KR20070087025A - 유용한 2치환 아민의 신규 1단계 합성법 - Google Patents

유용한 2치환 아민의 신규 1단계 합성법 Download PDF

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루돌프 슈미트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 화합물의 제조에 관한 것이고, 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 리튬 염은, 암 치료에 유용한 돌라스타틴 유사체의 제조에서 귀중한 중간체이다.
Figure 112007050548519-PCT00040
돌라스타틴, 중간체

Description

유용한 2치환 아민의 신규 1단계 합성법 {NEW ONE-STEP SYNTHESIS OF USEFUL DISUBSTITUTED AMINES}
본 발명은 2치환 아민의 새로운 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법으로 수득가능한 아민은 돌라스타틴(Dolastatin) 10 유사체의 제조에서 귀중한 중간체이다.
돌라스타틴 10 은, 해양 연체동물인 원뿔군소(Dolabella auricularia)로부터 단리되는, 유력한 세포분열 저지성 펩티드로 공지되어 있고, 튜불린(tubulin) 중합을 방해하고 탁산(taxane) 및 빈카스(vincas)와 상이한 화학 종류이다 (Curr . Pharm. Des. 1999, 5: 139-162). 돌라스타틴 10 의 전임상 연구는 세포 배양액 및 동물 모델에서 다양한 쥐과 및 인간 종양에 대한 활성을 증명하였다. 돌라스타틴 10 및 2종의 합성 돌라스타틴 유도체, 세마도틴(Cemadotin) 및 TZT-1027 은 Drugs of the future [1999, 24(4): 404-409] 에 기재되어 있다. 계속해서 돌라프로인(dolaproine) 부분에서 다양한 티오기를 갖는 임의 돌라스타틴 10 유도체가 인간 암 이종이식 모델에서 유의미하게 개선된 항종양 활성 및 치료 지수를 보여준다는 것이 발견되었다 (WO 03/008378).
돌라스타틴 10 및 이의 유도체는 5 서브유닛, Dov-, Val-, Dil-, Dap- 및 Doe 서브유닛으로 이루어진다.
Figure 112007050548519-PCT00001
상기 화합물의 전체 합성, 또한 WO 03/008378 에 개시된 것은, 주로 각 서브유닛 및 계속해서 최종 생성물을 수득하기 위해 요구되는 다수의 반응 단계에 걸친 손실로 인해, 힘들고 저수율로 고생한다. 그러므로 또한 각각의 서브유닛의 합성에 대해 새롭고 개선된 방법을 제공할 필요가 남아 있다.
본 발명은, 상기 언급된 돌라스타틴 10 유도체의 합성에서 변형된 Doe 서브유닛을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물의 신규 개선된 제조 방법을 제공함으로써 상기 과제를 처리한다. 변형된 Doe 서브유닛에 대한 이전에 공지된 합성 루트는 전형적으로 4단계 합성법을 사용한다 (예를 들어 H. Hashima, M. Hayashi, Y. Kamano, N. Sato, Biorg . Med . Chem, 2000, 8, 1757 참조). 더욱 구체적으로, 본 발명의 방법이 화학식 (I) 의 화합물에 대한 1단계 합성 루트를 제공하는 것이 현재 발견되었고, 이것은 상기 돌라스타틴 10 유도체의 전체 합성의 상당한 개선이다.
특히 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 제조에 관한 것으로
Figure 112007050548519-PCT00002
여기에서
화학식 (II) 의 화합물 또는 이의 염을
Figure 112007050548519-PCT00003
아인산 또는 차아인산의 존재 하에 요오드화수소산과 반응시키고;
반응 생성물을, 원한다면, 수산화리튬의 첨가에 의해 화학식 (III) 의 화합물로 변화시킨다:
Figure 112007050548519-PCT00004
[여기에서
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C8-알콕시카르보닐, 술파모일, C1-C8-알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 시아노, 모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C8-알킬티오, 히드록시, C1-C8-알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노 또는 벤질을 나타내고;
R3 은 C1-C4 알킬이고;
n 은 2, 3 또는 4 이고;
k 는 1, 2 또는 3 이다].
화학식 (III) 의 리튬 화합물은 새롭고 본 발명의 추가 목적이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C1-C4 알킬" 또는 "C1-C8 알킬" 은 개별적으로 최대 4 또는 8 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 상기 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메틸프로필 (iso-부틸), 1-메틸에틸 (iso-프로필), n-부틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸 또는 tert-부틸) 또는 t-펜틸 등이다. 알킬기는 비(非)치환될 수 있거나 또는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 치환체, 가장 바람직하게는 1 치환체로 치환될 수 있다. 치환체는 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아세톡시, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일옥시, 할로겐, 시클로알킬 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. R3 내 C1-C4 알킬기는 바람직하게는 메틸기이다.
