KR101191977B1 - 2,5-다이케토피페라진 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2,5-다이케토피페라진 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 선형 다이펩타이드 화합물로부터 2,5-다이케토피페라진 화합물을 일용기 반응 (one pot reaction)으로 직접 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 2,5-다이케토피페라진 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 선형 다이펩타이드 화합물로부터 2,5-다이케토피페라진 화합물을 일용기 반응 (one pot reaction)으로 직접 제조하는 방법에 관한 것이다.
2,5-다이케토피페라진 (DKP) 화합물은 항암제 (Merwe, E. Peptides 2008, 29, 1305), 항균제 (Fdhila, F. J. Nat. Prod. 2003, 66, 1299), 항바이러스제 (Sinha, S. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2004, 23, 1815) 등 여러 가지 다양한 생물학적 작용을 가지는 것으로 알려져 있다. 특히, 아미노산의 일종인 프롤린 (proline)을 골격으로 하는 2,5-다이케토피페라진 화합물은 생체 내에서 여러 가지 수용체 (receptor)를 인식하고, 그 활성을 조절할 뿐만 아니라, 여러 가지 효소의 저해제로도 작용함이 알려져 있다. (Wang, H. J. Med. Chem. 2000, 43, 1577; Houston, D. R. J. Med. Chem. 2004, 47, 5713)
이처럼 다양한 생물학적 활성을 지닌 2,5-다이케토피페라진 화합물의 제조방법에 대해서도 다양한 연구가 진행되어 있다.
2,5-다이케토피페라진 화합물의 대표적인 제조방법은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 아미노기가 알콕시카보닐 그룹으로 보호된 하기 화학식 2로 표시되는 아미노산 화합물과 카르복실기에 알킬 그룹이 결합된 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노산 에스테르 화합물을 축합하여 하기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드 화합물을 제조하고, 제조된 하기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드 화합물을 강산 또는 강염기로 처리하여 알콕시카보닐 그룹을 이탈시키는 탈보호 반응 후에 촉매 및 유기용매 하에서의 분자내 고리화 반응을 수행하여 목적하는 하기 화학식 1로 표시되는 2,5-다이케토피페라진 화합물을 제조한다. [Akiyama et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 235; Gordon et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 47]
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, 및 R6은 아미노산으로부터 유래된 그룹이고, R4는 아미노산의 카르복실기를 보호하기 위한 보호그룹이고, R5는 아미노산의 아미노기를 보호하기 위한 보호그룹이다.
그러나, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서는 상기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-다이케토피페라진 화합물 제조하기 위하여, 특정의 반응조건에서의 탈보호 반응과 고리화 반응을 수행하는 2단계 공정을 수행하게 되므로 공정상의 번거러움이 있는 것으로 지적되고 있다.
다른 제조방법으로서, 선형 다이펩타이드 화합물을 150℃로 가열하면서 극초단파 (microwave)를 주사하여 고리화 반응을 유도하는 예가 보고되어 있다. [Carlsson, A. C. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5199; Lopez-Cobenas, A. Synlett. 2005, 1158] 또 다른 제조방법으로서는, N-Cbz 그룹으로 보호된 선형 다이펩타이드 화합물을 메탄올 용매에서 Pd-black/포름산으로 처리하여 탈보호 반응과 동시에 고리화 반응을 유도한 예가 보고되어 있다. [Boehm et al, J. Org. Chem. 1986, 51, 2307]
이상에서 살펴본 바와 같이, 종래 제조방법은 선형 다이펩타이드 화합물로부터 2,5-다이케토피페라진 화합물을 제조하기 위하여 아민 보호기를 제거하기 위한 탈보호 반응과 분자내 고리화 반응을 각기 다른 반응조건으로 수행하는 2단계 제조과정을 수행하고 있음으로써 목적물의 수율이 저하되는 원인이 되고 있고, 특히 탈보호 반응에서는 강산 또는 강염기 용액을 사용하므로 취급상 주의를 필요로 할 뿐만 아니라 에피머(epimer) 부산물을 생성하는 등 산업적으로 이용하기에는 부적합하다.
