KR20240021198A - Erk 억제제의 제조 방법 - Google Patents

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프레부다스 보두리
헴 라쥐 카트리
이안 스캇
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데이빗 찰스 라쓰베리
니푼 다바르
매튜 존슨
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 화합물 (I)의 제조 방법에 관한 것이다:

Description

ERK 억제제의 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2021년 6월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 63/209,877 및 2021년 10월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 63/273,326의 이익을 주장하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 출원은 ERK1/2 억제제의 합성 방법, 신규 중간체, 및 그의 합성 방법에 관한 것이다.
세포외 신호 조절 키나제 (ERK1/2)는 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 신호전달 경로의 주요 성분을 구성하는 편재적으로 발현되는 단백질 세린/트레오닌 키나제이다. MAPK 경로는 세포 주기 진행, 세포 이동, 세포 생존, 분화, 대사, 증식 및 전사를 포함한 다양한 세포 과정을 조절하는 진화적으로 보존된 세포 신호전달 경로이다. ERK1/2 활성은 MAPK 경로의 상류 성분 내의 활성화 돌연변이의 결과로서, 암에서 통상적으로 상향조절된다. ERK1/2 억제제는 요법, 특히 암의 치료에 유용하다.
ERK1/2 억제제 화합물을 합성하기 위한 개선된 방법이 본원에 개시된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (G-1), 화학식 (G-3), 화학식 (H-1), 화학식 (J-3), 화학식 (J-4), 화학식 (S)의 중간체, 및/또는 본원에 기재된 다른 중간체의 사용을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 ("화합물 (I)") 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 합성 방법을 제공한다:
.
또한, 화학식 (J-2)의 중간체의 개선된 합성 방법 및 화합물 (I)의 합성을 위한 그의 용도가 제공된다. 화합물 (I)는 ((2R)-2-(6-{5-클로로-2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-N-[(S)-1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-히드록시에틸]프로판아미드로 명명된다.
한 측면에서, 상세한 설명 및 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 상세한 설명 및 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 화학식 (J)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 화학식 (G-1)의 화합물 또는 그의 염이 본원에 제공된다:
여기서 R은 C1-5 알킬임.
한 측면에서, 화학식 (G-2)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 염이 본원에 제공된다:
여기서 R은 C1-5 알킬임.
한 측면에서, 화학식 (G-3)의 화합물 또는 그의 염이 본원에 제공된다:
여기서 R은 C1-5 알킬임.
한 측면에서, 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 화학식 (J-3)의 화합물이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 화학식 (J-4)의 화합물이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 화학식 (M-2)의 화합물 또는 그의 염이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 화학식 (S)의 화합물 또는 그의 염이 본원에 제공된다:
여기서
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함.
한 측면에서, 상세한 설명 및 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다.
도 1은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물 (I)의 형태 B에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 ORTEP 플롯으로서 화합물 (I)의 형태 B에 대한 단결정 X선 구조를 도시한다.
화합물 (I)는 WO 2017/068412에 실시예 685로서 기재되어 있으며, 이 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화합물 (I)는 WO 2017/068412에 기재된 암 및 다른 상태의 치료에 유용하다.
화합물 (I)의 합성에 대해 WO 2017/068412에 기재된 방법은 하기 반응식 A에 제시된 바와 같이 트리클로로피리미딘 (X)과 보로네이트 화합물 (M-1)의 반응 및 테트라히드로피라닐 아민 (B)과의 후속 반응을 포함한다.
반응식 A
(Y)를 제공하는 (M-1)과 (X)의 반응은 대규모 제조 동안 문제가 되는 바람직하지 않은 부반응을 유도하는 것으로 결정되었다. 화합물 (M-1)과 (X) 사이의 스즈키 커플링 반응은 화합물 (X)에서의 다중 염소 원자의 존재로 인해 (Y) 이외의 화합물의 형성을 유도한다. 전형적으로, (M-1)과 (X) 사이의 스즈키 커플링은 약 50% 수율 (35.9% 면적 (HPLC))의 비스-커플링된 불순물, 및 약 33.4% 면적 (HPLC))의 (Y) 및 (X)의 가수분해와 연관된 추가의 불순물을 제공하였다. 추가로, (Z)와 (B)의 반응은 용매로서 N-메틸 피롤리딘 (NMP)의 사용을 포함한 가혹한 조건을 필요로 하고, 단지 소규모로만 수행될 수 있고, 최종 화합물 (I)로부터 분리하기 곤란한 하기 제시된 2종의 불순물 (Z-1) 및 (Z-2)의 단축으로 이어진다.
화학식 (D)의 화합물의 제조 방법 및 화합물 (N)의 제조를 위한 화합물 (D)의 용도가 본원에 기재된다. 유리하게는, 화합물 (D)의 사용은 바람직하지 않은 부산물의 형성을 피하고, 화합물 (N)의 보다 높은 수율을 수득함으로써, 화합물 (I)의 개선된 제조 방법을 제공한다.
본원에 기재된 추가의 개선은 본원에 반응식 1 및 실시예에 기재된 바와 같은 증진된 순도 및 증진된 키랄 순도를 갖는 화학식 (J-2)의 화합물의 제조, 및 화합물 (I)의 제조를 위한 그의 용도이다.
정의
하기 설명은 본 발명의 예시적인 실시양태를 기재한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않으며, 대신에 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공된다는 것이 인식되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로 이들이 사용된 문맥이 달리 나타내는 경우를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "화학식 (XX)의 화합물"은 "화학식 XX", "화합물 (XX)", "화합물 XX", "XX" 또는 "(XX)"와 상호교환가능하게 사용된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통해 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 어떠한 방향성도 화학적 기가 기록되거나 명명된 순서에 의해 나타내어지거나 암시되지 않는다.
접두어 "Cu-v"는 후속하는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 1개 이상의 검정 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특정한 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉 -(CH2)3CH3), sec-부틸 (즉 -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸 (즉 -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸 (즉 -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉 -(CH2)2CH3) 및 이소프로필 (즉 -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알콕시"는 기 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어 모노시클릭) 또는 융합계를 포함하는 다중 고리 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴을 어떠한 방식으로도 포괄하거나 그와 중복되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로시클릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로시클릴이다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"카르복실산"은 기 -COOH를 포함하는 유기 산을 지칭한다. "카르복실산의 알칼리 금속 염"은 I족 금속 이온을 포함하는 카르복실산의 염, 즉 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘 또는 프란슘 염을 지칭한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 또는 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
화합물 중 일부는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 어떤 입체이성질체가 제시되었는지에 상관없이, 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 다른 입체이성질체 및/또는 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, (S) 입체이성질체가 제시되는 경우에, (R) 입체이성질체 및 라세미 혼합물은 또한 본원에 제시된 실시양태의 범주에 명백하게 포함된다.
화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체는 서로 평형 상태이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형으로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되었는지에 상관없이, 및 호변이성질체 사이의 평형의 성질에 상관없이, 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기재 조직 분포 검정을 비롯한 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된 화학식 I의 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내고, 따라서 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가, 투여량 요건 감소 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
다수의 경우에서, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. "염"은 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 만델산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산, 테트라히드로푸란 카르복실산 등을 포함한다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본원에 기재된 화합물 (I)의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 호변이성질체 형태가 제공된다. "제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민 (즉, NH2(알킬)), 디알킬 아민 (즉, HN(알킬)2), 트리알킬 아민 (즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민 (즉, NH2(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민 (즉, HN(치환된 알킬)2), 트리(치환된 알킬) 아민 (즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민 (즉, NH2(알케닐)), 디알케닐 아민 (즉, HN(알케닐)2), 트리알케닐 아민 (즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민 (즉, NH2(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민 (즉, HN(치환된 알케닐)2), 트리(치환된 알케닐) 아민 (즉, N(치환된 알케닐)3, 모노-, 디- 또는 트리-시클로알킬 아민 (즉, NH2(시클로알킬), HN(시클로알킬)2, N(시클로알킬)3), 모노-, 디- 또는 트리-아릴아민 (즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3), 또는 혼합 아민의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
본원에 제공된 염 또는 제약상 허용되는 염은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된 "용매화물"일 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 본원에 제공된 염 또는 제약상 허용되는 염은 수화물일 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 "수화물"이 또한 제공된다.
용어 "실질적으로 결정질"은 50% 내지 100% 결정질인 화학식 (I)의 화합물의 형태를 지칭한다. 이 범위 내에서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 55% 결정질, 또는 적어도 60% 결정질, 또는 적어도 70% 결정질, 또는 적어도 80% 결정질, 또는 적어도 90% 결정질, 또는 적어도 95% 결정질, 또는 적어도 98% 결정질, 또는 적어도 99% 결정질, 또는 적어도 99.5% 결정질, 또는 적어도 99.9% 결정질, 예를 들어 100% 결정질일 수 있다.
용어 "트랜스아미나제"는 아미노 기를 적합한 기재 상에 전달할 수 있는 아민 트랜스아미나제 (ATA) 효소 시약을 지칭한다. 기재이 프로-키랄인 경우, 트랜스미나제는 선택적으로 단일 입체이성질체를 형성할 수 있다. 단지 예로서, 아민 트랜스퍼라제 시약은 하기 제시된 바와 같이 케톤을 (R) 또는 (S) 아민으로 전환시킬 수 있다.
ATA의 예로는 시판되는 ATA 예컨대 (R-) 선택적 트랜스아미나제: ATA-013, ATA-205, ATA-301, ATA-303, 및 ATA-412가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 다른 ATA는, 예를 들어, 코덱스(CODEX)® ATA 스크리닝 키트, 존슨 매티(Johnson Matthey) 스크리닝 키트, 엔자임웍스(Enzymeworks), 신코자임스(Syncozymes) 등으로부터 시판되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
약어
Figure pct00017
방법
화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
(i) 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
; 및
(ii) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 염소화시켜 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
