JP2023513418A - Ｃｄｋ阻害活性を示すプリン誘導体の調製のための方法 - Google Patents

Ｃｄｋ阻害活性を示すプリン誘導体の調製のための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式［Ｉ］の化合物：［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールであり；Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル－アルキルであり、それぞれ１個又は２個以上のＯＨ基で置換されていてもよく；Ｒ６はシクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、及び式２（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち１つはＮであり、残りはＣＲ９であり；Ｒ７、Ｒ８、及び各Ｒ９は独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外である）から選択される］又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：（ｉ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；（ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；（iii）混合物から前記式［Ｉ］の化合物を単離し、任意に式［III］の未反応化合物を回収するステップ；並びに（iv）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップを含む方法に関する。本発明のさらなる態様は、式［II］の中間体、及び式［Ｉ］の化合物の合成において有用な他の中間体を調製するための方法に関する。【化１】JPEG2023513418000055.jpg47136【化２】JPEG2023513418000056.jpg6186

Description

本発明は、プリン誘導体を調製するための方法に関する。
ＣＤＫ阻害活性を示すプリン誘導体は国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット（Cyclacel Limited社；Cancer Research Technology Limited社）に開示されている。例として、試験では、化学名（２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－（（４，６－ジメチルピリジン－３－イルメチルアミノ）－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン－２－イルアミノ）ペンタン－２－オールを有する化合物［１］が強力なＣＤＫ阻害活性を示し、したがって増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫及び自己免疫介在性障害、腎障害、心血管障害、眼障害、神経変性障害、精神障害、ウイルス性障害、代謝障害、並びに呼吸器障害の治療において潜在的な治療用途を有するということが実証されている。
Figure 2023513418000002
有利なことに、化合物［１］は、一連の異なる細胞株での細胞毒性試験において驚くほど高い効力を示している。
化合物［１］の合成的調製法は国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレットに最初に記載された。反応スキームを図１に示す。調製は、フルオロ置換プリン誘導体［２］を合成し、（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノペンタン－２－オール［３］とカップリングするステップを包含した。カップリング反応はｎＢｕＯＨ中、ＤＭＳＯ及びＤＩＥＡの存在下で行われた。反応は１４０℃の温度で７２時間加熱することが必要であり、所望の生成物の収率はわずか１２％であった。（Ｓ）－２－（トリチル－アミノ）－ブタン－１－オールのスワーン酸化及びその後のＭｅＬｉ及びＣｕＢｒ．ＳＭｅ２での還元によって中間体化合物［３］が調製された。次に、得られた中間体をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理して、化合物［３］が得られた。しかし、ＭｅＬｉ／ＣｕＢｒ．ＳＭｅ２還元ステップにより得られる立体選択性は低く、得られる生成物のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）はわずか７５％であった。
図２に示すように、カップリングステップの代替条件が国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット（Cyclacel Limited社）に開示された。これらの代替条件は、化合物［２］を化合物［３］とＤＩＥＡ及びエチレングリコール中、１２５℃の温度で４８時間反応させるステップを包含した。これにより粗化合物［１］の収率が著しく改善され（５９％、これに比べて国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレットでは１２％）、次にＭＴＢＥから結晶化することで４９．４％の全収率が得られた。続いて、結晶性遊離塩基材料をエタノール／水の混合物から再結晶化することにより結晶性Ｌ－酒石酸塩（形態II；形態Ｅとも呼ばれる）を収率７２％で変換した。
図３に示すように、化合物［１］の調製のためのさらなる修正条件が国際公開第２０１８／１３８５００号パンフレット（Cyclacel Limited社）に開示された。これらの条件は、化合物［２］を化合物［３］と１，２－プロパンジオール又はポリエチレングリコール中で反応させ、反応混合物を少なくとも約１５０℃の温度に加熱するステップを包含した。有利なことに、これらの代替カップリング条件によって収率が著しく改善された。例えば、１，２－プロパンジオールを溶媒として使用することで、化合物［１］の結晶性遊離塩基の全収率は約７９％になることが示された（これに比べて国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットに記載の条件を使用した場合では５９％）。国際公開第２０１８／１３８５００号パンフレットでは化合物［２］のアミノ前駆体も記載されている。
国際公開第２０１８／１３８５００号パンフレットでは、化合物［１］をエタノール溶液中で還流させ、そこに水とエタノールとの混合物中のＬ－酒石酸の溶液を滴下添加するステップを含む、化合物［１］の結晶性Ｌ－酒石酸塩を調製するための最適化された条件がさらに記載されており、Ｌ－酒石酸溶液の添加後の最終混合物中のエタノール：水の比は少なくとも約１５：１である。有利なことに、結晶化ステップにおいて水に対するエタノールの割合が増加することで、当技術分野において開示された収率に比べて、化合物［１］の結晶性酒石酸塩の収率が著しく改善される（国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例５．５における７２％に比べて約８７％）。
最後に、国際公開第２０１８／１３８５００号パンフレットでは、アミノアルコール［３］の調製のためのよりジアステレオ選択性の高い還元条件が記載されており、これにより、得られる中間体のジアステレオマー過剰率が非常に高くなる（約９９％）。このジアステレオマー過剰率は、先行技術の方法によるこのような中間体の調製について観察されたレベルを遙かに上回っている。例えば国際公開第２００３／００２５６５号パンフレット（Cyclacel Limited社）又は国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット（Cyclacel Limited社；Cancer Research Technology Limited社）を参照。
本発明は、化合物［１］等のＣＤＫ阻害剤の代替的な合成的調製を提供することを目的とする。より具体的には、但し排他的にではなく、本発明は、規模拡大に適切である、並びに／又は調製容易性の改善、合成ステップ数の減少、副生成物の量／数の減少、及び／若しくは試薬（特に、有害で腐食性の高い試薬）の量の減少のうち１つ若しくは２つ以上を実現すると同時に、許容される収率、純度、及び立体選択性を維持する、合成経路を提供することを目的とする。
国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット 国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット 国際公開第２０１８／１３８５００号パンフレット 国際公開第２００３／００２５６５号パンフレット
本発明の第１の態様は、式［Ｉ］の化合物：
Figure 2023513418000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル－アルキルであり、それぞれ１個又は２個以上のＯＨ基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６はシクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、及び
Figure 2023513418000004
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち１つはＮであり、残りはＣＲ９であり；
Ｒ７、Ｒ８、及び各Ｒ９は独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外である）から選択される］
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
以下のステップを含む方法に関する：
Figure 2023513418000005
（ｉ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
（ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
（iii）任意に前記混合物から前記式［Ｉ］の化合物を単離し、任意に式［III］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
（iv）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
有利には、上記方法は２－クロロプリン中間体［II］をアミノアルコール［III］とカップリングするステップを包含する。これは、対応する２－フルオロプリン中間体を通じて進行する先行技術の方法とは対照的であり、２－フルオロプリン中間体自体は極めて有害な試薬であるフッ化水素を使用するフッ素化ステップにより調製された。したがって、２－クロロプリン中間体の使用は、規模拡大に適切な合成方法を開発する文脈において特に有益である。第１に、それにより追加の合成ステップの必要性が除去され、第２に、それによりフッ化水素の使用が完全に回避される。
本発明の第２の態様は、式［Ｉ］の化合物：
Figure 2023513418000006
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル－アルキルであり、それぞれ１個又は２個以上のＯＨ基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６はシクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、及び
Figure 2023513418000007
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち１つはＮであり、残りはＣＲ９であり；
Ｒ７、Ｒ８、及び各Ｒ９は独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外である）から選択される］
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
以下のステップを含む方法に関する：
Figure 2023513418000008
（ａ）式［VI］の化合物をＲ６－ＮＨ２又はその塩で処理して、式［VII］の化合物を形成するステップ；
（ｂ）前記式［VII］の化合物をＲ５Ｂｒで処理して、式［II］の化合物を形成するステップ；
（ｃ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成し、前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
（ｄ）任意に前記混合物から前記式［Ｉ］の化合物を単離し、任意に式［III］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
（ｅ）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
本発明の第３の態様は、式［１］の化合物：
Figure 2023513418000009
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップを含む方法に関する
（ａ）式［６］の化合物を式［９］の化合物又はその塩で処理して、式［７］の化合物を形成するステップ；
（ｂ）前記式［７］の化合物を臭化イソプロピルで処理して、式［２］の化合物を形成するステップ；
（ｃ）式［２］の化合物及び式［３］の化合物を含む反応混合物を形成し、前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；
（ｄ）任意に前記混合物から前記式［１］の化合物を単離し、任意に式［３］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
（ｅ）任意に前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップ。
本発明の第４の態様は、式［２］の化合物又はその塩に関する。
Figure 2023513418000010
化合物［２］は化合物［１］の合成において有用な中間体である。