본 발명은 종래기술의 문제점을 해결하고, 선형 다이펩타이드 화합물으로부터 하나의 반응용기 내에서 탈보호 반응과 고리화 반응을 동시에 수행하여 2,5-다이케토피페라진 화합물을 직접 고 수율로 합성하는 새로운 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 두 아미노산의 축합반응으로 생성된 선형 다이펩타이드 화합물에서 아민 보호기를 떼어 내는 별도의 독립된 과정을 거치지 않고, 한 단계의 반응 조작으로 탈보호 반응과 고리화 반응을 동시에 수행하여 2,5-다이케토피페라진 화합물을 직접 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 탈보호 반응에서 산이나 염기를 사용하지 않으며, 고리화 반응에서는 촉매 및 유기용매를 사용하지 않고, 오로지 물 용매 및 80℃ 내지 180℃ 가열온도 조건에서 탈보호 반응과 고리화 반응을 하나의 용기내에서 반응 (one pot reaction)을 수행하게 되는, 환경 친화적인 2,5-다이케토피페라진 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 4로 표시되는 선형 디펩타이드 화합물을 물 용매 및 80℃ 내지 180℃ 가열온도 조건에서 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 2,5-다이케토피페라진 화합물을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서,
R1은 수소원자; 또는 C1～C6 직쇄 또는 분쇄의 알킬기를 나타내고, R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; 아미노, 카바모일, 카복시산, 구아니디노, 하이드록시, 머캅토, 및 C1～C6 알킬티오로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 C1～C6 직쇄 또는 분쇄의 알킬기; 또는 R-(CH2)n-를 나타내고, 이때 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4를 나타내고, R은 페닐기, 히드록시페닐기, 이미다졸릴기, 또는 인돌릴기를 나타내고, R4는 C1～C6 직쇄 또는 분쇄의 알킬기를 나타내고, R5는 C1～C6 직쇄 또는 분쇄의 알킬기; 또는 벤질기를 나타내고, R6은 수소원자이거나, 또는 R3과 R6이 서로 결합하여 피페라진에 접합된(fused) 5각형 내지 7각형의 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 하나의 반응기내에서 탈보호 반응과 고리화 반응을 동시에 수행함으로써, 공정을 단순화하는 효과를 얻고 있다.
본 발명의 제조방법은 별도의 촉매 사용없이 그리고 유기용매를 사용하지 않는 조건에서도 원활하게 탈보호 반응과 고리화 반응을 수행함으로써, 공정의 환경친화성을 개선한 효과를 얻고 있다.
본 발명은 아미노기가 보호된 아미노산 화합물과 카르복실산기가 보호된 아미노산 에스테르 화합물을 축합하여 제조된 상기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드 화합물을 하나의 반응용기 내에서 한 단계의 반응으로 분자내 고리화 반응을 유도하여 고리형 다이펩타이드 물질인 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-다이케토피페라진 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
즉, 본 발명의 제조방법은 종래에 한 단계의 반응을 유도하기 위해 적용되었던 극초단파를 사용하지 않고, 친환경적인 물 용매를 사용하여 가온 조건 구체적으로는 80℃ 내지 180℃ 온도범위 바람직하기로는 110℃ 내지 140℃ 온도를 유지하면서 상기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드의 아민 보호기 제거를 위한 탈보호 반응과 분자내 고리화 반응이 동시에 일어나도록 유도하여 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-다이케토피페라진 화합물을 효율적으로 제조하는 것을 특징으로 한다. 본 발명이 용매로 사용하는 물은, 상기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드 화합물 1 밀리몰 (mmole)을 기준으로 10 내지 30 mL 범위로 사용하도록 한다. 물 용매의 사용량이 너무 적으면 반응물질로 사용된 선형 다이펩타이드 화합물을 완전히 용해시킬 수 없어 반응 수율이 저조할 수 있고, 물 용매의 사용량이 너무 많으면 반응 후 용매 제거를 위한 에너지 소비가 커서 비경제적일 뿐만 아니라 희석으로 인해 오히려 수율이 낮아질 수 있다.