용어 "C1-C8 알콕시" 는 -O-(C1-C8 알킬) (여기에서 "C1-C8 알킬" 은 상기 제공된 의미를 갖는다) 을 의미한다.
용어 "C1-C8 알킬티오" 는 -S-(C1-C8 알킬) (여기에서 "C1-C8 알킬" 은 상기 제공된 의미를 갖는다) 을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 은, 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 7 및 더욱 바람직하게는 5 또는 6 의 포화 1고리성 또는 2고리성 탄화수소기를 의미한다. 상기 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 데카히드로-나프탈렌이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴" 은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미하고, 여기에서 1, 2 또는 3 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2 탄소 원자는 N, S 또는 O 헤테로원자로 대체된다. 상기 헤테로시클릴기에 대한 예는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,4]옥사티아닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐 등이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "술파모일" 은 기 -S(O)2-NH2 를 언급한다.
용어 "카르바모일" 은 기 -C(O)-NH2 를 언급하고 용어 "카르바모일옥시" 는 기 -0-C(O)-NH2 를 언급한다.
용어 "C1-C8-알킬카르바모일옥시" 는, 카르바모일옥시 라디칼, 예컨대 -0-C(O)-NH-(C1-C8 알킬) 을 통해 모(母)구조에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8 알킬기를 언급한다.
용어 "C1-C8-알킬카르보닐옥시" 는, 카르보닐옥시 라디칼, 예컨대 알킬-C(O)-O- 를 통해 모구조에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬기를 언급한다. 기 "C1-C8-알킬카르보닐옥시" 는 그러므로 기 C1-C8-알킬-0-C(O)- 를 언급한다.
용어 "C1-C8-알킬카르보닐아미노" 는, 카르보닐아미노 라디칼, 예컨대 C1-C8-알킬-C(O)-NH- 를 통해 모구조에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬기를 언급한다.
용어 "할로겐" 은 불소, 브롬, 요오드 및 염소를 언급한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "실온 (rt)" 은 본 발명에 따른 방법을 실시하는 장소의 주위 온도를 의미한다. 따라서 상기 "실온" 은 15 ℃ 내지 35 ℃, 바람직하게는 18 ℃ 내지 27 ℃, 가장 바람직하게는 18 ℃ 내지 23 ℃ 일 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물의 염은 상기 화합물에의 종래 산 첨가 (당업자에 널리 공지된 과정) 에 의해 수득될 수 있다. 바람직하게는 상기 화학식 (I) 또는 (II) 의 염은 광물산(mineral acid)의 첨가로 수득된다. 용어 "광물산" 은 무기산, 예컨대 염산, 질산, 황산 등을 나타내는 것으로 종래 기술의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명에 따르면, 상기 화학식 (I) 또는 (II) 의 염 형성에는 염산의 사용이 특히 바람직하다.
본 발명의 구현예는 상기 기재된 바와 같은 방법이고, 여기에서
R3 은 메틸이고;
n 은 2 이고;
k 는 1 이다.
본 발명의 다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 방법이고, 여기에서 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염은
Figure 112007050548519-PCT00005
화학식 (2) 의 화합물 또는 이의 염을
Figure 112007050548519-PCT00006
아인산 또는 차아인산의 존재 하에 요오드화수소산과 반응시켜 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염을 제공함으로써 수득된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 방법이고, 여기에서 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염은
Figure 112007050548519-PCT00007
화학식 (2a) 의 화합물 또는 이의 염을
Figure 112007050548519-PCT00008
아인산 또는 차아인산의 존재 하에 요오드화수소산과 반응시켜 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염을 제공함으로써 수득된다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 방법이고, 여기에서 요오드화수소산과의 상기 반응을 차아인산의 존재 하에 실시한다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 방법이고, 여기에서 요오드화수소산과의 상기 반응을 아인산의 존재 하에 실시한다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 방법이고, 여기에서 상기 반응을 요오드화수소산 2 내지 3 당량의 존재 하에 실시한다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 방법이고, 여기에서 상기 반응을 요오드화수소산 2.5 당량의 존재 하에 실시한다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 방법이고, 여기에서 상기 반응을 실온 내지 120 ℃ 온도에서 실시한다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 방법이고, 여기에서 상기 반응을 50 ℃ 내지 110 ℃ 온도에서 실시한다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 (III) 의 개별 화합물을 수득하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염과 수산화리튬의 추가 반응이다:
Figure 112007050548519-PCT00009
[여기에서 R1, R2, R3 및 n 은 상기 제공된 의미를 갖는다.]