図１は、国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレットに開示される化合物［１］を調製するための反応スキームを示す。 図２は、国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットに開示される化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩を調製するための反応スキームを示す。 図３は、国際公開第２０１８／１３８５００号パンフレットに開示される化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩を調製するための反応スキームを示す。
式［Ｉ］の化合物を調製するための方法
本発明は、一般式［Ｉ］の化合物及びその塩、特に特定の化合物［１］の合成のための新規手順を提供する。有利なことに、本明細書で特許請求される方法により、極めて有害な試薬であるフッ化水素の使用が回避され、このことは、規模拡大に適切な合成方法を開発する文脈で特に有益である。さらに、本明細書で特許請求される方法は、これまで記載された先行技術の方法よりも少ない数の合成ステップを包含する。
上記のように、本発明の第１の態様は、式［Ｉ］の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップを含む方法に関する：
（ｉ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
（ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
（iii）任意に混合物から前記式［Ｉ］の化合物を単離し、任意に式［III］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
（iv）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
有利なことに、化合物［II］と化合物［III］との間の反応は塩基の存在を必要としない。反応は別個の溶媒の存在も必要とせず、代わりに、反応を純粋なアミノアルコール［III］中で行うことができる（［II］と［III］との混合物がスラリーを形成する)。これにより、必要な追加試薬の量が最小化され、このことはやはり規模拡大の目的に有益である。
したがって、１つの好ましい実施形態では、化合物［II］と化合物［III］との間の反応を溶媒の非存在下で行い、すなわち、化合物［III］は化合物［II］との溶液を形成し、追加溶媒は必要ではない。
本明細書において使用される用語「アルキル」は飽和直鎖アルキル基及び分岐状アルキル基の両方を含む。好ましくは、アルキル基はＣ１－２０アルキル基、より好ましくはＣ１－１５、さらにより好ましくはＣ１－１２アルキル基、さらにより好ましくはＣ１－６アルキル基、より好ましくはＣ１－３アルキル基である。特に好ましいアルキル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は環状アルキル基を指す。好ましくは、シクロアルキル基はＣ３－１２シクロアルキル基である。
本明細書において使用される用語「シクロアルキル－アルキル」はシクロアルキル官能基及びアルキル官能基の両方を有する基を指す。
本明細書において使用される用語「アルケニル」は直鎖アルケニル基及び分岐状アルケニル基の両方を含む。好ましくは、アルケニル基はＣ２－２０アルキル基、より好ましくはＣ２－１５、さらにより好ましくはＣ２－１２アルキル基、さらにより好ましくはＣ２－６アルキル基、より好ましくはＣ２－３アルキル基である。
本明細書において「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードとして定義される。
本明細書において使用される用語「アリール」は、ベンゾ縮合していてもよいＣ６－１２芳香族基、例えばフェニル又はナフチルを指す。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
１つの好ましい実施形態では、方法は式［III］の未反応化合物を回収するステップを含む。好ましくは、式［III］の未反応化合物を粗反応混合物の蒸留、より好ましくは分留により回収する。好ましくは、粗反応混合物を３０～５０ｍＢａｒ及び約８０～約１７０℃の温度で真空中で分留する。１つの非常に好ましい実施形態では、未反応アミノアルコール［III］を、反応混合物に適切な溶媒（例えばポリエチレングリコール、好ましくはＰＥＧ３００又はＰＥＧ４００、より好ましくはＰＥＧ４００）を加えた後、塩基（好ましくは水性ＮａＯＨ）を添加することを含む、後処理手順において回収する。次に未反応アミノアルコールを真空蒸留により回収することができる。
別の好ましい実施形態では、方法は式［III］の未反応化合物を回収するステップなしで進行する。
本発明の１つの好ましい実施形態では、方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
（ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
（iii）混合物から前記式［Ｉ］の化合物を単離し、任意に式［III］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
（iv）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
本発明の１つの好ましい実施形態では、方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
（ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
（iii）式［III］の未反応化合物から前記式［Ｉ］の化合物を分離するステップ；並びに
（iv）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
１つの好ましい実施形態では、式［III］の任意の未反応化合物を水性の酸で酸性化し、適切な有機溶媒（好ましくは酢酸エチル又は酢酸ブチル、より好ましくは酢酸エチル）に抽出することにより、式［Ｉ］の化合物を反応混合物から単離する。より好ましい実施形態では、ステップ（iii）は、ステップ（ii）からの反応混合物を水性ＨＣｌ及び有機溶媒に抽出し、有機相を分離し、濾液を濃縮するステップを含む。１つの好ましい実施形態では、次に式［Ｉ］の化合物を、すなわち、遊離塩基材料をさらに精製又は結晶化することなく、塩形態に変換する。
別の好ましい実施形態では、式［Ｉ］の化合物を結晶化によってさらに精製する。本発明の１つの好ましい実施形態では、ステップ（iii）は、化合物［Ｉ］を適切な溶媒から結晶化するステップをさらに含む。次に、結晶性化合物［Ｉ］を以下に記載のように塩形態に変換することができる。１つの好ましい実施形態では、化合物［Ｉ］を酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、又はそれらの２種又は３種以上の混合物から選択される溶媒から結晶化する。好ましくは、溶媒は無水である。好ましくは、溶媒（又は溶媒混合物）を少なくとも５０℃の温度に加熱する。
１つの好ましい実施形態では、化合物［Ｉ］を酢酸ｎ－ブチルから結晶化する。
１つの好ましい実施形態では、化合物［Ｉ］を酢酸エチルから結晶化する。
１つの好ましい実施形態では、化合物［Ｉ］を酢酸イソプロピルから結晶化する。
１つの好ましい実施形態では、１種又は２種以上のアルカン（例えばヘキサン、ヘプタン等）を結晶化溶媒に、結晶性化合物［Ｉ］の収率を増加させるための貧溶媒として添加する。１つの好ましい実施形態では、溶媒は酢酸エチルとヘプタンとの混合物である。
別の好ましい実施形態では、溶媒は酢酸イソプロピルとヘプタンとの混合物である。
１つの特に好ましい実施形態では、溶媒は酢酸ｎ－ブチルとヘプタンとの混合物である。
別の好ましい実施形態では、方法は以下のステップを含む：
・式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
・前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；並びに
・任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
別の好ましい実施形態では、方法は以下のステップを含む：
・式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
・前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；並びに
・前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
１つの好ましい実施形態では、反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップの後に、混合物を冷却し（好ましくは約６０℃の温度に）、残留化合物［III］を適切な酸（例えば１モル当量のＨＣｌ）で酸性化する。次に化合物［Ｉ］を適切な有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）に抽出し、水で洗浄する。好ましい実施形態では、次に有機相を蒸留により濃縮し、エタノールを加える。次に、有機溶媒（例えば酢酸エチル）が除去される、すなわちエタノールへの「溶媒交換」が生じるまで、蒸留を続ける。次に、化合物［Ｉ］のエタノール溶液を以下に記載のように塩形態に変換することができる。
本発明の１つの好ましい実施形態では、方法は、前記式［Ｉ］の化合物を対応するＬ－酒石酸塩に変換するステップを含む。
１つの好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうち一方はＨであり、他方はアルキルである。
より好ましくは、Ｒ１及びＲ２のうち一方はＨであり、他方はメチル、エチル、又はイソプロピルである。
またさらに好ましくは、Ｒ１はアルキル、より好ましくはエチルであり、Ｒ２はＨである。
１つの好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールであり、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一方はＨ以外である。
１つの好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４のうち一方はＨであり、他方はアルキル又はハロアルキルである。
１つの好ましい実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はアルキル又はハロアルキルである。
１つの好ましい実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はメチルである。
１つの好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立してアルキルであり、Ｒ２及びＲ３はいずれもＨである。好ましくは、Ｒ２及びＲ３はいずれもＨであり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ４はＭｅである。
１つの好ましい実施形態では、Ｒ６は以下である。
Figure 2023513418000011
１つの好ましい実施形態では、ＹはＮであり、Ｘ及びＺはいずれもＣＲ９である。
１つの好ましい実施形態では、ＹはＮであり；この実施形態について好ましくは、
ＸはＣＨであり、ＺはＣ－Ｍｅであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＭｅであるか；又は、
ＸはＣＨであり、ＺはＣ－Ｍｅであり、Ｒ７及びＲ８はいずれもＨであるか；又は、
ＸはＣＨであり、ＺはＣ－ＣＦ３であり、Ｒ７及びＲ８はいずれもＨである。
より好ましくは、ＹはＮであり、ＸはＣＨであり、ＺはＣ－Ｍｅであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＭｅである。
別の好ましい実施形態では、ＸはＮである。この実施形態について好ましくは、
ＹはＣ－Ｍｅであり、ＺはＣＨであり、Ｒ７及びＲ８はいずれもＨであるか；又は、
Ｙ及びＺはＣＨであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＭｅである。
別の好ましい実施形態では、ＺはＮである。この実施形態について好ましくは、ＸはＣＨであり、ＹはＣ－Ｍｅであり、Ｒ７はＭｅであり、Ｒ８はＨである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ６はシクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、又はシクロブチルメチルアミノである。
１つの好ましい実施形態では、Ｒ５はイソプロピル又はイソプロペニル、より好ましくはイソプロピルである。
１つの非常に好ましい実施形態では、式［Ｉ］の化合物は以下から選択される。
Figure 2023513418000012
１つの好ましい実施形態では、
一般式（Ｉ）の化合物は化合物［１］であり；
一般式（II）の化合物は化合物［２］であり；
一般式（III）の化合物は化合物［３］であり；
すなわち、本発明は、以下のステップを含む方法に関する：
Figure 2023513418000013
（ｉ）式［２］の化合物及び式［３］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
（ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；
（iii）任意に混合物から前記式［１］の化合物を単離し、任意に式［３］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
（iv）任意に前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップ。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ii）における反応混合物を約１３５℃～約２２０℃、より好ましくは約１３５℃～約２００℃の温度に加熱する。反応混合物をより高い温度、例えば１８０℃超に加熱する場合、反応を密封系、例えばオートクレーブの中で行うことが好ましい。１つの好ましい実施形態では、ステップ（ii）における反応混合物を約１３５℃～約１７５℃の温度に加熱する。１つの好ましい実施形態では、反応混合物を約１３５℃～約１６０℃、より好ましくは約１３５℃～約１５５℃、より好ましくは約１３５℃～約１５０℃、またさらに好ましくは約１３５℃～約１４０℃の温度に加熱する。別の好ましい実施形態では、反応混合物を約１５０℃～約１７５℃、より好ましくは約１５０℃～約１７０℃、又は約１５０℃～約１６０℃、又は約１５５℃～約１６０℃の温度に加熱する。１つの好ましい実施形態では、ステップ（ii）における反応混合物を少なくとも１４０℃の温度に加熱する。別の好ましい実施形態では、ステップ（ii）における反応混合物を約１４０℃～約１６０℃、より好ましくは約１４０℃～約１５５℃、又は約１４０℃～約１５０℃の温度に加熱する。
