KR100572483B1 - 입체이성 인돌 화합물, 그 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

아래의 식 (1)로 나타내어지는 신규의 입체이성 인돌 화합물과 그 제조 및 용도.
Figure 112000004175203-pct00074
(*는 비대칭 탄소원자의 위치를 나타냄)
[식중에서 X는 탄소원자수가 1 내지 5인 알킬기 (이 알킬기는 OH기, 카르복실기, 아미노기, 메틸티오기, 메르캅토기, 구아니딜기, 이미다졸릴기 또는 벤질기로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립하여 H, 알킬기, 아랄킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타냄]를 나타내고;
R은 H, 알킬기, 아랄킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 1가의 금속원자, 아민 또는 암모늄을 나타낸다.}.
상기 화합물은 트립토판과 입체이성 α-아미노산 또는 카르복실산과의 축합 에 의하여 아미드체를 형성하고, 이어서 이 아미드체의 산화적 환원반응에 의하여 옥사졸환을 일거에 구축하는 합성법으로 제조된다. 이 화합물은 그 지질 과산화 억제활성 등의 생리활성을 가지므로 이들을 유효성분으로 하는 지질 과산화 억제제로서 이용할 수 있다.

Description

입체이성 인돌 화합물, 그 제조방법 및 용도{STEREOISOMERIC INDOLE COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME, AND USE THEREOF}
본 발명은 신규의 입체이성 인돌 화합물 또는 그 염, 이 화합물의 제조방법 및 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
잎해초에 속하는 해조(海藻) 아야니시키 (Martensia fragilis Harvey)의 추출물로부터 분리된 아래식으로 나타내어지는 인돌 화합물 [마르테프라진 A(Martefragin A)]은 공지이다 [일본 약학회 제116년회 강연 요지집 2, 215 페이지 (1996년)].
Figure 112000004175203-pct00001
그리고 상기 인돌 화합물은 항산화 작용을 가지며, 의약품 등의 용도를 가진 것으로 알려져 있다. 그러나 상기 인돌 화합물의 합성법, 입체 화학은 불명이다.
본 발명자들은 최초로 상기 인돌 화합물의 입체구조, 생리활성, 작용기구 등을 해명하기 위하여 이 화합물의 입체 이성체의 합성을 시도하였다. 그리고, 이 화합물의 입체 이성체의 합성 루우트로서 아래의 L-트립토판 (2)와 입체이성 α-아미 노산 (3a') [이하, 이 입체이성 α-아미노산을 "호모이소로이신"이라 함]를 중간체로 하여 합성하는 루우트에 착안하였다.
Figure 112000004175203-pct00002
(위의 식에서 R, R1 및 R2는 아래에 나온 의미를 나타내고, *는 비대칭 탄소원자의 위치를 나타낸다.)
상기 호모이소로이신의 입체이성체는 상업적으로는 입수할 수 없는 화합물이 므로 호모이소로이신의 입체이성체에 대해서도 다음에 설명하는 합성 루우트를 확립하고, 더욱이 상기한 L-트립토판 (2)과 입체이성 호모이소로이신 (3a')으로부터 입체이성 인돌 화합물 (1a')의 합성에 성공하였다.
그리고 상기한 L-트립토판 (2)과 입체이성 호모이소로이신 (3a')으로부터 입체이성 인돌 화합물 (1a')의 합성 루우트가 확립되었기 때문에, 더욱이 상기 (1a')의 화합물로부터 강한 생리활성을 가진 화합물을 검색함을 목적으로 하여, L-트립토판과 입체이성 호모이소로이신 이외의 여러 가지 α-아미노산을 출발원료로 하여 입체이성 호모이소로이신의 경우와 마찬가지의 신규한 인돌 알칼로이드의 합성이 가능하게 되어 많은 화합물을 얻었다.
본 발명자들은 더욱이 상기 (1a')의 화합물의 데아미노체가 상기 마르테프라진 A의 4가지 이성체, 즉 (1"S,3"S)체, (1"R,3"S)체, (1"R,3"R)체 및 (1"S,3"R)체의 어느 것으로부터도 지질 과산화 억제작용이 높다는 것을 발견하여 이들의 합성 루우트도 확립하였다.