본 발명의 또다른 목적은 상기 기재된 바와 같은 반응이고, 여기에서 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염을 수산화리튬과 추가로 반응시켜 화학식 (3) 의 화합물을 수득한다:
Figure 112007050548519-PCT00010
그러므로, 본 발명의 추가 목적으로서, 화학식 (III) 의 화합물을 제공한다:
Figure 112007050548519-PCT00011
[식중,
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C8-알콕시카르보닐, 술파모일, C1-C8-알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 시아노, 모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C8-알킬티오, 히드록시, C1-C8-알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노 또는 벤질을 나타내고;
R3 은 C1-C4 알킬이고;
n 은 2, 3 또는 4 이다].
상기 화합물은 예를 들어 화학식 (3) 의 화합물, 2-(3-히드록시페닐)-에틸-메틸-아민, 리튬 염이다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 혹은 화학식 (III) 의 화합물을 추가로 반응시켜 화학식 (A) 의 화합물을 제공하는 상기 기재된 바와 같은 방법이고,
Figure 112007050548519-PCT00012
여기에서
a) 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 혹은 화학식 (III) 의 화합물을 화학식 (B) 의 N-보호된 3-피롤리딘-2-일-프로피온산 유도체와 반응시킨 후
Figure 112007050548519-PCT00013
피롤리딘 N 원자에서 tert-부톡시카르보닐기의 해리로 화학식 (C) 의 화합물을 제공하고
Figure 112007050548519-PCT00014
b) 화학식 (C) 의 화합물을 화학식 (D) 의 화합물과 추가로 반응시켜
Figure 112007050548519-PCT00015
[식중, R1, R2 및 R3 은 이전에 본 발명에서 정의되고;
R4, R5, R6 및 R7 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬을 나타낸다]
화학식 (A) 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 화학식 (A-1) 의 화합물을 제조하기 위한 상기 기재된 바와 같은 방법이고
Figure 112007050548519-PCT00016
여기에서
a) 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염, 혹은 화학식 (3) 의 화합물을 화학식 (B-1) 의 화합물과 반응시킨 후
Figure 112007050548519-PCT00017
피롤리딘 N 원자에서 tert-부톡시카르보닐 보호기의 해리로 화학식 (C-1) 의 화합물을 제공하고
Figure 112007050548519-PCT00018
b) 화학식 (C-1) 의 화합물을 화학식 (D-1) 의 화합물과 추가 반응시켜
Figure 112007050548519-PCT00019
화학식 (A-1) 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 구현예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (A) 의 화합물의 제조에서 본 발명에 따른 방법의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조에서 본 발명에 따른 방법의 용도이다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (A) 의 화합물의 제조에서 본 발명에 따른 방법으로 수득가능한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도이다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 이전에 본 발명에서 정의된 화학식 (A) 의 화합물의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III) 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 이전에 본 발명에서 정의된 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조에서 본 발명에 따른 방법으로 수득가능한 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염의 용도이다.
본 발명의 더욱 다른 구현예는 이전에 본 발명에서 정의된 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 (3) 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 방법을 하기 반응식 (반응식 1) 에 따라 수행할 수 있고, 여기에서 명백하게 달리 언급하지 않는 한 R1, R2, R3, k 및 n 은 이전에 본 발명에서 제공된 의미를 갖는다. 반응식 1 의 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 또한 이전에 본 발명에서 정의된 이들의 염을 포함한다고 이해된다.
