KR20150020211A - 하이드록실화 시클로펜틸피리미딘 화합물을 제조하기 위한 공정 - Google Patents

하이드록실화 시클로펜틸피리미딘 화합물을 제조하기 위한 공정 Download PDF

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KR20150020211A
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조나단 더블유. 레인
트레비스 레마처크
사가르 샤키아
키스 엘. 스펜서
피터 제이. 스텐젤
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어레이 바이오파마 인크.
제넨테크, 인크.
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Abstract

본 발명은 하이드록실화 시클로펜타[d]피리미딘 화합물을 제조하고 정제하기 위한 신규한 공정을 제공하며, 상기 화합물은 화합물 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온을 비롯한 AKT 단백질 키나아제 저해제처럼 암과 같은 질환을 치료하기 위해 유용하다.

Description

하이드록실화 시클로펜틸피리미딘 화합물을 제조하기 위한 공정{PROCESS FOR MAKING HYDROXYLATED CYCLOPENTYLPYRIMIDINE COMPOUNDS}
발명의 우선권
본 출원은 2012년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 특허 제61/648421호 및 2013년 3월 14일에 출원된 미국 가출원 특허 제61/785281호에 대한 우선권을 주장한다. 이들 가출원 특허의 전체 내용은 본 명세서에서 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
AKT 키나아제 활성의 저해제로서 암과 같은 질환에 대해 치료적 활성을 갖는 시클로펜틸피리미딘 화합물을 제조하고 정제하기 위한 공정이 본 명세서에 개시된다.
발명의 배경
단백질 키나아제 B/Akt 효소는 특정 사람 종양에 과발현되는 세린/트레오닌 키나아제의 한 그룹이다. 국제 특허 출원 공보 번호 제WO 2008/006040호 및 미국 특허 번호 제8,063,050호는 화합물 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 (GDC-0068)을 비롯한 AKT의 수많은 저해제를 논의한다.
제WO 2008/006040호 및 미국 특허 번호 제8,063,050호에 기술된 공정은 AKT 단백질 키나아제 저해제로서 하이드록실화 시클로펜타[d]피리미딘 화합물을 제공하기에 유용하지만, 이들 화합물의 대규모 제조를 위한 것을 포함하여 대안적인 또는 향상된 공정이 요구된다.
발명의 요약
본 명세서에서 설명되는 화합물을 제조하고, 분리하고 정제하기 위한 공정이 개시된다. 본 명세서에 제공된 화합물은 그러한 화합물의 제조에서 유용한 AKT 단백질 키나아제 저해제, 이들의 염, 및 중간체를 포함한다.
한 양태는 식 IV의 화합물, 또는 이들의 염을:
Figure pct00001
,
IV
여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고; 및
R3은 할로겐이고,
일산화탄소, 카르보닐화 촉매 및 식 R4OH의 알코올과 접촉시켜 식 III의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 포함하고:
Figure pct00002
,
III
여기서
R4는 C1-C6 알킬이다.
또다른 양태는 (i) 식 III의 화합물, 또는 이들의 염을 염기와 반응시켜 중간체를 형성하는 단계; 및 (ii) 상기 중간체를 탈카르복실화하여 식 II의 화합물, 또는 이들의 염을 생성하는 단계를 포함하는 공정을 포함한다.
Figure pct00003
II
여기서 R1은 식 IV에 대해 정의된 바와 같다.
또다른 양태는 식 II의 화합물, 또는 이들의 염을 환원시켜 식 I의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 포함하고
Figure pct00004
,
I
여기서 R1은 식 IV에 대해 정의된 바와 같다.
또다른 양태는 식 X의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 공정을 포함하고
Figure pct00005
X
여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1 -12 알킬이고; R2은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고, 상기 공정은 식 XI의 화합물을 리파아제와 접촉시켜 식 X의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다
Figure pct00006
.
XI
또다른 양태는 식 X의 화합물, 또는 이들의 염을 포름아미딘과 반응시켜 식 XII의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 포함한다,
Figure pct00007
.
XII
또다른 양태는 식 XII의 화합물 또는 이들의 염을 염소화처리하여 식 XIII의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 포함한다.
Figure pct00008
.
XIII
또다른 양태는 식 XIII의 화합물 또는 이들의 염을 화합물
Figure pct00009
과 접촉시켜 식 IVa의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 포함한다.
이제 본 발명의 특정한 구체예를 더 자세히 설명하게 될 것이며, 본 발명의 실례가 첨부된 구조 및 식으로 예시된다. 본 발명은 열거된 구체예와 함께 기술될 것이지만, 이것이 이들 구체예에 본 발명을 제한하도록 의도되지 않음이 이해될 것이다. 그와 반대로, 본 발명은 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 균등물을 포괄하는 것으로 의도된다. 만일 하나 이상의 포함된 문헌 및 유사한 자료가 정의된 용어, 용어 사용, 서술된 기술, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고 본 명세서와 다르거나 본 명세서를 부정하는 경우, 본 명세서에 우선한다.
"아실"은 식 -C(O)-R로 표현되는 치환기를 함유하는 카르보닐을 의미하며 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 -치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환된 알킬이고 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 임의로 치환되고 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 아실 기는 알카노일 (예컨대, 아세틸), 아로일 (예컨대, 벤조일), 및 헤테로아로일 (예컨대, 피리디노일)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 하나 내지 열두 개 탄소 원자 및, 또다른 구체예에서 하나 내지 여섯 개 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하나 이상의 본 명세서에 기술된 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2 CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌"은 하나 내지 열두 개 탄소 원자, 및 또다른 구체예에서 하나 내지 여섯 개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화된 이가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 한 자리의 불포화, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 가지는, 둘 내지 열두 개 탄소 원자, 및 또다른 구체예에서 둘 내지 여섯 개 탄소 원자의 선형 또는 분지형-사슬 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, "cis" 및 "trans" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 가지는 라디칼을 포함한다. 예는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 1-프로페닐, 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 한 자리의 불포화, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 가지는 둘 내지 열두 개 탄소 원자, 및 또다른 구체예에서 둘 내지 여섯 개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예는 에티닐 (-C≡CH) 및 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시"는 식 -OR로 표현되는 선형 또는 분지형 일가 라디칼을 지칭하고 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의로 더욱 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬이다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 모노-, 디- 및 트리-플루오로메톡시 및 사이클로프로폭시를 포함한다.
"아미노"는 임의로 치환된 일차 (즉, -NH2) , 이차 (즉, -NRH), 삼차 (즉, -NRR) 및 사차 (즉, -N+RRRX-) 아민을 의미하고, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, -치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환된 알킬이고 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다 특정한 이차 및 삼차 아민은 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 디아릴아민, 아랄킬아민 및 디아랄킬아민이고 여기서 알킬 및 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같고 독립적으로 임의로 치환된다. 특정한 이차 및 삼차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 및 디이소프로필아민이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬," "카르보사이클," "카르보사이클릴" 및 "카르보사이클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되며 셋 내지 열두 개 탄소 원자, 및 또다른 구체예에서 셋 내지 여덟 개 탄소 원자를 가지는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 (예컨대, 바이사이클릭 및 트리사이클릭) 사이클로알킬 구조를 포함하고, 여기서 폴리사이클릭 구조는 임의로 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 고리를 포함한다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 카르보사이클은 예를 들면, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 및 바이사이클로[3.2.2]노난과 같은 가교된 시스템으로서 배열된 7 내지 12개 고리 원자를 가지는 것들을 포함한다.사이클로알킬은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 모(parent) 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 6-20개 탄소 원자의 일가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 예시적인 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인덴, 인단, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되며 3 내지 12개 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보사이클릭 라디칼을 지칭하며 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 하나의 구체예는 3 내지 7 원 고리 원자의 헤테로사이클을 포함하고 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로사이클로알콕시를 포함한다. "헤테로사이클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 스피로 모이어티가 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 헤테로사이클은 가능한 경우 C-부착된 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착된) 또는 피롤-3-일 (C-부착된)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착된) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착된)일 수 있다. 2 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 모이어티로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 이소인돌린-1,3-디오닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본 명세서에서 헤테로사이클 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 일가 방향족 라디칼을 지칭하며 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5-10 원자의 융합된 고리 시스템 (이 중 적어도 하나는 방향족)을 포함한다.헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤지미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 퓨로피리디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 스피로 모이어티가 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된"아미노-보호기"는 다른 관능 기에서 수행되는 반응 도중 반응으로부터 아미노기를 유지하기 위해 흔히 사용되는 기를 지칭한다. 그러한 보호기의 예는 카르바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴 기, 이민, 뿐만 아니라 요망되는 아민 기를 재생성하기 위해 제거될 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 특정한 아미노 보호기는 Ac (아세틸), 트리플루오로아세틸, 프탈리미드, Bn (벤질), Tr (트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, Pmb (p-메톡시벤질), Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc (9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 및 Cbz (카르보벤질옥시)이다. 이들 기의 추가적인 예는 여기에 나와있다: Wuts, P. G. M. and Greene, T. W. (2006) Frontmatter, in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 제4판, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"은 상기 기 (예컨대, 알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴) 중 어느 하나를 의미하며 여기서 적어도 하나의 수소 원자는 치환기로 치환된다. 옥소 치환기 ("=O")의 경우 두 개의 수소 원자가 치환된다. 본 발명의 문맥에서 "치환기"는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 치환된 알킬, 티오알킬, 할로알킬 (페르할로알킬을 포함), 하이드록시, 아미노, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, -NReRf, -NReC(=O)Rf, -NReC(=O)NReRf, -NReC(=O)ORf-NReSO2Rf, -ORe, -C(=O)Re-C(=O)ORe, -C(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf, -SRe, -SORe, -S(=O)2Re, -OS(=O)2Re, -S(=O)2ORe을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 여기서 Re 및 Rf 는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "a"는 하나 이상을 의미한다.