즉, 본 발명은 아래의 식 (1)로 나타내어지는 입체이성 인돌 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
Figure 112000004175203-pct00003
{식중에서 Y는 기
Figure 112000004175203-pct00004
[식중에서 X는 탄소원자수가 1 내지 5인 알킬기 (이 알킬기는 히드록실기, 카르복실기, 아미노기, 메틸티오기, 메르캅토기, 구아니딜기, 이미다졸릴기 또는 벤질기로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립하여 수소원자, 알킬기, 아랄킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타냄] 또는
Figure 112000004175203-pct00005
를 나타내고;
R은 수소원자, 알킬기, 아랄킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 1가의 금속원자, 아민 또는 암모늄을 나타내고; *는 비대칭 탄소원자의 위치를 나타낸다.}
구체적으로는 아래의 식 (1a)로 나타내어지는 아미노체의 화합물 또는 그 염이고,
Figure 112000004175203-pct00006
또한 아래의 식 (1b)로 나타내어지는, 식 (1a)의 화합물의 데아미노체의 화합물 또는 그 염이다.
Figure 112000004175203-pct00007
(식중에서 R, R1, R2 및 X는 식 (1)의 정의와 동일하다.)
상기 식 (1), (1a) 및 (1b)로 나타내어지는 화합물에 있어서 적당한 치환기의 구체적인 예는 아래와 같다.
치환기 R은 수소원자를 나타내는 외에 대표적인 치환기 R은 탄소원자수 1 내지 12, 특히 1 내지 6의 선상 혹은 분기한 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기 및 도데실기; 5 내지 6개의 환(環)탄소원자를 가진 시클로알킬기, 예컨대 시클로펜틸기, 메틸시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 메틸시클로헥실기; 탄소원자수 6 내지 16의 아릴기 및 탄소원자수 7 내지 16의 아랄킬기, 예컨대 페닐기, 나프틸기, 벤질기 및 페닐에틸기이고, 이들 기는 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아미노기 등으로 치환되어 있어도 좋다. 더욱이 치환기 R은 나트륨, 칼륨 등의 1가의 금속, 아민 또는 암모늄이어도 좋다.
그리고 적당한 치환기 R1 및 R2는 탄소원자수 1 내지 12, 특히 1 내지 6의 선상 혹은 분기한 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기 및 도데실기; 5 내지 6개의 환(環)탄소원자를 가진 시클로알킬기, 예컨대 시클로펜틸기, 메틸시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 메틸시클로헥실기; 탄소원자수 6 내지 16의 아릴기 및 탄소원자수 7 내지 16의 아랄킬기, 예컨대 페닐기, 나프틸기, 벤질기 및 페닐에틸기이고, 이들 기는 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아미노기 등으로 치환되어 있어도 좋다.
식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물의 염으로서는 무기산염 및 유기산염을 들 수 있는데, 특히 염산염이 바람직하다.
본 발명의 인돌 화합물은 1 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 가지며, 그 위치에 따라 S체(S-form) 또는 R체(R-form)에 관한 이성체가 생긴다. 예컨대 아래의 아미노체의 화합물 (1a')의 경우,
Figure 112000004175203-pct00008
1"위치 및 3"위치에 비대칭 탄소원자를 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 이들 비대칭 탄소원자에 관하여 각각 (1"S,3"S)체, (1"R,3"S)체, (1"R,3"R)체 및 (1"S,3"R)체의 4가지 이성체가 생긴다. 그리고 본 발명의 인돌 화합물의 데아미노체 (1b)
Figure 112000004175203-pct00009
에 있어서 3"위치에 비대칭 탄소원자를 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 이들 비대칭 탄소원자에 관하여 각각 S체 및 R체의 두 가지 이성체가 생긴다.
본 발명에는 이들 모든 이성체 및 이 이성체의 혼합물이 포함된다.
아래의 설명에서는 상기 식 (1b)로 나타내어지는 인돌 화합물을 "데아미노마르테프라진"이라고도 한다.