別の好ましい実施形態では、ステップ（ii）における反応混合物を約１４０℃～約２２０℃、より好ましくは約１４０℃～約２００℃、より好ましくは約１６０℃～約２００℃、又はまたさらに好ましくは約１８０℃～約２００℃の温度に加熱する。
１つの特に好ましい実施形態では、反応混合物を約１５０℃の温度に加熱する。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ii）における反応混合物を少なくとも１２時間の間加熱する。より好ましい実施形態では、ステップ（ii）における反応混合物を少なくとも２４時間の間加熱する。別の好ましい実施形態では、反応混合物を少なくとも４８時間の間加熱する。別の好ましい実施形態では、反応混合物を少なくとも７２時間の間加熱する。１つの非常に好ましい実施形態では、反応混合物を約２４時間の間加熱する。別の非常に好ましい実施形態では、反応混合物を約４８時間の間加熱する。別の非常に好ましい実施形態では、反応混合物を約７２時間の間加熱する。
別の好ましい実施形態では、ステップ（ii）における反応混合物を約２４時間～約９６時間の間、より好ましくは約２４時間～約７２時間、又は約２４時間～約４８時間加熱する。別の好ましい実施形態では、反応混合物を約４８～約９６時間の間、より好ましくは約４８～約７２時間加熱する。
１つの好ましい実施形態では、化合物［II］と化合物［III］との間の反応を溶媒の非存在下で行い、すなわち、化合物［III］は化合物［II］との溶液を形成し、追加溶媒は必要ではない。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ii）における反応混合物は化合物［II］に対して約４～約７モル当量の化合物［III］を含む。より好ましい実施形態では、反応混合物は化合物［II］に対して約５～約７モル当量の化合物［III］を含む。より好ましくは、反応混合物は化合物［II］に対して約５～約６又は約５～約５．５モル当量の化合物［III］を含む。またさらに好ましくは、反応混合物は化合物［II］に対して約５モル当量の化合物［III］を含む。
１つの好ましい実施形態では、化合物［１］と化合物［３］との間の反応を溶媒の非存在下で行い、すなわち、化合物［３］は化合物［２］との溶液を形成し、追加溶媒は必要ではない。
１つの特に好ましい実施形態では、式［１］の化合物を調製する文脈において、反応混合物は化合物［２］に対して約４～約７モル当量の化合物［３］を含む。より好ましい実施形態では、反応混合物は化合物［２］に対して約５～約７モル当量の化合物［３］を含む。より好ましくは、反応混合物は化合物［２］に対して約５～約６又は約５～約５．５モル当量の化合物［３］を含む。またさらに好ましくは、反応混合物は化合物［２］に対して約５モル当量の化合物［３］を含む。
１つの好ましい実施形態では、方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式［２］の化合物及び式［３］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
（ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；
（iii）前記混合物から前記式［１］の化合物を単離し、任意に式［３］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
（iv）任意に前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップ。
本発明の１つの好ましい実施形態では、方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式［２］の化合物及び式［３］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
（ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；
（iii）前記式［３］の未反応化合物から前記式［１］の化合物を分離するステップ；並びに
（iv）任意に前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップ。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（iii）は、ステップ（ii）からの反応混合物を水性ＨＣｌ（任意の残留未反応アミノアルコールを中和し、ＨＣｌ塩の水相への抽出を可能にする）及び酢酸ｎ－ブチルに抽出し、酢酸ｎ－ブチル相を分離し、乾燥剤で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してその体積を減少させるステップを含む。適切な乾燥剤（例えば硫酸マグネシウム）を当業者は熟知しているであろう。次に、減少した体積の有機相を窒素下で加熱し、生成物（例えば化合物［１］）をシード添加し、徐々に冷却した後、ヘプタンを加える。次に生成物を濾過し、洗浄し（例えば２：１酢酸ｎ－ブチル／ヘプタン混合物で）、真空中で乾燥させる。シード添加は、形態Ａと命名され、その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット（Cyclacel Limited社；特に実施例１を参照）に記載されている、結晶形態の化合物［１］の遊離塩基形態を使用して行うことが好ましい。
１つの非常に好ましい実施形態では、未反応アミノアルコール［III］又は［３］を、反応混合物に適切な溶媒（例えばポリエチレングリコール、好ましくはＰＥＧ３００又はＰＥＧ４００、より好ましくはＰＥＧ４００）を加えた後、塩基（好ましくは水性ＮａＯＨ）を加えることを含む、後処理手順によって回収する。次に任意の未反応アミノアルコールを真空蒸留により回収する。次に、残留反応混合物に酢酸ｎ－ブチル及びブラインを加え、有機相を乾燥剤（例えば硫酸マグネシウム）で乾燥させる。次に、減少した体積の有機相を窒素下で加熱し、生成物（例えば化合物［１］）をシード添加し、徐々に冷却した後、ヘプタンを加える。次に生成物を濾過し、洗浄し（例えば２：１酢酸ｎ－ブチル／ヘプタン混合物で）、真空中で乾燥させる。有利なことに、この方法によって最大４当量のアミノアルコールが回収される。
別の好ましい実施形態では、方法は式［III］又は［３］の未反応化合物を回収するステップを含まない。
１つの好ましい実施形態では、本発明の方法は、以下により式［II］の化合物を調製するさらなるステップを含む：
Figure 2023513418000014
（ｉ）式［VI］の化合物をＲ６－ＮＨ２又はその塩で処理して、式［VII］の化合物を形成するステップ；及び
（ii）前記式［VII］の化合物をＲ５Ｂｒで処理して、式［II］の化合物を形成するステップ
（式中、Ｒ５及びＲ６は上で定義された通りである）。
全体を通じて使用される用語「処理する」は、適切な環境（例えば反応槽）内及び適切な条件（例えば温度、濃度、圧力）下で２種又は３種以上の成分を接触させることで、成分間の反応が行われるようにすることを意味する。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［VII］の化合物をステップ（ii）の前に単離する。さらに好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［VII］の化合物をステップ（ii）の前に単離及び精製する。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ii）において形成された式［II］の化合物をアミノアルコール［III］と反応させる前に単離する。さらに好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［II］の化合物をアミノアルコール［III］と反応させる前に単離及び精製する。
代替的な好ましい実施形態では、本発明の方法は、以下により式［II］の化合物を調製するさらなるステップを含む：
Figure 2023513418000015
（ｉ）式［VI］の化合物をＲ５Ｂｒで処理して、式［VIII］の化合物を形成するステップ；及び
（ii）前記式［VIII］の化合物をＲ６－ＮＨ２又はその塩で処理して、式［II］の化合物を形成するステップ
（式中、Ｒ５及びＲ６は上で定義された通りである）。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［VIII］の化合物をステップ（ii）の前に単離する。さらに好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［VIII］の化合物をステップ（ii）の前に単離及び精製する。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ii）において形成された式［II］の化合物をアミノアルコール［III］と反応させる前に単離する。さらに好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［II］の化合物をアミノアルコール［III］と反応させる前に単離及び精製する。
１つの好ましい実施形態では、アミンＲ６－ＮＨ２は塩、好ましくは塩酸塩、またさらに好ましくは二塩酸塩Ｒ６－ＮＨ２．２ＨＣｌの形態である。
１つの好ましい実施形態では、Ｒ６－ＮＨ２又はその塩との反応を少なくとも１００℃、より好ましくは少なくとも１１０℃、またさらに好ましくは少なくとも１１５℃の温度で行う。好ましくは、反応混合物をこの温度に少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、またさらに好ましくは少なくとも２４時間維持する。好ましくは、反応を窒素又は別の不活性ガスの下で行う。好ましくは、反応を溶媒、より好ましくはｎＢｕＯＨ中で行う。好ましくは、反応を塩基の存在下で行う。好ましくは、塩基は第三級脂肪族アミン塩基である。より好ましくは、塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリ－Ｎプロピルアミン、及びトリ－Ｎブチルアミンから選択される。さらにより好ましくは、塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。好ましくは、塩基は式［VI］（又は式［VIII］）の化合物に対して３～５モル当量、より好ましくは３～４モル当量、またさらに好ましくは約３．５モル当量で存在する。好ましくは、化合物Ｒ６－ＮＨ２又はその塩は式［VI］（又は式［VIII］）の化合物に対して約１モル当量の量で存在する。反応温度を上記期間にわたって維持した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、得られた固体を例えばｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄し、真空中で乾燥させる。
１つの好ましい実施形態では、Ｒ５－Ｂｒとの反応を少なくとも５５℃、より好ましくは少なくとも６０℃、またさらに好ましくは少なくとも６５℃の温度で行う。好ましくは、反応混合物をこの温度に少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも４５分間、またさらに好ましくは少なくとも６０分間維持する。好ましくは、反応を窒素又は別の不活性ガスの下で行う。好ましくは、反応を溶媒、より好ましくはＤＭＳＯ中で行う。好ましくは、反応を塩基、より好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下で行う。好ましくは、化合物Ｒ５－Ｂｒは式［VI］（又は式［VII］）の化合物に対して少なくとも３モル当量の量で存在する。好ましくは、化合物Ｒ５－Ｂｒは式［VI］（又は式［VII］）の化合物に対して３～５モル当量、より好ましくは３～４モル当量、またさらに好ましくは約３モル当量の量で存在する。反応温度を上記期間にわたって維持した後、反応混合物を室温に冷却し、例えば水／酢酸エチルで抽出する。次に有機相を濃縮し、例えばＳｉＯ２プラグ又はシリカクロマトグラフィーを使用して精製する。
本発明の１つの好ましい実施形態では、方法は、以下により式［２］の化合物を調製するさらなるステップを含む：
Figure 2023513418000016
（ｉ）式［６］の化合物を式［９］の化合物又はその塩で処理して、式［７］の化合物を形成するステップ；及び
（ii）前記式［７］の化合物を臭化イソプロピルで処理して、式［２］の化合物を形成するステップ。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［７］の化合物をステップ（ii）の前に単離する。さらに好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［７］の化合物をステップ（ii）の前に単離及び精製する。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ii）において形成された式［２］の化合物をアミノアルコール［３］と反応させる前に単離する。さらに好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［２］の化合物をアミノアルコール［３］と反応させる前に単離及び精製する。
本発明の別の好ましい実施形態では、方法は、以下により式［２］の化合物を調製するさらなるステップを含む：
Figure 2023513418000017
（ｉ）式［６］の化合物を臭化イソプロピルで処理して、式［８］の化合物を形成するステップ；及び
（ii）前記式［８］の化合物を式［９］の化合物又はその塩で処理して、式［２］の化合物を形成するステップ。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［８］の化合物をステップ（ii）の前に単離する。より好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）において形成された式［８］の化合物をステップ（ii）の前に単離及び精製する。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ii）において形成された式［２］の化合物をアミノアルコール［３］と反応させる前に単離する。より好ましい実施形態では、ステップ（ii）において形成された式［２］の化合物をアミノアルコール［３］と反応させる前に単離及び精製する。