Figure 112007050548519-PCT00020
단계 1: 환류 온도에서, 그대로 또는 상업적으로 입수가능한 수용액 (∼50%) 으로서 사용될 수 있는 아인산의 존재 하에 요오드화수소산 (45-70%, 바람직하게는 55-58% 의 상용 수용액) 으로 순조로운 탈산소화를 달성하고, 이에 의해 아인산은 반응에서 형성된 요오드를 요오드화물로 환원시키는 작용을 한다. 산화환원 방법은 반응 초기 황색부터 중기 암갈색 및 말기 담황색까지 반응 혼합물의 색 변화로 표시된다. 예를 들어 상업적으로 입수가능한 수성 차아인산 (∼50%) 뿐만 아니라 아인산은 형성된 요오드를 환원시키는 작용을 한다. 아인산 - 뿐만 아니라 차아인산 - 을 0.9 내지 1.5 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량 범위의 양으로, 가장 바람직하게는 1.1 당량의 약간 과량으로 사용할 수 있다. 요오드화수소산을 촉매량으로 사용할 수 있는데, 이것이 반응 사이클 동안 회수되기 때문이다. 바람직하게는 이것을 화학양론적 양 또는 약간 과량으로 사용한다. 가장 바람직하게는, 요오드화수소산이 반응물로서 그리고 동시에 반응용 용매로서 작용한다. 상기 경우 요오드화수소산을 2.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 2.5 당량의 양으로 사용한다. 이의 발열 특성으로 인해, 반응을 실온 내지 120 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 110 ℃ 온도에서 실시한다. 적당한 염기, 바람직하게는 수산화칼륨으로 반응 혼합물의 중화, 1-부탄올로 화학식 (I) 의 수용성 화합물의 추출 및 최종 증류 후 화학식 (I) 의 화합물을 단리시킬 수 있다.
단계 2: 대안적으로, 고진공 증류를 회피하기 위해, 테트라히드로푸란에서 미정제 생성물의 수산화리튬으로의 처리로 생성물을 화학식 (III) 의 Li 염으로서 단리시킬 수 있다. 상기 화학식 (III) 의 Li 염을 추가 반응 순서에서 직접 사용하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 (A) 또는 (A-1) 의 개별 돌라스타틴 10 유도체를 수득할 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위해 하기 실시예를 제공한다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않게 변형시킬 수 있음을 이해한다.
명백하게 달리 언급하지 않는다면, 하기 약자를 사용한다:
min 분
h 시간
rt 실온
NMR 핵자기 공명
GC 기체 크로마토그래피
TLC 박층 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
mp 융점
실시예 1: 2-(3-히드록시페닐)-에틸-메틸-아민 (1) 의 합성
반응 플라스크를 50.92 g L-(-)-페닐에프린 히드로클로라이드 (2a x HCl; 250 mmol) 및 82.5 ml 요오드화수소산 (625 mmol; 57% 수용액) 으로 충전시켰다. 교반하면서, 22.55 g 아인산 (275 mmol) 을 생성 황색 용액에 첨가하고, 그 후에 내부 온도를 약간 감소시켰다. 현탁액을 유조 (oil bath) (유조 온도 100 ℃) 에서 가열시켰다. 약 50 - 55 ℃ 내부 온도에서 반응을 개시하고, 반응 혼합물의 색이 암갈색으로 변하고 내부 온도가 짧은 시간 동안 최대로 111 ℃ 까지 상승하였다. 반응 경과를 HPLC 분석으로 모니터링하였다. 암갈색 반응 혼합물을 100 - 105 ℃ 에서 약 80 min 동안 교반시켜 밝은 황색 용액을 만들었다. 상기 용액을 0 - 5 ℃ 로 냉각시키고, 105.5 ml 수산화칼륨 수용액 (50% 수용액, 13.51 M; 1.425 mol) 을 1 h 동안 적가하면서 온도를 20 ℃ 미만으로 유지시켜, 11.0 의 최종 pH 를 달성하였다. 밀크성 현탁액을 분별 깔떼기로 옮기고 80 ml 1-부탄올로 2회 추출시켰다. 유기상 (organic phase) 을 화합시키고, 약 100 g 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 필터 케이크를 40 ml 1-부탄올로 세척하였다. 화합된 여과액 및 세척 용액을 회전 증발기 상에서 40 ℃/10 mbar 로 증발시켰다. 약 100 ml 의 1-부탄올의 증류 후 잔류 용액 (약 250 ml) 을 500 ml 2 목 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 히크만 (Hickmann) 증류 장치에서의 증류로 rt 에서 강성 유리로 응결되는 고점성 무색 오일로서 23.72 g (62.7%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
b.p. 117 - 129 ℃/0.4 - 0.02 mbar (유조 온도 150 - 185 ℃).
1 H- NMR (300 MHz, CDCl3): 7.20 (t, J = 7.8, 1 arom. H); 6.71 (d with fine structure, J = 7.8, 2 arom. H); 6.65 (s with fine structure, 1 arom. H); 약 5.9 (very br, 약 2 H); 2.92 및 2.80 (2 t, J = 6.2; 2 -CH2-); 2.42 (s, CH3).