본 명세서에서 "약" 어떤 수치 또는 변수의 언급은 그 수치 또는 변수 그 자체를 가리키는 구체예를, 및 한 구체예에서는 소정의 수치의 플러스 또는 마이너스 20%인 것을 포함한다 (및 기술한다). 예를 들면, "약 X"를 언급하는 기술은 "X"의 언급을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 또다른 분자의 개재물 가령 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 상대 이온을 포함할 수 있다. 상대 이온은 모 화합물에서 전하를 안정화하는 어느 한 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 생물학적 효과성 및 유리 염기의 특성을 보유하고 생물학적 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 무기 산 가령 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등, 및 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실, 및 설폰 종류의 유기 산 가령 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말로네산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로부터 선택될 수 있는 유기 산으로부터 형성된 염을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 무기 염기 가령 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유도된 것들을 포함한다. 특히 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 자연발생적 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 비롯한 일차, 이차, 및 삼차 아민, 치환된 아민의 염, 가령 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 특히 유기 비-독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
본 발명의 화합물은, 달리 언급되지 않는한, 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들면, 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 또는 트리튬으로 치환되거나, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 13C 또는 14C 탄소 원자로 치환되거나, 또는 하나 이상의 질소 원자가 15N 질소 원자로 치환되거나, 또는 하나 이상의 황 원자가 33S, 34S 또는 36S 황 원자로 치환되거나, 또는 하나 이상의 산소 원자가 17O 또는 18O 산소 원자로 치환된 본 발명의 화합물이 본 발명의 범위 내에 속한다.
한 양태는 식 IV의 화합물, 또는 이들의 염을:
Figure pct00010
,
IV
여기서
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고; 및
R3은 할로겐이고,
일산화탄소, 카르보닐화 촉매 및 식 R4OH의 알코올과 접촉시켜 식 III의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 포함하고:
Figure pct00011
,
III
여기서
R4는 C1-C6 알킬이다.
특정 구체예에서, 식 III의 화합물을 형성하기 위해 사용되는 카르보닐화 촉매는 전이 금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐 촉매 (예컨대, Pd(OAc)2 플러스 dppp)이다. 또다른 예에서, 카르보닐화 촉매는 리간드 금속 클로라이드 ([LnM]Cl) (여기서 리간드는 예를 들면 (S)- 또는 (R)-α,α-비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-피롤리딘메탄올 트리메틸실릴 에테르이고, 금속은 예를 들면 Al 또는 Cr이다), 및 NaCo(CO)4의 혼합물이다. 한 예에서, 카르보닐화 반응은 극성 비양성자성 용매, 가령 THF 또는 디메톡시 에탄 ("DME" 또는 "글라임(glyme)")에서 진행된다. 한 예에서, 카르보닐화 반응은 증가된 압력, 예를 들면, 약 100 psi 내지 약 1000 psi의 CO 기체 하에 진행된다.
특정 구체예에서, R1은 수소이다.
특정 구체예에서, R1은 아미노 보호기이다. 특정 구체예에서, R1은 Ac, 트리플루오로아세틸, 프탈리미드, Bn, Tr, 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, Pmb, Boc, Fmoc 또는 Cbz이다. 특정 구체예에서, R1은 Boc 기이다.
특정 구체예에서, R2는 수소이다.
특정 구체예에서, R2는 에틸이다.
특정 구체예에서, R2는 할로겐 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C12 알킬이다. 특정 구체예에서, R2는 C1-C12 알킬이다. 특정 구체예에서, R2는 메틸, 벤질, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 구체예에서, R2는 메틸 또는 벤질이다. 특정 구체예에서, R2는 수소, 벤질, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
특정 구체예에서, R3은 Cl, Br 또는 I이다. 특정 구체예에서, R3은 Cl이다.
특정 구체예에서, R4는 C1-C12 알킬이다. 특정 구체예에서, R4는 이소프로필이다.
특정 구체예에서, R1은 아미노 보호기이고, R2는 페닐로 임의로 치환된 C1-C12 알킬, R3은 할로겐이고 R4는 C1-C12 알킬이다.
특정 구체예에서, R1은 Boc 보호기이고, R2는 메틸 또는 벤질이고, R3 은 Cl이고 R4는 이소프로필이다.
특정 구체예에서, 식 IV의 화합물은 식 IVa의 화합물을 포함하고
Figure pct00012
,
IVa
여기서 R1, R2 및 R3는 식 IV에서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 식 IVa의 화합물에서, R1 은 Boc 보호기이고, R2는 메틸 또는 벤질이고 R3 은 Cl이다.
식 IVa의 특정 구체예에서, R2는 메틸이 아니다. 식 IVa의 특정 구체예에서, R2는 수소이다. 식 IVa의 특정 구체예에서, R2는 할로겐 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C12 알킬이다. 식 IVa의 특정 구체예에서, R2는 C1-C12 알킬이다. 식 IVa의 특정 구체예에서, R2는 메틸, 벤질, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 식 IVa의 특정 구체예에서, R2는 메틸 또는 벤질이다. 식 IVa의 특정 구체예에서, R2는 벤질, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 식 IVa의 특정 구체예에서, R2는 에틸이다.
특정 구체예에서, 식 III의 화합물은 식 IIIa의 화합물을 포함하고:
Figure pct00013
,
IIIa
여기서 R1, R2 및 R4는 식 III에서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 식 IIIa의 화합물에서, R1은 Boc 보호기이고, R2는 메틸 또는 벤질이고 R4는 이소프로필이다.
식 IIIa의 특정 구체예에서, R2는 메틸이 아니다. 식 IIIa의 특정 구체예에서, R2는 수소이다. 식 IIIa의 특정 구체예에서, R2는 할로겐 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C12 알킬이다. 식 IIIa의 특정 구체예에서, R2는 C1-C12 알킬이다. 식 IIIa의 특정 구체예에서, R2는 메틸, 벤질, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 식 IIIa의 특정 구체예에서, R2는 메틸 또는 벤질이다. 식 IIIa의 특정 구체예에서, R2는 벤질, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 식 IIIa의 특정 구체예에서, R2는 에틸이다.
또다른 양태는 식 IV 또는 IVa의 화합물, 또는 이들의 염을 일산화탄소, 카르보닐화 촉매 및 식 R4OH의 알코올과 접촉시키는 공정에 따라 제조된 식 III 또는 IIIa의 화합물, 또는 이들의 염을 포함한다.
또다른 양태는 (i) 식 III의 화합물, 또는 이들의 염을 염기와 반응시켜 중간체를 형성하는 단계; 및 (ii) 상기 중간체를 탈카르복실화하여 식 II의 화합물 또는 이들의 염을 생성하는 단계를 포함하는 공정을 포함한다.
Figure pct00014
.