１つの好ましい実施形態では、化合物［９］は塩、より好ましくは塩酸塩、またさらに好ましくは二塩酸塩の形態である。
１つの好ましい実施形態では、化合物［９］又はその塩との反応を少なくとも１００℃、より好ましくは少なくとも１１０℃、またさらに好ましくは少なくとも１１５℃の温度で行う。好ましくは、反応混合物をこの温度に少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、またさらに好ましくは少なくとも２４時間維持する。好ましくは、反応を窒素又は別の不活性ガスの下で行う。好ましくは、反応を溶媒、より好ましくはｎＢｕＯＨ中で行う。好ましくは、反応を塩基の存在下で行う。好ましくは、塩基は第三級脂肪族アミン塩基である。より好ましくは、塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリ－Ｎプロピルアミン、及びトリ－Ｎブチルアミンから選択される。さらにより好ましくは、塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。好ましくは、塩基は式［６］（又は式［８］）の化合物に対して３～５モル当量、より好ましくは３～４モル当量、またさらに好ましくは約３．５モル当量で存在する。好ましくは、化合物［９］又はその塩は式［６］（又は式［８］）の化合物に対して約１モル当量の量で存在する。反応温度を上記期間にわたって維持した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、得られた固体を例えばｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄し、真空中で乾燥させる。
１つの好ましい実施形態では、臭化イソプロピル（２－ブロモプロパン）との反応を少なくとも５５℃、より好ましくは少なくとも６０℃、またさらに好ましくは少なくとも６５℃の温度で行う。好ましくは、反応混合物をこの温度に少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも４５分間、またさらに好ましくは少なくとも６０分間維持する。好ましくは、反応を窒素又は別の不活性ガスの下で行う。好ましくは、反応を溶媒、より好ましくはＤＭＳＯ中で行う。好ましくは、反応を塩基、より好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下で行う。好ましくは、臭化イソプロピルは式［６］（又は式［７］）の化合物に対して少なくとも３モル当量の量で存在する。好ましくは、臭化イソプロピルは式［６］（又は式［７］）の化合物に対して３～５モル当量、より好ましくは３～４モル当量、またさらに好ましくは約３モル当量の量で存在する。反応温度を上記期間にわたって維持した後、反応混合物を室温に冷却し、水／酢酸エチルで抽出する。次に有機相を濃縮し、例えばＳｉＯ２プラグ又はシリカクロマトグラフィーを使用して精製する。
１つの好ましい実施形態では、式［３］の任意の未反応化合物を水性の酸で酸性化し、適切な有機溶媒（好ましくは酢酸エチル又は酢酸ブチル、より好ましくは酢酸エチル）に抽出することにより、式［１］の化合物を反応混合物から単離する。より好ましい実施形態では、ステップ（iii）は、ステップ（ii）からの反応混合物を水性ＨＣｌ及び有機溶媒に抽出し、有機相を分離し、濾液を濃縮するステップを含む。１つの好ましい実施形態では、次に式［１］の化合物を塩形態に変換する。すなわち、遊離塩基材料をさらに精製又は結晶化しない。
別の好ましい実施形態では、式［１］の化合物を結晶化によってさらに精製する。したがって、１つの好ましい実施形態では、化合物［１］を調製する文脈において、ステップ（iii）は、化合物［１］を適切な溶媒から結晶化するステップをさらに含む。次に、結晶性化合物［１］を以下に記載のように塩形態に変換することができる。１つの好ましい実施形態では、化合物［１］を酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、又はそれらの２種又は３種以上の混合物から選択される溶媒から結晶化する。好ましくは、溶媒は無水である。好ましくは、溶媒（又は溶媒混合物）を少なくとも５０℃の温度に加熱する。１つの好ましい実施形態では、１種又は２種以上のアルカン（例えばヘキサン、ヘプタン等）を結晶化溶媒に、収率を増加させるための貧溶媒として添加する。
１つの好ましい実施形態では、化合物［１］を酢酸ｎ－ブチルから結晶化する。
１つの特に好ましい実施形態では、化合物［１］を酢酸ｎ－ブチルとヘプタンとの混合物から結晶化する。
１つの非常に好ましい実施形態では、このステップは、化合物［１］の酢酸ｎ－ブチル中濃縮溶液を約７０℃の温度に加熱し、化合物［１］の結晶をシード添加し、シード添加混合物を室温に冷却し、反応混合物にヘプタンを加えた後、シード添加混合物を約０℃に冷却するステップを含む。
好ましくは、混合物をこの温度で約３０分間撹拌した後、室温に冷却する。化合物［１］の種結晶を、その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット（特に実施例１を参照）又は国際公開第２０１８／１３８５００号パンフレットの手順に従って調製することができる。次に得られた生成物を濾過し、例えば２：１酢酸ｎ－ブチル／ヘプタン（好ましくは冷混合物）で洗浄し、真空中で乾燥させることができる。
別の好ましい実施形態では、方法は以下のステップを含む：
・式［２］の化合物及び式［３］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
・前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；並びに
・任意に前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップ。
１つの好ましい実施形態では、方法は、前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップを含み、すなわち、方法は以下のステップを含む：
・式［２］の化合物及び式［３］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
・前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；並びに
・前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップ。
１つの好ましい実施形態では、反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップの後に、混合物を冷却し（好ましくは約６０℃の温度に）、残留化合物［３］を適切な酸（例えば１モル当量のＨＣｌ）で酸性化する。次に化合物［１］を適切な有機溶媒（例えば酢酸エチル）に抽出し、水で洗浄する。１つの好ましい実施形態では、次に有機相を蒸留により濃縮し、エタノールを加える。次に、有機溶媒（例えば酢酸エチル）が除去される、すなわちエタノールへの「溶媒交換」が生じるまで、蒸留を続ける。次に、化合物［１］のエタノール溶液を以下に記載のように塩形態に変換することができる。
塩の形成
１つの実施形態では、方法は、式［Ｉ］又は［１］の化合物を薬学的に許容される塩の形態に変換するステップを含み、すなわち、ステップ（iv）が存在する。
薬学的に許容される塩は、その適切な酸付加塩又は塩基塩を含む。適切な薬学的塩の概説はBerge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)に見ることができる。塩は、例えば強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸、若しくはハロゲン化水素酸によって；強有機カルボン酸、例えば置換されていないか若しくは（例えばハロゲンで）置換されている１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば酢酸によって；飽和若しくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、若しくはテトラフタル酸によって；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、若しくはクエン酸によって；アミノ酸、例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸によって；安息香酸によって；又は有機スルホン酸、例えば置換されていないか若しくは（例えばハロゲンで）置換されている（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸若しくはｐ－トルエンスルホン酸によって形成される。
本発明の１つの非常に好ましい実施形態では、方法は、式［Ｉ］又は［１］の化合物を対応する酒石酸塩に変換するステップを含む。
１つの特に好ましい実施形態では、方法は、前記式［Ｉ］又は［１］の化合物をＬ－酒石酸塩、より好ましくは結晶形のＬ－酒石酸塩に変換するステップを含む。またさらに好ましくは、Ｌ－酒石酸塩は結晶形II（国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットに記載の形態Ｅに対応）であり、当該パンフレットに記載の方法（実施例５、特に実施例５．５を参照）により調製することができる。
したがって、１つの好ましい実施形態では、方法は、ステップ（iii）において単離された生成物（すなわち式［Ｉ］又は［１］の化合物）をエタノール溶液中で還流させ、そこに水とエタノールとの混合物中のＬ－酒石酸の溶液を滴下添加するステップを含む。１つの好ましい実施形態では、このステップを、粗化合物［Ｉ］又は［１］に対して、結晶化による遊離塩基材料のさらなる精製なしに行う。
１つの特に好ましい実施形態では、Ｌ－酒石酸溶液の添加後の最終混合物中のエタノール：水の比は少なくとも１５：１、より好ましくは少なくとも２０：１、より好ましくは少なくとも２５：１、またさらにより好ましくは少なくとも３０：１である。有利なことに、結晶化ステップにおいて水に対するエタノールの割合が増加することで、当技術分野において開示された収率に比べて、化合物［１］の結晶性酒石酸塩の収率が著しく改善される（国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例５．５における７２％に比べて、約８７％）。
１つの特に好ましい実施形態では、Ｌ－酒石酸溶液の添加後の最終混合物中のエタノール：水の比は約３７．５：１である。
１つの好ましい実施形態では、方法は、Ｌ－酒石酸の溶液の添加中に温度を７５～７８℃に維持するステップを含む。
１つの好ましい実施形態では、結晶化ステップは、混合物をポリッシュ濾過し、濾液を約６０～約６５℃の温度に加温し、［１］－Ｌ－酒石酸塩の結晶形IIをシード添加するステップをさらに含む。［１］－Ｌ－酒石酸塩の結晶形II（形態Ｅとしても知られる）は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット（Cyclacel Limited社）の教示に従って調製することができる。特に実施例５を参照。
１つの好ましい実施形態では、シード添加濾液を約６０～約６５℃の温度で少なくとも１時間撹拌する。
１つの好ましい実施形態では、方法は、混合物を約１５～約２０℃の温度に冷却し、その温度で少なくとも１時間撹拌して、化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩の結晶化を誘導するステップをさらに含む。好ましくは、冷却速度は約５～約１０℃／時、より好ましくは約１０℃／時である。
１つの好ましい実施形態では、化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩を濾過し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させる。
有利には、カップリング反応の文脈において、化合物［Ｉ］－Ｌ－酒石酸塩の目標規格を得るために十分な純度で式［Ｉ］の遊離塩基化合物を得るには、式［II］の高純度中間体の使用が重要である。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の前に、式［II］の化合物（例えば化合物［２］）をシリカパッドに通し、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、乾燥させる。
１つの好ましい実施形態では、式［II］の化合物（例えば化合物［２］）は少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９７．５％、またさらに好ましくは少なくとも９８％のＨＰＬＣによる純度を有する。
式［II］の化合物とのカップリング反応において良好な収率を得るには、高いジアステレオマー純度（すなわち高いｄ．ｅ．）を有する式［III］の化合物の使用も重要である。特に、高いジアステレオマー純度を有する一般式［III］の化合物をカップリングステップにおいて使用することで、式［Ｉ］の化合物をその立体異性体からのクロマトグラフィー分離を必要とせずに高い収率で調製することが可能になる。代わりに、上記のように粗生成物を単純に単離し、結晶化により精製することができ、このことは規模拡大効率に関して明らかな利点を有する。
１つの好ましい実施形態では、式［III］の化合物（例えば化合物［３］）は少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、またさらに好ましくは少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率を有する。
１つの非常に好ましい実施形態では、式［III］の化合物（例えば化合物［３］）は少なくとも９６、９７、９８、又は９９％のジアステレオマー過剰率を有する。
１つの好ましい実施形態では、上で定義された式［III］の化合物（式中、Ｒ２はＨである）を以下のステップにより調製し：
Figure 2023513418000018
（式中、
Ｒ1はアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、又はアリールであり；

