣ_0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル又は ヒドロキシＣ_0-6アルキル から選択され、 Ｒ⁶は、 水素、 フッ素、 Ｃ_1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリールＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル又は アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル （但し、アルキル又はＮ原子は、置換されていないか又はＲ⁵で置換されていて よい） から選択され、 Ｒ⁷は、 水素、 Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル及び アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル又は Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 （但し、ポリシクリルは、置換されていないか又はＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷で 置換されていてよく、アルキル基の何れも、置換されていないか又はＲ¹⁴及びＲ¹⁵ で置換されていてよい） から選択され、 Ｒ¹³は、 ヒドロキシ、 Ｃ_1-8アルキルオキシ、 アリールＣ_0-6アルキルオキシ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、 アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、 アリールＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ又は アミド結合により結合されたＬ−若しくはＤ−アミノ酸 （但し、該アミノ酸のカルボン酸単位は遊離酸としてであるか又はＣ_1-6アルキ ルによってエステル化されている） から選択され、 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキ ル、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ 、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル 、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキル アミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコ キシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ）_q 、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-8ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-8 アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルオキシ又は Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノから選択される］； （ｂ）式Ｉ−ｂの化合物： ［式中、Ｘは、 から選択され、 Ａｒは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択された０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含 有する、４−〜１０−員の単環式又は多環式の芳香族又は非芳香族環系（但し、 この単環式又は多環式の芳香族又は非芳香族環系は、置換されていないか又はＲ¹ 、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴で置換されている）であり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル 、ハロゲン、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3 アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジ アルキルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-8アルキル 、カルボキシＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-8アルキル、カル ボキシＣ_0-8アルコキシ、ヒドロキシＣ_0-8アルキル又はＣ_3-8シクロアルキルＣ_{0 -6} アルキルから選択され、 Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、アリール又はＣ_3-8シク ロアルキルＣ_0-6アルキルから選択され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立に、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、ヒド ロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルコ キシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6ア ルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アル キルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8 アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニ ルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、アリー ルＣ_0-8アルコキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキル− ＳＯ₂Ｎ Ｒ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8 アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルア ミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、ア リールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルア ミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニル アミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6 アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニ ルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6ア ルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキ ルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルカルボ ニル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ_3-8シ クロアルキルＣ_0-6アルキルアミノカルボニルアミノ（但し、アルキル基の何れ も、置換されていないか又はＲ¹及びＲ²で置換されていてよい）から選択され、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルコキシ、アリールＣ_0-6アルコキシ、Ｃ_1-8ア ルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオ キシＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、アリールＣ_1-6 ジアルキルアミノカルボニルメトキシ又はアミド結合により結合されたＬ− 若しくはＤ−アミノ酸（但し、アミノ酸のカルボン酸単位は遊離酸としてである か又はＣ_1-6アルキルによってエステル化されている）から選択され、そして 各ｎは独立に、０〜３の整数である、 但し、Ｒ⁵が水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが、１個の窒素原子を含有する ６員単環式非芳香族環系であり、Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁸が、水 素又はＣ_1-6アルキルから選択され、Ｒ¹⁰が、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルコキシ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルコキシ又はアミド結合により結合され たＬ−若しくはＤ−アミノ酸（但し、アミノ酸のカルボン酸単位は遊離酸として であるか又はＣ_1-6アルキルによってエステル化されている）から選択されると き、Ｒ⁹は、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_{0- 6} アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニ ル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリ ールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アル キル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルコキシカルボ ニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボ ニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキ ル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アル キルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスル ホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリー ルＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アル キル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカ ルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6 アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6 アルキルスルホニルアミ ノＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_3-8シクロ アルキルＣ_0-6アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ_3-8シクロアルキルＣ_0-6 アルキルアミノカルボニルアミノ（但し、アルキル基の何れも、置換されていな いか又はＲ¹及びＲ²で置換されていてよい）から選択され、そして更に、Ｒ⁵が 水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが、 であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ水素であり、Ｒ¹⁰が、ヒドロキシル及びＣ_{1 -8} アルコキシから選択されるとき、Ｒ⁹は、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシ ル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル カルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルア ミノカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6 アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8ア ルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-8アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルコキシカルボ ニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボ ニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキ ル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アル キルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスル ホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリー ルＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アル キル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカ ルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6 アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6 アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキル カルボニル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ_3-8 シクロアルキルＣ_0-6アルキルアミノカルボニルアミノ（但し、アルキル基の 何れも、置換されていない か又はＲ¹及びＲ²で置換されていてよい）から選択される］； （ｃ）式Ｉ−ｃの化合物：［式中、Ｘは、 Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択された０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含 有する、５−若しくは６−員の単環式の芳香族若しくは非芳香族環系（但し、こ の５−若しくは６−員環系は、置換されていないか若しくはＲ¹及びＲ²で炭素原 子上で置換されている）又は ９−若しくは１０−員の多環式の環系（但し、この環の１個又は２個以上は芳香 族であり、そしてこの多環式環系は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択された０、１、２、 ３又は４個のヘテロ原子を含有し、多環式環系は、置換されていないか又はＲ¹ 及びＲ²で置換されている） から選択され、 Ｙは、 から選択され、 Ｚは、０〜６個の二重結合を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０〜６個のヘ テロ原子を含有する、５〜１１員の芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式環系 （但し、この環系は、置換されていないか又はＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷から独立に 選択された１個若しくは２個以上の基で炭素原子又は窒素原子上で置換されてい る）であり、但し、Ｚは、６員の単環式芳香族環系ではなく、好ましくは、Ｚは 、０〜６個の二重結合を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０〜６個のヘテロ 原子を含有する、５〜１１員の非芳香族の単環式又は多環式環系（但し、この環 系は、置換されていないか又はＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷から独立に選択された１個 若しくは２個以上の基で炭素原子若しくは窒素原子上で置換されている）であり 、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素、 ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8ア ルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミ ノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボ ニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒド ロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、 トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_1-8ア ルキル−Ｓ（Ｏ）_q、Ｃ_1-8アミノカルボニル、Ｃ_1-8ジアルキルアミノカルボニ ル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルオ キシ又はＣ_1-8アルキルスルホニルアミノから選択され、 Ｒ³は、 水素、 アリール、 −（ＣＨ₂）_p−アリール、 ヒドロキシル、 Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキル、 アリールＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルスルホニル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_1-8アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニル、 アリールアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル又は アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニル （但し、アルキル基の何れも、置換されていないか又はＲ¹³及びＲ¹⁴で置換され ていてよい）から選択され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、それぞれ独立に、 水素、 アリール、 −（ＣＨ₂）_p−アリール、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-5アルコキシ、 Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 オキソ、 アミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 アミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキル、これは、置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_{1 -5} アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカル ボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカ ルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ 、アミノＣ_1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルア ミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロ キシカルボニル又はヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択された１個又 は２個以上の基で置換されており、 −（ＣＨ₂）_sＣ≡ＣＨ、 −（ＣＨ₂）_sＣ≡Ｃ−Ｃ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_sＣ≡Ｃ−Ｃ_3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_sＣ≡Ｃ−アリール、 −（ＣＨ₂）_sＣ≡Ｃ−Ｃ_1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ₂）_sＣ＝ＣＨ₂、 −（ＣＨ₂）_sＣ＝ＣＨＣ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_sＣ＝ＣＨ−Ｃ_3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_sＣ＝ＣＨアリール、 −（ＣＨ₂）_sＣ＝ＣＨＣ_1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ₂）_sＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_sＳＯ₂Ｃ_1-6アルキルアリール、 Ｃ_1-6アルコキシ、 アリールＣ_1-6アルコキシ、 アリールＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノ、 アリールアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキ ル、 アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、 アリールスルホニルＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニル、又は アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル （式中、アルキル基の何れも、置換されていないか又はＲ¹³及びＲ¹⁴で置換され ていてよい、但し、Ｒ⁸及びＲ⁹が結合している炭素原子は、それ自体１個以下の ヘテロ原子に結合しており、そして更に、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が結合している炭素原子 は、それ自体１個以下のヘテロ原子に結合している） から選択され、 Ｒ¹²は、 水素、 Ｃ_1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 ヒドロキシ、 Ｃ_1-8アルコキシ、 アリールオキシ、 アリールＣ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルコキシ、 アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ又は Ｃ_1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ から選択され、 ｍは０〜３の整数であり、 ｎは１〜３の整数であり、 ｐは１〜４の整数であり、 ｑは０〜２の整数であり、 ｒは０〜６の整数であり、そして ｓは０〜３の整数である］； （ｄ）式Ｉ−ｄの化合物： Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒｉｎｇ−Ａ−Ｂ Ｉ−ｄ ［式中、Ｒｉｎｇは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された０、１、２、３又は４個のヘ テロ原子を含有し、そして置換されていないか又はＲ²⁷及びＲ²⁸で置換された、 ４〜１０員の単環若しくは 多環の芳香族若しくは非芳香族環系であり、 Ｘは、 又はＮ、Ｏ及びＳから選択された０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含 有し、そして置換されていないか若しくはＲ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵若しくはＲ¹⁶で置換 された、４〜１０員の単環若しくは多環の芳香族若しくは非芳香族環系 から選択され、 Ｙは、 Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_3-10シクロアルキル、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 （ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＲ⁵−（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＮＲ⁵−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、又はから選択され、 Ｚは、 （式中、ｍ及びｎはそれぞれ独立に、０〜６の整数である） から選択され、 Ａは、（式中、ｐ及びｑはそれぞれ独立に、０〜６の整数である） から選択され、 Ｂは、 から選択され、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、 Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹及びＲ³⁰はそれぞれ独立に、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 アリールＣ_0-8アルキル、 アミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 ヒドロキシＣ_0-6アルキル、 から選択され、 Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立に、 水素、 フッ素、 Ｃ_1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリールＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル又は アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル （但し、アルキル又はＮ原子は、置換されていないか又はＲ²¹及びＲ²²から選択 された１個若しくは２個以上の置換基で置換されていてよい（例えば、−ＮＨ− のような全てのアミノ基は、Ｒ²¹で置換されて、−ＮＲ²¹−であってよい）） から選択され、 Ｒ¹²は、 ヒドロキシ、 Ｃ_1-8アルキルオキシ、 アリールＣ_0-6アルキルオキシ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、 アリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、 アリールＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ又はアミド結合により 結合されたＬ−若しくはＤ−アミノ酸 （但し、アミノ酸のカルボン酸単位は遊離酸としてであるか又はＣ_1-6アルキル によってエステル化されている） から選択され、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_1-10アルキル、 アリールＣ_0-8アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノＣ_0-8アルキル Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、 アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、 カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、 ヒドロキシＣ_0-6アルキル、 から選択され、 但し、Ｒｉｎｇは、６−員の単環式芳香族環ではなく、 更に、Ｒｉｎｇがチオフェンであるとき、Ｘは、 から選択され、 更に、Ｒｉｎｇが、イソキサゾール、イソキサゾリン、イミダゾール、イミダゾ リン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インドール、ベ ンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、 から選択されるとき、Ｘは、から選択される］ 並びにこれらの薬物的に許容される塩。 本発明の一つの態様に於いて、式中、Ｙが Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_3-10シクロアルキル、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、 Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、 （ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、 （ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_0-6、又は から選択され、 Ｚは、（ＣＨ₂）_m（式中、ｍは０〜３の整数であり、好ましくは、ｍはゼロであ る）であり、そして全ての他の変数は前記定義された通りである、 化合物である。 （ｅ）式Ｉ−ｅの化合物： ［式中、Ｘは、 ０、１、２、３若しくは４個の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択されたヘテロ原子を 含有する、５−若しくは６員の単環式芳香族若しくは非芳香族環系（但し、５− 若しくは６員の環系は、置換されていないか若しくはＲ¹及びＲ²により炭素原子 上で置換されている）又は ９−〜１０員環の多環式環系（但し、環の１個又は２個以上は芳香族であり、多 環式環系は、０、１、２、３又は４個の、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されたヘテロ原 子を含有し、多環式環系は、置換されていないか又はＲ¹及びＲ²により炭素原子 上で置換されている） から選択され、 Ｙは、 から選択され、 Ｚは、存在しないか又は０〜６個の二重結合を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択さ れた０〜６個のヘテロ原子を含有する、４〜１１員の芳香族若しくは非芳香族の 単環式若しくは多環式環系（但し、この環系は、置換されていないか又はＲ¹⁴、 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷から独立に選択された１個若しくは２個以上の基で炭素原子 若しくは窒素原子上で置換されている）であり、好ましくは、Ｚは、６員の単環 式芳香族環系ではなく、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、それぞれ独立 に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリ ールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3 アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8 アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_{1 -4} アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロ キシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシ カルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ 又はヒドロキシ Ｃ_1-6アルキルから選択され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、それぞれ独立に、水素、 アリール、 −（ＣＨ₂）_p−アリール、 ヒドロキシル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-5アルコキシ、 Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 オキソ、 アミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 アミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキル、これは、置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_{1 -5} アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカル ボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカ ルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ 、アミノＣ_1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルア ミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロ キシカルボニル又はヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択された１個若 しくは２個以上の基で置換されており、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡ＣＨ、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｃ−Ｃ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｃ−Ｃ_3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｃ−アリール、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｃ−Ｃ_1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ₂）_rＣ＝ＣＨ₂、 −（ＣＨ₂）_rＣ＝ＣＨＣ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_rＣ＝ＣＨ−Ｃ_3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_rＣ＝ＣＨアリール、 −（ＣＨ₂）_rＣ＝ＣＨＣ_1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 −（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｃ_1-6アルキルアリール、 Ｃ_1-6アルコキシ、 アリールＣ_1-6アルコキシ、 アリールＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノ、 アリールアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニル、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、 アリールスルホニルＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルＣ_1-6アルキル アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニル、又は アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル （式中、アルキル基の何れも、置換されていないか又はＲ¹¹及びＲ¹²で置換され ていてよい、但し、Ｒ⁶及びＲ⁷が結合している炭素原子は、それ自体１個以下の ヘテロ原子に結合しており、そして更に、Ｒ⁸及びＲ⁹が結合している炭素原子は 、それ自体１個以下のヘテロ原子に結合している） から選択され、 Ｒ¹⁰は、 水素、 Ｃ_1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アリールＣ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、 アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルメチレン又は Ｃ_1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレン から選択され、 ｍ、ｎ及びｒはそれぞれ独立に、０〜３の整数であり、 ｐは１〜４の整数であり、そして ｑは０〜２の整数である］ 又はその薬物的に許容される塩。 １２． インテグリン拮抗薬が下記の化合物から選択される、請求項１１に記載 の方法。 ４−（２−グアニドエチルオキシ）フェニルカルボニル−２（Ｓ）−ベンジルオ キシカルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−（２−グアニドエチルオキシ）フェニルカルボニル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−グアニドブチルオキシ ）フェニル］−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（５−グアニ ドペンチルオキシ）フェニル］−プロピオン酸、 ４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン、 ４−（３−ホルムアミジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−アミノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−フェニルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−（グアニジノフェン−３−イルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（グアニジノ）エチルオキシメチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［２−（グアニジノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノエチルオキシ］ベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−（Ｎ−イミダゾリン− ２−イル）アミノブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−［Ｎ−［シス−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］エチルオキシベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２（Ｓ）−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ）プロピルオキ シ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラ ニン、 メチル ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イル アミノブチルオキシ）フェニル］プロピオナート、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノ） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−（３，４，５，６−テトラヒド ロピリミジン−２−イルアミノ）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルア ミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４−ケト−１（Ｈ）−ピリミジン−２− イル）アミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミ ノ−β−アラニン、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラ ニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン メチルエステル、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル］ベン ゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，８−ナフチイジン−７−イル）エテニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンホルスルホニルアミド ］β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンホルスルホニルアミド ］β−アラニン、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニン エチルエステル、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニン トリフルオロアセタート、 ４−［２−（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニントリフルオロアセタート、 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−２−イル）アミノ］プロポキシ］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、及び ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロポキシ ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリ ジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリジ ン−３−イル−β−アラニンエチルエステル、 ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリ ジン−２−イル）エチル］ピペリン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリジン −３−イル−β−アラニン トリフルオロアセタート、 ２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− アルキニル−β−アラニンエチルエステル、 ２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− アルキニル−β−アラニン、 ２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− ピリジン−３−イル−β−アラニン エチルエステル、 ２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− ピリジン−３−イル−β−アラニン、 ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− アルキニル−β−アラニンエチルエステル、 ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− アルキニル−β−アラニン、 ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− ピリジン−３−イル−β−アラニン エチルエステル、 ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− ピリジン−３−イル−β−アラニン、 エチル ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ フチリジン−２−イル）エチル］テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル −３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジ ン−２−イル｝エチル］テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 エチル ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ フチリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 ２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジ ン−２−イル｝エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリ ジン−３−イル−β−アラニン、 エチル ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１， ８］ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（ Ｒ）−（２−エチルインド ール−３−イル）−β−アラニン、 ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフ チリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−（ ２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン、 エチル ３−（Ｓ）−（２−｛２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イ ル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸、 ３−（Ｓ）−（２−｛２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［ １，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−ア セチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸、 ３−（Ｓ）−（２−｛２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［ １，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−ア セチルアミノ）−３（Ｓ）−キノリン−３−イル−プロピオン酸、 ３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナ フチリジン−２−イルメチル）ヘキサヒドロ −（３ａＳ，６ａＳ）ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセチルア ミノ｝−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸、 ３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナ フチリジン−２−イルメチル）ヘキサヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）ピロロ［３， ４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセチルアミノ｝−３（Ｓ）−ピリジン−３− イル−プロピオン酸、 ［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル ）ナフチレン−２−イル］カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ− β−アラニン エチルエステル、 ［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル ）ナフチレン−２−イル］カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ− β−アラニン、 ６−（［Ｎ−ピリジン−２−イル）アミノメチル）ナフチレン−２−イル）カル ボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル 、 ６−（［Ｎ−ピリジン−２−イル）アミノメチル）ナフチレン −２−イル）カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン 、 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピ ペリジン−１−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β− アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピ ペリジン−１−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β− アラニン、 ６−［（ピリミジニル−２−イル）アミノメチル］ナフチレン−２−イル−カル ボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−β−アラニン エチルエステル、 ６−［（ピリミジニル−２−イル）アミノメチル］ナフチレン−２−イル−カル ボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−β−アラニン、 ６−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル−２−イル）アミノメチル ］ナフチレン−２−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ− β−アラニン、 エチル ３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピルカル バモイル］アセチルアミノ｝プロピオナート、 ３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピルカルバモイル］アセチルア ミノ｝プロピオン酸、 ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチ ル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン エチルエステル、 ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチ ル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチ ル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン エチルエステル、 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチ ル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピ ペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン −３−イル−β−アラニン エチルエステル、若しくは ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピ ペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン、 又はその薬物的に許容される塩及び光学異性体。 １３． ａ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬、及び ｂ）インテグリン拮抗薬 からなる群から選択された少なくとも２種の治療剤の各々の所定量を含有する、 治療が必要な哺乳動物に於いて治療効果を達成するための薬物組成物であって、 ａ）単独の上記所定量又はｂ）単独の上記所定量が、該治療効果を達成するため には不十分である薬物組成物。 １４． ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬及びインテグリン 拮抗薬である化合物である２種の治療剤の所定量を含有する、請求項１３に記載 の薬物組成物。 １５． インテグリン拮抗薬が、αｖβ３インテグリンの選択的拮抗薬である、 請求項１４に記載の薬物組成物。 １６． インテグリン拮抗薬が、αｖβ５インテグリンの選択 的拮抗薬である、請求項１４に記載の薬物組成物。 １７． インテグリン拮抗薬が、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリ ンの両方の拮抗薬である、請求項１４に記載の薬物組成物。 １８． ａ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬、 ｂ）αｖβ３インテグリンの選択的拮抗薬、及び ｃ）αｖβ５インテグリンの選択的拮抗薬 である３種の治療剤の各々の所定量を含有する、治療が必要な哺乳動物に於いて 治療効果を達成するための薬物組成物であって、ａ）単独の上記所定量、ｂ）単 独の上記所定量又はｃ）単独の上記所定量が、該治療効果を達成するためには不 十分である薬物組成物。 １９． 治療効果がガンの治療である、請求項１３に記載の薬物組成物。 ２０． 治療効果が、ガン性腫瘍成長の阻害及びガン性腫瘍の退行から選択され る、請求項１３に記載の薬物組成物。 ２１． ａ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬、及び ｂ）インテグリン拮抗薬 からなる群から選択された少なくとも２種の治療剤の各々の所定量を混合するこ とを含む、治療が必要な哺乳動物に於いて治療効果を達成するための薬物組成物 の製造方法であって、ａ）単独の上記所定量又はｂ）単独の上記所定量が、該治 療効果を達成するためには不十分である方法。 ２２． ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬の所定量及びイン テグリン拮抗薬の所定量を混合することを含む、請求項２１に記載の薬物組成物 の製造方法。