II
여기서 R1은 식 IV에 대해 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 식 III과 반응하는 염기는 비-친핵성 염기를 포함한다. 특정 구체예에서, 염기는 하이드록사이드, 알콕사이드, 리튬 알킬 염기 또는 리튬 아미드 염기를 포함한다. 특정 구체예에서, 염기는 리튬 디이소프로필아미드, t-부틸 리튬, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 암모늄 t-부톡사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 또는 암모늄 하이드록사이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 염기는 칼륨 t-부톡사이드를 포함한다. 특정 구체예에서, 염기성 조건은 에테르 또는 다른 적절한 용매 또는 이들의 조합으로부터 선택된 극성 용매와 같은 용매를 더욱 포함한다. 한 예에서, 용매는 THF이다.
특정 구체예에서, 탈카르복실화 단계는 촉매 예를 들면, 수소 촉매, 가령 팔라듐 촉매 (예컨대, 탄소상 Pd 또는 알루미나)를 더욱 포함한다. 한 예에서, 탈카르복실화 단계는 수소 또는 하이드라이드 공급원을 더욱 포함한다.
수소의 공급원은 수소 기체, 및 트랜스퍼 수소화 반응에서 사용되는 다른 공급원 가령 물 (임의로 포르메이트 또는 아세테이트 염 가령 나트륨 포르메이트을 가짐), 디이미드, 하이드라진 (또는 하이드라진 하이드레이트), 알코올, 가령 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 사이클로알켄, 가령 사이클로헥센, 사이클로헥사딘, 디하이드로나프탈렌 및 디하이드로안트라센, 유기 산 (임의로 아민 가령 트리메틸 또는 트리에틸아민을 가짐), 가령 포름산, 아세트산 또는 인산, 실란 가령 HSiR3 (여기서 R 는 독립적으로 알킬 기, 가령 HSiMe3 및 HSiEt3), NADH, NADPH, FADH2 , 암모늄 염, 가령 암모늄 포르메이트 및 암모늄 클로라이드, 및 Hanztch 에스테르 가령 다음 식의 에스테르를 포함하고:
Figure pct00015
,
여기서 R91, R92, R93 및 R94는 독립적으로 알킬이다 (특정 예에서: R91 및 R92는 메틸이고 R93 및 R94는 에틸이고; R91 및 R92는 메틸이고 R93 및 R94는 부틸이고; R91는 메틸이고, R92 는 이소프로필이고 R93 및 R94는 메틸이고; R91 및 R92는 메틸이고, R93는 메틸이고 R94는 t-부틸이고; R91, R92, R93 및 R94는 메틸이고; R91 및 R92는 메틸이고 R93 및 R94는 이소부틸이고; R91 및 R92는 메틸이고 R93 및 R94는 알릴임).
특정 구체예에서, 식 II의 화합물은 식 IIa의 화합물을 포함하고:
Figure pct00016
,
IIa
여기서 R1은 식 II에 대해 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 중간체는 다음 식의 화합물을 포함하고:
Figure pct00017
,
여기서 R1 및 R2는 식 IV의 화합물에 대한 것과 같이 정의된다.
특정 구체예에서, 중간체는 다음 식의 화합물을 포함하고:
Figure pct00018
,
여기서 R1 및 R2는 식 IV의 화합물에 대한 것과 같이 정의된다.
또다른 양태는 (i) 식 III 또는 IIIa의 화합물, 또는 이들의 염을 염기와 반응시켜 중간체를 형성하는 단계; 및 (ii) 상기 중간체를 탈카르복실화하는 단계의 공정에 따라 제조된 식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 이들의 염을 포함한다.
또다른 양태는 식 II의 화합물, 또는 이들의 염을 환원시켜 식 I의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 포함하고
Figure pct00019
,
I
여기서 R1은 식 IV에 대해 정의된 바와 같다.
또다른 양태에서, 환원 반응은 식 IIa의 화합물, 또는 이들의 염을 환원시켜 식 Ia의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00020
,
Ia
여기서 R1은 식 IV에 대해 정의된 바와 같다.
식 II의 화합물, 또는 이들의 염을 환원시켜 식 I의 화합물, 또는 이들의 염을 제조하기 위한 공정은 예를 들면, 적절한 염기 (예컨대, 불활성 아민 염기, 가령 트리알킬아민 염기, 가령 트리에틸아민)을 포함하는 반응 조건 하에서 및 적절한 용매 (예컨대, 극성 비양성자성 용매 가령 글라임, 디글라임, THF 또는 디클로로메탄)에서 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 식 II 또는 IIa의 환원 단계는 케톤을 알코올로 환원시킬 수 있는 환원 시약, 가령 금속 하이드라이드 (예컨대, 붕소, 알루미늄 또는 리튬/알루미늄 하이드라이드) 환원제를 포함한다. 한 양태에서, 환원제는 비대칭 환원을 촉진한다. 환원제는 가령 수소 또는 하이드라이드를 전달할 수 있는 시약이 수소 또는 하이드라이드 전달 반응의 입체선택성을 촉진하거나 제어하는 물질과 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 화합물 또는 성분, 예컨대, 입체선택적 촉매 또는 효소를 함유할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 환원제 는 수소 또는 하이드라이드를 전달할 수 있는 물질 및 수소 또는 하이드라이드 전달 반응의 입체선택성을 촉진하거나 제어하는 물질을 포함하는 입체선택적 환원 시약이다. 한 양태에서, 수소 또는 하이드라이드 전달 반응의 입체선택성을 촉진하거나 제어하는 물질은 촉매, 가령 금속 촉매 (예컨대, 전이 금속 촉매)이다. 한 양태에서, 수소 또는 하이드라이드 전달 반응의 입체선택성을 촉진하거나 제어하는 물질은 효소이다.
특정 구체예에서, 식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이들의 염을 제공하기 위한 식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 이들의 염과 환원제의 반응은 촉매 환원 반응에 의해 수행되며 여기서 촉매는 하나 이상의 키랄 중심을 생성하기 위한 금속 촉매 가령 루테늄 촉매, 로듐 촉매 또는 팔라듐 촉매를 포함한다. 금속 촉매의 예는 RuL3X (여기서 X 는 할로겐, 예컨대, Cl) 또는 RhL3Cl, 여기서 L 는 포스핀 리간드, 가령 PR3, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴, 및 여기서 R은 독립적으로 임의로 치환된, 가령 [RhCl(PPh3)3]을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
금속 촉매를 위한 리간드의 예는 DIOP, DIPAMP, BINAP, TolBINAP, XylBINAP, BPPFOH, BPPM, BICHEP, BPPFOH, BICHHEP, BIPHEP, BIPHEMP, MeO-BIPHEP, MOD-DIOP, CyDIOP, BCPM, MCCPM, NORPHOS, PYRPHOS (DEGUPHOS), BDPP (SKEWPHOS), Me-DuPhos, Et-DuPhos, iPr-DuPhos, Me-BPE, Et-BPE, iPr-BPE, o-Ph-HexaMeO-BIPHEP, RoPHOS, KetalPhos, BASPHOS, Me-PennPhos, BINAPHANE, BICP, DIOP, BDPMI, T-Phos, SK-Phos, EtTRAP, PrTRAP, PrTRAP, BuTRAP, PhTRAP, Josiphos, PPF-tBu2, Xyliphos, FerroPHOS, FERRIPHOS, TaniaPhos, f-KetalPHos, Et-FerroTANE, t-Bu-BISP, Ad-BisP, Cy-BisP, t-Bu-MiniPhos, Cy-MiniPhos, iPr-MiniPhos, TangPhos, BIPNOR, Binapine, 비대칭 BisP, [2,2]PHANEPHOS, Ph-o-NAPHOS, spirOP, BINAPO, Ph-o-BINAPO, DIMOP, 및 Chi, Y, et. al, Modern Rhodium-Catalyzed Organic Reactions, Ed. Evans, P.A., Wiley, 2005, Chapter 1에 기술된 다른 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
금속 촉매의 예는 [(S)-BINAPRuCl(벤젠)]Cl, [(R,R)TsDACH Ru(p-시멘)Cl] 및 [(R,R)Teth-TsDPEN RuCl] 또는 [RhCp*Cl2]2를 갖는 (R,R)Me2NSO2DPEN을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또다른 예에서, 촉매는 이종 수소화 촉매 예를 들면 탄소상 팔라듐 또는 알루미늄 옥사이드상 팔라듐이다. 한 예에서, 촉매는 cis 이성질체를 제조하기 위한 5% Pd/C 유형 A405038 또는 5% Pd/Al2O3 유형 A302011이다. 다른 적절한 촉매는 예컨대, 요망되는 입체선택성, 반응 속도 및 재생를 기초로 하는 선별에 의해 식별될 수 있다. 환원제는 어느 한 적절한 수소 공급원 또는 하이드라이드 공급원, 가령 포름산 또는 붕소 환원제 또는 수소 기체를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 수소 공급원은 마그네슘, 나트륨, 루테늄(II), 로듐(III), 이리듐(III), 니켈, 백금, 팔라듐 또는 이들의 조합을 포함하는 금속 촉매와 함께 사용된다.