실시예 2: 2-(3-히드록시페닐)-에틸-메틸-아민 리튬 염 (3) 의 합성
반응 플라스크를 330 ml 요오드화수소산 (2.50 mol; 57% 수용액) 및 203.7 g L-(-)-페닐에프린 히드로클로라이드 (2a x HCl, 1.00 mol) 로 충전시켰다. 그 다음, 90.20 g 아인산 (1.10 mol) 을 생성 황색 용액에 첨가하고, 그 후에 내부 온도를 7 ℃ 로 하강시켰다. 생성 현탁액을 유조 (유조 온도 100 ℃) 에서 가열시켰다. 약 20 min 후, 50 - 55 ℃ 의 내부 온도에서 반응을 개시하고, 일부 기체 폭발이 발생하고, 반응 용액의 색이 황색에서 암갈색으로 변하고, 내부 온도가 짧은 시간 동안 최대로 112 ℃ 까지 상승하였다. 반응의 진행을 HPLC 로 모니터링하였다. 흑색 - 갈색 반응 혼합물을 100 - 105 ℃ 에서 30 min 동안 교반시켜 밝은 황색 용액을 만들었다. 용액을 0 - 5 ℃ 로 냉각시키고, 365.0 ml 수산화칼륨 (50% 수용액; 13.51 M; 4.93 mol) 을 1 h 동안 적가하면서 0 - 20 ℃ 의 온도 범위로 유지시켜, 10.1 의 최종 pH 를 달성하였다. 밝은 황색 용액을 분별 깔떼기로 옮기고, 320 ml 1-부탄올로 2회 추출하였다. 화합된 밝은 황색 유기상을 회전 증발기 상에서 40 - 45 ℃/10 mbar 로 증발시켜 1,1-부탄올, 물 및 일부 고체 요오드화칼륨을 함유하는 황색 오일 253.49 g 을 수득하였다. 상기 혼합물을 1270 ml 테트라히드로푸란 및 253 g 황산나트륨으로 처리하였다. 현탁액을 rt 에서 1 hr 동안 격렬하게 교반시키고, 그 다음 G3 유리 필터 깔떼기로 여과시키고, 필터 케이크를 400 ml 테트라히드로푸란으로 세척시켰다. 화합된 여과액 및 세척 용액을 40 ℃/10 mbar 로 증발시켜 1 및 요오드화칼륨을 함유하는 238.95 g 의 황색 오일을 수득하였다.
리튬 염의 형성
온도계, 환류 응축기, 기계 교반기 및 불활성 기체 공급기를 갖춘 2ℓ 4목 둥근 바닥 플라스크를 상기 황색 오일 (238.95 g), 1200 ml 테트라히드로푸란 및 52.45 g 수산화리튬 1수화물 (1.25 mol) 로 충전시켰다. 황색 혼탁 혼합물을 5 min 동안 가열 환류시키고, 그 다음 40 - 45 ℃ 로 냉각시키고 유리 섬유 필터 (GF-1) 에서 여과시켰다. 생성 투명 황색 용액을 20 - 25 ℃ 로 냉각시키고 그 후에 결정화를 개시하였다. 3 h 후, 백색 현탁액을 0 - 5 ℃ 로 냉각시키고 상기 온도에서 다른 18 h 동안 교반시켰다. 백색 현탁액을 예비 냉각된 (0 - 5 ℃) G3 유리 필터 깔떼기로 여과시키고, 필터 케이크를 예비 냉각된 (0 - 5 ℃) 400 ml 테트라히드로푸란으로 일부씩 세척하고 백색 고체를 진공내 (40 ℃/10mbar/12 h) 건조시켜 잔류 용매 분석에 의해 테트라히드로푸란 6.28% w/w 및 미량분석에 의해 물 3.65% w/w 를 함유하는 백색 결정성 물질로서 134.17 g 의 3 을 수득하였다.
HPLC 정량 분석 (내부 표준에 대해) 90.0%; 분석 교정 수율 76.8%.
m.p.: 181 ℃ 부터 분해 개시.
1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6.75 (t, J = 7.6, 1 arom. H); 6.27 (d br, 2 arom. H); 6.0 (s br, 1 arom. H); 2.62 (m, -CH2-); 2.46 (m, -CH2-); 2.27 (d, J = 6.0, CH3); 1.26 (m, NH).