본 발명은, 또한 아래의 식 (2)로 나타내어지는 트립토판을 아래의 식 (3)으로 나타내어지는 산과 축합시켜 아래의 식 (4)로 나타내어지는 화합물을 얻고, 이 식 (4)의 화합물을 환화(環化)시켜 아래의 식 (1)로 나타내어지는 입체이성 인돌 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112000004175203-pct00010
Figure 112000004175203-pct00011
Figure 112000004175203-pct00012
Figure 112000004175203-pct00013
{위의 식들중에서 Y는 기
Figure 112000004175203-pct00014
[식중에서 X는 탄소원자수가 1 내지 5인 알킬기 (이 알킬기는 히드록실기, 카르복실기, 아미노기, 메틸티오기, 메르캅토기, 구아니딜기, 이미다졸릴기 또는 벤질기로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립하여 수소원자, 알킬기, 아랄킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타냄] 또는
Figure 112000004175203-pct00015
를 나타내고;
R은 수소원자, 알킬기, 아랄킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 1가의 금속원자, 아민 또는 암모늄을 나타내고; *는 비대칭 탄소원자의 위치를 나타낸다.}
이 방법에 의하면 상기 식 (1a)로 나타내어지는 아미노체의 입체이성 인돌 화합물은, 상기 식 (2)로 나타내어지는 트립토판을 아래의 식 (3a)로 나타내어지는 산과 축합시켜 아래의 식 (4a)로 나타내어지는 화합물을 얻고, 이 식 (4a)의 화합물을 환화시킴으로써 제조할 수 있고,
Figure 112000004175203-pct00016
Figure 112000004175203-pct00017
또한, 상기 식 (1b)로 나타내어지는 데아미노체의 입체이성 인돌 화합물은, 식 (2)로 나타내어지는 트립토판을 아래의 식 (3b)로 나타내어지는 산과 축합시켜 아래의 식 (4b)로 나타내어지는 화합물을 얻고, 이 식 (4b)의 화합물을 환화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000004175203-pct00018
Figure 112000004175203-pct00019
(상기 식중에서 R, R1, R2 및 X는 위에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타낸다.)
상기 식 (2)∼(4), (2a)∼(4a) 및 (2b)∼(4b)로 나타내어지는 화합물에 있어 서 적당한 치환기의 구체적인 예는 식 (1), (1a) 및 (1b)에 대하여 위에서 설명한 바와 동일하다.
상기한 바와 같이 본 발명의 입체이성 인돌 화합물의 합성에 사용되는 산은, 아미노체를 제조할 경우에는 입체이성 α-아미노산이고, 또한 데아미노체를 제조할 경우에는 입체이성 카르복실산인 4-메틸헥산산이다.
대표적인 입체이성 α-아미노산은, 예컨대 (+) 알라닌, (+) 발린, (-) 로이신, (+) 이소로이신, (+) 리진, (-) 세린, (-) 트레오닌, (-) 페닐알라닌, (-) 티로신, (-) 아스파라긴산, (+) 글루탐산, (-) 메티오닌, (+) 아르기닌, (-) 히스티딘, (+) 오르티닌, (+) 노르로이신, (+) 옥시글루탐산, (-) 시스테인 및 호모이소로이신의 4종의 입체 이성체이다. 그리고 이 4종의 입체이성 호모이소로이신은 상업적으로 입수 불가능한 것이므로 아래에서 설명하는 "I. 아미노체의 입체이성 인돌 화합물의 제조예 1 내지 4" 에서 그 합성예를 나타낸다.
4-메틸헥산산은 2종의 이성체를 가지며, 이들은 각각 다음에 나오는 제조예 1의 (2S,4S)-호모이소로이신의 합성 루우트 및 제조예 3의 (2S,4R)-호모이소로이신의 합성 루우트의 중간체로서 얻어지는 것이다.
본 발명에서는 (1) 트립토판과 입체이성 α-아미노산 또는 4-메틸헥산산과의 축합에 의하여 아미드체를 형성하고, 이어서 (2) 이 아미드체의 산화적 환화반응에 의하여 옥사졸환을 한꺼번에 구축하는 신규 합성법에 의하여 입체이성 인돌 화합물을 제조하는 것이다. 트립토판과 입체이성 α-아미노산과의 축합반응에서는 α-아미노산의 아미노기를 보호하는 것이 바람직하다. 아미노기의 보호는 디알킬화, 바 람직하게는 디메틸화, Boc화 등을 들 수 있는데, 보호기가 t-부톡시카르보닐기 (Boc기)인 경우는 특히 트립토판과 입체이성 α-아미노산과의 축합반응 및 거기에 계속한 아미드체의 환화반응이 양호한 효율로 진행하므로 바람직하다.
그리고 아미드체의 산화적 환원반응은, 특히 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (DDQ)의 존재하에 실시하면 환화가 양호한 효율로 진행하여 높은 수율로 환화체를 얻을 수 있다.