ＰＧは保護基である）、
前記ステップは以下のステップを含む：
（ａ）ＴＨＦを含む溶媒中で式［Ｖ］の化合物を（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサゾボロリジンとボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリンとの錯体で処理して、式［IV］の化合物を形成するステップ；及び
（ｂ）前記化合物［IV］から保護基ＰＧを除去して、式［III］の化合物を得るステップ
（式中、ＰＧは保護基、好ましくはＢｏｃであり、Ｒ１はアルキル又はハロアルキルであり、Ｒ３はＨ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールである）。
別の好ましい実施形態では、式［III］の化合物は式［IIIａ］の化合物であり、これを以下のステップにより調製し：
Figure 2023513418000019
（式中、
Ｒ１はアルキル又はハロアルキル、より好ましくはアルキルであり；
Ｒ４はアルキル、ハロアルキル、又はアリール、より好ましくはアルキルであり；
ＰＧは保護基、好ましくはＢＯＣである）、
前記ステップは以下のステップを含む：
（ａ）ＴＨＦを含む溶媒中で式［Ｖａ］の化合物を（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサゾボロリジンとボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリンとの錯体で処理して、式［IVａ］の化合物を形成するステップ；及び
（ｂ）前記化合物［IVａ］から保護基ＰＧを除去して、式［IIIａ］の化合物を得るステップ。
有利なことに、これらの条件によって、還元が非常にジアステレオ選択的になり、得られる中間体のジアステレオマー過剰率が非常に高くなる（約９９％）。
１つの好ましい実施形態では、ステップ（ｂ）は、メタノール中で前記化合物［IV］を気体ＨＣｌによって処理し、真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解させた後、ＮＨ３でスパージするステップを含む。
１つの非常に好ましい実施形態では、式［III］の化合物は式［３］の化合物であり、これを以下のステップにより調製する：
Figure 2023513418000020
（ａ）ＴＨＦを含む溶媒中で式［５］の化合物を（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサゾボロリジンとボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリンとの錯体で処理して、式［４］の化合物を形成するステップ；及び
（ｂ）前記式［４］の化合物から保護基ＰＧを除去して、式［３］の化合物を得るステップ。
適切なアミン保護基を当業者は熟知しているであろう。例えばProtective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wutsを参照。好ましくは、保護基ＰＧはｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
以下、本発明の合成方法のさらなる詳細を、スキーム１に記載の反応スキームを参照して説明する。
Figure 2023513418000021
本発明の第２の態様は、式［Ｉ］の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって：
Figure 2023513418000022
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル－アルキルであり、それぞれ１個又は２個以上のＯＨ基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６はシクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、及び
Figure 2023513418000023
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち１つはＮであり、残りはＣＲ９であり；
Ｒ７、Ｒ８、及び各Ｒ９は独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外である）から選択される］
以下のステップを含む方法に関する：
Figure 2023513418000024
（ａ）式［VI］の化合物をＲ６－ＮＨ２又はその塩で処理して、式［VII］の化合物を形成するステップ；
（ｂ）前記式［VII］の化合物をＲ５Ｂｒで処理して、式［II］の化合物を形成するステップ；
（ｃ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成し、前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
（ｄ）混合物から前記式［Ｉ］の化合物を単離し、任意に式［III］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
（ｅ）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
本発明の１つの好ましい実施形態では、方法は以下のステップを含む：
（ａ）式［VI］の化合物をＲ６－ＮＨ２又はその塩で処理して、式［VII］の化合物を形成するステップ；
（ｂ）前記式［VII］の化合物をＲ５Ｂｒで処理して、式［II］の化合物を形成するステップ；
（ｃ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成し、前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
（ｄ）式［III］の未反応化合物から前記式［Ｉ］の化合物を分離するステップ；並びに
（ｅ）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
本発明の第３の態様は、式［１］の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、以下のステップを含む方法に関する：
Figure 2023513418000025
（ａ）式［６］の化合物を式［９］の化合物又はその塩で処理して、式［７］の化合物を形成するステップ；
（ｂ）前記式［７］の化合物を臭化イソプロピルで処理して、式［２］の化合物を形成するステップ；
（ｃ）式［２］の化合物及び式［３］の化合物を含む反応混合物を形成し、前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；
（ｄ）混合物から前記式［１］の化合物を単離し、任意に式［３］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
（ｅ）任意に前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップ。
本発明の１つの好ましい実施形態では、方法は以下のステップを含む：
（ａ）式［６］の化合物を式［９］の化合物又はその塩で処理して、式［７］の化合物を形成するステップ；
（ｂ）前記式［７］の化合物を臭化イソプロピルで処理して、式［２］の化合物を形成するステップ；
（ｃ）式［２］の化合物及び式［３］の化合物を含む反応混合物を形成し、前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；
（ｄ）式［３］の未反応化合物から前記式［１］の化合物を分離するステップ；並びに
（ｅ）前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップ。
本発明の第４の態様は、式［２］の化合物に関する。
Figure 2023513418000026
化合物［２］は化合物［１］の合成において有用な中間体である。したがって、本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の化合物［１］の合成における中間体としての化合物［２］の使用に関する。
第１の態様について先に記載の好ましい実施形態は第２、第３、及び第４の態様にも同等に適用される。
以下の非限定的な実施例を参照して本発明をさらに説明する。
［実施例］
略語
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＰＭＡ リンモリブデン酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＢＭＥ（ＭＴＢＥ） ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ：オートサンプラーを備えたJEOL社ECX 400MHz分光計を使用して１Ｈ ＮＭＲスペクトルを収集した。試料を分析用にＤ６－ＤＭＳＯに溶解させ、スペクトルを周囲温度で、Delta NMR Processing and Control Softwareバージョン4.3を使用して１６個の走査値を取得する標準的プロトン実験を使用して取得した。次にACD Labs社1D NMRプロセッサーバージョン12.0を使用してデータを処理した。
ＤＳＣ：４５ポジションサンプルホルダーを備えたPerkinElmer社Pyris 6000 DSC上でＤＳＣデータを収集した。この装置は、認証インジウムを使用してエネルギー及び温度の較正を確かめた。所定量０．５～３．０ｍｇの試料をピンホールアルミニウムパンに入れ、２０℃．分－１で３０℃から３５０℃に加熱するか、又はこれを実験に応じて変化させた。２０ｍｌ．分－１での乾燥窒素のパージを試料の上で維持した。機器制御、データの取得及び分析をPyris Software v11.1.1 Revision Hにより行った。
ＸＲＰＤ：Ｃｕ Ｋα放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を使用するPANalytical回折計、θ－θゴニオメーター、集束鏡、発散スリット（１／２’’）、入射光束と発散光束との両方でのソーラースリット（４ｍｍ）、及びPIXcel検出器上でＸ線粉末回折パターンを収集した。データ収集に使用したソフトウェアはX'Pert Data Collectorバージョン2.2fであり、データはX'Pert Data Viewerバージョン1.2dを使用して示した。ＸＲＰＤパターンを周囲条件下、透過箔試料台（ポリイミド－Kapton、厚さ１２．７μｍのフィルム）を通じてPANalytical X'Pert PROを使用して取得した。データ収集範囲は２．９９４～３５°２θとし、連続走査速度は０．２０２００４°ｓ－１とした。
ＨＰＬＣ：方法Ａ
試料溶液の調製：
試料５０ｍｇを正確に秤量して１００ｍｌメスフラスコに入れる。メタノール５０ｍｌをフラスコに添加し、必要であれば超音波処理により溶解させ、精製水で定容量に希釈し、得られた溶液を徹底的に混合する。
カラム：１５０×４．６ｍｍ Luna C18(2)、粒子径５μｍ（例－Phenomenex社；＃ＯＯＦ－４２５２－ＥＯ）
移動相：
Ａ－０．０１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）
Ｂ－アセトニトリル
流量：１．０ｍｌ．分－１
注入量：５μｌ
検出：ＵＶ＠２５４ｎｍ
カラム温度：３０℃
ポストラン：５分
ＨＰＬＣ：方法Ｂ
試料溶液の調製：
試料５０ｍｇを正確に秤量して１００ｍｌメスフラスコに入れる。アセトニトリル５０ｍｌをフラスコに添加し、必要であれば超音波処理により溶解させ、精製水で定容量に希釈し、得られた溶液を徹底的に混合する。
カラム：１５０×４．６ｍｍ XBridge Phenyl、粒子径３．５μｍ（例－Waters社；＃１８６００３３３５）
移動相：
Ａ－精製水：トリフルオロ酢酸（１００：０．１）
Ｂ－アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（１００：０．１）
流量：１．０ｍｌ．分－１
注入量：５μｌ
検出：ＵＶ＠２６８ｎｍ
カラム温度：３０℃
ポストラン：５分
キラルＨＰＬＣ
カラム：２５０×４．６ｍｍ Chiralpak AD-H、粒子径５μｍ（例－Daicel Chemical Industries, Ltd社；＃ＤＡＩＣ １９３２５）
移動相：エタノール：ヘキサン（５０：５０）
流量：１．０ｍｌ．分－１
注入量：２０μｌ
検出：ＵＶ＠２６８ｎｍ
カラム温度：４０℃
運転時間：２０分
ＨＲＧＣ：
試料溶液の調製
試料５０ｍｇを正確に秤量して１０ｍｌメスフラスコに入れる。必要であれば超音波処理を使用し、ジクロロメタン５ｍｌに溶解させ、ジクロロメタンで定容量に希釈し、得られた溶液を徹底的に混合する。
カラム：DB-1 ３０ｍ×０．３２ｍｍ；フィルム厚１．０μｍ（例－J&W Scientific社＃１２３－１０３３）
オーブンプログラム：４０℃（５分間保持）、次に１０℃．分－１で３００℃に（１０分間保持）
注入器温度：２００℃、スプリット
カラム温度：２５０℃、Ｆ．Ｉ．Ｄ．
ヘッド圧：１２ｐｓｉ、定圧
キャリアガス：窒素
スプリット比：５０：１
注入量：２μｌ
ライナー：グラスウールインサート付きSGE Focusliner
ＨＲＧＣによる鏡像体過剰率：
標準溶液の調製
各鏡像異性体［（２Ｒ，３Ｓ）；（２Ｓ，３Ｒ）；（２Ｒ，３Ｒ）；（２Ｓ，３Ｓ）］１０ｍｇを正確に秤量して適切な容器に入れる。ＨＰＬＣ用ジクロロメタン約１ｍｌに溶解させ、必要であれば超音波処理する。無水トリフルオロ酢酸５００μｌ及びトリフルオロ酢酸５００μｌを添加し、室温で１５～３０分間誘導体化する。この溶液を注入する。
試料溶液の調製
試料１０ｍｇを二つ組で正確に秤量して適切な容器に入れる。ＨＰＬＣ用ジクロロメタン約１ｍｌに溶解させ、必要であれば超音波処理する。無水トリフルオロ酢酸５００μｌ及びトリフルオロ酢酸５００μｌを添加し、室温で１５～３０分間誘導体化する。この溶液を注入する。