일부 구체예에서, 식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이들의 염을 제공하기 위한 식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 이들의 염과 환원제의 반응은 촉매 환원 반응에 의해 수행되며 여기서 촉매는 trans 이성질체를 생성하기 위한 금속 촉매 가령 루테늄 촉매 또는 로듐 촉매, 예를 들면, [(R,R)TsDACH Ru(p-시멘)Cl] 및 [(R,R)Teth-TsDPEN RuCl] 또는 [RhCp*Cl2]2를 갖는 (R,R)Me2NSO2DPEN이다. 또다른 예에서, 촉매는 이종 수소화 촉매 예를 들면 탄소상 팔라듐 또는 알루미늄 옥사이드상 팔라듐이다. 식 II 화합물을 환원하는 한 예에서, 촉매는 cis 이성질체를 제조하기 위한 5% Pd/C 유형 A405038 또는 5% Pd/Al2O3 유형 A302011이다. 다른 적절한 촉매는 예컨대, 요망되는 입체선택성, 반응 속도 및 재생를 기초로 하는 선별에 의해 식별될 수 있다. 환원제는 어느 한 적절한 수소 공급원 또는 하이드라이드 공급원, 가령 포름산 또는 붕소 환원제 또는 수소 기체를 포함할 수 있다.
또다른 양태는 식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 이들의 염을 환원하는 공정에 따라 제조된 식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이들의 염을 포함한다.
또다른 양태는 식 X의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 공정을 포함하고
Figure pct00021
X
여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1 -12 알킬이고; 및
R2는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고,
상기 공정은 식 XI의 화합물을 리파아제와 접촉시켜 식 X의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00022
XI.
식 X 및 XI의 특정 구체예에서, Ra, Rb 및 R2는 메틸이다. 식 X 및 XI의 특정 구체예에서, Ra 및 Rb는 메틸이고 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 식 X 및 XI의 특정 구체예에서, Ra 및 Rb는 메틸이고 R2 는 수소이다. 식 X 및 XI의 특정 구체예에서, Ra 및 Rb는 메틸이고 R2 는 프로필이다. 식 X 및 XI의 특정 구체예에서, Ra 및 Rb는 메틸이고 R2는 메틸 또는 에틸이다. 리파아제의 예는 칸디다(Candida) 미생물 가령 칸디다 실린드라세아(Candida cylindracea) 및 칸디다 루고사(Candida rugosa), 크로모박테리움 초코레툼(Chromobacterium chocolatum)의 미생물, 돼지 간 및 호열성 미생물로부터 유래하는 효소이다.
리파아제의 추가적인 예시는 크로모박테리움 균주에서 유래된 효소 SC-YM-1 (FERM BP-6703) 및 시판되는 효소 CHIRAZYME E-3 (호열성 미생물에서 유래), 리파아제 CHIRAZYME L-3 (칸디다 루고사(Candida rugosa)에서 유래), 콜레스테롤 에스테라제 (칸디다 실린드라세아(Candida cylindracea)에서 유래) (Roche Diagnostics), 리파아제 ChiroCLEC-CR (Altus Biologics), 리파아제 Lipase-MY (칸디다 실린드라세아) (Meito Sangyo Co., Ltd.), 및리파아제 Lipase OF (Meito Sangyo Co., Ltd.) 및 PLEA (Amano Enzyme Inc.)을 포함한다.
리파아제의 추가적인 예시는 바실러스(Bacillus) 미생물 가령 바실러스 리체니포르미스(Bacillus licheniformis) 및 바실러스 수브틸리스(Bacillus subtilis), 안트로박터 글로비포르미스(Arthrobacter globiformis) 미생물, 칸디다 안탁티카(Candida antactica) 미생물, 소 췌장 및 호열성 미생물에서 유래된 효소를 포함한다.
리파아제의 추가적인 예시는 안트로박터 균주에서 유래된 효소 SC-6-98-28 (FERM BP-3658), 및 시판되는 효소 가령 에스테라제 CHIRAZYME E-4 (호열성 미생물에서 유래), 프로테아제 CHIRAZYME P-1 (바실러스 리체니포르미스(Bacillus licheniformis)에서 유래) (Roche Diagnostics), 프로테아제 Purafect 4000E (GENENCOR), 프로테아제 α-Chymotrypsin (SIGMA), 및 리파아제 SP-525 (Novozymes Japan)을 포함한다. 또다른 양태는 식 XI의 화합물을 리파아제와 접촉시키는 공정에 따라 제조된식 X의 화합물 또는 이들의 염을 포함한다.
또다른 양태는 식 XII의 화합물, 또는 이들의 염을 포름아미딘과 반응시켜 식 X의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 포함한다,
Figure pct00023
.
XII
또다른 양태는 식 X의 화합물 또는 이들의 염을 포름아미딘과 반응시키는 공정에 따라 제조된 식 XII의 화합물, 또는 이들의 염을 포함한다. 식 XII 및 XIII의 특정 구체예에서, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 식 XII 및 XIII의 특정 구체예에서, R2는 수소, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 식 XII 및 XIII의 특정 구체예에서, R2는 메틸이다. 식 XII 및 XIII의 특정 구체예에서, R2는 수소이다. 식 XII 및 XIII의 특정 구체예에서, R2는 프로필이다. 식 XII 및 XIII의 특정 구체예에서, R2는 메틸 또는 에틸이다.
또다른 양태는 식 XII의 화합물 또는 이들의 염을 염소화처리하여 식 XIII의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 포함한다.
Figure pct00024
.
XIII
또다른 양태는 식 XII의 화합물 또는 이들의 염을 염소화처리하는 공정에 따라 제조된 식 XIII의 화합물 또는 이들의 염을 포함한다.
또다른 양태는 식 XIII의 화합물 또는 이들의 염을 화합물
Figure pct00025
와 접촉시켜 식 IV의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정을 포함한다.
염소화제는, 예를 들면, PCl3, PCl5, O=PCl3, P(OH)Cl3, Cl2 (한 실시예에서는 포스핀, 가령 PR3을 가짐 여기서 R 는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴 기), HCl, O=SCl2, 다른 클로라이드 염 가령 NaCl, KCl 및 CuCl2 (한 실시예에서는 불소화제 가령 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 또는 Selectfluor®)를 포함한다.
또다른 양태는 식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이들의 염을 제조하기 위한 공정을 포함하며, 상기 공정은 (1) 식 IV 또는 IVa의 화합물, 또는 이들의 염을 일산화탄소, 카르보닐화 촉매 및 알코올과 접촉시켜 식 III 또는 IIIa의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계; (2) 상기 식 III 또는 IIIa의 화합물, 또는 이들의 염을 염기와 접촉시켜 중간체 화합물을 형성하는 단계; (3) 상기 중간체 화합물을 탈카르복실화하여 식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계; 및 (4) 상기 식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 이들의 염을 환원하여 식 I 또는 Ia의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
또다른 양태는 식 XIII의 화합물 또는 이들의 염을 화합물
Figure pct00026
과 접촉시키는 공정에 따라 제조된 식 IV 또는 IVa의 화합물, 또는 이들의 염을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 요망되는 경우, 그러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서 (가령 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 입체이성질체-농축된 혼합물로서) 제조되거나 단리될 수 있다. 모든 그러한 입체이성질체 (및 농축된 혼합물)는 달리 언급되지 않는한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 농축된 혼합물)는 예를 들면, 광학적으로 활성인 출발 물질 또는 당해 분야에 널리-공지된 입체선택적 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 그러한 화합물의 라세미 또는 입체이성질체-농축된 혼합물은 예를 들면, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제, 등을 이용하여 분리될 수 있다.