를 포함한다.
화합물 (D)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (A-1)의 화합물이다.
화합물 (D)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (i)은 염기 및 용매를 추가로 포함한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 염기는 아민이다. 일부 실시양태에서, 아민은 디이소프로필에틸아민이다. 화합물 (D)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 용매는 양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 양성자성 용매는 n-부탄올이다. 다른 양성자성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올이 본원에 제시된 실시양태의 범주 내에서 고려된다.
화합물 (D)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (ii)는 포스포릴 클로라이드의 존재 하에 수행된다. 임의의 다른 적합한 염소화제, 예를 들어 술푸릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스겐 및 그의 유도체 (예를 들어, 디 및 트리포스겐)는 본원에 제시된 실시양태의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
화학식 (J)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
(i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염과 화학식 (G)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
여기서 R은 C1-5 알킬임; 및
(ii) 화학식 (G)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하는 단계
; 및
(iii) 화학식 (H)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 산과 접촉시켜 화학식 (J)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하는 단계
를 포함한다.
화합물 (J)의 제조 방법의 일부 실시양태에서,
화학식 (F)의 화합물은 화학식 (F-1)의 구조 또는 그의 염을 갖고:
;
화학식 (G)의 화합물은 화학식 (G-1)의 구조 또는 그의 염을 갖고:
여기서 R은 C1-5 알킬임;
화학식 (H)의 화합물은 화학식 (H-1)의 구조를 갖고:
;
화학식 (J)의 화합물은 화학식 (J-1)의 구조 또는 그의 염을 갖는다:
.
화학식 (J)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
(i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염과 화학식 (G)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
여기서 R은 C1-5 알킬임;
(ii) 화학식 (G)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (G-2)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
여기서 R은 C1-5 알킬임;
(iii) 화학식 (G-2)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하는 단계
; 및
(iv) 화학식 (H)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 산과 접촉시켜 화학식 (J)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하는 단계
를 포함한다.
화합물 (J)의 제조 방법의 일부 실시양태에서,
화학식 (F)의 화합물은 화학식 (F-1)의 구조 또는 그의 염을 갖고:
;
화학식 (G)의 화합물은 화학식 (G-1)의 구조 또는 그의 염을 갖고:
여기서 R은 C1-5 알킬임;
화학식 (G-2)의 화합물은 화학식 (G-3)의 구조 또는 그의 염을 갖고,
여기서 R은 C1-5 알킬임;
화학식 (H)의 화합물은 화학식 (H-1)의 구조를 갖고:
;
화학식 (J)의 화합물은 화학식 (J-1)의 구조 또는 그의 염을 갖는다:
.
화합물 (J)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (J)의 화합물은 화학식 (J-2)의 구조를 갖는다.
상기 기재된 화합물 (J)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (i)은 루이스 산의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 MgSO4, CuSO4, Cs2CO3, Yb(OTf)3, ZnCl2, 트리스-(2,2,2-트리플루오로 에틸)보레이트, 트리알킬 보레이트, 디아자비시클로운데센 (DBU), KOtBu, TiCl4, BF3·OEt2, Sc(OTf)3 또는 화학식 (K)의 티타늄 알콕시드이다:
여기서 R1는 C1-5 알킬임.
일부 실시양태에서, 루이스 산은 Ti(OiPr)4 또는 Ti(OEt)4이다.
화합물 (J)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 단일 환원 단계는 단계 (ii)에서 이민 결합 및 에스테르 기를 환원시키고, 환원제는 보란, NaBH4/BF3·OEt2, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (Red-Al®), 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL), 또는 NaBH4/I2이다. 일부 이러한 실시양태에서, 단계 (ii)에서의 환원제는 보란이다. 일부 이러한 실시양태에서, 화합물 (G-1)은 부분적으로 환원되고, 에스테르 기가 무손상으로 유지되고/거나 알콜로 환원된 화합물의 혼합물이 수득될 수 있다.
화합물 (J)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 제1 환원 단계는 이민 결합을 환원시키고, 제2 환원 단계는 에스테르 기를 환원시키고, 단계 (ii)에서의 제1 환원을 위한 환원제는 LiBH4, NaBH4, 또는 ZnBH4이다. 일부 이러한 실시양태에서, 단계 (iii)에서의 제2 환원을 위한 환원제는 보란, NaBH4/BF3·OEt2, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (Red-Al®), 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL), 또는 NaBH4/I2이다.
화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (M)의 화합물과 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
여기서
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함
를 포함한다.
화합물 (N)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 수성 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행된다. 일부 이러한 실시양태에서, 수성 염기는 수성 K2CO3, 수성 Na2CO3, 수성 Cs2CO3, 수성 LiOH 또는 수성 K3PO4이다. 일부 실시양태에서, 수성 염기는 수성 K3PO4이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2, 또는 PPh3, P(o-Tol)3, PCy3HBF4, Dppf, Dppe, Xantphos, Xphos, BINAP (라세미, R 또는 S) 및 t-BuXphos로부터 선택된 리간드를 갖는 Pd(OAc)2이다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다.
화합물 (N)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (D)의 화합물은
(i) 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
; 및
(ii) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 염소화시켜 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
화합물 (N)의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (A-1)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (N)의 제조 방법은 추가로
(iv) 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염의 tert-부틸 기를 제거하여 화학식 (O)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
; 및
(v) 화학식 (O)의 화합물을 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계
를 포함한다.
화합물 (N)의 제조 방법의 이러한 실시양태에서, 단계 (v)는 화학식 (I)의 화합물의 1수화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염은
(i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (G-1)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
여기서 R은 C1-5 알킬임;
(ii) 화학식 (G-1)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
; 및
(iii) 화학식 (H-1)의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염은
(i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (G-1)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
Figure pct00060
여기서 R은 C1-5 알킬임;
(ii) 화학식 (G-1)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (G-3)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
(iii) 화학식 (G-3)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
; 및
(iv) 화학식 (H-1)의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (AB)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며,
(i) 화학식 (AA)의 화합물 또는 그의 염을 트랜스아미나제와 접촉시켜 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
Figure pct00066
; 및
(ii) 화학식 (J-1)의 화합물을 보호하여 Boc가 부틸옥시카르보닐인 화학식 (AB)의 화합물을 제공하는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 추가로 화학식 (AB)의 화합물을 탈보호시켜 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 탈보호는 염산, 트리플루오로 아세트산, 인산, 황산, 브로민화아연, 촉매 아이오딘, 메탄올 중 아세틸 클로라이드, 또는 메탄올 중 옥살릴 클로라이드의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 탈보호는 염산의 존재 하에 수행되고, 화학식 (J-1)의 화합물은 화학식 (J-2)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (AA)의 화합물은 화학식 (AC)의 화합물 또는 그의 염을 용매 및 물의 존재 하에 카르복실산의 알칼리 금속 염 또는 카르복실산, 또는 그의 혼합물과 접촉시켜 제조된다.
일부 이러한 실시양태에서, 반응은 포름산나트륨 및 포름산의 존재 하에 수행된다. 카르복실산의 다른 알칼리 금속 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 본 개시내용의 범주 내에서 고려된다. 다른 카르복실산은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 본 개시내용의 범주 내에서 고려된다. 일부 실시양태에서, 용매는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 또는 그의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 알콜과 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴 중 1종 이상의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (AC)의 화합물은 화학식 (AD)의 화합물을 화학식 (AE)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (AC)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시켜 제조된다.
화학식 (J-2)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며,
(i) 화학식 (AD)의 화합물을 마그네슘 금속 및 디에틸 옥살레이트와 접촉시켜 화학식 (E)의 화합물을 제공하는 단계
; 및
(ii) 화학식 (E)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (AF)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
(iii) 화학식 (AF)의 화합물 또는 그의 염을 트랜스아미나제와 접촉시켜 화학식 (AG)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
; 및
(iv) 화학식 (AG)의 화합물을 환원제와 접촉시키고, 반응을 염산으로 켄칭하여 화학식 (J-2)의 화합물을 제공하는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 환원제는 수소화붕소나트륨이고, 반응은 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 에테레이트 BF3·OEt2)의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 환원제는 보란이다. 일부 실시양태에서, 보란은 계내에서 생성된다. 다른 적합한 환원제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 본 개시내용의 범주 내에서 고려된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (AH)의 화합물이 본원에 제공되고:
여기서
R4는 H, C2-6 알킬 또는 아릴이다. 일부 실시양태에서, 화합물 AH는 화합물 (AC)와 포름산나트륨의 반응에서 형성된 중간체이다. 일부 실시양태에서, R4는 H, C1-6 알킬 또는 아릴이다.
화학식 (AB)의 화합물 또는 그의 염이 본원에 제공되고:
여기서 Boc는 부틸옥시카르보닐이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
(i) 화학식 (A-1)의 화합물을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
(ii) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 염소화시켜 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
(iii) 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (M)의 화합물과 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
여기서
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함;