본 발명의 식 (1)로 나타내어지는 화합물에 있어서는, 기 Y는 원료인 입체이성 α-아미노산 및 카르복실산의 선택에 따라, 그리고 치환기 R, R1 및 R2는 원료인 트립토판 에스테르의 에스테르기의 선택 및 입체이성 α-아미노산의 아미노 치환기의 선택에 따라, 혹은 합성후의 화합물의 치환기를 그것과는 다른 기타의 치환기 R, R1 및 R2로 변환함으로써 수많은 종류의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 신규한 입체이성 인돌 화합물은 인돌환과 옥사졸환을 가진 알칼로이드인데, 지질 과산화 억제활성을 가지며 동맥경화, 고혈압, 혈전증 등의 순환기 장해, 신염 등의 염증, 알코올성 간염 등의 간장해, 위궤양 등의 소화기 장해, 당뇨병, 발암 및 노화, 기타 자외선 장해 등의 예방약 및 치료약으로서, 그리고 자외선 장해 예방약으로서 화장품 재료 등으로 이용할 수가 있다.
따라서 본 발명은 상기 식 (1)로 나타내어지며 식 (1a), (1b)로 대표되는 입체이성 인돌 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 하는 지질 과산화 억제제에 관한 것이다.
I. 아미노체의 입체이성 인돌 화합물 (마르테프라진 A와 그 염 또는 에스테르류)의 합성
아래에 본 발명의 인돌 화합물의 아미노체의 화합물의 합성예를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 합성에 앞서 원료인 입체이성 호모이소로이신의 합성을 제조예 1 내지 4에 나타내고, 이것을 사용한 입체이성 인돌 화합물의 합성예를 실시예 1 내지 5에 나타낸다.
[제조예 1] (2S,4S)-호모이소로이신의 합성
(2S,4S)-호모이소로이신은 광학활성 메틸부탄올 또는 광학활성 메틸요오도부탄을 출발원료로 하여 합성할 수 있다.
스킴(scheme) 1: (2S,4S)-호모이소로이신의 합성 루우트
Figure 112000004175203-pct00020
Figure 112000004175203-pct00021
1. 광학활성 메틸부탄올의 토실화 (스킴 1의 공정 1)
100 ml 가지형 플라스크에 아르곤 분위기하에 (S)-2-메틸-1-부탄올: (S)-1 (일본국의 東京化成) 1 g (11.3 mmol) 및 무수 피리딘 30 ml을 가하고, 0℃에서 교반후, p-톨루엔술포닐 클로라이드를 4.31 g (22.6 mmol)을 가하고 0℃에서 30분 교반한 후, 실온에서 5시간 교반한다. 빙수를 가하고 3N 염산으로 물층의 pH를 2∼3으로 하고, 디에틸 에데르로 추출한다. 포화 중조수, 포화 식염수로 세정후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 유거하면 무색 유상물(油狀物)이 얻어졌다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2 75 g, 헥산/아세트산 에틸 = 10:1)로 정제하 면 토실체 (S)-2가 2.5 g (무색 유상물: 수율 91.4%) 얻어졌다.
C12H18SO3 (MW. 242.10), 무색 유상물, [α]D 20 +5.66 (C = 1.060, MeOH)
2. 토실체 (S)-2의 요오드화 (스킴 1의 공정 2)
100 ml 가지형 플라스크에 아르곤 분위기하에 토실체 (S)-2 1.94 g (8 mmol), 무수 아세톤 30 ml을 가하고 차광한 후, 요오드화 나트륨 2.4 g (16 mmol)을 가한다. 실온에서 2일간 교반한 후, 펜탄을 가하여 반응용액을 희석하고 냉각하여 나트륨염을 석출시킨다. 나트륨염을 글라스 필터로써 제거한 후, 물로 추출하여 아세톤을 제거하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 상압증류하여 펜탄을 제거함으로써 요오드체 (S)-3이 1.08 g (수율 68.0%) 얻어졌다. 구조는 시판품의 것과 비교하여 확인하였다.