실시예 3: 차아인산을 이용한 2-(3-히드록시페닐)-에틸-메틸-아민 리튬 염 (3) 의 대안적 제조법
온도계, 기계 교반기 및 불활성 기체 공급기를 갖춘 350 ml 4목 둥근 바닥 플라스크에 50.92 g L-(-)-페닐에프린 히드로클로라이드 (2a x HCl, 250 mmol) 를 83 ml 요오드화수소산 (57 wt% 수용액, 625 mmol) 에 용해시켰다. 황색 용액에 15 ml 차아인산 (50 wt% 수용액, 137.5 mmol) 을 첨가하였다. 황색 용액을 유조 (유조 온도 105 ℃) 에서 가열시켰다. 약 50 - 55 ℃ 에서 반응을 개시하고, 반응 온도는 100 ℃ 로 상승하고 반응 혼합물의 색은 황색에서 흑색 - 갈색으로 변하였다. 95 ℃ 에서 2 h 후 반응 혼합물은 황색 용액으로 되돌아왔다. 황색 용액을 0 - 5 ℃ 로 냉각시키고, 70 ml 수산화칼륨 (50 wt% 수용액) 을 30 min 동안 적가하면서, 0 - 20 ℃ 의 온도 범위를 유지시켜, 10.1 의 최종 pH 를 달성하였다. 혼탁 혼합물을 분별 깔떼기로 옮기고 80 ml 로 2회, 총 160 ml 1-부탄올로 추출하였다. 화합된 밝은 황색 유기상을 회전 증발기 상에서 증발시키 고 잔류물 (66.37 g 의 황색 오일) 을 330 ml 테트라히드로푸란에 용해시키고 13 g 무수 황산나트륨으로 처리하였다. 현탁액을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 그 다음 유리 필터 깔떼기로 여과시키고, 필터 케이크를 100 ml 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 화합된 여과액 및 세척 용액을 회전 증발기 상에서 40 ℃/400-10 mbar 로 증발시켜 62.78 g 의 황색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 315 ml 테트라히드로푸란에 용해시키고 14.57 g 수산화리튬 1수화물 (347 mmol) 로 처리하였다. 황색 혼탁 혼합물을 5 min 동안 가열 환류시키고, 1 h 내에 rt 로 냉각시키고 그 다음 0 - 5 ℃ 로 18 h 동안 냉각시켰다. 백색 현탁액을 예비 냉각된 유리 필터 깔떼기로 여과시키고 필터 케이크를 100 ml 예비 냉각된 테트라히드로푸란으로 세척시켰다. 백색 결정을 건조시켜 (40 ℃/10 mbar/12 h) 미량분석에 의해 물 2.93% w/w 함유하는 19.7 g 의 3 을 수득하였다.
HPLC 정량 분석 (내부 표준에 대해) 96.1%; 분석 교정 수율 48%.
m.p.: 210 ℃ 부터 분해 개시.
C 9 H 12 NOLi (0.26 H 2 O ) (161.83) 에 대한 미량분석 계산치: C 66.80, H 7.80, N 8.66, Li 4.29; H2O 2.89; 측정치: C 66.94, H 7.85, N 8.17/8.34, Li 4.12; H2O 2.93.
실시예 4: (2S)-2-((1R,2S)-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4) 의 합성
Figure 112007050548519-PCT00021
16.95 g 2-(3-히드록시페닐)-에틸-메틸-아민 리튬 염 (3; 97.1 mmol) 의 190 ml 테트라히드로푸란 용액에 14.68 ml 메탄술폰산을 rt 에서 그리고 2 min 내에 첨가하고, 그 후에 온도는 61 ℃ 로 상승하였다. 탁한 회색빛 용액을 5 min 동안 교반시키고, 그 다음 54.07 ml 트리에틸아민을 rt 에서 그리고 5 min 이내에 첨가하고, 그 후에 온도는 31 ℃ 로 상승하였다. 밝은 회색 용액을 rt 에서 10 min 동안 교반하고, 그 다음 19.64 g (2S)-2-[(1R,2S)-2-카르복시-1-메틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (B-1; 64.73 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 용액에 12.42 g 1-히드록시-벤조트리아졸 수화물 (80.92 mmol) 을 rt 에서 첨가한 후, 35.78 g (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (80.92 mmol) 를 첨가하고, 이에 의해 온도가 39 ℃ 로 상승하였다. 밝은 황색 용액을 rt 에서 60 min 동안 교반하고, 그 후에 HPLC 는 거의 완전한 전환을 표시하였다. 황색 용액을 rt 에서 추가 1.5 h 동안 교반시키고, 그 다음 85 ml tert-부틸 메틸 에테르로 희석시켰다. 용액을 계속해서 2 x 190 ml 염산 (1M) 및 2 x 190 ml 탄산수소나트륨 용액 (1 M) 으로 세척하고, 그 다음 약 90 g 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 (40 ℃/10 mbar) 30.93 g 의 점성 황색 오일을 제공하였다. 상기 물질은 78.2% 의 표제 생성물 4 및 7.3% 의 페놀 에스테르 부산물 tert-부틸 (2S)-2-[(1R,2S)-3-(3- {2-[[(2S,3R)-3-[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]-2-메틸-3-(메틸티오)프로파노일]-(메틸)아미노]에틸}페녹시)-2-메틸-1-(메틸티오)-3-옥소프로필]피롤리딘-1-카르복실레이트 (즉 B-1 을 이용하여 페놀에서 에스테르화된 4) 을 HPLC 에 의해 증명되는 바와 같이 함유하였다. 전체 4개 세척 수용액을 190 ml tert-부틸 메틸 에테르로 역추출시키고 화합된 추출물을 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 부수적으로 2.32 g 의 점성 황색 오일을 제공하였다. 상기 물질은 81.0 % 생성물 4 를 함유하지만 어떤 페놀 에스테르 부산물도 HPLC 에 의해 증명된 바와 같이 함유하지 않았다. 물질을 화합하여 32.71 g 의 미정제 생성물 4 를 제공하였다.