도식 1
Figure pct00027
도식 1은 식 1.3의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 방법을 예시한다. (R)-5-메톡시-3-메틸-5-옥소펜탄산으로부터 출발하는, 메틸 클로로포르메이트와의 반응은 (R)-5-메톡시-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸-5-옥소펜탄산을 제공하고, 이는 예를 들면, 트리메틸실릴 클로라이드 및 메탄올로 에스테르화되어 화합물 1.3, (R)-트리메틸 2-메틸프로판-1,1,3-트리카르복실레이트를 제공할 수 있다.
도식 2
Figure pct00028
도식 2는 식 1.3의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 예시적인 방법을 예시한다. (E)-메틸 부트-2-에노에이트로부터 출발하는, 디메틸 말로네이트 및 나트륨 메톡사이드와의 반응은 트리메틸 2-메틸프로판-1,1,3-트리카르복실레이트를 제공하고, 이는 예를 들면, 리파아제에 의해 분할되어, 화합물 1.3을 제공할 수 있다.
도식 2a
Figure pct00029
도식 2a는 식 1.4의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 예시적인 방법을 예시한다. (E)-메틸 부트-2-에노에이트로부터 출발하는, 디메틸 말로네이트 및 나트륨 메톡사이드와의 반응은 식 2.4의 화합물을 제공하고, 이는 예를 들면, 리파아제에 의해 분할되어, 화합물 1.4를 제공할 수 있다.
도식 2b
Figure pct00030
여기서 R'는 메틸 또는 에틸이다.
도식 2b는 식 1.5의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 예시적인 방법을 예시한다. (E)-메틸 부트-2-에노에이트로부터 출발하는, 디메틸 말로네이트 및 나트륨 메톡사이드와의 반응은 식 2.6의 화합물을 제공하고, 이는 예를 들면, 리파아제에 의해 분할되어, 화합물 1.5를 제공할 수 있다.
도식 3
Figure pct00031
도식 3은 식 I의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 방법을 예시하며 여기서 R1은 -C(O)O-t-Bu이다. 화합물 1.3으로부터 출발하는, 염기 (예컨대, NaOMe)의 존재에서 포름아미딘과의 반응은 디하이드록시피리미딘 3.1을 형성하고, 이는 염소화제 (예컨대, POCl3)와의 반응에 의한 염소화반응을 거쳐 디클로로피리미딘 3.2을 제공한다. 피페라진 모이어티는 모노-보호된 피페라진 (예컨대, Boc-피페라진)을 반응시킴으로써 도입되며, 생성된 피페라진 유도체 3.3 는 예를 들면 염기 (예컨대, LiOH)를 이용하여 가수분해되어, 카르복실산 3.4를 제공하고, 이는 상응하는 벤질 에스테르 3.5로 전환된다. 3.5의 카르보닐화는 팔라듐 촉매 (예컨대, Pd(OAc)2 및 dppp) 및 이소프로필 알코올 (IPA)의 존재에서 일산화탄소와의 반응에 의해 수행되어 이소프로필 에스테르 3.6를 제공하고, 이는 Dieckmann 축합반응을 거쳐 사이클로펜틸 고리를 형성한다. 벤질 에스테르 기를 내포하는 사이클로펜틸 중간체는 이후 탈보호 (벤질 기의 제거) 및 탈카르복실화되어 케톤 3.8을 형성한다. 적절한 케톤 환원 조건 (예컨대, 본 명세서에 기술된 촉매 환원) 하에서의 케톤 3.8의 환원은 알코올 3.9을 제공한다. 요망되는 입체이성질체는 케톤의 입체 특이적 환원 및/또는 입체이성질체의 분리 (예컨대, 키랄 크로마토그래피에 의한)에 의해 수득될 수 있다. 반응 도식은 트리메틸에스테르 1.3의 어느 한 라세미 혼합물을 이용하여 실행될 수 있고, 라세미 케톤 3.8을 제공할 것이다.
도식3a
Figure pct00032
도식 3a는 식 3.3a의 화합물을 제조하기 위한 방법을 예시한다. 화합물 1.5로부터 출발하는, 염기 (예컨대, NaOMe)의 존재에서 포름아미딘과의 반응은 디하이드록시피리미딘 3.1a을 형성하고, 이는 염소화제 (예컨대, POCl3)와의 반응에 의한 염소화반응을 거쳐 디클로로피리미딘 3.2a을 제공한다. 피페라진 모이어티는 모노-보호된 피페라진 (예컨대, Boc-피페라진)을 반응시킴으로써 도입되어 생성된 피페라진 유도체 3.3a를 제공한다. 식 3.3a의 화합물은 도식 3에 따라 식 3.9의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
도식3b
Figure pct00033
도식 3b는 식 3.3b의 화합물을 제조하기 위한 방법을 예시한다.. 화합물 1.4로부터 출발하는, 염기 (예컨대, NaOMe)의 존재에서 포름아미딘과의 반응은 디하이드록시피리미딘 3.1b을 형성하고, 이는 염소화제 (예컨대, POCl3)와의 반응에 의한 염소화반응을 거쳐 디클로로피리미딘 3.2b을 제공한다. 피페라진 모이어티는 모노-보호된 피페라진 (예컨대, Boc-피페라진)을 반응시킴으로써 도입되어 생성된 피페라진 유도체 3.3b를 제공한다. 식 3.3a의 화합물은 도식 3에 따라 식 3.9의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
또다른 양태는 Mitchell의 2011년 11월 22일에 발행된 미국 특허 번호 제8,063,050호에 기술된 AKT 저해제와 같은 약제학적으로 활성인 화합물을 제조하기 위한 중간체로서의 식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 예를 들면, 도식 4에 하기 나타난 바와 같이, 식 I의 화합물은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온을 제조하기 위해, 2011년 11월 22일에 발행된 미국 특허 번호 제8,063,050호에서, 예를 들면, 실시예 14에 기술된 바와 같이 사용될 수 있고, 상기 문헌은 본 명세서에서 참고로서 포함된다.
도식 4
Figure pct00034
도식 4는 식 4.1의 화합물을 제조하기 위한 방법을 예시한다. 산에 의한 화합물 3.9의 탈보호, 이후 아미노산, 또는 이들의 염을 이용한 아실화/커플링, 및 마지막으로 산을 이용한 잔여 Boc 기의 탈보호는 화합물 4.1을 제공한다.
실시예
본 발명은 예시의 방식으로 제공되며 제한적으로 의도되지 않는 하기의 실시예를 참고하여 더 잘 이해될 수 있다.
본 명세서에 사용된 축약어는 다음과 같다:
Aq.: 수성
DIPA: 디이소프로필아민
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
MTBE: 메틸 t-부틸 에테르
TMSCl: 클로로트리메틸실란
MsDPEN: N-메탄설포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민
TsDACH: N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디아미노사이클로헥산
Dppp: 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
NMM: 4-메틸모르폴린
T3P: 1-프로판포스폰산 무수물
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
PhME: 톨루엔
CPME: 사이클로펜틸 메틸 에테르
DBU: 1,8-디아조바이사이클로[5,40]운데스-7-엔
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸
THF: 테트라하이드로퓨란
min: 분
h: 시간
TLC: 박막 크로마토그래피
실시예 1
Figure pct00035
(R)-5- 메톡시 -4-( 메톡시카르보닐 )-3- 메틸 -5- 옥소펜탄산
교반바가 구비되고 질소로 퍼징된 250 mL 둥근-바닥 플라스크에 30 mL 무수 THF 이후 DIPA (2.21g, 3.5 eq, 21.85 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 교반하면서 -78°C까지 냉각시키고, n-BuLi (2.5 M, 3.3 eq, Aldrich)를 이후 점적하여 부가하고, 반응물을 10분간 교반하였다. 상기 플라스크에 (R)-5-메톡시-3-메틸-5-옥소펜탄산 (1 g, 6.25 mmol, 10.0 mL THF 내, Sumitomo)를 약 2분에 걸쳐 천천히 부가하였다. 30분간 -78 °C에서 교반한 후, THF (10 mL) 내 메틸 클로로포르메이트 (2.1 eq, 13.13 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 천천히 부가하였다. 부가가 완료된 후, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 2N aq. HCl을 이용하여 약 주변 온도를 유지하도록 냉각하면서 약 pH 5 내지 6로 조정하였다 (pH 측정지를 이용함). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 75 mL EtOAc 및 25 mL aq. 1N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 상을 추출하였다 (2x15 mL EtOAc). 조합된 유기물을 포화된 수성 NaCl (1x15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 얻었고 (1.36 g), 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 2
Figure pct00036
트리메틸 2- 메틸프로판 -1,1,3- 트리카르복실레이트
메탄올 (1.6 vol) 내 28% NaOMe/메탄올 (0.25eq) 및 디메틸 말로네이트 (1.0 eq)의 혼합물에 70 °C에서 메틸 크로토네이트를 부가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 25 °C에서 아세트산 (0.25 eq)/물 (50/50)로 중화한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 혼합물에 5% aq NaCl (3.82 vol)을 부가하고 MTBE (2 vol X 2)로 추출하고, 10% NaCl (2 vol)로 두 차례 세척하고 농축하여 생성물을 오일로서 얻었다 (89.1 % 수율, GC-MS로 측정시 95% 순도).