3. 요오드체 (S)-3을 사용한 말론산 에스테르 합성 (스킴 1의 공정 3)
200 m1 3구 플라스크에 아르곤 분위기하에 0℃에서 금속 나트륨 1.38 g, 무수 에탄올 50 ml을 가하고 교반한다. 나트륨이 모두 용해한 후에 말론산 디에틸 9.45 ml를 시린지로 적하하고, 이어서 요오드체 (S)-3을 6.5 ml 적하하여 실온에서 1시간 교반한다. 염화 암모늄 수용액 100 ml을 가하고 감압유거하여 에탄올을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로써 추출한다. 에테르층을 포화 식염수로 세정후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압유거함으로써 무색 유상물이 얻어졌다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (플래시용 SiO2 200 g, 헥산/아세트산 에틸 = 30:1)로 정제하여 디에스테르체 (S)-4가 8.80 g (수율 76.5%) 얻어졌다.
C12H22O4 (MW. 230.15), 무색 유상물, [α]D 20 +15.3 (C = 1.060, MeOH)
4. 디에스테르체 (S)-4의 가수분해 (스킴 1의 공정 4)
300 ml 가지형 플라스크에 디에스테르체 (S)-4를 6.90 g, 에탄올 20 ml을 가하여 교반한다. 미리 물 100 ml에 용해한 수산화 칼륨 5.71 g (102 mmol)을 가하여 가열환류를 한다. 반응액을 다시 실온으로 하고 감압유거하여 에탄올을 제거한 후, 아세트산 에틸로 추출하여 불순물을 제거한다. 물층에 3N HCl을 가하여 pH 1∼2로 한 후, 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 염화 나트륨으로 염석하고 무수 황산 마그네슘으로 건조후 감압유거함으로써 목적물인 디카르복실산 (S)-5가 5.22 g (수율 100%) 얻어졌다.
C8H14O4 (MW. 174.09), 백색 분말, [α]D 26 +16.9 (C = 1.10, MeOH)
5. 디카르복실산 (S)-5의 탈탄산 (스킴 1의 공정 5)
50 ml 가지형 플라스크에 디카르복실산 (S)-5를 5.05 g (29 mmol), 7% DMSO 수용액 16 ml, 염화 나트륨 1.87 g (32 mmol)을 가하고 150∼175℃에서 4시간 가열하였다. 반응액을 다시 실온으로 하고 디에틸 에티르로 2회 추출한 후 유기층을 물로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조후 용매를 감압유거함으로써 무색 유상물이 얻어졌다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2 120 g, 펜탄/디에틸 에테르 = 5:1)로 정제함으로써 목적의 카르복실산 (S)-6이 2.82 g (수율 75%) 얻어졌다. 이 (S)-6은 후술하는 데아미노마르테프라진 합성의 원료이기도 하다.
C7H14O2 (MW. 130.10), 무색 유상, [α]D 26 +9.69 (C = 1.042, MeOH)
6. 산 클로라이드 (S)-7의 합성 (스킴 1의 공정 6)
50 ml 가지형 플라스크에 카르복실산 (S)-6을 2.82 g, 무수 벤젠 18.0 ml, 염화 티오닐 9.0 mmol을 가하고 3시간 가열환류한다. 반응액을 다시 실온까지로 한 후 용매를 감압유거함으로써 산 클로라이드 (S)-7이 2.92 g (수율 91%)얻어졌다. (S)-7은 IR 스펙트럼에서 산염화물에서 유래하는 카르보닐기의 흡수를 확인한 후에 정제함이 없이 비대칭 보조기 (S)-8과의 축합반응을 하였다.
C7H13Cl (MW. 148.55), 무색 유상
7. 비대칭 보조기 (S)-8과의 축합반응 (스킴 1의 공정 7)
200 ml의 3구 플라스크에 Ar 분위기하에 (4S)-벤질옥사졸리디논 3.85 g (21.7 mmol), 무수 (THF) 50 ml을 가하고, -78℃로 냉각한다. 1.6M n-부틸리튬/n-헥산 용액을 13.6 ml가하고 -78℃에서 40분 교반하여 산 클로라이드 (S)-7을 2.92 g (19.7 mmol) 가하고 -78℃에서 1.5시간 교반한다. 염화 암모늄 수용액을 가하고 디에틸 에테르로 추출한 후 포화 식염수로 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조후 용매를 감압유거하여 무색 유상물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2 45 g, 헥산/아세트산 에틸 = 5:1)로 정제하면 목적물 (S)-9가 4.93 g (수율 86.5%) 무색결정으로 얻어졌다.