(iv) 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염의 tert-부틸 기를 제거하여 화학식 (O)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
; 및
(v) 화학식 (O)의 화합물을 화학식 (J-2)의 화합물과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계
를 포함하고;
여기서, 일부 실시양태에서, 화학식 (J-2)의 화합물은
(v-i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (G-1)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
여기서 R은 C1-5 알킬임;
(v-ii) 화학식 (G-1)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계:
; 및
(v-iii) 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 산과 접촉시켜 화학식 (J-2)의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
상기 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (J-2)의 화합물은 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조된다. 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (J-2)의 화합물은 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
(i) 화학식 (A-1)의 화합물을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
;
(ii) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 염소화시켜 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
;
(iii) 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (M)의 화합물과 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
여기서
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함;
(iv) 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염의 tert-부틸 기를 제거하여 화학식 (O)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
; 및
(v) 화학식 (O)의 화합물을 화학식 (J-2)의 화합물과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계
를 포함하고;
여기서, 일부 실시양태에서, 화학식 (J-2)의 화합물은
(v-i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (G-1)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
Figure pct00102
여기서 R은 C1-5 알킬임;
(v-ii) 화학식 (G-1)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (G-3)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
;
(v-iii) 화학식 (G-3)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
; 및
(v-iv) 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 산과 접촉시켜 화학식 (J-2)의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
상기 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (J-2)의 화합물은 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조된다. 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (J-2)의 화합물은 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조된다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (v)는 화학식 (I)의 화합물의 1수화물을 제공한다.
본원에 기재된 임의의 방법을 위해, 일부 실시양태에서, tert-부틸 기는 트리플루오로아세트산 (TFA)의 존재 하에 제거된다.
화학식 (L)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
화학식 (P)의 화합물을 화학식 (Q)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (L)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (L)을 제조하는 방법은 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (STAB), 염기 및 양성자성 용매의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 염기는 아민이다.
화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
화학식 (L)의 화합물을 화학식 (S)의 화합물과 화학식 (N)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
여기서
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함
를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
화학식 (T)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (S)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
여기서
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함
를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
화학식 (V)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계
여기서
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1수화물이다.
본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 화합물 (I)가 본원에 제공된다.
본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 화합물 (I) 또는 그의 수화물이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 화합물 (I) 또는 그의 1수화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 1수화물은 결정질 형태 (형태 B)이다. 형태 B는 WO 2018/193410에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 형태 B를 제조하는 개선된 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 B는 표 A에 제시된 회절각, 즉 14.0˚, 20.6˚, 24.0˚ 및 24.2˚ (±0.2˚)에서 최대 강도의 피크를 나타내는 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
표 A
데이터 수집 및 구조 정밀화를 하기와 같이 수행하였다.
일부 실시양태는 회절각 (2θ) 14.0˚ 및/또는 20.6˚ 및/또는 24.0˚ 및/또는 24.2˚ (±0.2˚)에서의 주요 피크의 존재를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 형태 B를 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 B의 X선 회절 패턴은 14.0˚, 20.6˚, 24.0˚ 및 24.2˚ (±0.2˚)로부터 선택된 회절각에서의 적어도 1개의 피크의 존재를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 회절각 14.0˚ (±0.2˚)에서의 주요 피크의 존재를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 회절각 20.6˚ (±0.2˚)에서의 주요 피크의 존재를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 회절각 24.0˚ (±0.2˚)에서의 주요 피크의 존재를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 회절각 24.2˚ (±0.2˚)에서의 주요 피크의 존재를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)는 14.0˚, 20.6˚, 24.0˚ 및 24.2˚ (±0.2˚)로부터 선택된 2개 이상, 예를 들어 3 또는 4개의 회절각에서의 주요 피크의 존재를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
화합물 (I)의 형태 B의 X선 분말 회절 패턴은 또한 8.8, 13.0, 13.8, 14.4, 17.3, 19.3, 21.3 및 28.7 (±0.2˚)로부터 선택된 회절각에 존재하는 피크를 가질 수 있다. 일부 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 회절각 14.0˚ 및/또는 20.6˚ 및/또는 24.0˚ 및/또는 24.2˚ (±0.2˚)에서의 주요 피크 및 임의로 8.8˚, 13.0˚, 13.8˚, 14.4˚, 17.3˚, 19.3˚, 21.3˚ 및/또는 28.7˚ (±0.2˚)로부터 선택된 회절각에서의 1개 이상의 추가의 피크의 존재를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)는 회절각 14.0˚ 및/또는 20.6˚ 및/또는 24.0˚ 및/또는 24.2˚ (±0.2˚)에서의 주요 피크; 및 임의로 회절각 13.8˚ 및/또는 9.3˚ 및/또는 21.3˚ (±0.2˚)에서의 1개 이상의 추가의 피크의 존재를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)는 회절각 14.0˚, 20.6˚, 24.0˚, 24.2˚, 13.8˚, 19.3˚ 및 21.3˚ (±0.2˚)에서의 주요 피크의 존재를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)는 회절각 14.0˚, 20.6˚, 24.0˚, 24.2˚, 8.8˚, 13.0˚, 13.8˚, 14.4˚, 17.3˚, 19.3˚, 21.3˚ 및 28.7˚ (±0.2˚)에서의 주요 피크의 존재를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)는 시차 주사 열량측정 (DSC)에 적용되는 경우에 100℃ 내지 110℃의 개시 온도를 갖는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)는 DSC에 적용되는 경우에 101℃ 내지 108℃의 개시 온도를 갖는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 실시양태는 110℃ 내지 125℃에서 피크를 갖는 흡열 사건을 나타내는 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태는 111℃ 내지 113℃에서 피크를 갖는 흡열 사건을 나타내는 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)를 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 B는 열중량측정 분석 (TGA)에 의해 분석되었고, 110℃ 내지 130℃, 예를 들어 120℃에서 완결되는 85℃ 내지 95℃, 예를 들어 90.86℃의 개시 온도로 중량 손실 전이를 나타낸다.
본원에 기재된 방법에 따라 제조되고 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)가 본원에 제공된다. 데이터 수집을 하기와 같이 수행하였다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 B는 특정 회절각, 즉 14.2˚, 14.6˚, 20.7˚ 및 24.3˚ (±0.2˚)에서 최대 강도의 피크를 나타내는 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 B는 특정 회절각, 즉 8.9˚, 14.0˚, 14.2˚, 14.6˚, 20.7˚, 24.3˚ 및 29.0˚ (±0.2˚)에서 최대 강도의 피크를 나타내는 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 형태 B는 특정 회절각, 즉 8.9˚, 13.2˚, 14.0˚, 14.2˚, 14.6˚, 17.5˚, 19.5˚, 20.7˚, 21.4˚, 21.7˚, 23.7˚, 24.3˚ 및 29.0˚ (±0.2˚)에서 최대 강도의 피크를 나타내는 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 B는 표 B에 제시된 회절각에서 최대 강도의 피크를 나타내는 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
표 B
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 결정질인 형태 (형태 B)가 본원에 제공되고, 여기서 형태 B는 화합물 (I)의 1수화물이다. 도 2는 형태 B의 단결정 X선 구조를 ORTEP 플롯으로서 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다:
여기서
조성물은 0.5% 면적/면적 이하의 화학식 (Z-1) 및/또는 화학식 (Z-2)의 화합물을 포함한다:
한 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 화합물 (I)는 0.1% 면적/면적 이하의 화합물 (Z-1) 및 (Z-2)를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 화합물 (I)는 0.3% 면적/면적 이하의 화합물 (Z-1)을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 화합물 (I)는 0.1% 면적/면적 이하의 화합물 (Z-1)을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 화합물 (I)는 0.3% 면적/면적 이하의 화합물 (Z-2)를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 화합물 (I)는 0.1% 면적/면적 이하의 화합물 (Z-2)를 포함한다. 본원에 사용된 "면적/면적"은 HPLC 또는 키랄 HPLC 상의 피크 면적을 지칭한다.
(S)-2-아미노-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 (화합물 (J-2), CAS 번호: 2095692-22-9)는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 약 95% 순도로 소량으로 상업적으로 입수가능하지만, 키랄 순도는 공지되어 있지 않다. 높은 키랄 순도의 다량의 이 물질이 바람직하였다. 반응식 1은 화합물 (J-2)의 제조를 위한 개선된 절차를 약술한다.
반응식 1