실시예 3
Figure pct00037
( R )- 트리메틸 2- 메틸프로판 -1,1,3- 트리카르복실레이트
실시예 3.1 방법 1
교반바가 구비된 100 mL 둥근-바닥 플라스크를, (R)-5-메톡시-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (1.36 g, 6.24 mmol), 및 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물에 MeOH (30 mL)를 채우고 TMSCl (2.0 eq, 1.58 mL)를 주사기를 통해 점적하여 (무첨가) 부가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여 오일을 얻었다. 잔사를 이후 10 mL 무수 톨루엔에 용해하고 반응 도중 생성된 물을 공비적으로 제거하기 위해 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 10 mL 무수 MeOH에 용해하고 감압 하에 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 생성물을 이후의 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다 (정량적 수율 추정됨).
실시예 3.2 방법 2
약 7.0 내지 7.1의 pH를 가진 포스페이트 완충액 (10 vol)에, 트리메틸 2-메틸프로판-1,1,3-트리카르복실레이트 (1000 g) 및 리파아제 효소 (30 g, Lipase AY Amano 30G, Anamo Enzyme, Inc.)를 부가하였다. 혼합물을 약 40 내지 45 °C의 온도에서 pH를 약 7.0 내지 7.1로 조정하면서 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 (약 6 일) 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl를 이용하여 pH를 약 3 내지 4로 조정하고, Celite® 및 MTBE (5 vol)를 부가하고, 혼합물을 여과하고 MTBE (3 vol)로 두 차례 추출하였다). 조합된 유기물을 5% NaHCO3로 세척하고 감압 하에 농축하여 최종 생성물을 오일로서 얻었다 (273 g, 27% 수율, 98% ee).
실시예 4
Figure pct00038
메틸 3-(4,6- 디하이드록시피리미딘 -5-일) 부타노에이트
기계적 교반기가 구비된 12-L, 4-목 반응기에 2.80 L의 메탄올을 채우고 질소로 스퍼징했다. 용매를 NaOMe (1969 mL, 8612 mmol)로 처리하고 250 mL의 메탄올로 전달 세척하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반되게 방치한 후에 용액을 포름아미딘 아세테이트 (246.6 g, 2368 mmol)로 단번에 처리하였다 (과립-균질화). 혼합물을 20분간 교반되게 하여 (고체는 부가 후 약 10분 이내에 용해됨) 균질한 용액을 얻었다. 트리메틸 2-메틸프로판-1,1,3-트리카르복실레이트(500 g, 2153 mmol)를 500 mL의 메탄올 내 용액으로서 점적 깔대기를 통해 5분의 기간에 걸쳐 부가하고, 이후 추가적인 200 mL의 메탄올을 부가하여 전달을 완료하였다. 반응물(투명, 밝은 황색)을 주변 온도에서 밤새 교반되게 하여 16시간 후에 NMR 분석으로 측정시 완료되게 하였다 (250 uL의 분취액을 피펫을 통해 제거하고 다섯 방울의 aq. 3N HCl로 처리하고, 진공 하에 환원하여 건조시키고, d6-DMSO에 용해하고 이후 여과함). 반응물을 얼음-수조에 배치하고 한 시간에 걸쳐 약 3.1 °C까지 냉각하였다. 3-파운드 병의 HCl(g)을 사용하여 한시간 십분에 걸쳐 반응을 퀀칭하여 (테플론 튜브를 통해 용액으로 기체의 기포를 일으켜) 약 pH=2.5 (측정지 이용)의 종점에 도달하였다. 온도를 부가 전반에 걸쳐 약 9.6 °C 아래로 유지하였고, 황색 용액이 회-백색 현탁액으로 변하였다. 현탁액을 진공에서 메탄올 (3.34 L 감소됨)의 진공 증류 (35-37 °C @ 200 Torr)를 이용하여 농축하여 백색/갈색 페이스트를 얻었다. 혼합물을 3.75 L의 톨루엔 (7.5 X 부피)에 현탁시키고 30분간 교반하였다. 현탁액을 여과하였다(테이블 탑 필터/폴리프로필렌 천, 패드를 2 X 500 mL 분량의 톨루엔으로 세척함). 생성물의 패드를 필터 위에서 밤새 흡입시키며 공기-건조되게 한 후 스패출러로 부수어 396.8 그램, 86.9% 수율을 얻었다.
실시예 5
Figure pct00039
( R )- 메틸 3-(4,6- 디하이드록시피리미딘 -5-일) 부타노에이트
메탄올 (5 vol) 내 포름아미딘 아세테이트 (1.05 eq)의 용액에 0 °C에서 29.2% NaOMe/메탄올 (3 eq)을 0.25 시간 동안 부가한 후 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 여기에 (R)-트리메틸 2-메틸프로판-1,1,3-트리카르복실레이트 (1.1 kg, 20 L) 및 메탄올 (50% w/w)의 혼합물을 0.5 시간 동안 부가하였다. 20 °C까지 가온한 후에, 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 5% aq HCl로 중화하였다. pH가 약 7이 되었을 때, 혼합물을 농축하였다. 상기 혼합물에 메탄올 (0.7 vol)을 부가하고, 혼합물을 MTBE (5 vol)로 세척하고, 2 °C에서 pH가 약 2가 될때까지 HCl로 산성화하고, 60 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 0 °C까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고 케이크를 물 (1 vol)로 세척하고 50 °C에서 진공에서 건조하여 생성물을 고체로서 얻었다 (0.8 kg, 66% 수율, 96% 순도).
실시예 6
Figure pct00040
( R )- 메틸 3-(4,6- 디클로로피리미딘 -5-일) 부타노에이트
22 L 둥근 바닥 플라스크(오버헤드 기계 교반기, 응축기, 및 열전대가 구비된 것)에 실온에서 (R)-메틸 3-(4,6-디하이드록시피리미딘-5-일)부타노에이트 (1.00 kg, 4.70 mol) (Sumitomo에서 입수가능, 톨루엔 (4.00 L), 및 2,6-루티딘 (0.550 L, 4.70 mol)를 채웠다. 혼합물을 교반하고 50 °C까지 가온하였다. 포스포러스 옥시클로라이드 (0.960 L, 10.6 mmol)를 부가 깔대기를 통해 천천히 부가하여 (약 30.0 mL/분의 속도로) 갈색 혼합물을 얻었다. 첫 번째 500 mL의 POCl3을 부가했을 때 내부 온도 (IT)가 약 85 °C까지 상승했지만, 추가적인 발열은 관찰되지 않았다. IT가 약 70 °C까지 떨어지게 하고, 상기 온도를 교반하면서 20-24시간 동안 유지하였다. LC-MS에 의한 분석은 24 시간 후 투명한 생성물의 형성을 나타내었다. 용액을 실온까지 냉각되게 하고, 이후 추가로 약 0 °C까지 냉각하였다. 상기 혼합물에 내부 온도를 30 °C 아래로 유지하면서 20% 수성 수산화나트륨 (약 40.0 mmol, 8.00 L H2O 내 1.60 kg)를 부가 깔대기를 통해 천천히 조심스럽게 부가하여 약 5 및 6 사이의 최종 pH 수치를 얻었다. 에틸 아세테이트 (2.50 L)를 부가하고, 0.5 시간 동안 교반하고, 및 이후 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 1.00 L)로 추출하였다. 유기물을 조합하고 1 N 염산 (2 x 2.50 L), 및 염수 (2.50 L)로 세척하였다. 유기층을 조합하고 황산나트륨 상에서 건조하고 유리 섬유 필터를 통해 여과하였다.