또한, 본 발명이 원료물질로 사용하는 상기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드 화합물이 물에 대한 용해도가 매우 낮은 경우, 소량의 유기용매를 사용할 수 있고 이로써 수율이 증가되는 효과를 기대할 수 있다. 물 용매에 소량으로 첨가하여 사용될 수 있는 유기용매는 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 내지 6의 저급알콜, 테트라하이드로퓨란, 4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드, 및 다이메틸설폭사이드 중에서 선택된 극성 유기용매이다. 상기한 극성 유기용매는 물 용매에 대하여 20 내지 50 부피% 범위내에서 사용될 수 있다.
본 발명이 제안하는 조건으로 고리화 반응을 수행하게 되면, 반응은 5시간 이내에 보다 좋기로는 4시간 이내에 완결될 수 있다.
이상의 제조방법으로 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-다이케토피페라진 화합물은 키랄 탄소 (chiral carbon)가 존재하므로, 광학활성 입체이성질체 또는 라세미체로서 얻어질 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용하는 상기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드 화합물은 아민그룹과 카르복실그룹을 포함하는 통상의 아미노산 화합물을 축합반응하여 제조된 화합물이다. 축합반응에 사용된 아미노산 화합물에 의해, 축합반응하여 생성된 선형 다이펩타이드 화합물은 광학활성 입체이성질체 또는 이의 라세미체로 얻어질 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드 화합물을 구성하는 아미노산의 선택에 특별한 제한을 두지 않으며 천연 또는 합성 물질을 모두 포함하며, 아민그룹과 카르복실그룹을 연결하는 탄소사슬의 형태에 대해서도 특별한 제한을 두지 않는다.
그럼에도 불구하고, 상기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드 화합물의 화학구조를 예시한다면, 상기 R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기를 나타내고, 상기 R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 5-아미노펜틸기, 카바모일메틸기, 2-카바모일에틸기, 카복실메틸기, 2-카복실에틸기, 3-구아니디노프로필기, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 티오메틸기, 2-티오에틸기, 메틸티오에틸기, 페닐기, 4-히드록시페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 이미다졸-4-일메틸기, 또는 인돌-3-일메틸기를 나타내고, 상기 R4는 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기를 나타내고, 상기 R5는 메틸기, 에틸기, 프로필기, tert-부틸기, 또는 벤질기를 나타내고, 상기 R6은 수소원자이거나, 또는 R3과 R6이 서로 결합하여 피페라진에 접합된(fused) 5각형 내지 7각형의 고리를 형성하는 화합물이다.
상기 화학식 4로 표시되는 선형 다이펩타이드 화합물의 대표적 예로서, R3과 R6이 서로 결합하여 피페라진에 접합된 5각형 고리를 형성하고 있는 프롤린 (proline)을 축합하여 제조하는 일례를 하기 반응식 3에 나타내었다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서, R2는 상기 반응식 2에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 나타낸 축합반응은 N-Boc 아미노산과 L-프롤린 메틸 에스테르를 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 다이아이소프로필에틸아민 (DIEA), N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) 조건에서 상온에서 수행될 수 있다. 상기 축합 반응에서 사용되는 활성화 시약으로는 HBTU와 같은 우로늄 (uronium) 이외에도 당업계에서 일반적으로 알려진 다른 활성화 시약을 사용 할 수도 있다. 상기 축합반응의 수율은 대략 50% 내지 95%이다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 1: 선형 N-Boc-L-Tyr-L-Pro 메틸 에스테르의 합성
L-아미노산[R3,R6] 메틸 에스테르 염산염 (3.6 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 10 mL에 녹이고, 다이아이소프로필에틸아민 (DIEA; 0.78 g, 6.0 mmol), N-Boc-L-아미노산[R2] (3.0 mmol), 및 HBTU (1.37 g, 3.6 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시키면서 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후에 N,N-다이메틸포름아마이드를 진공 감압 하에 농축하였다. 남은 혼합물을 EtOAc에 희석시키고, 탄산수소나트륨, 소금물으로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 물을 제거하고 감압하에 농축시켰다. 농축액을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane)를 통하여 정제하여, 선형 N-Boc-L-아미노산(R2)-L-아미노산(R3) 메틸 에스테르를 얻었다.