화합물 (E) 및 화합물 (F-1) 사이의 루이스 산 매개 반응은 이민 화합물 (G-1)을 제공하고, 이는 단일 환원 단계에서 (예를 들어, 환원제 예컨대 보란, NaBH4/BF3·OEt2, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (Red-Al®), 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL), NaBH4/I2 또는 임의의 다른 적합한 환원제의 사용에 의해) 화합물 (H-1)로 환원시킬 수 있다. 대안적으로, 이민 화합물 (G-1)을 제1 환원제 예컨대 LiBH4, NaBH4, ZnBH4 또는 임의의 다른 적합한 환원제를 사용하여 화합물 (G-3)으로 환원시킨 다음, 추가의 환원제 예컨대 보란, NaBH4/BF3·OEt2, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (Red-Al®), 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL), NaBH4/I2 또는 임의의 다른 적합한 환원제를 사용하여 화합물 (H-1)로 추가로 환원시킬 수 있다. 루이스 산은 MgSO4, CuSO4, Cs2CO3, Yb(OTf)3, ZnCl2, 트리스-(2,2,2-트리플루오로 에틸)보레이트, 트리알킬 보레이트, 디아자비시클로운데센 (DBU), KOtBu, TiCl4, BF3·OEt2, Sc(OTf)3 또는 화학식 (K)의 티타늄 알콕시드일 수 있다:
여기서
R1은 C1-5 알킬, 또는 임의의 다른 적합한 루이스 산임.
실시예 10에 기재된 바와 같이, 화합물 (J-2)의 제조를 위한 초기 절차는 화합물 (J-2)에 대해 약 91.5% 면적의 키랄 HPLC 순도를 제공하였다.
화합물 (J-2)의 키랄 순도를 개선시키기 위하여, 실시예 11에 기재된 바와 같이 화합물 (J-2)를 화합물 (J-1)로 유리-염기화시켰다.
유리 염기 화합물 (J-1)을 실시예 12에 기재된 바와 같이 만델산 염, 즉 화합물 (J-3)으로 전환시켰다. 이어서, 화합물 (J-3)을 실시예 14에 기재된 바와 같이 유리 염기화하여 화합물 (J-1)을 제공하였다. 유리 염기, 즉 화합물 (J-1)의 키랄 순도는 이제 99.9% 면적으로 개선되었다. 이어서, 화합물 (J-1)을 실시예 15에 기재된 바와 같이 HCl 염, 즉 화합물 (J-2)로 전환시켰다. 화합물 (J-2)의 키랄 HPLC 순도는 실시예 15에 기재된 바와 같이 약 99.9% 면적으로 개선되었다.
유사하게, 유리 염기 화합물 (J-1)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 푸로에이트 산 염, 즉 화합물 (J-4)로 전환시켰다. 이어서, 화합물 (J-4)를 실시예 13에 기재된 바와 같이 HCl 염, 즉 화합물 (J-2)로 전환시켰다. 화합물 (J-2)의 키랄 HPLC 순도는 실시예 13에 기재된 바와 같이 약 100% 면적으로 개선되었다.
따라서, 본원에 기재된 방법은 우수한 키랄 순도를 갖는 개선된 중간체, 즉 화합물 (J-2)를 제공한다.
하기 반응식 2는 상기 및 실시예 섹션에 기재된 방법을 사용한 화합물 (I)의 합성을 위한 실시양태를 나타낸다.
반응식 2
반응식 2에서의 R2 및 R3은 일부 또는 임의의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 (L)을 보릴화제 및 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 또는 금속-매개 커플링 반응을 위한 임의의 다른 적합한 촉매의 존재 하에 보로네이트 (M)로 전환시킨다. 반응에 적합한 용매는 아세토니트릴, DMF 또는 다른 비양성자성 용매를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기, 예를 들어 KOAc, NaOAc 또는 임의의 다른 적합한 염기가 사용될 수 있다. 반응 온도는 약 70℃ 내지 120℃, 약 100℃ 내지 120℃, 또는 약 80℃ 내지 90℃ 범위일 수 있다. 보로네이트 (M)의 형성 후에, 화합물 (D)는 수성 염기의 존재 하에 보다 낮은 온도에서 (예를 들어, 반응 혼합물을 약 70℃ 내지 85℃, 또는 약 70℃ 내지 75℃로 냉각시킴으로써) 반응 혼합물에 첨가된다. K2CO3, 수성 Na2CO3, 수성 Cs2CO3, 수성 LiOH 및/또는 수성 K3PO4를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 수성 염기가 사용될 수 있다. NaOH가 라세미화를 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌지만 NaOH 및/또는 NaHCO3가 또한 사용될 수 있다. 제1 단계로부터의 팔라듐 촉매는 반응 혼합물에 남아있고, 또한 단일 포트 공정으로 화합물 (D)와 화합물 (M)의 반응을 촉매한다. 반응은 또한 별도의 단계/포트/반응기에서 수행될 수 있음이 이해될 것이다. 이어서, 반응식 2에 따라 형성된 화합물 (N)을 화합물 (I)로 전환시킨다. 실시예 3은 반응식 2에 제시된 바와 같은 화합물 (N)의 제조를 위한 한 실시양태를 기재한다. 화합물 (D)의 사용, 및 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물 (J-2)의 사용은 화합물 (I)의 전반적인 개선된 수율을 가능하게 한다.
하기 반응식 3은 상기 및 실시예 섹션에 기재된 방법을 사용한 화합물 (I)의 합성을 위한 실시양태를 나타낸다.
반응식 3
반응식 3에서의 R2 및 R3은 일부 또는 임의의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 (T)를 보릴화제 및 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 또는 금속-매개 커플링 반응을 위한 임의의 다른 적합한 촉매의 존재 하에 보로네이트 (V)로 전환시킨다. 반응에 적합한 용매는 아세토니트릴, DMF 또는 다른 비양성자성 용매를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기, 예를 들어 KOAc, NaOAc 또는 임의의 다른 적합한 염기가 사용될 수 있다. 반응 온도는 약 70℃ 내지 120℃, 약 100℃ 내지 120℃, 또는 약 80℃ 내지 90℃ 범위일 수 있다. 보로네이트 (V)의 형성 후에, 화합물 (D)를 수성 염기의 존재 하에 보다 낮은 온도에서 (예를 들어, 반응 혼합물을 약 70℃ 내지 85℃, 또는 약 70℃ 내지 75℃로 냉각시킴으로써) 동일한 반응 혼합물에 첨가한다. K2CO3, 수성 Na2CO3, 수성 Cs2CO3, 수성 LiOH 및/또는 수성 K3PO4를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 수성 염기가 사용될 수 있다. NaOH가 라세미화를 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌지만 NaOH 및/또는 NaHCO3가 또한 사용될 수 있다. 임의로, 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 또는 화합물 (D)와의 금속-매개 커플링 반응을 위한 임의의 다른 적합한 촉매를 첨가할 수 있다. 임의로, 2개의 반응은 제1 단계로부터의 촉매가 또한 제2 반응을 촉매하는 원 포트 절차로서 수행될 수 있다. 실시예 18은 화합물 (T)로부터 화합물 (I)의 제조를 위한 한 실시양태를 기재한다. 화합물 (D)의 사용, 및 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물 (J-2)의 사용은 화합물 (I)의 전반적인 개선된 수율을 가능하게 한다.
하기 반응식 4는 상기 및 실시예 섹션에 기재된 방법을 사용한 화합물 (I)의 합성을 위한 실시양태를 나타낸다.
반응식 4
반응식 4에서의 R2 및 R3은 일부 또는 임의의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 (D) 대신에, 화합물 (S)를 본원에 기재되거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 표준 커플링 절차를 사용하여 브로모 화합물 (L)과의 커플링에 사용할 수 있다. 화합물 (S)의 사용, 및 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물 (J-2)의 사용은 화합물 (I)의 전반적인 개선된 수율을 가능하게 한다. 화합물 (S)는 화합물 (D)로부터 출발하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 보릴화 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
하기 반응식 5는 상기 및 실시예 섹션에 기재된 방법을 사용한 화합물 (I)의 합성을 위한 실시양태를 나타낸다.
반응식 5
Figure pct00129
반응식 5에서의 R2 및 R3은 일부 또는 임의의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 (D) 대신에, 화합물 (S)를 본원에 기재되거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 표준 커플링 절차를 사용하여 브로모 화합물 (T)와의 커플링에 사용할 수 있다. 화합물 (S)의 사용, 및 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물 (J-2)의 사용은 화합물 (I)의 전반적인 개선된 수율을 가능하게 한다.
상기 기재된 단계의 임의의 조합은 실시예 섹션에 기재된 임의의 절차를 비롯한 본원에 기재된 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건을 또한 사용할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부 혼합물)는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 상업적 공급업체 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토런스), 엠카-케미(Emka-Chemie) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 입수가능하다. 다른 것들은 표준 참조 교재, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
실시예
본원에 기재된 화합물 및 중간체는 본원에 개시된 방법 및 그의 상용 변형을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 본원의 개시내용 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 고려하여 명백할 것이다. 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 본원의 교시에 더하여 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은, 예를 들어 시그마 알드리치 또는 다른 화학 공급업체로부터 상업적으로 구입할 수 있다.
하기 실시예는 본 개시내용의 구체적 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 기술을 나타내고, 따라서 그의 실시를 위한 구체적 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되어야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고, 여전히 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인지하여야 한다.
실시예 1: 5-클로로-2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노] 피리미딘-4-올, 화학식 (C)의 화합물의 제조
n-부탄올 (576.6 Kg) 중 화학식 (A-1)의 화합물 (85 Kg, 82.5% 검정, 유리 염기로서, 99.9% 면적 순도, 1 당량), 화학식 (B)의 화합물 (85.2 Kg, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (219.8 Kg, 4 당량)의 혼합물을 110 내지 115℃로 6일 동안 가열하였다. HPLC에 의해 0.80% 면적까지 화학식 A-1의 화합물이 소모된 후, 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 10% K3PO3 수용액 3 x 386 Kg으로 추출하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (282 Kg)로 세척하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층의 pH를 진한 염산 (65 Kg)을 사용하여 7.0으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 10℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물 (210 Kg)로 세척하고, 물 함량이 0.1% 미만이 될 때까지 질소 기체 스위프로 70℃에서 건조시켜 77 Kg의 조 생성물 (화학식 (C)의 화합물)을 수득하였다. 조 고체를 n-부탄올 (1656 Kg) 중에 현탁시키고, 용해를 위해 108℃로 가열하였다. 용액을 7-8시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 천천히 냉각시키고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, n-부탄올 (245 Kg) 및 아세토니트릴 (236 Kg)로 세척하였다. 습윤 케이크를 잔류 n-부탄올이 2700 ppm이고 잔류 아세토니트릴이 500 ppm이 될 때까지 질소 기체 스위프로 70℃에서 건조시켜 화학식 C의 화합물을 백색 고체 (69 Kg, 71% 수율, HPLC 순도 = 99.8% 면적)로서 수득하였다.
생성물을 LCMS (코르텍스 C18+, 90Å, 2.7 μm, 2.1 mm x 30 mm, 3분 방법, 0.1% 포름산, 5-100% MeCN/물)에 의해 분석하였다: m/z 230.1 (M+H)+ (ES+), 0.84분에서 260 nm +/- 80nm에서 99% 순도.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 3H), 3.36 (td, J = 11.5, 2.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.04 (C), 153.27 (CH + C), 108.44 (C), 65.72 (2 x CH2), 46.69 (CH), 32.29 (2 x CH2).
실시예 2: 4,5-디클로로-N-(옥산-4-일)피리미딘-2-아민, 화학식 (D)의 화합물의 제조
포스포릴 클로라이드 (185 Kg, 4 당량)를 아세토니트릴 (550 Kg) 중 화학식 C의 화합물 (69 Kg, 1 당량)의 혼합물에 첨가하고, 70 내지 75℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 약 35℃로 냉각시키고, 3-4 부피로 농축시켰다. 아세토니트릴 (270 Kg)을 채우고, 이어서 3-4 부피로 농축시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1662 Kg) 중 K3PO4 (414 Kg)의 수용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 예열된 (30 내지 40℃) 물 (345 Kg)로 세척하였다. 습윤 케이크를 45 내지 50℃에서 질소 스위프로 3일 동안 건조시켜 화학식 D의 화합물을 백색 고체 (68.6 Kg, 90% 수율, HPLC 순도 = 99.9% 면적)로서 수득하였다.
생성물을 LCMS (코르텍스 C18+, 90Å, 2.7 μm, 2.1 mm x 30 mm, 3분 방법, 0.1% 포름산, 5-100% MeCN/물)에 의해 분석하였다: m/z 248.0/250.0 (M+H)+ (ES+), 1.69분에서, 260 nm +/- 80nm에서 99% 순도.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 3H), 3.45 - 3.27 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 159.50 (C), 158.10 (CH), 156.61 (C), 113.70 (C), 65.89 (2 x CH2), 47.19 (CH), 32.05 (2 x CH2).
실시예 3: tert-부틸 (2R)-2-(6-(5-클로로-2-[(옥산-4-일)아미노]피리미딘-4-일)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2일)프로파노에이트, 화학식 (N)의 화합물의 제조