カラム：Gamma-TA Cyclodextrin ３０ｍ×０．３２ｍｍ；０．１２５μｍフィルム（例－Astec；カタログ番号７３０３３）
オーブンプログラム：８０℃（１０分間保持）、次に２℃．分－１で９０℃に（２０分間保持）、次に１０℃．分－１で８０℃に
注入器温度：２００℃、スプリット
カラム温度：２５０℃、Ｆ．Ｉ．Ｄ．
ヘッド圧：２０ｐｓｉ、定圧
キャリアガス：窒素
スプリット比：５０：１
注入量：１μｌ
ライナー：グラスウールインサート付きSGE Focusliner
Figure 2023513418000027
[実施例Ａ]
（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノペンタン－２－オールの合成
化合物［４］の調製
Figure 2023513418000028
乾燥した窒素パージ槽中で（Ｓ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサボロリジン（トルエン中１Ｍ溶液、５９．６ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１７１ｍＬ）で希釈した。ボランＮ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体（１０２ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）を室温で滴下添加し、溶液を１５分間撹拌した。化合物［５］（１１５．０ｇ、０．５７ｍｏｌ）をＴＨＦ（３４５ｍＬ）に溶解させ、４．５時間かけて滴下添加した。添加が完了した後、反応液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ ＥｔＯＡｃ、ＰＭＡで可視化）は出発物質の消費完了を示した。メタノール（１７４ｍＬ）を１時間かけて滴下添加することにより反応液を慎重に反応停止させた。反応停止の間ずっと、温度を２０℃未満に維持した。溶液を真空中で濃縮した後、追加のメタノール（１７４ｍＬ）を添加した。溶液を減圧下で濃縮して白色ワックス状固体を得た。粗生成物をヘプタン（２０２ｍＬ）から再結晶化した。再結晶化した生成物を濾過し、ヘプタン（２×１５６ｍＬ）ですすいで白色固体を得た。これを真空オーブン中、４０℃で終夜乾燥させて化合物［４］を白色固体（９９．２ｇ、８５％）として得た。上記のように分析をＨＲＧＣ及びキラルＨＲＧＣにより行った。
[実施例Ｂ]
化合物［４］の脱保護
Figure 2023513418000029
２０Ｌフラスコ中、Ｎ２下で、ＭｅＯＨ（６４５ｍＬ）をＨＣｌによって２０℃未満で１時間ガス処理した。滴定によれば溶液は３．８５Ｍであった。フラスコを１５℃未満に冷却した。化合物［４］（１０１．１ｇ、０．５０ｍｏｌ）を１５℃未満で少量ずつ加えた。溶液を終夜撹拌した。ＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＰＭＡで可視化）により反応を完了させた。溶液を３５～４０℃で真空中で濃縮した。油状物をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）と共沸させ、粉砕して白色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（５８８ｍＬ）に溶かした。反応混合物を０～５℃に冷却し、Ｎ２下でＮＨ３（気体）によって０～５℃で１時間スパージした。添加終了時、ｐＨは８であった。混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１４７ｍＬ）で洗浄した。濾液を３５～４０℃で真空中で濃縮して所望の生成物［３］を淡黄色油状物（５０．７ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲは、生成物の同一性を確認し、約４％の残留ＥｔＯＡｃが存在し、活性収率が４８．７ｇ、９５％となることを示した。
[実施例Ｃ]
化合物［７］の合成
Figure 2023513418000030
槽に化合物［６］（９０ｇ、０．４８ｍｏｌ）及び化合物［９］（１００ｇ、０．４８ｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１．９８Ｌ）及びＤＩＥＡ（２９５ｍＬ、１．６８ｍｏｌ）と共に加える。反応混合物をＮ２下で１１０℃に２２時間加熱した。反応を１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングして、出発物質が消費されたことを確認した。反応液を室温に冷却し、１５～２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＢＭＥ（３×１２５ｍＬ）で３回洗浄した。生成物を４０℃で６８時間真空中で乾燥させて化合物［７］（１２４ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは生成物の同一性を確認し、ＨＰＬＣ（方法Ａ）は純度９９．２％を示した。
[実施例Ｄ]
化合物［２］の合成
Figure 2023513418000031
槽に化合物［７］（１２０ｇ、０．４１６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１５ｇ、０．８３２ｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１．２Ｌ）を加える。２－ブロモプロパン（１１７ｍｌ、１．２４８ｍｏｌ）を２分かけて少量ずつ添加する。反応混合物を６０℃に加熱し、５０分間撹拌する。反応をＨＰＬＣ（方法Ａ）によりモニタリングして、出発物質が消費されたことを確認した。反応液を冷却し、水（１．２Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×０．９Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を水（６×１．１Ｌ）で６回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別し、有機相をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル中１５％メタノールを使用してシリカプラグを通じて精製した。生成物を含有する画分をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固して化合物［２］（１３０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは生成物の同一性を確認し、ＨＰＬＣ（方法Ａ）は純度９９．２％を示した。
代替的な実施形態では、化合物［２］を、上記と同様の条件及び試薬を使用して化合物［６］を２－ブロモプロパンで処理して、化合物［８］を形成することにより調製する。次に、上記と同様の条件を使用して化合物［８］をｎ－ブタノール及びＤＩＥＡの存在下で化合物［９］と反応させて、化合物［２］を形成する。
[実施例Ｅ]
化合物［１］（粗製）の合成
Figure 2023513418000032
槽に化合物［２］（２５ｇ、０．０７６８ｍｏｌ）及び化合物［３］（３９．６ｇ、０．３８４ｍｏｌ）を加え、窒素下で１７０℃（加熱ブロック温度）に４８時間加熱した。反応を化合物［２］の消失についてＨＰＬＣ（方法Ｂ）によりモニタリングした。
蒸留による化合物［３］の回収
反応液を６０℃に冷却し、ＰＥＧ４００（８０ｍＬ）及び８Ｍ水酸化ナトリウム溶液（９．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０～５０ｍＢａｒ及び８０～１７０℃の温度で真空で分留した。化合物［３］（２５ｇ、回収率７１％）を含有する画分を８８℃のヘッド温度で収集した。画分を１Ｈ ＮＭＲにより分析したところ、純度９５％超が示された。また、画分を含水量についてカールフィッシャー滴定により分析したところ、画分が１２％の水を含有することが示された。
蒸留ポット残渣に酢酸ｎブチル（３３０ｍＬ）及びブライン（６５０ｍＬ）を添加し、撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸ｎブチル（１７０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を水（４×２５０ｍＬ）で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去して粗化合物［１］（２９ｇ、収率８６％）を得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより分析したところ、１１％の酢酸ｎブチルを含有することが示され、また、ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で分析したところ、純度９５．５％が示された。
[実施例Ｆ]
粗化合物［１］の結晶化
[実施例Ｆ．１]
粗化合物［１］（２８ｇ）を酢酸ｎブチル（１３０ｍｌ）に溶解させ、７０℃に加熱した後、６６℃に冷却し、化合物［１］の種結晶を添加し、１時間撹拌した。化合物［１］の種結晶は、形態Ａと命名されており、その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット（Cyclacel Limited社；特に実施例１を参照－以下で再現）に記載の通りである。混合物を２５℃に１４時間かけて冷却したところ、スラリーが形成された。スラリーを６時間撹拌した後、ヘプタン（６０ｍｌ）を１時間２０分かけて添加し、次に１時間撹拌した。ヘプタンは、収率を増加させるための貧溶媒として機能する。次にスラリーを０℃に１時間かけて冷却し、１時間撹拌した。生成物を真空中で濾過し、２：１酢酸ｎブチル：ヘプタン（２×２０ｍｌ）で２回洗浄した後、４５℃で１８時間真空中で乾燥させて化合物［１］（２０．８ｇ、全収率６９％（結晶化収率８３％））を得た。生成物をＨＰＬＣ（方法Ｂ）により分析したところ、純度９８．３％が示され、また、ＸＲＰＤにより分析したところ、生成物が形態Ａの結晶（国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例１による）であることが示された。化合物［１］の結晶性遊離塩基（形態Ａ）のＸＲＰＤピークを表１に示す。
[実施例Ｆ．２]
国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例１に記載の化合物［１］の種結晶（形態Ａ）の調製
化合物［１］をＭＴＢＥから以下の方法によって結晶化した。化合物［１］にＭＴＢＥ（２容量）を添加し、加熱還流した。混合物を還流状態で３０～６０分間保持した後、温度を５０℃に減少させた（２時間保持）。懸濁液を室温にゆっくりと冷却した後、濾過し、ＭＴＢＥ（３×１体容量）ですすいだ。固体を真空オーブン中、４０℃で８時間乾燥させて所望の結晶性遊離塩基（全回収率８４．５％、ＬＣ純度９７．４％）を得た。
[実施例Ｆ．３]
粗化合物［１］の代替的な結晶化条件
酢酸イソプロピル、５容量、８５℃、６ｇ規模
還流冷却器及び４２０ＲＰＭのビーズ撹拌機を取り付けたＮ２下の適切なガラス槽中で粗化合物［１］（６．０９ｇ）を酢酸イソプロピル（３０ｍｌ、５容量）に懸濁させた。ベージュ色懸濁液を８５℃（目標８０～８５℃）に加熱したところ、同温で約１５分後に完全溶解して濃褐色溶液が得られた。熱混合物を加熱大型ナイロンシリンジフィルター（０．４４μｍ）を通じて清澄化して、９５℃（目標内温＝８０～８５℃）に予め加熱された２００ＲＰＭのオーバーヘッドＵ字形撹拌機を備えたMya4 １００ｍｌプロセス槽に入れた。濃褐色溶液を７４．５℃に１５分かけて冷却し、化合物［１］の結晶（形態Ａ）（約６ｍｇ、０．１重量％）をシード添加した。冷却を７０．１℃まで続け、シード添加を繰り返したところ、同温で１５分後も溶解状態で維持されることが観察された。Ｔ＝０溶解度測定値（１８９．８３ｍｇ／ｍｌ）を取得した後、次に混合物を５℃／時の速度で０℃に冷却した（１４時間、８４０分）。著しい量のオフホワイト色析出物が約６１～６２℃で観察された。冷却後、混合物を０℃で約３時間保持した。固体を濾過により単離したところ、槽又は撹拌機の汚染の証拠はなかった。槽及び濾過ケークを単離濾液で洗浄し、１５分間空気乾燥した後、オフホワイト色固体及び濃褐色液体を収集した。固体を収集し、４５℃で約４時間真空中で乾燥させて表題化合物を得た。結晶性化合物［１］４．８８ｇを収率８０．１％で首尾よく単離した。単離前に０℃で測定された溶解度に基づく理論的最大回収率は９４．２％であった。
[実施例Ｆ．４]
酢酸エチル、５容量、７５℃、６ｇ規模
還流冷却器及び４２０ＲＰＭのビーズ撹拌機を取り付けたＮ２下の適切なガラス槽中で粗化合物［１］（６．００ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ、５容量）に懸濁させた。ベージュ色懸濁液を７５℃（目標７０～７５℃）に加熱したところ、約６８℃での加熱中に完全溶解して濃褐色溶液が得られた。熱混合物を加熱大型ナイロンシリンジフィルター（０．４４μｍ）を通じて清澄化して、８５℃（目標内温＝７０～７５℃）に予め加熱された２００ＲＰＭのオーバーヘッドＵ字形撹拌機を備えたMya4 １００ｍｌプロセス槽に入れた。濃褐色溶液を６５．２℃に１５分かけて冷却し（目標６２．５～６７．５℃）、化合物［１］の結晶（形態Ａ）（約６ｍｇ、０．１重量％）をシード添加した。冷却を５９．８℃（目標５７．５～６２．５℃）まで続け、シード添加を繰り返したところ、同温で約２０分後も溶解状態で維持されることが観察された。Ｔ＝０溶解度測定値（１８４．３５ｍｇ／ｍｌ）を取得した後、次に混合物を５℃／時の速度で０℃に冷却した（１２時間、７２０分）。著しい量のオフホワイト色析出物が約５２～５３℃で観察された。冷却後、混合物を０℃で約５時間保持した後、溶解度を測定したところ、発生率９０．０６％（１８．８４ｍｇ／ｍｌ）が示された。固体を濾過により単離した。槽及び濾過ケークを単離濾液で洗浄し、１２分間空気乾燥した後、オフホワイト色固体及び濃褐色液体を収集した。固体を収集し、４５℃で約４時間真空中で乾燥させて表題化合物を得た。結晶性化合物［１］４．５９ｇを収率７６．４％で首尾よく単離した。単離前に０℃で測定された溶解度に基づく理論的最大回収率は９０．６％であった。