페놀 에스테르 부산물을 비누화시키기 위한 수산화나트륨 처리
32.6 ml 수산화나트륨 (28%; 9.1 M; 297 mmol)을 rt 에서 32.71 g 의 상기 미정제 생성물 (최대 74.9 mmol) 의 163 ml 메탄올 용액에 첨가하고 용액을 rt 에서 15 min 동안 교반시켰다. HPLC 는 페놀 에스테르 부산물의 완전한 해리를 표시하였다. 계속해서 메탄올을 진공 (20 ℃/10 mbar) 에서 제거하고 나머지 적색 용액을 17.16 ml 아세트산의 첨가에 의해 pH 7 로 중화시키고 이에 의해 오일이 침전되었다. 그 다음 160 ml 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 생성된 투명 2 상(phase)을 분리시켰다. 유기상을 160 ml 염산 (1M) 및 2 x 160 ml 탄산수소나트륨 (1M) 으로 세척하고, 약 90 g 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공 (40 ℃/40 mbar) 에서 증발시켜 28.8 g 의 밝은 황색 발포물 (HPLC 에 의한 순도 83.2%) 을 제공하였다.
크로마토그래피
상기 미정제 물질 (28.8 g) 을 20 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고 용리액으로서 에틸 아세테이트 / 헵탄 (2 : 1) 을 이용하여 864 g 실리카 겔 (Brunschwig 63-200 ㎛, 60A) 상에서 크로마토그래피시켜 25.70 g 의 표제 화합물 4 를 밝은 황색 발포물 (HPLC 에 의해 순도 97.5%) 로서 수득하였다.
결정화
상기 물질 (25.70 g) 을 186 ml 디이소프로필 에테르로 처리하고 5 min 동안 가열 환류시켰다. 생성된 황색 용액을 rt 로 냉각시키고, 종자 결정 (seed crystal) 으로 시딩(seeding)하고, 추가로 0 - 5 ℃ 로 냉각시키고 상기 온도에서 19 h 동안 교반시켰다. 수득된 백색 현탁액을 예비 냉각된 (0 - 5 ℃) 유리 필터 깔떼기로 여과시키고, 필터 케이크를 예비 냉각된 100 ml 디이소프로필 에테르로 일부씩 세척시켰다. 백색 결정성 물질을 건조시켜 (40 ℃/10 mbar/4 h) 23.10 g 의 표제 화합물 4 (B-1 에 대해 81.7 %) 를 백색 결정 (HPLC 에 의해 순도 99.5 %) 으로서 수득하였다.
m.p. 109 - 109.5 ℃.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.2-7.1 (m, 1 arom. H); 6.85-6.45 (m, 3 arom. H 및 OH); 4.1-3.15 (m, 6 H); 2.96 및 2.87 (2 s, N-CH3, 2 rotamers); 2.9-2.6 (m, 3 H); 2.12 및 2.11 (2 s, S-CH3, 2 rotamers); 2.0-1.65 (m, 4 H); 1.51 및 1.45 ( 2 s br, tBu, 2 rotamers); 1.26 (s br, -CH-CH3).