아세토니트릴 (734 Kg) 중 화학식 L의 화합물 (91.8 Kg, 1 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (82 Kg, 1.2 당량), 아세트산칼륨 (79 Kg, 2.95 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (5 Kg, 0.025 당량)의 혼합물을 80 내지 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 화학식 L의 화합물을 화학식 M-1의 화합물로 전환시킨 후, 반응 혼합물을 70 내지 75℃로 냉각시키고, 화학식 D의 화합물 (68 Kg) 및 물 (789 Kg) 중 K3PO4 (143 Kg)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 화학식 M-1의 화합물이 1% 미만이 될 때까지 70-75℃에서 48시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물 (733 Kg) 중 염화나트륨 (186 Kg)의 수용액 및 에틸 아세테이트 (1656 Kg)를 충전하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 8 내지 10 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (1656 Kg)를 첨가하고, 약 9 부피로 증류시켰다. 새로운 에틸 아세테이트 (1656 Kg)를 첨가하고, 유기 층을 물 (882 Kg) 중 시트르산 (46 Kg)의 수용액으로 세척한 다음, N-아세틸 시스테인의 2% 수용액으로 4회 세척하였다 (각 세척당 10 부피). 유기 층을 5% 수성 K2HPO4 (10 부피)로 세척한 다음, 유기 층을 활성탄 (18 Kg)으로 처리하였다. 유기 층을 실리카 겔의 패드 (18 cm 높이; 200 Kg)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (4000 Kg)로 세척하였다. 여과물을 약 5-6 부피로 농축시키고, 아세토니트릴 (825 Kg; 2회)로 교체하고, 매회 5-6 부피로 농축시켰다. 아세토니트릴 용액을 55-60℃로 가열하고, 물 (1560 Kg)을 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 6시간 동안 유지하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (367 Kg) 및 물 (1100 Kg)의 혼합물로 세척하였다. 습윤 케이크를 58 내지 62℃에서 아세토니트릴 (1190 Kg) 중에 용해시키고, 물 (1530 Kg)을 그 온도에서 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 5시간에 걸쳐 냉각시키고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (367 Kg) 및 물 (1100 Kg)의 혼합물로 세척하였다. 습윤 케이크를 잔류 물이 0.1% 미만이 될 때까지 진공 하에 35 내지 45℃에서 건조시켜 화학식 N의 화합물을 백색 고체 (90.6 Kg, 71% 수율, HPLC 순도 = 99.5% 면적)로서 수득하였다.
생성물을 LCMS (코르텍스 C18+, 90Å, 2.7 μm, 2.1 mm x 30 mm, 3분 방법, 0.1% 포름산, 5-100% MeCN/물)에 의해 분석하였다: m/z 473.2/475.2 (M+H)+ (ES+), 2.04분에서, 260 nm +/- 80nm에서 99% 순도.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 4.81 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 5H), 1.40 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.57 (C), 167.06 (C), 160.01 (C), 158.22 (CH), 143.61 (C), 136.10 (C), 132.24 (CH), 131.73 (C), 123.54 (CH), 123.25 (CH), 114.68 (C), 81.31 (C), 66.00 (2 x CH2), 50.00 (CH), 47.07 (CH), 46.99 (CH2), 32.28 (2 x CH2), 27.58 (3 x CH3), 15.33 (CH3).
실시예 4: (2R)-2-(6-(5-클로로-2-[(옥산-4-일)아미노]피리미딘-4-일)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2일)프로판산, 화학식 (O)의 화합물의 제조
디클로로메탄 (312 Kg) 중 화학식 N의 화합물 (11.8 Kg, 1 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (36 Kg, 13 당량)을 첨가하였다. 화학식 N의 화합물이 1% 미만으로 소모될 때까지 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 35시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 부피로 증류시키고, 4 부피로 증류시키는 톨루엔 (3 x 123 Kg)으로 교체하였다. 디클로로메탄 (126 Kg)을 첨가하고, 유기 층을 K2HPO4의 10% 수용액 (2 x 177 Kg)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 디클로로메탄 (82 Kg)으로 1회 세척하였다. 수성 층을 55 내지 62℃로 가열하고, 수성 염산을 사용하여 pH를 3.0으로 조정하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2-3시간 동안 유지하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (2 x 35 Kg)로 세척하고, 12시간 동안 40-45℃에서 질소 기체의 흐름으로 건조시켜 화학식 O의 화합물을 백색 고체 (9.6 Kg, 90% 수율; HPLC 순도 = 100% 면적)로서 수득하였다.
생성물을 LCMS (코르텍스 C18+, 90Å, 2.7 μm, 2.1 mm x 30 mm, 3분 방법, 0.1% 포름산, 5-100% MeCN/물)에 의해 분석하였다: m/z 473.2/475.2 (M+H)+ (ES+), 2.04분에서, 260 nm +/- 80nm에서 99% 순도.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 4.81 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 5H), 1.40 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.57 (C), 167.06 (C), 161.5 (넓은 피크) 160.01 (C), 158.22 (CH), 143.61 (C), 136.10 (C), 132.24 (CH), 131.73 (C), 123.54 (CH), 123.25 (CH), 114.68 (C), 81.31 (C), 66.00 (2 x CH2), 50.00 (CH), 47.07 (CH), 46.99 (CH2), 32.28 (2 x CH2), 27.58 (3 x CH3), 15.33 (CH3).
실시예 5: (2R)-2-(6-{5-클로로-2-[(옥산-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-N-[(1S)-1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-히드록시에틸]프로펜아미드, 화학식 (I)의 화합물의 제조
디클로로메탄 (247 Kg) 중 화학식 O의 화합물 (9.29 Kg, 98.2% 검정, 1 당량), 화학식 J-2의 화합물 (6.06 Kg, 1.2 당량) 및 N-에틸디이소프로필 아민 (12 Kg, 4 당량)의 혼합물을 -3 내지 3℃로 냉각시키고, TBTU (8.79 Kg, 1.2 당량)를 각 부분 사이에 15분 간격으로 5 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, HPLC 분석은 1% 미만의 화학식 O의 화합물의 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 10% 수성 염산 (95 Kg)으로 2회, 이어서 10% 수성 K2HPO4 (95 Kg)로 2회 세척하였다. 유기 층을 물 (95 Kg)로 세척하고, 5-6 부피로 증류시켰다. 디클로로메탄을 무수 에탄올 (143 Kg)로 교체하고, 6 부피로 증류시켰다. 에탄올성 용액을 약 50℃로 가열하고, 물 (67 Kg)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 화학식 I의 화합물 (80 g)로 시딩하고, 이 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 5시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 에탄올 (15 Kg) 및 물 (19 Kg)의 혼합물로 세척하였다. 습윤 케이크를 잔류 물이 4% 미만이 될 때까지 질소 기체의 스트림으로 30 내지 35℃에서 건조시켜 화학식 I의 조 화합물 (11.2 Kg)을 수득하였다. 조 생성물을 약 50℃에서 무수 에탄올 (37 Kg) 중에 용해시키고, 물 (22 Kg)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 화학식의 화합물 (40 g)의 시드를 첨가하고, 물 (22 Kg)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 약 40℃로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 혼합물을 이 온도에서 15시간 동안 교반하고, 실온으로 5시간에 걸쳐 냉각시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 에탄올 (16 Kg) 및 물 (20 Kg)의 혼합물로 세척하였다. 습윤 케이크를 물 함량이 3% 미만이 될 때까지 3일에 걸쳐 질소 스트림으로 약 35℃에서 건조시켜 화학식 I의 화합물을 백색 고체 (10.3 Kg, 77% 수율; HPLC 순도 = 99.5% 면적, 키랄 순도 = 100% 면적)로서 수득하였다.
생성물을 LCMS (코르텍스 C18+, 90Å, 2.7 μm, 2.1 mm x 30 mm, 3분 방법, 0.1% 포름산, 5-100% MeCN/물)에 의해 분석하였다: m/z 186.2 (M+H)+ (ES+), 0.10분에서, 260 nm +/- 80nm에서 99% 순도. 생성물 중 화학식 (Z-1)의 화합물의 양은 HPLC에 의해 약 0.03% 면적이고, 생성물 중 화학식 (Z-2)의 화합물의 양은 HPLC에 의해 <0.02% 면적이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 3H), 7.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.83 (dt, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.79 (C, J = 242.6 Hz), 160.71 (C, J = 11.7 Hz), 139.05 (C, J = 9.9 Hz), 110.16 (CH, J = 2.6 Hz), 106.65 (CH, J = 22.9 Hz), 101.30 (CH, J = 25.0 Hz), 62.70 (CH2), 55.83 (CH3), 55.59 (CH, J = 2.1 Hz).
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -111.31.
실시예 6: tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로파노에이트, 화학식 (L)의 화합물의 제조
tert-부틸 D-알라니네이트, HCl 염 (859 mg, 97% Wt, 1.15 당량, 4.59 mmol), 메틸 5-브로모-2-포르밀벤조에이트 (1.00 g, 97% Wt, 1 당량, 3.99 mmol) 및 DIPEA (1.05 mL, 1.5 당량, 5.99 mmol)의 혼합물을 벤조트리플루오라이드 (10 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, MeCN (20 mL)과 공비혼합하였다. 생성된 잔류물을 벤조트리플루오라이드 (10 mL) 중에 재용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.11 g, 2.5 당량, 9.98 mmol)를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 벤조트리플루오라이드의 추가의 부분 (10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 HCl (10 mL, 1M 수성) 및 NaHCO3 (10 mL, 포화 수성)로 세척하였다. 유기 상을 ~2 mL로 농축시키고, 온도를 70℃에서 유지하면서, n-헵탄 (7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 35℃로 천천히 냉각시키고, 결정화가 발생하였다. 이어서, 반응물을 18℃로 10분 동안 냉각시킨 다음, 침전물을 수집하였다. 침전물을 필터 상에서 n-헵탄 (2 mL)으로 세척한 다음, 진공 데시케이터에서 45℃에서 2시간 동안 건조시켜 tert-부틸 (R)-2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노에이트 (0.80 g, 2.3 mmol, 58% 수율, HPLC 순도 = 99% 면적)를 결정질 백색 고체로서 수득하였다.
생성물을 LCMS (엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 130Å, 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm, 산성 (0.1% 포름산), 4분 방법, 5-95% MeCN/물)에 의해 분석하였다: m/z 284.0/286.0 (M-tBu)+ (ES+), 2.22분에서, 99% 순도, (다이오드 어레이).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H).
실시예 7: 에틸 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소아세테이트, 화학식 (E)의 화합물의 제조
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 Mg 금속 (11.9 g, 1.0 당량)의 슬러리를 65±5℃로 가열하고, DIBAL-H (3.6 mL, 0.0073 당량) 및 3-브로모-5-플루오로아니솔 테트라히드로푸란의 용액 (200 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 3-브로모-5-플루오로아니솔이 소모될 때까지 65±5℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 5±5℃로 냉각시키고, -25±5℃에서 유지된 테트라히드로푸란 (1 L) 중 디에틸 옥살레이트 (71.7 g, 1.2 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 25±5℃로 가온하고, 25±5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척한 다음, 농축 건조시켜 화학식 E의 화합물을 황색 액체 (116.8 g, 수율 = 66%, HPLC 순도=55.8% 면적)로서 수득하였다.
실시예 8: 에틸 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소아세테이트, 화학식 (E)의 화합물의 제조
테트라히드로푸란 (5.5 L) 중 3-브로모-5-플루오로아니솔 (550 g, 1 당량)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, nBuMgCl (0.33 당량) 및 nBuLi (0.67 당량)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질의 소모 (HPLC에 의함)까지 이 온도에서 교반한 다음, -55℃에서 유지된 테트라히드로푸란 (2.75 L) 중 디에틸 옥살레이트 (3 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 이 온도에서 유지한 다음, 포화 수성 염화암모늄 (2.75 L)으로 켄칭하였다. 생성물을 메틸 tert-부틸에테르 (2 x 2.75 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2.75 L)로 세척하고, 농축 건조시켜 화학식 E의 화합물을 오렌지색 오일 (610 g, 수율 = 71%, HPLC 순도 = 73.79% 면적)로서 수득하였다.