[実施例Ｆ．５]
酢酸ｎ－ブチル、５容量、８５℃、６ｇ規模
還流冷却器及び４２０ＲＰＭのビーズ撹拌機を取り付けたＮ２下の適切なガラス槽中で粗化合物［１］（５．９６ｇ）を酢酸ｎ－ブチル（３０ｍｌ、５容量）に懸濁させた。ベージュ色懸濁液を８５℃（目標８０～８５℃）に加熱したところ、約８２℃での加熱中に完全溶解して濃褐色溶液が得られた。熱混合物を加熱大型ナイロンシリンジフィルター（０．４４μｍ）を通じて清澄化して、９５℃（目標内温＝８０～８５℃）に予め加熱された２００ＲＰＭのオーバーヘッドＵ字形撹拌機を備えたMya4 １００ｍｌプロセス槽に入れた。濃褐色溶液を７４．６℃に１５分かけて冷却し（目標７２．５～７７．５℃）、化合物［１］の結晶（形態Ａ）（約６ｍｇ、０．１重量％）をシード添加した。冷却を６９．５℃（目標６７．５～７２．５℃）まで続け、シード添加を繰り返したところ、同温で４５分後も溶解状態で維持されることが観察された。Ｔ＝０溶解度測定値（１７５．８４ｍｇ／ｍｌ）を取得した後、次に混合物を５℃／時の速度で０℃に冷却した（１４時間、８４０分）。少量の大きな微粒子の発生が約６０～６２℃で観察された。冷却後、混合物を０℃で約３時間保持した後、溶解度を測定したところ、発生率９１．７％（１６．６１ｍｇ／ｍｌ）が示された。固体を濾過により単離した。槽及び濾過ケークを単離濾液で洗浄し、１０分間空気乾燥した後、灰色固体及び濃褐色液体を収集した。固体を収集し、４５℃で約４時間真空中で乾燥させて表題化合物を得た。結晶性化合物［１］４．６４ｇを収率７７．９％で首尾よく単離した。単離前に０℃で測定された溶解度に基づく理論的最大回収率は９１．７％であった。
[実施例Ｆ．６]
ヘプタン貧溶媒の添加を使用する酢酸ｎ－ブチル（５容量、８５℃）中での粗化合物［１］の結晶化
以下の修正を加えた上で、実施例Ｆ．５で概説した結晶化手順に従った。
・５℃／時での制御冷却後に、ヘプタン（２．５容量）貧溶媒の添加を２５℃にて１容量／時の速度で行い；
・１容量／時の速度でシード添加した後、ヘプタン（２．５容量）貧溶媒の添加を７０℃で行い、続いて５℃／時で２５℃に制御冷却した。
結晶化の最終組成物が混合溶媒系を含有していることから、酢酸ｎ－ブチル／ヘプタン［２：１］の最終溶媒組成物を使用して標準２×２容量槽及び濾過ケークをすすいだことの影響を評価した。
５℃／時での制御冷却後に、ヘプタン（２．５容量）貧溶媒の添加による酢酸ｎ－ブチル、５容量、８５℃、６ｇ規模の結晶化を２５℃にて１容量／時の速度で行った
結晶性化合物［１］４．７３ｇを収率７８．５％で首尾よく単離した。単離前に２５℃で測定された溶解度に基づく理論的最大回収率は９２．４％であった。
ヘプタン（２．５容量）貧溶媒の添加による酢酸ｎ－ブチル、５容量、８５℃、６ｇ規模の結晶化を７０℃にて１容量／時の速度で行い、続いて５℃／時で２５℃に制御冷却した
結晶性化合物［１］４．７３ｇを収率７６．０％で首尾よく単離した。単離前に２５℃で測定された溶解度に基づく理論的最大回収率は９２．４％であった。
[実施例Ｇ]
化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩の合成
Figure 2023513418000033
結晶性化合物［１］の遊離塩基（２９．９ｇ、７５．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（４２０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を還流状態で加熱した。Ｌ－酒石酸（１１．２９ｇ、７５．２２ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）／エタノール（３０ｍＬ）中溶液を滴下添加し、バッチ温度を７５～７８℃に維持した。溶液をポリッシュ濾過した（濾過中、５７℃に冷却したところ、結晶化の証拠はなかった）。濾過溶液を６０～６５℃に加温し、国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例５（以下で再現；Cyclacel Limited社）に従って調製した化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩の形態II（形態Ｅ）（０．００３ｇ）をシード添加した。混合物を６０～６５℃で１時間撹拌し、その間に結晶化が開始した。次に懸濁液を１０℃／時で１５～２０℃に冷却した。１５～２０℃で１時間撹拌した後、固体を濾過し、エタノール（３×６０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させた。真空オーブン中でさらに乾燥させて［１］－Ｌ－酒石酸塩を白色固体（３６．０ｇ、遊離塩基から８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲは生成物の同一性を確認し、ＨＰＬＣ（方法Ｂ）は純度９８．８０％を示した。また、生成物をキラルＨＰＬＣにより分析した。ＤＳＣ分析（ピーク１８２．７３℃、開始１７９．６１℃）及びＸＲＰＤは、国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットによる形態Ｅを確認した。化合物［１］のＬ－酒石酸塩（形態Ｅ）のＸＲＰＤピークを表２に示す。
国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例４及び５による化合物［１］のＬ－酒石酸塩（形態Ｅ）の種結晶の調製
[実施例４]
化合物［１］のＬ－酒石酸塩（形態Ｄ）の調製
フラスコに化合物［１］（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｌ－酒石酸（１９３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０２当量）、及び酢酸エチル（５ｍｌ、１０当量）を加え、周囲条件下で２時間撹拌したところ、析出が１時間以内に生じた。白色析出物を真空濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（３×０．５ｍｌ、２×１ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で１６時間乾燥させてＬ－酒石酸塩を白色固体（５６５ｍｇ、収率８２％；形態Ｄ）として得た。
[実施例５．１]
上記の国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例４において調製された化合物［１］の形態ＤのＬ－酒石酸塩（１．０ｇ）のエタノール（１２ｍｌ）中懸濁液を還流状態で加熱した。アセトニトリル（３ｍｌ）を３０分かけて少量ずつ添加した。この添加後に溶液は得られなかった。溶液が得られるまで、さらなるエタノール（４．５ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）を加えた。溶液をポリッシュ濾過（熱）した後、室温に１０℃／時の速度で冷却した（結晶化が約６５℃で開始）。室温で終夜撹拌した後、得られた固体を濾過し、冷エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥させた。真空オーブン中、５０℃でさらに乾燥させて所望の生成物を白色結晶性固体（０．７２５ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は１：１塩を確認し、ＸＲＰＤは形態Ｅを確認した。
[実施例５．２]
上記の国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例４において調製された化合物［１］の形態ＤのＬ－酒石酸塩（１０．２ｇ）のエタノール（１２０ｍｌ）中懸濁液を６５℃に加熱した。アセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し、懸濁液を還流状態で１０分間加熱した後、溶液を得た。溶液を室温に２～３時間かけて冷却し、結晶化が約５０℃で開始した。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。得られた固体を濾過し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥させた。真空オーブン中、５０℃でさらに乾燥させて所望の生成物を白色結晶性固体（８．７６ｇ、８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は１：１塩を確認し、ＸＲＰＤは形態Ｅを確認した。
[実施例５．３]
スラリー変換
また、化合物［１］のＬ－酒石酸塩の形態Ｅを４種の異なる溶媒（酢酸エチル、ＩＰＡ、ＩＭＳ、又はアセトニトリル）からのスラリー変換により調製した。Ｌ－酒石酸塩の形態Ｄ：形態Ｅの重量比１：１の混合物（合計２００ｍｇ）を溶媒２ｍｌ中、４５℃で４８時間かけて加熱した後、濾過し、分析した。形態Ｅが各スラリー中で生成された（純度９８％以上）。
[実施例５．４]
シード添加
上記の国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例４において調製された化合物［１］の形態ＤのＬ－酒石酸塩（１０．２ｇ）のエタノール（１２０ｍｌ）中懸濁液を６５℃に加熱した。アセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し、懸濁液を還流状態で１０分間加熱した。混合物をＨＰＬＣフィルターフリットを通じてポリッシュ濾過した。析出はプロセス中に観察されなかった。次に材料を還流状態から冷却し、形態ＥのＬ－酒石酸塩（上記で調製）を７０℃でシード添加し、１．５時間毎に１０℃の速度で冷却した。第１のシードは完全に溶解し、シード添加を６０℃で繰り返した。シードは残留し、溶液は変化して非常にかすかな不透明色の相を示した。結晶化が約５０℃で開始した。単離収率８０％が得られた。
[実施例５．５]
化合物［１］の遊離塩基からの形成
化合物［１］の遊離塩基の形態Ａ（０．２ｇ）をエタノール（９容量、１．８ｍＬ）に溶解させ、還流状態で加熱した。酒石酸（１当量、０．０７６ｇ）の水（１．７容量、０．３４ｍＬ）／エタノール（１容量、０．２ｍＬ）中溶液を滴下添加し、温度を還流状態に維持した。次に、得られた溶液をポリッシュ濾過した後、７０℃に冷却した。形態Ｅのシードを添加したところ、混濁溶液が得られた。バッチを７０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。室温で２時間撹拌した後、固体を濾過し、エタノール（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させた。真空オーブン中、５０℃でさらに乾燥させて化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩の形態Ｅを白色固体（０．２ｇ、７２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲは１：１塩を確認し、ＨＰＬＣは純度９７．９７％を示した。ＸＲＰＤ及びＤＳＣは形態Ｅを確認した。
[実施例Ｈ]
Ｌ－酒石酸塩としての直接単離による化合物［１］の調製
Figure 2023513418000034
槽に化合物［２］（２５ｇ、０．０７６８ｍｏｌ）及び化合物［３］（３９．６ｇ、０．３８４ｍｏｌ、５モル当量）を加え、窒素下で１７０℃（加熱ブロック温度）に４８時間加熱した。反応を化合物［２］の消失についてＨＰＬＣ（方法Ｂ）によりモニタリングした。
反応混合物を６０℃に冷却した。残留化合物［３］含有量を１Ｈ ＮＭＲにより決定し、残留化合物［３］の量に対して１モル当量のＨＣｌ（４Ｍ ＨＣｌとしての）を加えた。酢酸エチル（１０容量）を加え、撹拌して化合物［１］を有機相に抽出した。水相を分離し、さらなる１０容量の酢酸エチルで再抽出した。有機相を合わせて水（１０容量）で洗浄した。
有機相を蒸留によって約５容量に濃縮した。エタノール（１０容量）を加え、酢酸エチルが除去されるまで蒸留を続けた。さらなるエタノールを加え、蒸留を続けて酢酸エチルを除去した。
化合物［１］の濃度を１４容量とするために十分なエタノールを投入した。混合物を７５～７８℃に加熱した。化合物［１］に対してＬ－酒石酸（１モル当量）を精製水：エタノール（１：２．５比、１．４容量）に溶解させた。化合物［１］のエタノール溶液にＬ－酒石酸溶液を７５～７８℃で滴下添加した。混合物を６０～６５℃に冷却し、化合物［１］の酒石酸塩（形態Ｅ）をシード添加した。結晶化が開始するまで混合物を６０～６５℃で１時間撹拌した。懸濁液を１０℃／時で１５～２５℃に冷却した。懸濁液を１５～２５℃で１時間撹拌した後、真空中で濾過し、エタノール（３×２容量）で洗浄し、５０℃で真空中で乾燥させた。予想収率は６５～７０％である（収率７０％で２９．４ｇ）。
本発明の上記態様の様々な修正形態及び変形形態は、本発明の範囲及び精神を逸脱することなく、当業者に明らかになろう。本発明を特定の好ましい実施形態に関して説明してきたが、特許請求される本発明がこのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解すべきである。実際、関連する分野の当業者に自明である、本発明を実施する上記様式の様々な修正形態は、以下の特許請求の範囲内にあるように意図されている。
Figure 2023513418000035
Figure 2023513418000036