C17H23NO3 (MW. 289.29), 백색 분말, [α]D 27 +59.3 (C = 1.088, CHCl3)
8. 카르복시이미드로의 직접 아지드화 (스킴 1의 공정 8)
100 ml의 2구 플라스크에 Ar 분위기하에 칼륨디트리메틸실릴아미드 1.03 g (5.19 mmol), 무수 (THF) 10 ml을 가하고 -78℃로 한다. 미리 무수 THF 10 ml에 용해한 (S)-9 1 g (3.46 mmol)을 카뉼레로 가하고, -78℃에서 30분 교반한다. 더욱이 미리 무수 THF 6 ml에 용해한 트리이소프로필벤젠술포닐아지드 1.35 g (4.36 mmol)을 카뉼레로 가하고 2분간 교반한 후에 빙초산을 0.91 ml (15.9 mmol) 가한다. 이것을 실온에서 7시간 교반한다. 아세트산 에틸로 반응액을 희석하고 포화 식염수를 가하여 아세트산 에틸로 2회 추출조작을 한다. 포화 탄산 수소 나트륨으로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압유거함으로써 황색 유상물 1.85 g이 얻어졌다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (플래시용 SiO2 60 g, 헥산/디클로로메탄 = 3:1)로 정제하면 목적물인 아지드체 (2S,4S)-10이 893 mg (수율 78.1%) 얻어졌다.
C17H22N4O3 (MW. 330.39), 무색결정 mp. 71.5∼72.5℃, [α] D 24 +112.2 (C = 1.032, CHCl3)
9. 비대칭 보조기의 절단 [α-아지드 카르복실산 (2S,4S)-11의 합성] (스킴 1의 공정 9)
200 ml의 가지형 플라스크에 Ar 분위기하에 아지드체 (2S,4S)-10을 850 mg, 75% THF 50 ml을 가하고, 0℃로 하고, 수산화 리튬 1수화물 216 mg을 가하여 1시간 교반한다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하고 감압유거함으로써 THF를 제거한 후에 아세트산 에틸로 추출한다. 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 , 용매를 감압유거하여 (S)-8을 450 mg (수율 99%) 회수하였다. 물층을 3N 염산으로 pH 1 내지 2로 하고 아세트산 에틸로 추출후 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압유거함으로써 목적의 α-아지드 카르복실산 (2S,4S)-11을 425 mg (수율 96.7%) 무색 유상물로 얻었다.
C7H13N3O2 (MW. 171.101), 무색 유상물, [α]D 23 +3.26 (C = 0.982, CHCl3)
10. α-아지드 카르복실산의 환원: (2S,4S)-호모이소로이신의 합성 (스킴 1의 공정 10)
25 ml 가지형 플라스크에 Ar 분위기하에 α-아지드 카르복실산 (2S,4S)-11 378 mg (2.21 mmol), 무수 에탄올 4.0 ml, 10% Pd-C 37.8 mg을 가하고, 수소치환하여 실온에서 2.5시간 교반한다. 여과에 의하여 Pd-C를 제거하고, 용매를 갑압유거함으로써 (2S,4S)-12 [(2S,4S)-호모이소로이신] 285 mg (수율 88.9%)을 무색결정으로 얻었다.
Figure 112000004175203-pct00022
[제조예 2] (2R,4S)-호모이소로이신의 합성
산 클로라이드 (S)-7까지는 상기한 제조예 1과 동일하다. 그리고 비대칭 보조기는 R 배치의 것을 사용하였다. 비대칭 보조기와의 축합반응 이후의 반응공정은 제조예 1과 마찬가지로 하여 실시된다. 비대칭 보조기와의 축합반응으로부터 (2R,4S)-호모이소로이신 [(2R,4S)-23]에 이르는 공정 및 (2R,4S)-호모이소로이신의 물리적 데이타를 아래에 나타낸다.
스킴 2: (2R,4S)-호모이소로이신의 합성 루우트
Figure 112000004175203-pct00023
[제조예 3] (2S,4R)-호모이소로이신의 합성 루우트
(2S,4R)-호모이소로이신은 (S)-시트로넬롤을 출발원료로 하여 합성된다.
스킴 3: (2S,4R)-호모이소로이신의 합성 루우트
Figure 112000004175203-pct00024
Figure 112000004175203-pct00025
1.(S)-시트로넬롤의 메실화 (스킴 3의 공정 1)
500 ml 3구 플라스크에 아르곤 분위기하에서 (S)-시트로넬롤 5 g (32.0 mmol), 디클로로메탄 180 ml, 트리에틸아민 4.86 g (35.2 mmol, 1.1 eq)을 가하고 -10℃로 빙냉한 후에 메실 클로라이드 4.03 g (35.2 mmol, 1.1 eq)을 적하한다. -10∼0℃에서 2.5 시간 교반후 반응액을 빙수, 5% 염산, 물로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압유거함으로써 무색 유상물 (S)-30을 얻었다. 이것을 정제하지 않고, 그 다음의 환원반응을 시켰다.