실시예 9: 화학식 (G-1)의 화합물의 제조
테트라히드로푸란 (6 L) 중 화학식 E의 화합물 (600 g, 1 당량)의 용액에 R-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (385 g, 1.2 당량) 및 Ti(OEt)4 (1391 g, 2.3 당량)를 충전하였다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 약 60℃로 가열한 다음, 50℃로 냉각시키고, EDTE (N,N,N',N'-테트라키스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민) (1567 g, 2.5 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 메틸 tert-부틸에테르 (3 L) 및 물 (3 L)을 충전하고, 30분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 메틸 tert-부틸에테르 (3 L)로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (3 L)로 세척하고, 농축 건조시켜 화학식 G-1의 화합물을 갈색 오일 (1187 g, 수율 = 84%; HPLC 순도: 에틸 에스테르=68.75% 면적 및 이소프로필 에스테르=17.83% 면적)로서 수득하였다.
실시예 10: (S)-2-아미노-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에탄-1-올, 히드로겐 클로라이드 염, 화학식 (J-2)의 화합물의 제조
테트라히드로푸란 (4.49 L) 중 화학식 G-1의 화합물 (449 g, 1 당량)의 용액을 -35℃로 냉각시키고, 보란의 용액 (테트라히드로푸란 중 1M, 3.0 당량)을 온도를 -30 내지 -40℃로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 -35℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응이 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 화학식 G-3의 화합물의 화학식 H-1의 화합물로의 전환이 완결될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃로 냉각된 메탄올 (2.245 L)에 적가하였다. 주의: 수소 기체 발생. 염산의 용액 (메탄올 중 4M, 6 당량)을 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 화학식 H-1의 화합물의 화학식 J-2의 화합물로의 전환이 완결될 때까지 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 5 부피로 농축시키고, 잔류 메탄올이 1% 미만이 될 때까지 용매를 메틸 tert-부틸에테르 (2 x 4.5 L)로 교환하였다. 5 부피 메틸 tert-부틸에테르 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 메틸 tert-부틸에테르 (900 mL)로 세척하였다. 습윤물을 진공 하에 건조시켜 화학식 J-2의 화합물을 백색 고체 (390.3 g, 수율 = 75%, HPLC 순도 = 96.3% 면적, 키랄 순도: 91.5% 면적)로서 수득하였다.
실시예 11: (S)-2-아미노-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에탄-1-올, 화학식 (J-1)의 화합물의 제조
5℃에서 메틸 tert-부틸 에테르 (7.48 L) 중 화학식 J-2의 조 화합물 (748 g, 1 당량)의 슬러리에 수산화나트륨의 수용액 (1.7 M, 2.992 L)을 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온이 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 7.48 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3.74 L)로 세척하고, 농축 건조시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르와의 공비 증류를 사용하여 건조될 때까지 잔류 물을 3% 미만으로 제거하여 화학식 J-1의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (563 g, 수율 = 93%, HPLC 순도 = 96.74% 면적, 키랄 순도 = 94.93% 면적).
실시예 12: (S)-2-아미노-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에탄-1-올 L-만델산 염, 화학식 (J-3)의 화합물의 제조
실온에서 메틸 tert-부틸 에테르 (3.33 L) 중 화학식 J-1의 화합물 (333 g, 1 당량)의 용액에 (S)-(+)-만델산 (274 g, 1 당량)을 충전하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 메탄올 (500 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (1.33 L)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화학식 J-3의 만델레이트 염을 백색 고체 (520 g, 수율 = 86%, HPLC 순도 = 99.1% 면적, 키랄 순도 = 99.8% 면적)로서 수득하였다.
실시예 13: (S)-2-아미노-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에탄-1-올 (R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 염, 화학식 (J-4)의 화합물의 제조
아세토니트릴 (113 mL) 중 화학식 J-1의 화합물 (630 mg, 1 당량, 3.40 mmol, 키랄 HPLC = 96.68% 면적)의 용액에 (R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 (395 mg, 324 μL, 1.00 당량, 3.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 환류 (90℃ 외부 온도) 하에 30분 동안 가열하여 담황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화학식 (J-4)의 테트라푸로에이트 염을 백색 고체 (775 mg 76% 수율, 키랄 HPLC = 100% 면적)로서 수득하였다.
화학식 (J-4)의 화합물 (775 mg, 1 당량)을 디클로로메탄 (20 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 약 5 mL로 농축시켰다. 염산의 용액 (디옥산 중 4 N, 3 당량, 1.9 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 증발 건조시켜 화학식 J-2의 화합물을 백색 고체 (523 g, 키랄 순도 = 100% 면적)로서 수득하였다.
실시예 14: (S)-2-아미노-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에탄-1-올, 화학식 (J-1)의 화합물의 제조
5℃에서 메틸 tert-부틸 에테르 (5.15 L) 중 화학식 J-4의 화합물 (만달레이트 염) (515 g, 1 당량)의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (0.46 M, 2.575 L, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 2.575 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 화학식 J-1의 화합물 259 g을 함유하는 1 부피로 농축시켰다 (수율 = 92%, HPLC 순도 = 99.62% 면적, 키랄 순도 = 99.9% 면적).
실시예 15: (S)-2-아미노-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에탄-1-올 히드로겐 클로라이드 염, 화학식 (J-2)의 화합물의 제조
실온에서 메틸 tert-부틸 에테르 (2.5 L) 중 화학식 J-1의 화합물 (259 g, 1 당량)의 용액에 염산 (디옥산 중 4 M, 763 mL, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (1.56 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 건조시켜 화학식 J-2의 화합물을 백색 고체 (306 g, 수율 = 99%, HPLC 순도 = 99.8% 면적, 키랄 순도 = 99.89% 면적, 잔류 L-만델산 < 100 ppm)로서 수득하였다.
실시예 16: 화학식 (R)의 화합물의 제조
트리플루오로아세트산 (43.5 g, 381.8 mmol, 13 당량)을 디클로로메탄 (200 mL) 중 화학식 L의 화합물 (10 g, 29.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 3 부피로 농축시키고, 톨루엔으로 2회 증류시켰다 (10 부피의 톨루엔을 첨가하고, 매회 3 부피로 농축시킴). 생성된 슬러리를 완전히 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 75℃에서 30분 동안 에틸아세테이트 (200 mL)로 연화처리하고, 30분에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 유지하고, 여과하였다. 백색 고체를 고진공 하에 4시간 동안 건조시켜 생성물 (7.5 g, 수율 = 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 17: 화학식 (T)의 화합물의 제조
디클로로메탄 (72 mL) 중 카르복실산 화합물 R (6 g, 21.1 mmol, 1.0 당량), 화학식 J-1의 화합물 (5.6 g, 25.3 mmol, 1.2 당량) 및 N-에틸디이소프로필아민 (10.9 g, 84.4 mmol, 4.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. TBTU (8.4 g, 25.3 mmol, 1.2 당량)를 계산된 70분에 걸쳐 5 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (2 x 60 mL), 10% K2HPO4 용액 (2 x 60 mL) 및 물 (60 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4의 짧은 패드 상에서 여과하고, 완전히 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 조 고체를 75℃에서 에탄올 (60 mL) 중에 용해시키고, 1시간에 걸쳐 50℃로 냉각시켜 스폰지 슬러리를 수득하였다. 물 (60 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 30분에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 에탄올/물의 혼합물 (1:1, 12 mL x 2)로 헹구어 백색 면 유사 고체를 수득하였다. 습윤 고체를 진공 하에 35℃에서 20시간 동안 건조시켜 아미드 화합물 T (7.5 g, 79% 수율)를 백색 솜털모양 고체로서 수득하였다.
실시예 18: 화학식 (I)의 화합물의 제조
질소 하의 건조 플라스크에 DMF (30 mL), 화합물 T (3.0 g, 6.64 mmol, 1.0 당량), 비스-피나콜레이토디보론 (2.0 g, 7.9 mmol, 1.2 당량), KOAc (1.92 g, 19.6 mmol, 2.95 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.122 g, 0.166 mmol, 0.025 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하였다 (200 mbar로 배기시키고, 질소로 3회 재충전함). 반응 혼합물을 110℃로 30분에 걸쳐 가열하고, 4시간 동안 교반하였다 (EtOAc 중 TLC는 남아있는 아미드에 대해 매우 희미한 반점을 나타냄). 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (2 cm) 및 셀라이트 (1 cm)의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 암색 오일을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0%에서 10% MeOH)에 의해 정제하여 조 보로네이트 화합물 V (3.4 g)를 암색 페이스트로서 수득하였다. 조 보로네이트 (3.4 g, 추정 6.64 mmol, 1.0 당량)를 DMF (30 mL) 중에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (0.122 g, 0.166 mmol, 0.025 당량)를 첨가하고, 이어서 화학식 D의 화합물 (1.65 g, 6.64 mmol, 1.0 당량) 및 K3PO4 수용액 (3.52 g, 16.6 mmol, 30 mL 물 중 2.5 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다 (TLC는 화합물 D의 화합물의 소모를 나타냄). 반응물을 반응 혼합물을 20% NaCl 용액 (30 mL)으로 옮김으로써 켄칭하고, EtOAc (60 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 5% 시트르산 용액 (30 mL x 2), 5% K2HPO4 용액 (30 mL x 2) 및 물 (30 mL)로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분적으로 순수한 분획을 수득하였으며, 이를 농축시켜 화학식 I의 화합물을 갈색 발포체 (2.9 g, HPLC 순도 = 84.5%)로서 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 EtOH/H2O (1:1)로부터 재결정화하여 화학식 (I)의 화합물을 연황색 고체 (2.3 g, 수율 = 59%, HPLC 순도 = 97% 면적)로서 수득하였다.
실시예 19: 화학식 (J-2)의 화합물의 제조
단계 1: 화학식 (AC)의 화합물의 제조
-10℃에서 테트라히드로푸란 (3 L) 중 3-플루오로-5-브로모아니솔 (1.0 Kg, 1.0 당량)의 용액에 온도를 -15 내지 -5℃로 유지하면서 테트라히드로푸란 중 iPrMgCl.LiCl (5.63 L, 1.5 당량)의 1.3 M 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 0.51%의 미반응 출발 물질을 나타냈다. 반응 혼합물을 -55 내지 -45℃로 냉각시키고, 온도를 -55 내지 -45℃로 유지하면서 테트라히드로푸란 (4 L) 중 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화학식 AE의 화합물) (805 g, 1.2 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃로 가온하고, 이 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 0℃로 냉각시키고, 1M 염산 (6 L)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (5 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (10 L)으로 세척하고, 약 5 L로 농축시키고, 반응기에 잔류시켰다. 에틸 아세테이트 (2 L x 3)를 첨가하고, 진공 하에 약 5 L로 농축시켰다. N-헵탄 (4 L)을 2시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 15 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, n-헵탄 (2 L)으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 화학식 (AC)의 화합물 (760 g, 수율: 70%, HPLC 순도: 98.15 %면적)을 수득하였다.