제조예 2 내지 18:
상기 제조예 1의 방법으로 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 N-Boc-L-아미노산(R2)과 L-아미노산(R3) 메틸 에스테르를 축합반응시켜 선형 다이펩타이드 화합물을 제조하였으며, 각 제조된 선형 다이펩타이드 화합물의 수율은 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
| 제조예 | N-Boc-아미노산 [R2] | 아미노산 메틸 에스테르 [R3,R6] | 수율(%) |
| 1 | L-Tyr [4-HO-C6H4-CH2-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 95 |
| 2 | L-Phe [C6H5-CH2-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 92 |
| 3 | L-Val [(CH3)2CH-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 86 |
| 4 | L-Leu [(CH3)2CHCH2-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 90 |
| 5 | L-Ile [CH3CH2CH(CH3)-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 93 |
| 6 | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 88 |
| 7 | L-Ala [CH3-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 85 |
| 8 | Gly [H-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 82 |
| 9 | L-Ser [HOCH2-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 47 |
| 10 | L-Asn [H2NCOCH2-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 45 |
| 11 | L-Thr [CH3CH(OH)-] | L-Pro [-CH2CH2CH2-] | 94 |
| 12 | L-Ala [CH3-] | L-Ala [CH3-, H-] | 97 |
| 13 | Gly [H-] | L-Ala [CH3-, H-] | 95 |
| 14 | L-Val [(CH3)2CH-] | L-Ala [CH3-, H-] | 92 |
| 15 | L-Tyr [4-HO-C6H4-CH2-] | L-Ala [CH3-, H-] | 82 |
| 16 | Gly [H-] | Gly [H-, H-] | 95 |
| 17 | L-Leu [(CH3)2CHCH2-] | Gly [H-, H-] | 90 |
| 18 | Gly [H-] | L-Trp [인돌-3-일메틸, H-] | 98 |
하기 실시예에서는 상기 제조예 1 내지 18를 통해 제조된 선형 다이펩타이드 화합물을 원료물질로 사용하여 고리형 2,5-다이케토피페라진 화합물을 합성한 예를 구체적으로 예시하였는 바, 본 발명이 이러한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: Cyclo-L-Tyr-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
둥근 플라스크에 상기 제조예 1에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Tyr-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 첨가하였다. 그리고, 반응 용기를 압력 조절 밸브를 갖고 있는 가압 반응기 내부에 고정시켰다. 멸균 장치를 잠그고 반응물의 온도를 130℃로 유지시키면서 4시간동안 반응시켰다. 그런 다음 온도를 내려서 반응을 중지시키고, 멸균 장치의 압력을 낮추었다. 감압 하에 물을 제거하고 남은 농축액을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/MC)를 통하여 정제하여 고리형 L-Tyr-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 무정형의 흰색 고체로 얻었다.
84% 수득율; Rf = 0.16 (MeOH:MC/0.5:9.5); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.05 (2H, d), 6.77 (2H, d), 5.72 (1H, s), 4.21 (1H, dd), 4.08 (1H, t), 3.66-3.59 (1H, m), 3.56-3.51 (1H, m), 3.44-3.39 (1H, m), 2.75 (1H, dd), 2.29 (1H, m), 2.02-1.96 (1H, m), 1.94-1.83 (2H, m); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 169.8, 165.3, 155.6, 130.5 (2C), 127.4, 116.3 (2C), 59.3, 56.4, 45.6, 36.1, 28.5, 22.7; ESI-MS (m/z): calcd. for C14H16N2O3 (M+H)+: 261.1161; Found: 261.1226; [a]D = -71.3 (c = 0.5, MeOH).
실시예 2: Cyclo-L-Phe-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 2에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Phe-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol), 물 16 mL 및 1,4-다이옥산 4 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Phe-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 흰색 고체로 얻었다.