Claims (19)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    Figure 112007050548519-PCT00022
    여기에서
    화학식 (II) 의 화합물 또는 이의 염을
    Figure 112007050548519-PCT00023
    아인산 또는 차아인산의 존재 하에 요오드화수소산과 반응시키고;
    반응 생성물을, 원한다면, 수산화리튬의 첨가에 의해 화학식 (III) 의 화합물로 변화시키는 방법:
    Figure 112007050548519-PCT00024
    [식중
    R1 및 R2 는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C8-알콕시카르보닐, 술파모일, C1-C8-알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 시아노, 모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C8-알킬티오, 히드록시, C1-C8-알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노 또는 벤질을 나타내고;
    R3 은 C1-C4 알킬이고;
    n 은 2, 3 또는 4 이고;
    k 는 1, 2 또는 3 이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 메틸이고;
    n 이 2 이고;
    k 가 1 인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염이
    Figure 112007050548519-PCT00025
    화학식 (2) 의 화합물 또는 이의 염을
    Figure 112007050548519-PCT00026
    아인산 또는 차아인산의 존재 하에 요오드화수소산과 반응시켜 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염을 제공함으로써 수득되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염이
    Figure 112007050548519-PCT00027
    화학식 (2a) 의 화합물 또는 이의 염을
    Figure 112007050548519-PCT00028
    아인산 또는 차아인산의 존재 하에 요오드화수소산과 반응시켜 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염을 제공함으로써 수득되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 요오드화수소산과의 상기 반응이 차아인산의 존재 하에 실시되는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 요오드화수소산과의 상기 반응이 아인산의 존재 하에 실시되는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 수산화리튬과 추가 반응시켜 화학식 (III) 의 개별 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112007050548519-PCT00029
    [식중 R1, R2, R3 및 n 은 제 1 항에 제공된 의미를 갖는다].
  8. 제 7 항에 있어서, 제 3 항 또는 제 4 항에 따라 수득가능한 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염을 수산화리튬과 추가 반응시켜 화학식 (3) 의 화합물을 제공 하는 방법:
    Figure 112007050548519-PCT00030
  9. 화학식 (III) 의 화합물:
    Figure 112007050548519-PCT00031
    [식중
    R1 및 R2 는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C8-알콕시카르보닐, 술파모일, C1-C8-알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 시아노, 모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C8-알킬티오, 히드록시, C1-C8-알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노 또는 벤질을 나타내고;
    R3 은 C1-C4 알킬이고;
    n 은 2, 3 또는 4 이다].
  10. 제 9 항에 있어서,
    2-(3-히드록시페닐)-에틸-메틸-아민, 리튬 염인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 혹은 화학식 (III) 의 화합물을 추가로 반응시켜 화학식 (A) 의 화합물을 제공하는 방법:
    Figure 112007050548519-PCT00032
    여기에서
    a) 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 혹은 화학식 (III) 의 화합물을 화학식 (B) 의 N-보호된 3-피롤리딘-2-일-프로피온산 유도체와 반응시킨 후
    Figure 112007050548519-PCT00033
    피롤리딘 N 원자에서 tert-부톡시카르보닐기의 해리로 화학식 (C) 의 화합물을 제공하고
    Figure 112007050548519-PCT00034
    b) 화학식 (C) 의 화합물을 화학식 (D) 의 화합물과 추가로 반응시켜
    Figure 112007050548519-PCT00035
    [식중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항서 정의된 바와 같고;
    R4, R5, R6 및 R7 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬을 나타낸다]
    화학식 (A) 의 화합물을 제공함.
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007050548519-PCT00036
    여기에서
    a) 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염, 혹은 화학식 (3) 의 화합물을 화학식 (B-1) 의 화합물과 반응시킨 후
    Figure 112007050548519-PCT00037
    피롤리딘 N 원자에서 tert-부톡시카르보닐 보호기의 해리로 화학식 (C-1) 의 화합물을 제공하고
    Figure 112007050548519-PCT00038
    b) 화학식 (C-1) 의 화합물을 화학식 (D-1) 의 화합물과 추가 반응시켜
    Figure 112007050548519-PCT00039
    화학식 (A-1) 의 화합물을 제공함.
  13. 제 11 항에 따른 화학식 (A) 의 화합물의 제조에서 제 1 항에 따른 방법의 용도.
  14. 제 12 항에 따른 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조에서 제 3 항 또는 제 4 항 에 따른 방법의 용도.
  15. 제 11 항에 따른 화학식 (A) 의 화합물의 제조에서, 제 1 항에 따른 방법으로 수득가능한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도.
  16. 제 11 항에 따른 화학식 (A) 의 화합물의 제조에서 제 9 항에 따른 화학식 (III) 의 화합물의 용도.
  17. 제 12 항에 따른 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조에서, 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 방법으로 수득가능한, 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염의 용도.
  18. 제 12 항에 따른 화학식 (A-1) 의 화합물의 제조에서 제 10 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 신규 방법, 용도 및 화합물.
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