단계 2: 화학식 (AA)의 화합물의 제조
무수 에탄올 (6.38 L) 중 화학식 (AC)의 화합물 (1.328 Kg, 1 당량)의 용액에 물 (10.63 L), 포름산 (1.207 Kg, 4 당량) 및 포름산나트륨 (1.471 Kg, 3.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 내지 95℃로 가열하고, 이 온도에서 8시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 0.61%의 미반응 출발 물질 (화학식 (AC)의 화합물)을 나타냈다. 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (13.28 L)로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (6.64 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (6.64 L) 중 탄산나트륨 (521 g, 0.75 당량)의 용액에 이어서 포화 염화나트륨 용액 (6.64 L)으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 40℃에서 반응기에 잔류하는 약 4000 L로 농축시켰다. 무수 에탄올 (5.31 L)을 충전하고, 반응기에 남아있는 약 4 L로 농축시켰다. N-헵탄 (13.28 L)을 5-6시간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 슬러리를 20-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 슬러리를 반응기에 13.28 L이 남도록 농축시키고, n-헵탄 (6.64 L)을 첨가하였다. 슬러리를 반응기에 13.28 L이 남도록 농축시키고, n-헵탄 (6.64 L)을 첨가하였다. 슬러리를 반응기에 13.28 L이 남도록 농축시켰다. GC 분석은 잔류 에탄올의 비-검출가능한 수준을 나타냈다. 혼합물을 여과하고, 질소의 유동 하에 건조시켜 생성물 (986 g, 수율: 80%, HPLC 순도: 96.04%)을 수득하였다.
단계 3: 화학식 (J-2)의 화합물의 제조
화학식 (AA)의 화합물 (10 g)에 EW-TA-184 (2 g, 20 w/w%; 중국 지앙수주 장지아강 소재의 엔자임 웍스 인크.(Enzyme Works Inc.)로부터 구입함), 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄의 0.1 M 용액 (500 mL), 이소프로필아민 (20 당량, 66 mL), 디메틸 술폭시드 (750 mL) 및 피리독살 포스페이트 (2 g)를 첨가하였다. 9.0의 pH를 갖는 반응 혼합물을 20 내지 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 98.3% 반응 전환을 나타냈다. 고체 수산화나트륨 (42 g)을 첨가하여 pH를 13.16으로 조정하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 혼합물을 감압 하에 40℃ 미만에서 약 2시간 동안 농축시켰다. 디tert-부틸 데카르보네이트 (2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20-25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (각 회당 200 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (3 x 200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 반응기에 남아있는 약 15 mL로 농축시키고, n-헵탄 (300 mL)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 20-25℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, n-헵탄 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 습윤 케이크의 HPLC 분석은 화학식 (AB)의 boc-보호된 화합물의 98.98 %면적의 순도를 나타냈다. 축축한 케이크를 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4M 염산 (4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 15시간 동안 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화학식 (J-2)의 화합물 (7.16 g, 수율: 60%, HPLC 순도: 99.5% 면적, 키랄 순도: 100% 면적)을 수득하였다.
실시예 20: 화학식 (J-2)의 화합물의 제조
단계 1: 화학식 (E)의 화합물의 제조
테트라히드로푸란 (344.1 Kg) 중 마그네슘 금속 (15.8 Kg) 및 아이오딘 (0.8 Kg)의 혼합물에 10-25℃에서 3-플루오로-5-브로모아니솔 (12.8 Kg)을 첨가하였다. 혼합물을 60-65℃로 가열하고, 이 온도에서 3-5시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (342.7 Kg) 중 3-플루오로-5-브로모아니솔 (115.4 Kg, 1 당량)의 용액을 55-65℃의 온도를 유지하면서 20-35 Kg/hr의 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 55-65℃에서 3시간 동안 교반하고, 10-25℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (911 Kg) 중 디에틸 옥살레이트 (95.8 Kg)의 용액에 -75 내지 -65℃에서 60-150 Kg/hr의 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 -75 내지 -65℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -20 내지 30℃에서 물 (172 Kg) 중 염산 (97.4 Kg)의 용액으로 켄칭하고, 100-200 Kg/hr의 기준 속도로 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃에서 1시간 동안 교반하고, 고체 염화나트륨 (22.2 Kg)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 1-2 부피가 남을 때까지 진공 하에 45℃에서 농축시켜 화학식 (E)의 화합물 (256 Kg, 검정: 38.59%, HPLC 순도: 68.11% 면적)을 수득하였다.
단계 2: 화학식 (AF)의 화합물의 제조
20-30℃에서 물 (1288 Kg) 중 수산화나트륨 (103.2 Kg)의 용액에 화학식 (E)의 화합물의 테트라히드로푸란 용액 (255.8 Kg, 98.7 Kg, 38.59% 검정에 대해 보정됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 HPLC 분석에 의해 반응이 완결될 때까지 20-30℃에서 11시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 물 (283 Kg)로 세척하였다. 여과물을 메틸 tert-부틸 에테르 (526.9 Kg)로 2회 추출하고, 수성 층을 pH 1이 수득될 때까지 15-30℃에서 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (617 Kg)로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (621 Kg)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 40℃에서 약 300 L이 남을 때까지 농축시켰다. n-헵탄 (479.6 Kg)을 첨가하고, 약 300 L이 남을 때까지 진공 하에 농축시켰다. n-헵탄 (480.8 Kg)을 첨가하고, 약 300 L이 남을 때까지 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 40-45℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 0-5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0-5℃에서 4시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 차가운 n-헵탄 (96.2 Kg)으로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 화학식 (AF)의 화합물 (80.4 Kg, 검정: 94.58%, HPLC 순도: 97% 면적)을 수득하였다.
단계 3: 화학식 (AG)의 화합물의 제조
물 (1376 Kg) 중 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (18.0 Kg)의 용액을 20-25℃에서 30분 동안 교반하고, 수성 염산 (1:1) (6.0 Kg)을 사용하여 pH를 8.9로 조정하였다. 211 Kg의 이 용액 (용액 A)을 추후 사용을 위해 저장하였다. 화학식 (AF)의 화합물 (80.4 Kg, 76 Kg, 검정에 대해 보정됨)을 충전하고, pH를 5M 수산화나트륨 용액 (87.4 Kg)을 사용하여 12.4로 조정하였다. 이어서, 6M 염산 (8.2 Kg)을 사용하여 pH를 9.0으로 조정하였다. 용액 A 및 포름산암모늄 (76.4 Kg)을 첨가하고, pH를 5M 수산화나트륨 용액 (24.6 Kg)을 사용하여 9.1로 조정하였다. 반응 혼합물을 28-32℃로 유지하였다. FDH 효소 액체 (92.2 Kg) 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (1.6 Kg)의 용액을 제조하고, 28-32℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 동일한 온도에서, 아심켐으로부터의 AADH506035 효소 액체 (33 Kg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 28-32℃에서 15.5시간 동안 교반하고, 온도를 15-30℃로 조정하였다. 6M 염산을 충전하여 pH를 0.82로 조정하고, 혼합물을 원심분리 필터 장비에서 여과하고, 케이크를 물 (240 Kg)로 2회 헹구었다. 여과물을 메틸 tert-부틸 에테르 (300 Kg)로 2회 추출하였다. 수성 층을 진공 하에 60℃에서 반응기에 남아있는 약 700 L로 농축시켰다. 혼합물을 15-25℃로 냉각시키고, 50% 수성 탄산칼륨 용액을 사용하여 pH를 5.9로 조정하였다. 혼합물을 5-10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물 (240 Kg)로 세척하고, 진공 하에 45-65℃에서 건조시켜 화학식 (AG)의 화합물 (수율: 58%, 검정: 82.7%, HPLC 순도: 99.4% 면적)을 수득하였다.
단계 4: 화학식 (J-2)의 화합물의 제조
5-15℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (762.6 Kg) 중 화학식 (AG)의 화합물 (53.4 Kg, 44.2 Kg (어세이에 대해 보정됨))의 용액에 수소화붕소나트륨 (25.8 Kg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 0℃로 추가로 냉각시키고, 47% 삼플루오린화붕소 에테레이트 (164 Kg)를 40-70 Kg/h의 기준 속도로 천천히 첨가하였다. 화학식 (AG)의 화합물이 소모될 때까지 혼합물을 -10 내지 0℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 10℃ 미만에서 물 (595 Kg) 중 염산 (66 Kg)의 용액에 pH 1.4까지 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 질소 버블링으로 탈기하여 잔류 수소 기체를 제거하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (326 Kg)를 첨가하고, pH를 5M 수성 수산화나트륨을 사용하여 10.0으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (132 Kg)로 헹구었다. 여과물 중 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (326 Kg)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 40℃에서 약 100 L로 농축시켜 반응기에 남겼다. 메틸 tert-부틸 에테르 (329 Kg)를 첨가하고, 진공 하에 40℃에서 약 100 L로 농축시켜 반응기에 남겼다. 메틸 tert-부틸 첨가 (매회 329 Kg) 및 증류의 이 과정을 약 450 L의 최종 부피가 반응기에 남을 때까지 10회 반복하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, L-(+)-만델산 (33.6 Kg)을 첨가한 다음, 메탄올 (24 Kg)을 첨가하였다. 혼합물을 50-60℃에서 약 10시간 동안 교반한 다음, 20-30℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (238 Kg)로 헹구었다. 습윤 케이크를 반응기에 충전하고, 1M 수산화나트륨 (물 265 Kg 중 29.6 Kg)을 0-10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃로 가온하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (133 Kg)로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 (68.4 Kg) 중 수산화나트륨 (0.2 Kg) 및 염화나트륨 (17.6 Kg)의 용액으로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 40℃에서 반응기에 약 150 L로 남도록 농축시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르 (192 Kg)를 첨가하고, 반응기에 약 150 L이 남도록 증류시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르 (매회 192 Kg) 첨가 및 증류의 이 과정을 3회 반복하였다. 20-30℃에서 농축물에, 1,4-디옥산 중 4M 염산 (117 Kg)을 15-20 Kg/h의 참조 비율로 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃에서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (90 Kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켜 화학식 (J-2)의 화합물 (39.2 Kg, 검정: 99.1%, 수율: 79%, HPLC 순도: 99.8% 면적, 키랄 HPLC 순도: 100% 면적)을 수득하였다.
* * *
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "비롯한", "함유하는" 등은 광범위하게 비제한적으로 읽혀질 것이다. 추가로, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 관점에서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 제시되고 기재된 특색 또는 그의 부분의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범주 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인식된다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 각각이 개별적으로 참조로 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전문이 명백하게 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 개시내용이 상기 실시양태와 함께 기재되었지만, 상기 기재 및 실시예는 본 개시내용을 예시하는 것으로 의도되며 본 개시내용의 범주를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 범위 내의 다른 측면, 이점 및 변형은 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