88% 수득율; Rf = 0.33 (MeOH:MC/0.5:9.5); 녹는점 133-135℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36-7.21 (5H, m), 5.62 (1H, s), 4.25 (1H, dd), 4.05 (1H, t), 3.66-3.54 (3H, m), 2.74 (1H, dd), 2.30 (1H, m), 2.05-1.87 (3H, m); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 169.6, 165.2, 136.1, 129.5 (2C), 129.3 (2C), 127.78, 59.3, 56.3, 45.6, 36.9, 28.5, 22.7; [a]D = -71.3 (c = 0.5, MeOH).
실시예 3: Cyclo-L-Val-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 3에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Val-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Val-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 흰색 고체로 얻었다.
86% 수득율; Rf = 0.37 (MeOH:MC/0.5:9.5); 녹는점 168-171℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.54 (1H, s), 4.05 (1H, t), 3.91 (1H, s), 3.62-3.57 (1H, m), 3.49 (1H, ddd), 2.59 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.04-1.98 (2H, m), 1.90-1.84 (1H, m), 1.05 (3H, d), 0.88 (3H, d); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.5, 165.2, 60.6, 59.0, 45.3, 28.7, 28.6, 22.5, 19.3, 16.2.
실시예 4: Cyclo-L-Leu-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 4에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Leu-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Leu-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 흰색 고체로 얻었다.
3% 수득율; Rf = 0.38 (MeOH:MC/0.5:9.5); 녹는점 152-156℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.61 (1H, s), 4.10 (1H, t), 3.96 (1H, dd), 3.60-3.48 (2H, m), 2.34-2.26 (1H, m), 2.17-1.95 (3H, m), 1.90-1.85 (1H, m), 1.84-1.72 (1H, m), 1.53-1.46 (1H, m), 0.95 (3H, d), 0.91 (3H, d); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.7, 165.5, 59.1, 53.6, 45.7, 38.7, 28.2, 24.8, 23.4, 22.9, 21.4
실시예 5: Cyclo-L-Ile-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 5에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Ile-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Ile-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 흰색 고체로 얻었다.
70% 수득율; Rf = 0.37 (MeOH:MC/0.5:9.5); 녹는점 104-105℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.68 (1H, s), 4.01 (1H, t), 3.93 (1H, s), 3.92-3.50 (2H, m), 2.36-2.25 (2H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.88-1.85 (1H, m), 1.40-1.36 (1H, m), 1.21-1.15 (1H, m), 1.02 (3H, d), 0.88 (3H, t); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.4, 165.3, 60.7, 58.9, 45.3, 35.5, 28.7, 24.2, 22.5, 15.9, 12.3
실시예 6: Cyclo-L-Pro-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 6에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Pro-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Pro-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 흰색 고체로 얻었다.
92% 수득율; Rf = 0.36 (MeOH:MC/0.5:9.5); 녹는점 140-141℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.10 (2H, t), 3.45 (4H, dd), 2.28-2.22 (2H, m), 2.14-2.09 (2H, m), 1.94-1.92 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 166.6 (2C), 60.7 (2C), 45.3 (2C), 27.8 (2C), 23.5 (2C).
실시예 7: Cyclo-L-Ala-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 7에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Ala-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Ala-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 무정형의 흰색 고체로 얻었다.
76% 수득율; Rf = 0.28 (MeOH:MC/0.5:9.5); 녹는점 175-178℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (1H, s), 4.03 (2H, dd), 3.54-3.47 (2H, m), 2.29-2.26 (1H, m), 2.05-1.85 (3H, m), 1.40 (3H, d); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.9, 166.7, 59.4, 51.3, 45.6, 28.3, 22.9, 16.0.
실시예 8: Cyclo-Gly-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 8에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-Gly-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Gly-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 흰색 고체로 얻었다.