이소프로판올을 내부 표준으로 사용하는 정량적 1H NMR이 대략 정량적인 수율을 표시하였다. 용액을 약 3.00 mL/g까지 농축하고, 아세토니트릴로 약 7.00 mL/g까지 희석하였다. 상기 순서를 두 차례 반복하여 잔여 에틸 아세테이트 및 톨루엔을 제거하였다 (1H NMR 분석으로 확인함). 잔여 미정제 용액을 다음 단계를 위해 추가의 정제 또는 단리없이 바로 사용하였다.
실시예 7
Figure pct00041
( R )- tert -부틸 4-(6- 클로로 -5-(4- 메톡시 -4- 옥소부탄 -2-일)피리미딘-4-일)피페라진-1- 카르복실레이트
5 L, 3-목 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기, 건조 튜브, 질소 유입구, 열전대가 구비되었고, 가열 맨틀 위에 배치하였다. 플라스크에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (185 g)를 채우고 메탄올 (0.8 L)을 부가하였다. 반응 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 (약 15 분) 실온에서 교반하였다. 메탄올 (0.6 L) 내 메틸 3-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)부타노에이트 (225 g)를 부가하였다. 디이소프로필에틸아민 (173 mL)을 단번에 부가하였다. 반응 혼합물을 50 °C까지 가열하고 50 °C에서 4시간 동안 교반하고 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 35 - 40°C에서 진공 하에 농축하여 밝은 갈색 잔사를 얻었다. 잔사를 에틸 아세테이트 (2 L)에 용해하고 수성 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (0.5 L을 부가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 수성 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (2 x 0.5 L) 및 염수 (0.5 L)로 세척하고, 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조하고, 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 여과액을 30 - 35 °C에서 진공 하에 농축하여 생성물을 갈색 점성 오일로서 얻었다. 수율 = 345 g (96%), 구조를 1H-NMR (CDCl3)로 확인하였다.
실시예 8
Figure pct00042
( R )-3-(4-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)-6- 클로로피리미딘 -5-일)부탄산
5 L, 3-목 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기, 건조 튜브, 질소 유입구, 열전대가 구비되었고, 냉각조에 배치하였다. 플라스크에 THF (1.5 L) 내 (R)-tert-부틸 4-(6-클로로-5-(4-메톡시-4-옥소부탄-2-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트, 실시예 7, (345 g)의 용액을 채우고 교반을 시작하였다. 물(0.75 L) 내 LiOH.H2O (109 g)의 용액을 단번에 부가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 0°C까지 냉각하고 6N HCl (460 mL)을 20분에 걸쳐 천천히 점적하여 부가하였다. 에틸 아세테이트 (31 L)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 1 L)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (2 x 1.5 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조하고, 유리 섬유 필터를 통해 여과하고 여과액을 35 - 40 °C에서 진공 하에 농축하여 생성물을 밝은 분홍색 고체로서 얻었다. MTBE (0.5 L)를 부가하고 혼합물을 실온에서 3-4 시간동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 필터 패드를 이용하여 여과에 의해 수집하고 MTBE (2 x 150 mL)로 세척하였다. 여과액을 30 - 35 °C에서 진공 하에 농축하여 황색 잔사를 얻었다. MTBE (80 mL)를 교반하며 부가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 폴리프로필렌 필터 패드를 이용하여 여과에 의해 수집하고 MTBE (2 x 25 mL)로 세척하였다. 여과액을 30 - 35 °C에서 진공 하에 농축하여 황색 잔사를 얻었다. MTBE (40 mL)를 교반하며 부가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 폴리프로필렌 필터 패드를 이용하여 여과에 의해 수집하고 MTBE (2 x 25 mL)로 세척하였다. 고체를 조합하고 30°C에서 진공하에 건조하여 항량(constant weight)을 얻었다. 수율 = 287 g (86%), 구조를 1H-NMR (CDCl3)로 확인하였다.
실시예 9
Figure pct00043
(R)-tert-부틸 4-(5-(4-(벤질옥시)-4-옥소부탄-2-일)-6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
22 L, 3-목 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기, 건조 튜브, 질소 유입구, 열전대 및 냉각조를 구비하였다. 플라스크에 (R)-3-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-6-클로로피리미딘-5-일)부탄산, (2750 g) 및 디메틸포름아미드 (13.0 L)를 채우고 교반하였다. 벤질브로마이드 (891 mL)를 실온에서 단번에 부가하였다. 탄산세슘 (분말) (2445 g)을 내부 온도가 40 °C 아래로 유지되는 속도로 30분에 걸쳐 3번에 나누어 부가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 필터 패드를 이용한 Celite® 패드 (1000 g)를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (3 x 2 L)로 세척하였다. 고체를 폐기하였다. 에틸 아세테이트 (12 L) 및 수성 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (8 L)을 상기 여과액에 부가하였다. 혼합물을 15분간 격렬하게 교반하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 6 L)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (2 x 8 L) 및 염수 (10 L)로 세척하고, 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조하고, 유리 섬유 필터를 통해 여과하고 여과액을 40 - 45 °C에서 진공 하에 농축하여 생성물을 잔여 에틸 아세테이트 및 DMF를 함유하는 점성 갈색 오일로서 얻었다. 수율 = 3420 g (~100%, 에틸 아세테이트 및 DMF를 함유), 구조는 1H-NMR (CDCl3)로 확인하였다.
실시예 10
Figure pct00044
(R)-이소프로필 5-(4-(벤질옥시)-4-옥소부탄-2-일)-6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-카르복실레이트
(R)- tert-부틸 4-(5-(4-(벤질옥시)-4-옥소부탄-2-일)-6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1710 g)를 THF (4,0 L)에 용해시키고 질소-퍼징된 5 갤런 오토클레이브(autoclave)에 배치하였다. 이소프로판올 (6.0 L)을 부가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 5차례 스퍼징하고(25 psi), 및 오토클레이브를 35 - 40 °C까지 가열하였다. 이소프로판올 (2,0 L) 내 팔라듐 아세테이트 (81 g) 및 Dppp (163 g)의 슬러리를 40 - 45 °C에서 부가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 3차례 스퍼징하고(25 psi), 고체를 용해시키기 위해 40 - 45 °C에서 20분간 교반하였다. 이소프로판올 (2.0 L) 내 325 메쉬 (299 g)인 탄산칼륨의 슬러리를 40 - 45 °C에서 교반하면서 부가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 5차례 스퍼징하고(25 psi), 이후 일산화탄소 기체로 5차례 스퍼징하였다(40 psi). 오토클레이브를 일산화탄소 기체로 55 psi까지 스퍼징하였다. 반응 혼합물을 50 °C 및 55 psi (일산화탄소 기체)에서 최소 50 시간 동안 교반하고 TLC 및 HPLC로 관찰하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과 병에 옮겼다. 실리카겔 (400 g) 및 Celite® (400 g)를 부가하고, 반응 혼합물을 공기에 노출시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결된 깔대기 (D x H, 8 x 14 인치) 내 실리카겔 패드 (1000 g)를 이용하여 여과하고 에틸 아세테이트 (4 - 5 L)로 세척하고 진공 하에 농축하여 생성물을 점성의 어두운 갈색 오일로서 얻었다 (잔여 dppp[O]2를 함유. 수율 = 1900 g (~100%, 잔여 dppp[O]2를 함유), 구조는 1H-NMR (CDCl3)로 확인하였다.
실시예 11
Figure pct00045
( R )- tert -부틸 4-(5- 메틸 -7-옥소-6,7- 디하이드로 -5 H - 시클로펜타[ d ]피리미딘 -4-일)피페라진-1- 카르복실레이트
3 L, 3-목 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기, 건조 튜브, 질소 유입구, 열전대 및 냉각조를 구비하였다. 플라스크에 2-메틸 테트라하이드로퓨란 (1.1 L) 내 (R)-이소프로필 5-(4-(벤질옥시)-4-옥소부탄-2-일)-6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-카르복실레이트, (110 g)의 용액을 교반하면서 채웠다. 반응 혼합물을 드라이 아이스 / 아세톤 수조를 이용하여 0°C까지 냉각시키는 동시에 반응 혼합물 수면 밑을 질소 기체로 최소 20 분간 스퍼징하였다. 불활성 대기 하에서, KOtBu (25.8 g)를 내부 온도가 5°C 아래로 유지되는 속도로 10분 간격으로 두 번에 나누어 부가하였다. 반응 혼합물을 20 - 30 분간 0 내지 5 °C에서 교반하고 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 0 °C의 내부 온도까지 냉각하였다. 불활성 대기 하에서, 포름산 (11.8 mL, 98%)을 5분에 걸쳐 내부 온도를 5°C 아래로 유지하는 속도로 부가 깔대기를 통해 부가하였다. pH는 약 6 내지 7로 측정되었다. 형성된 (5R)-벤질 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-5-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-6-카르복실레이트를 단리 없이 사용하였다.