Claims (61)

  1. 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서,

    (i) 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    ; 및
    (ii) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 염소화시켜 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (A-1)의 화합물인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (i)가 염기 및 용매를 추가로 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 염기가 아민인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 아민이 디이소프로필에틸아민인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 용매가 양성자성 용매인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 양성자성 용매가 n-부탄올인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)를 포스포릴 클로라이드의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  9. 화학식 (J)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서,

    (i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염과 화학식 (G)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계



    여기서 R은 C1-5 알킬임; 및
    (ii) 화학식 (G)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ; 및
    (iii) 화학식 (H)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 산과 접촉시켜 화학식 (J)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    화학식 (F)의 화합물이 화학식 (F-1)의 구조 또는 그의 염을 갖고:
    ;
    화학식 (G)의 화합물이 화학식 (G-1)의 구조 또는 그의 염을 갖고:

    여기서 R은 C1-5 알킬임;
    화학식 (H)의 화합물이 화학식 (H-1)의 구조를 갖고:
    ;
    화학식 (J)의 화합물이 화학식 (J-1)의 구조 또는 그의 염을 갖는 것인

    방법.
  11. 화학식 (J)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서,

    (i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염과 화학식 (G)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계



    여기서 R은 C1-5 알킬임;
    (ii) 화학식 (G)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (G-2)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계

    여기서 R은 C1-5 알킬임;
    (iii) 화학식 (G-2)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ; 및
    (iv) 화학식 (H)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 산과 접촉시켜 화학식 (J)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    화학식 (F)의 화합물이 화학식 (F-1)의 구조 또는 그의 염을 갖고:
    ;
    화학식 (G)의 화합물이 화학식 (G-1)의 구조 또는 그의 염을 갖고:

    여기서 R은 C1-5 알킬임;
    화학식 (G-2)의 화합물이 화학식 (G-3)의 구조 또는 그의 염을 갖고,

    여기서 R은 C1-5 알킬임;
    화학식 (H)의 화합물이 화학식 (H-1)의 구조를 갖고:
    ;
    화학식 (J)의 화합물이 화학식 (J-1)의 구조 또는 그의 염을 갖는 것인

    방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (J)의 화합물이 화학식 (J-2)의 구조를 갖는 것인 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)을 루이스 산의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 루이스 산이 MgSO4, CuSO4, Cs2CO3, Yb(OTf)3, ZnCl2, 트리스-(2,2,2-트리플루오로 에틸)보레이트, 트리알킬 보레이트, 디아자비시클로운데센 (DBU), KOtBu, TiCl4, BF3·OEt2, Sc(OTf)3 또는 화학식 (K)의 티타늄 알콕시드인 방법.

    여기서 R1는 C1-5 알킬임.
  16. 제15항에 있어서, 루이스 산이 Ti(OiPr)4 또는 Ti(OEt)4인 방법.
  17. 제9항, 제10항 및 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에서의 환원제가 보란, NaBH4/BF3·OEt2, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL), 또는 NaBH4/I2인 방법.
  18. 제9항, 제10항 및 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에서의 환원제가 보란인 방법.
  19. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에서의 환원제가 LiBH4, NaBH4 또는 ZnBH4인 방법.
  20. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)에서의 환원제가 보란, NaBH4/BF3·OEt2, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL), 또는 NaBH4/I2인 방법.
  21. 화학식 (G-1)의 화합물 또는 그의 염.

    여기서 R은 C1-5 알킬임.
  22. 화학식 (G-3)의 화합물 또는 그의 염.

    여기서 R은 C1-5 알킬임.
  23. 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염.
  24. 화학식 (J-3)의 화합물.
  25. 화학식 (J-4)의 화합물.
  26. 화학식 (M-2)의 화합물 또는 그의 염.
  27. 화학식 (S)의 화합물 또는 그의 염.

    여기서
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함.
  28. 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서,

    화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (M)의 화합물과 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    여기서
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함
    를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 수성 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 수성 염기가 수성 K2CO3, 수성 Na2CO3, 수성 Cs2CO3, 수성 LiOH 또는 수성 K3PO4인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(dppf)Cl2, 또는 PPh3, P(o-Tol)3, PCy3HBF4, Dppf, Dppe, Xantphos, Xphos, BINAP (라세미, R 또는 S) 및 t-BuXphos로부터 선택된 리간드를 갖는 Pd(OAc)2인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(dppf)Cl2인 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (D)의 화합물이
    (i) 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    ; 및
    (ii) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 염소화시켜 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (A-1)의 화합물인 방법.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    (iv) 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염의 tert-부틸 기를 제거하여 화학식 (O)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ; 및
    (v) 화학식 (O)의 화합물을 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계


    를 추가로 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 단계 (v)가 화학식 (I)의 화합물의 1수화물을 제공하는 것인 방법.
  37. 제35항에 있어서,
    화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염이
    (i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (G-1)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계



    여기서 R은 C1-5 알킬임;
    (ii) 화학식 (G-1)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ; 및
    (iii) 화학식 (H-1)의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
  38. 제35항에 있어서,
    화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염이
    (i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (G-1)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계



    여기서 R은 C1-5 알킬임;
    (ii) 화학식 (G-1)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (G-3)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ;
    (iii) 화학식 (G-3)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ; 및
    (iv) 화학식 (H-1)의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
  39. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법으로서,

    (i) 화학식 (A-1)의 화합물을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    ;
    (ii) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 염소화시켜 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ;
    (iii) 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (M)의 화합물과 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    여기서
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함;
    (iv) 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염의 tert-부틸 기를 제거하여 화학식 (O)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ; 및
    (v) 화학식 (O)의 화합물을 화학식 (J-2)의 화합물과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계

    를 포함하고;
    여기서 화학식 (J-2)의 화합물은
    (v-i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (G-1)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계



    여기서 R은 C1-5 알킬임;
    (v-ii) 화학식 (G-1)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ; 및
    (v-iii) 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 산과 접촉시켜 화학식 (J-2)의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
  40. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법으로서,

    (i) 화학식 (A-1)의 화합물을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    ;
    (ii) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 염소화시켜 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ;
    (iii) 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (M)의 화합물과 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    여기서
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함;
    (iv) 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염의 tert-부틸 기를 제거하여 화학식 (O)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ; 및
    (v) 화학식 (O)의 화합물을 화학식 (J-2)의 화합물과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계

    를 포함하고;
    여기서 화학식 (J-2)의 화합물은
    (v-i) 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (G-1)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계



    여기서 R은 C1-5 알킬임;
    (v-ii) 화학식 (G-1)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (G-3)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ;
    (v-iii) 화학식 (G-3)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ; 및
    (v-iv) 화학식 (H-1)의 화합물 또는 그의 염을 산과 접촉시켜 화학식 (J-2)의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
  41. 제39항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (v)가 화학식 (I)의 화합물의 1수화물을 제공하는 것인 방법.
  42. 화학식 (L)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서,

    화학식 (P)의 화합물을 화학식 (Q)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (L)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    를 포함하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (STAB), 아민 및 양성자성 용매의 존재 하에 수행하는 방법.
  44. 화학식 (N)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서,

    화학식 (L)의 화합물을 화학식 (S)의 화합물과 화학식 (N)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    여기서
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함
    를 포함하는 방법.
  45. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법으로서,

    화학식 (T)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (S)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    여기서
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함
    를 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 1수화물인 방법.
  47. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법으로서,

    화학식 (V)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (D)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계


    여기서
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-5 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성함
    를 포함하는 방법.
  48. 제45항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 1수화물인 방법.
  49. 제39항, 제40항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물.
  50. 제39항, 제40항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 1수화물.
  51. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물이며,

    0.5% 면적/면적 이하의 화학식 (Z-1) 및/또는 화학식 (Z-2)의 화합물을 포함하는 것인 조성물.
  52. 화학식 (AB)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

    (i) 화학식 (AA)의 화합물 또는 그의 염을 트랜스아미나제와 접촉시켜 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계

    ; 및
    (ii) 화학식 (J-1)의 화합물을 보호하여 Boc가 tert-부틸옥시카르보닐인 화학식 (AB)의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 화학식 (AB)의 화합물을 탈보호시켜 화학식 (J-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 탈보호를 염산, 트리플루오로 아세트산, 인산, 황산, 브로민화아연, 촉매 아이오딘, 메탄올 중 아세틸 클로라이드, 또는 메탄올 중 옥살릴 클로라이드의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  55. 제52항에 있어서, 탈보호를 염산의 존재 하에 수행하고, 화학식 (J-1)의 화합물이 화학식 (J-2)의 화합물인 방법.
  56. 제52항에 있어서, 화학식 (AA)의 화합물이 화학식 (AC)의 화합물 또는 그의 염을 용매 및 물의 존재 하에 카르복실산의 알칼리 토금속 염 또는 카르복실산, 또는 그의 혼합물과 접촉시킴으로써 제조되는 것인 방법.
    Figure pct00249
  57. 제56항에 있어서, 용매가 알콜, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 또는 그의 혼합물인 방법.
  58. 제56항에 있어서, 화학식 (AC)의 화합물이 화학식 (AD)의 화합물을 화학식 (AE)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (AC)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 접촉시킴으로써 제조되는 것인 방법.

  59. 화학식 (J-2)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

    (i) 화학식 (AD)의 화합물을 마그네슘 금속 및 디에틸 옥살레이트와 접촉시켜 화학식 (E)의 화합물을 제공하는 단계

    ;
    (ii) 화학식 (E)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (AF)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
    ;
    (iii) 화학식 (AF)의 화합물 또는 그의 염을 트랜스아미나제와 접촉시켜 화학식 (AG)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    ; 및
    (iv) 화학식 (AG)의 화합물을 환원제와 접촉시키고, 반응을 염산으로 켄칭하여 화학식 (J-2)의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  60. 화학식 (AH)의 화합물.

    여기서 R4는 H, C2-6 알킬 또는 아릴임.
  61. 화학식 (AB)의 화합물 또는 그의 염.

    여기서 Boc는 부틸옥시카르보닐임.
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