90% 수득율; Rf = 0.20 (MeOH:MC/0.5:9.5); 녹는점 152-156℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (1H, s), 4.05 (1H, t), 4.03 (1H, s), 3.84 (2H, dd), 3.61-3.50 (2H, m), 2.36-2.31 (1H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.91-1.87 (1H, m); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.4, 163.8, 58.7, 46.8, 45.5, 28.6, 22.6.
실시예 9: Cyclo-L-Ser-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 9에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Ser-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Ser-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 엷은 노란색 고체로 얻었다.
91% 수득율; Rf = 0.10 (MeOH:MC/0.5:9.5); 녹는점 152-156℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (1H, s), 4.10 (2H, t), 3.97 (2H, dd), 3.60-3.52 (2H, m), 2.36-2.30 (1H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.90-1.86 (1H, m); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.5, 165.2, 61.2, 59.2, 56.7, 45.5, 28.4, 22.7.
실시예 10: Cyclo-L-Asn-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 10에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Asn-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Asn-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 무정형의 고체로 얻었다.
92% 수득율; Rf = 0.26 (MeOH:MC/1.0:9.0); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.96 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.90 (1H, s), 4.34 (1H, t), 4.18 (1H, t), 3.40-3.35 (1H, m), 3.30-3.27 (1H, m), 2.70 (1H, dd), 2.15-2.08 (1H, m), 1.91-1.74 (3H, m); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 172.1, 170.4, 166.2, 59.2, 52.1, 45.5, 35.3, 28.2, 23.0.
실시예 11: Cyclo-L-Thr-L-Pro 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 11에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Thr-L-Pro 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Thr-L-Pro 2,5-다이케토피페라진을 무정형의 흰색 고체로 얻었다.
75% 수득율; Rf = 0.19 (MeOH:MC/0.5:9.5); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.09 (1H, s), 4.27 (1H, dd), 4.01 (2H, t), 3.88 (1H, d), 3.57-3.50 (1H, m), 3.47-3.41 (1H, m), 2.29-2.23 (1H, m), 2.04-1.90 (3H, m), 1.86-1.81 (1H, m), 1.27 (3H, d); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.7, 165.5, 65.8, 59.6, 59.1, 45.5, 28.2, 22.8, 19.0.
실시예 12: Cyclo-L-Ala-L-Ala 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 12에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Ala-L-Ala 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Ala-L-Ala 2,5-다이케토피페라진을 흰색 결정으로 얻었다.
97% 수득율; 녹는점 245-247℃ (dec); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.06 (2H, s), 3.68 (4H, d), 3.90-3.86 (2H, q), 1.21 (6H, d); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 169.7 (2C), 50.4 (2C), 19.1 (2C).
실시예 13: Cyclo-Gly-L-Ala 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 13에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-Gly-L-Ala 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 Gly-L-Ala 2,5-다이케토피페라진을 흰색 파우더로 얻었다.
95% 수득율; 녹는점 210-212℃ (dec); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.13 (1H, s), 7.94 (1H, s), 3.81 (1H, q), 3.70 (1H, d), 2.47 (1H, d), 1.22 (3H, d); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 169.5, 166.9, 50.3, 45.1, 9.3.
실시예 14: Cyclo-L-Val-L-Ala 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 14에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Val-L-Ala 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Val-L-Ala 2,5-다이케토피페라진을 흰색 파우더로 얻었다.
92% 수득율; 녹는점 220-222℃ (dec); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.10 (1H, s), 7.96 (1H, s), 3.88-3.83 (1H, q), 3.65 (1H, d), 2.14-2.10 (1H, m), 1.24 (3H, d), 0.91 (3H, d), 0.80 (3H, d); 13C NMR (DMSO-d 6 ,100 MHz) δ 169.3, 167.3, 60.0, 50.3, 31.7, 20.7, 19.15, 17.5.
실시예 15: Cyclo-L-Tyr-L-Ala 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 15에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Tyr-L-Ala 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Tyr-L-Ala 2,5-다이케토피페라진을 흰색 고체로 얻었다.