별도의 용기에 질소 하에 2-메틸테트라하이드로퓨란 (250 mL) 내 10 wt% Pd/C [50% 습윤] (16.5g) 및 5% 포름산을 채웠다. 반응 혼합물을 -5 내지 0 °C의 내부 온도까지 냉각하였다. Pd/C 슬러리를 반응 플라스크로 옮기고, 2-메틸테트라하이드로퓨란 (250 mL)을 모든 Pd/C 고체를 옮기기 위한 용기를 세척하기 위해 사용하였다.
반응 혼합물을 17 -19 °C까지 천천히 가온하고, 18-19 °C에서 0.5 내지 1 시간 동안 교반하고, TLC로 관찰하였다. 반응물을 15°C까지 냉각시키고 교반을 멈춘 후 TLC로 관찰하였다. 수성 포화된 중탄산 나트륨 용액 (800 mL)을 기포를 최소화하도록 유지하는 속도로 천천히 부가하여 과량의 포름산을 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 (50 g) 상의 Celite® 패드를 통해 여과하고 반응 플라스크를 2-메틸테트라하이드로퓨란 (600 mL)으로 헹구고 고체의 세척용액으로서 옮겼다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 상기 여과액에 부가하고 층을 분리하였다. 유기층을 수성 포화된 중탄산 나트륨 용액 (2 x 600 mL)으로 세척하였다. 조합된 수성층을 에틸 아세테이트 (1.0 L)로 세척하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (1.0 L)으로 세척하였다. 챠콜(Charcoal) (50 g, 50wt%) 및 마그네슘 설페이트 (75g, 75wt%)를 유기층에 부가하고 5-10 분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 40 - 45 °C에서 진공 하에 농축하여 미정제 생성물을 밝은 갈색의 반-고체로서 얻었다. 수율 = 50 g (미정제), 구조는 1H-NMR (CDCl3)로 확인하였다.
실시예 12
Figure pct00046
tert-부틸 4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
실시예 12.1 Ru(MsDPEN)Cl 촉매된 공정
50 L, 3-목 둥근 바닥 플라스크에 열전대, 기계적 교반기, 질소 유입구 및 건조 튜브를 구비하였다. 상기 플라스크에 (R)-tert-부틸 4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1200 g), Ru(MsDPEN)Cl (MsDPEN는 N-메탄설포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)을 부가하였다. 혼합물을 교반하고 반응물 표면을 약 1시간 동안 질소로 탈기하였다. 트리에틸아민 (600 mL)을 단번에 부가하였다. 포름산 (191 mL)을 15분에 걸쳐 부가 깔대기를 통해 천천히 부가하였다. 반응물을 약 15시간 동안 느린 질소 퍼징 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 40 내지 45 °C에서 감압 하에 농축하여 1700 g 미정제 생성물을 얻었다.
실시예 12.2 RuCl(TsDACH) 촉매된 공정
플라스크에 열전대, 기계적 교반기, 질소 유입구 및 건조 튜브를 구비하였다. 상기 플라스크에 실온에서 (R)-tert-부틸 4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (46.0 g, 139 mmol) 이후 디클로로메탄 (1.10 L) 및 RuCl(TsDACH) 촉매 (1.50 g, 2.80 mmol)를 질소 탈기 (기체 분산 튜브) 및 교반과 함께 부가하였다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 (23.0 mL, 167 mmol)을 탈기하면서 부가하였다. 포름산 (7.40 mL, 195 mmol)을 혼합물에 약 1 mL/분의 속도로 천천히 부가하였다. 교반기를 이용한 양호한 교반을 출발 물질의 완전한 소진이 HPLC 분석으로 결정될 때까지 (약 8-12시간) 유지하였다. 반응을 포화된 중탄산 나트륨 (2.00 vol., 100 mL)으로 퀀칭하고, 층을 분리하고 수성층을 폐기하였다. 유기층을 포화된 중탄산 나트륨, 포화된 암모늄 클로라이드 및 염수 (2.00 vol., 각각 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 메탄올로 교환하였다.
미정제 생성물의 메탄올 용액 (5.00 vol.)에 50 wt % SiliaBond® 티올 (Silicycle, Inc.) 및 20 wt% 챠콜을 채웠다. 혼합물을 약 50 °C까지 가열하고 밤새 잘 교반하면서 상기 온도를 유지하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Celite® 패드로 여과하고 이후 0.45 마이크론 필터를 통해 연마 여과하였다. 혼합물을 최소 작엽 부피까지 증류시키고 감압 하에 농축하여 고체인 생성물 (44.0 g, 95 % 수율), trans/cis 부분입체이성질체의 96:4 혼합물로서)을 얻었다. 미량의 Ru 금속을 ICP-EOS로 측정하였고 상기 생성물이 약 20 ppm 미만의 Ru를 함유하는 것을 발견하였다. 생성물을 다음 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하거나 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화하여 98.4 % 순수한 생성물, 97.7 %의 약 100% ee를 가진 것으로 얻었다.
본 명세서에서 언급된 모든 특허, 특허 출원, 문서, 및 논문은 그 전체가 참고로써 본 명세서에 통합되어 있다.

Claims (15)

  1. 공정이되, 식 IV의 화합물, 또는 이들의 염을:
    Figure pct00047
    ,
    IV
    여기서
    R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
    R2는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고; 및
    R3은 할로겐이고,
    일산화탄소, 카르보닐화 촉매 및 식 R4OH의 알코올과 접촉시켜 식 III의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정:
    Figure pct00048
    ,
    III
    여기서
    R4는 C1-C6 알킬임.
  2. 제1항에 있어서, 카르보닐화 촉매는 Pd(OAc)2를 포함하는 공정.
  3. 제1항 내지 제2항에 있어서, R1은 Boc 기인 공정.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, R2는 메틸 또는 벤질인 공정.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서, R3은 Cl인 공정.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서, R4는 이소프로필인 공정.
  7. 제1항 내지 제6항에 있어서, (i) 식 III의 화합물, 또는 이들의 염을 염기와 반응시켜 중간체를 형성하는 단계; 및 (ii) 상기 중간체를 탈카르복실화하여 식 II의 화합물 또는 이들의 염을 생성하는 단계를 더욱 포함하는 공정.
    Figure pct00049
    .
    II
  8. 제1항 내지 제7항에 있어서, 염기는 칼륨 t-부톡사이드를 포함하는 공정.
  9. 제1항 내지 제8항에 있어서, 상기 탈카르복실화 단계는 Pd를 포함하는 촉매 및 수소 기체를 더욱 포함하는 공정.
  10. 제1항 내지 제9항에 있어서, 식 II의 화합물, 또는 이들의 염을 환원시켜 식 I의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 공정:
    Figure pct00050
    .
    I
  11. 제1항 내지 제10항에 있어서, 상기 환원 단계는 루테늄을 포함하는 촉매 및 수소 기체를 포함하는 공정.
  12. 제1항 내지 제11항에 있어서, 식 X의 화합물 또는 이들의 염을 제고하는 공정을 더욱 포함하는 공정
    Figure pct00051
    ,
    X
    여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1 -12 알킬이고, 상기 공정은 식 XI의 화합물을 리파아제와 접촉시켜 식 X의 화합물을 형성하는 단계를 포함함
    Figure pct00052

    XI.
  13. 제1항 내지 제12항에 있어서, 식 X의 화합물, 또는 이들의 염을 포름아미딘과 반응시켜 식 XII의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 공정,
    Figure pct00053
    .
    XII
  14. 제1항 내지 제13항에 있어서, 식 XII의 화합물 또는 이들의 염을 염소화처리하여 식 XIII의 화합물, 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 공정
    Figure pct00054
    .
    XIII
  15. 제1항 내지 제14항에 있어서, 식 XIII의 화합물 또는 이들의 염을 화합물
    Figure pct00055
    과 접촉시켜 식 IVa의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 공정:

    Figure pct00056
    .
    IVa
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