Claims (35)

  1. 式［Ｉ］の化合物：
    Figure 2023513418000037

    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールであり；
    Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル－アルキルであり、それぞれ１個又は２個以上のＯＨ基で任意に置換されていてもよく；
    Ｒ６はシクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、及び
    Figure 2023513418000038

    （式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち１つはＮであり、残りはＣＲ９であり；
    Ｒ７、Ｒ８、及び各Ｒ９は独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外である）から選択される］
    又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
    以下のステップを含む、前記方法：
    Figure 2023513418000039

    （ｉ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
    （ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
    （iii）前記混合物から前記式［Ｉ］の化合物を単離し、任意に式［III］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
    （iv）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
  2. 反応を溶媒の非存在下で行う、請求項１に記載の方法。
  3. ステップ（ｉ）における反応混合物を約１３５℃～約１７５℃、より好ましくは約１５０℃～約１７５℃の温度に加熱する、請求項１又は２に記載の方法。
  4. ステップ（ｉ）における反応混合物を少なくとも２４時間の間加熱する、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
  5. ステップ（ii）における反応混合物が化合物［II］に対して約４～約７モル当量の化合物［III］、より好ましくは化合物［II］に対して約５モル当量の化合物［III］を含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
  6. ステップ（iii）が、ステップ（ii）からの反応混合物を水性ＨＣｌ及び有機溶媒に抽出し、有機相を分離し、濾液を濃縮するステップを含む、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
  7. 以下のステップ：
    Figure 2023513418000040

    （ｉ）式［VI］の化合物をＲ６－ＮＨ２又はその塩で処理して、式［VII］の化合物を形成するステップ；及び
    （ii）前記式［VII］の化合物をＲ５Ｂｒで処理して、式［II］の化合物を形成するステップ
    （式中、Ｒ５及びＲ６は請求項１に定義された通りである）
    により式［II］の化合物を調製するステップを含む、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
  8. 以下のステップ：
    Figure 2023513418000041

    （ｉ）式［VI］の化合物をＲ５Ｂｒで処理して、式［VIII］の化合物を形成するステップ；及び
    （ii）前記式［VIII］の化合物をＲ６－ＮＨ２又はその塩で処理して、式［II］の化合物を形成するステップ
    （式中、Ｒ５及びＲ６は請求項１に定義された通りである）
    により式［II］の化合物を調製するステップを含む、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
  9. 請求項７のステップ（ii）又は請求項８のステップ（ｉ）をＤＭＳＯ及びＫ２ＣＯ３の存在下で行う、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 請求項７のステップ（ｉ）又は請求項８のステップ（ii）をｎＢｕＯＨ及び塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で行う、請求項７又は８に記載の方法。
  11. 請求項１のステップ（iii）が、化合物［Ｉ］を好ましくは酢酸ｎ－ブチルとヘプタンとの混合物から結晶化するステップをさらに含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
  12. 式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
  13. 式［Ｉ］の化合物をＬ－酒石酸塩に変換するステップを含む、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
  14. Ｌ－酒石酸塩が結晶形、好ましくは形態Ｅである、請求項１３に記載の方法。
  15. 式［Ｉ］の化合物をエタノール溶液中で還流させ、そこに水とエタノールとの混合物中のＬ－酒石酸の溶液を滴下添加するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｌ－酒石酸溶液の添加後の最終混合物中のエタノール：水の比が少なくとも約１５：１、より好ましくは約３７．５：１である、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｌ－酒石酸の溶液の添加中に温度を７５～７８℃に維持するステップを含む、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. 以下のステップ：
    Figure 2023513418000042

    （ａ）ＴＨＦを含む溶媒中で化合物［Ｖ］を（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサゾボロリジンとボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリンとの錯体で処理して、化合物［IV］を形成するステップ；及び
    （ｂ）前記化合物［IV］から保護基ＰＧを除去して、化合物［III］を得るステップ
    （式中、ＰＧは保護基、好ましくはＢｏｃであり、Ｒ１はアルキル又はハロアルキルであり、Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、又はアリールである）
    により化合物［III］（式中、Ｒ２はＨである）を調製するステップをさらに含む、請求項１～１７のいずれかに記載の方法。
  19. ステップ（ｂ）が、メタノール中で化合物［IV］を気体ＨＣｌによって処理し、真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解させた後、ＮＨ３でスパージするステップを含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 式［１］の化合物：
    Figure 2023513418000043

    又はその薬学的に許容される塩を調製するための、請求項１～１９のいずれかに記載の方法であって、
    以下のステップを含む方法：
    Figure 2023513418000044

    （ｉ）式［２］の化合物及び式［３］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
    （ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；
    （iii）前記混合物から前記式［１］の化合物を単離し、任意に式［３］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
    （iv）任意に前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップ。
  21. 以下のステップ：
    Figure 2023513418000045
    （ｉ）式［６］の化合物を式［９］の化合物又はその塩で処理して、式［７］の化合物を形成するステップ；及び
    （ii）前記式［７］の化合物を臭化イソプロピルで処理して、式［２］の化合物を形成するステップ
    により式［２］の化合物を調製するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 以下のステップ：
    Figure 2023513418000046
    （ｉ）式［６］の化合物を臭化イソプロピルで処理して、式［８］の化合物を形成するステップ；及び
    （ii）前記式［８］の化合物を式［９］の化合物又はその塩で処理して、式［２］の化合物を形成するステップ
    により式［２］の化合物を調製するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
  23. 請求項２１のステップ（ii）又は請求項２２のステップ（ｉ）をＤＭＳＯ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下で行う、請求項２１又は２２に記載の方法。
  24. 請求項２１のステップ（ｉ）又は請求項２２のステップ（ii）をｎＢｕＯＨ中、塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で行う、請求項２１又は２２に記載の方法。
  25. 化合物［３］が少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項２０～２２のいずれかに記載の方法。
  26. 以下のステップ：
    Figure 2023513418000047
    （ａ）ＴＨＦを含む溶媒中で式［５］の化合物を（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサゾボロリジンとボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリンとの錯体で処理して、式［４］の化合物を形成するステップ；及び
    （ｂ）前記式［４］の化合物から保護基ＰＧを除去して、式［３］の化合物を得るステップ
    （式中、ＰＧは保護基、好ましくはＢｏｃである）
    により式［３］の化合物を調製するステップをさらに含む、請求項２０～２５のいずれかに記載の方法。
  27. 請求項２０のステップ（iii）において単離された生成物をエタノール溶液中で還流させ、そこに水とエタノールとの混合物中のＬ－酒石酸の溶液を滴下添加するステップを含む、請求項２０～２６のいずれかに記載の方法。
  28. 混合物をポリッシュ濾過し、濾液を約６０～約６５℃の温度に加温し、［１］－Ｌ－酒石酸塩の結晶形Ｅをシード添加するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  29. シード添加濾液を約６０～約６５℃の温度で少なくとも１時間撹拌するステップを含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 混合物を約１５～約２０℃の温度に冷却し、その温度で少なくとも１時間撹拌して、化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩の結晶化を誘導するステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 冷却速度が約５～約１０℃／時である、請求項３０に記載の方法。
  32. 化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩を濾過し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させる、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. 式［Ｉ］の化合物：
    Figure 2023513418000048
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールであり；
    Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル－アルキルであり、それぞれ１個又は２個以上のＯＨ基で任意に置換されていてもよく；
    Ｒ６はシクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、及び
    Figure 2023513418000049
    （式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち１つはＮであり、残りはＣＲ９であり；
    Ｒ７、Ｒ８、及び各Ｒ９は独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外である）から選択される］
    又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
    以下のステップを含む方法：
    Figure 2023513418000050
    （ａ）式［VI］の化合物をＲ６－ＮＨ２又はその塩で処理して、式［VII］の化合物を形成するステップ；
    （ｂ）前記式［VII］の化合物をＲ５Ｂｒで処理して、式［II］の化合物を形成するステップ；
    （ｃ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成し、前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
    （ｄ）前記混合物から前記式［Ｉ］の化合物を単離し、任意に式［III］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
    （ｅ）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。
  34. 式［１］の化合物
    又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、以下のステップを含む前記方法：

    Figure 2023513418000051
    （ａ）式［６］の化合物を式［９］の化合物又はその塩で処理して、式［７］の化合物を形成するステップ；
    （ｂ）前記式［７］の化合物を臭化イソプロピルで処理して、式［２］の化合物を形成するステップ；
    （ｃ）式［２］の化合物及び式［３］の化合物を含む反応混合物を形成し、前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；
    （ｄ）前記混合物から前記式［１］の化合物を単離し、任意に式［３］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
    （ｅ）任意に前記式［１］の化合物を塩形態に変換するステップ。
  35. 式［Ｉ］の化合物：
    Figure 2023513418000052
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールであり；
    Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルキル－アルキルであり、それぞれ１個又は２個以上のＯＨ基で置換されていてもよく；
    Ｒ６はシクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、及び
    Figure 2023513418000053
    （式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち１つはＮであり、残りはＣＲ９であり；
    Ｒ７、Ｒ８、及び各Ｒ９は独立してＨ、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外である）から選択される］
    又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
    以下のステップを含む方法：
    Figure 2023513418000054
    （ｉ）式［II］の化合物及び式［III］の化合物を含む反応混合物を形成するステップ；
    （ii）前記反応混合物を少なくとも約１３０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
    （iii）任意に前記混合物から前記式［Ｉ］の化合物を単離し、任意に式［III］の未反応化合物を回収するステップ；並びに
    （iv）任意に前記式［Ｉ］の化合物を塩形態に変換するステップ。

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