82% 수득율; 녹는점 276-280℃ (dec); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.23 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.95 (1H, s), 6.89 (2H, d), 6.62 (2H, d), 4.05 (1H, d), 3.61-3.56 (1H, q), 3.01-2.96 (1H, dd), 2.73-2.68 (1H, dd), 0.50 (3H, d); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 169.8, 165.3, 155.6, 130.5 (2C), 127.4, 116.3 (2C), 59.3, 56.4, 45.6, 36.1, 28.5, 22.7.
실시예 16: Cyclo-Gly-Gly 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 16에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-Gly-Gly 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 Gly-Gly 2,5-다이케토피페라진을 흰색 고체로 얻었다.
95% 수득율; 녹는점 210-215℃ (dec); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.98 (2H, s), 3.68 (4H, d); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 169.7 (2C), 45.0 (2C).
실시예 17: Cyclo-L-Leu-Gly 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 17에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-L-Leu-Gly 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 L-Lue-Gly 2,5-다이케토피페라진을 무색 결정으로 얻었다.
90% 수득율; 녹는점 241-244℃; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.21 (1H, s), 7.95 (1H, s), 3.78 (2H, d), 3.65-3.56 (2H, m), 1.76-1.72 (1H, m), 1.52-1.48 (1H, t), 0.87-0.83 (6H, d); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 169.3, 166.9, 53.5, 44.9, 42.8, 24.2, 23.5, 22.4.
실시예 18: Cyclo-Gly-L-Trp 2,5-다이케토피페라진의 합성
상기 제조예 18에서 합성한 선형 다이펩타이드 화합물 (N-Boc-Gly-L-Trp 메틸 에스테르; 1 mmol)과 물 20 mL를 사용하여, 상기 실시예 1에서 예시한 방법으로 고리화 반응을 진행시켜서 고리형 Gly-L-Trp 2,5-다이케토피페라진을 흰색의 고체로 얻었다.
98% 수득율; 녹는점 280-284℃ (dec); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 10.92 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.04 (2H, m), 6.93 (1H, t), 4.00 (1H, d), 3.32-3.21 (2H, dd), 3.03-2.98 (1H, dd), 2.80-2.76 (1H, d); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 168.6, 166.3, 136.6, 128.1, 125.2, 121.5, 119.3, 119.1, 111.8, 109.0, 56.1, 44.5, 29.8.
[참고예]
본 참고예에서는 선형 N-Boc-L-티로신-L-프롤린 메틸 에스테르를 고리화 반응하여, 고리형 L-티로신-L-프롤린 2,5-다이케토피페라진을 제조함에 있어 반응시간에 따른 수율변화를 알아보았다.
즉, 선형 N-Boc-L-티로신-L-프롤린 메틸 에스테르 1 mmol를 물 20 mL에 넣고, 고압 반응기에서 130℃ 온도를 유지시키면서 반응시켰다. 매 시간 마다 각 샘플의 반응을 종료 시킨 후에, 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 1시간 정도 경과되면 거의 90% 이상의 반응이 진행되고, 4시간이 경과되면 반응물이 완전히 사라짐을 HPLC 분석으로 확인할 수 있었다. 또한, 각 반응시간대 별로 수득한 고리형 L-티로신-L-프롤린 2,5-다이케토피페라진의 수율 및 에피머(epimer) 생성량을 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
| 고리화 반응 시간에 따른 수율변화 | |||
| 샘플번호 | 반응시간(hr) | 수율(%)1) | 에피머 함량(%)2) |
| 샘플 1 | 1 | 72 | 검출 안됨 |
| 샘플 2 | 2 | 78 | 검출 안됨 |
| 샘플 3 | 3 | 79 | 검출 안됨 |
| 샘플 4 | 4 | 84 | < 1 |
| 샘플 5 | 5 | 85 | < 1 |
| 샘플 6 | 6 | 80 | < 1 |
| 1) 수율: 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제과정으로 수득된 고리형 L-티로신-L-프롤린 2,5-다이케토피페라진의 수율임. 2) HPLC로 검출된 에피머의 함량임. |
|||
상기 표 2의 결과에 의하면, 프롤린을 한 쪽 골격으로 하는 2,5-다이케토피페라진 화합물은 72% 내지 85%의 수율로 합성되었고, 4 내지 5시간에서 최대 수율을 얻을 수 있었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 선형 디펩타이드 화합물로부터 탈보호 및 고리화 반응을 순차적으로 수행하여 2,5-다이케토피페라진 화합물을 제조하는 종래방법에 비교하여, 본 발명은 하나의 용기내에서 직접 2,5-다이케토피페라진 화합물을 수득하므로 공정 단순화 효과는 물론 수율 증가효과가 현격하였고, 더욱이 통상의 방법에서는 탈보호 과정에서 강산 또는 강염기를 사용함으로써 부산물로서 에피머 (epimer)가 생성되고 에피머 제거를 위한 고도의 정제과정이 필수 공정으로 포함되어야 하지만, 본 발명의 제조방법에 의하면 에피머는 거의 생성되지 않으므로 상업적으로 용이한 간단한 정제공정만으로도 고 순도의 2,5-다이케토피페라진 화합물을 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 2,5-다이케토피페라진 화합물의 대량 생산에 유용하다.
Claims (5)
- 하기 화학식 2로 표시되는 아미노산 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노산 에스테르 화합물을 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 시약 존재하에서 상온에서 축합반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 선형 디펩타이드 화합물을 제조하는 과정; 및
(상기 반응식에서, R1은 수소원자; 또는 C1～C6 직쇄 또는 분쇄의 알킬기를 나타내고, R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; 아미노, 카바모일, 카복시산, 구아니디노, 하이드록시, 머캅토, 및 C1～C6 알킬티오로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 C1～C6 직쇄 또는 분쇄의 알킬기; 또는 R-(CH2)n-를 나타내고, 이때 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4를 나타내고, R은 페닐기, 히드록시페닐기, 이미다졸릴기, 또는 인돌릴기를 나타내고, R4는 C1～C6 직쇄 또는 분쇄의 알킬기를 나타내고, R5는 C1～C6 직쇄 또는 분쇄의 알킬기; 또는 벤질기를 나타내고, R6은 수소원자이거나, 또는 R3과 R6이 서로 결합하여 피페라진에 접합된(fused) 5각형 내지 7각형의 고리를 형성할 수 있다)
밀폐된 가압반응기 내에서, 하기 화학식 4로 표시되는 선형 디펩타이드 화합물을 물 용매 및 110℃ 내지 140℃ 가열온도 조건에서 탈보호 및 고리화 반응을 동시에 진행시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 2,5-다이케토피페라진 화합물을 직접 제조하는 과정;
(상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
을 포함하는 것을 특징으로 하는 2,5-다이케토피페라진 화합물의 제조방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기를 나타내고,
상기 R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 5-아미노펜틸기, 카바모일메틸기, 2-카바모일에틸기, 카복실메틸기, 2-카복실에틸기, 3-구아니디노프로필기, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 티오메틸기, 2-티오에틸기, 메틸티오에틸기, 페닐기, 4-히드록시페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 이미다졸-4-일메틸기, 또는 인돌-3-일메틸기를 나타내고,
상기 R4는 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기를 나타내고,
상기 R5는 메틸기, 에틸기, 프로필기, tert-부틸기, 또는 벤질기를 나타내고, 그리고
상기 R6은 수소원자이거나, 또는 R3과 R6이 서로 결합하여 피페라진에 접합된(fused) 5각형 내지 7각형의 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 2,5-다이케토피페라진 화합물이 광학활성을 가지는 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서,
상기 탈보호 및 고리화 반응 용매로서 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드, 및 다이메틸설폭사이드 중에서 선택된 극성 유기용매를 물에 대하여 20 내지 50 부피% 범위로 추가로 포함시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US20150119251A1 (en) * | 2012-04-18 | 2015-04-30 | Republic Of Korea (Rural Development Administration) | Agricultural plant-protecting agents containing dipeptide derivative as active ingredient |
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| KR20110120051A (ko) | 2011-11-03 |
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