2. 메실체 (S)-30의 환원 (스킴 3의 공정 2)
200 ml 3구 플라스크에 염화 칼슘관과 환류 냉각기를 설치하고, 디에틸 에테르 400 ml, 수소화 리튬 알루미늄 1.80 g (47.3 mmol, 1.4 eq)을 가하고 빙냉한다. (S)-30 7.92 g (33.8 mmol)의 디에틸 에테르 용액을 적하하여 가하고 3시간 가열환류한다. 반응 종료후 반응액을 빙냉하고 물 3.6 ml을 가하여 1시간, 다시 10% 수산화 나트륨 수용액 2.88 ml을 가하여 1시간 교반한 후에 셀라이트 여과하여 수소화 리튬 알루미늄을 제거하고 용매를 감압유거함으로써 무색 유상물 (R)-31을 4.5 g (98%) 얻었다.
3. (R)-31의 산화반응 (스킴 3의 공정 3)
500 ml 3구 플라스크에 아르곤 분위기하에서 과요오드산 나트륨 24.7 g (115.6 mmol, 3.6 eq), 아세톤 수용액 175 ml (아세톤:물 = 70:105)을 가하여 현탁시킨다. (R)-31 4.5 g (32.1 mmol) 아세톤 용액을 적하하여 가하고 5℃로 한다. 과망간산 칼륨 0.86 g (5.46 mmol, 0.17 eq) 수용액 40 ml, 아세톤 40 ml을 동시에 적하하여 가한다. 5℃∼실온에서 20 시간 교반한다. 셀라이트 여과하여 적갈색 잔류물을 제거하고 상압증류에 의하여 아세톤을 유거한다. 잔류물에 1N 수산화 나트륨을 가하여 염기성으로 하고 디에틸 에테르로 추출하여 가용물을 제거한다. 물층을 3N 염산으로 산성으로 하고 디에틸 에테르로 추출하여 무수 황산 나트륨에서 건조후 용매를 감압유거하여 무색 유상물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2 50 g, 헥산/아세트산 에틸 = 5:1)로 정제함으로써 (R)-32가 2.389 g (57%) 얻어졌다. 이 (R)-32는 후술하는 데아미노마르테프라진 합성의 원료이기도 하다.
4. 스킴 3의 (4)∼(8)의 공정
스킴 3의 (4)∼(8)의 공정은 제조예 1의 (6)∼(10)의 공정과 마찬가지로 실시된다. 얻어지는 (2S,4R)-호모이소로이신 [(2S,4R)-37]의 물리 데이타는 아래와 같다.
Figure 112000004175203-pct00026
[제조예 4] (2R,4R)-호모이소로이신의 합성
산 클로라이드 (R)-33까지는 상기한 제조예 3과 동일하다. 그리고 비대칭 보조기는 R 배치의 것을 사용하였다. 비대칭 보조기와의 축합반응 이후의 공정은 제조예 1과 마찬가지로 하여 실시된다.
비대칭 보조기와의 축합반응으로부터 (2R,4R)-호모이소로이신 [(2R,4R)-47] 까지의 공정 및 (2R,4R)-호모이소로이신의 물리 데이타를 아래에 나타낸다.
스킴 4: (2R,4R)-호모이소로이신의 합성 루우트
Figure 112000004175203-pct00027
이어서 트립토판 에스테르와 입체이성 호모이소로이신으로부터의 입체이성 인돌 화합물의 합성예를 나타낸다.
[실시예 1] (1"S,3"S)-인돌의 합성
스킴 5: (1"S,3"S)-인돌의 합성 루우트
Figure 112000004175203-pct00028
Figure 112000004175203-pct00029
1. (2S,4S)-호모이소로이신의 Boc화 (t-부톡시카르보닐화)(스킴 5의 공정 1)
25 ml 가지형 플라스크에 제조예 1에서 얻은 (2S,4S)-호모이소로이신 1285 mg (1.96 mmol), 1N 수산화 나트륨 수용액 2.5 ml, 물 1.5 ml, 디옥산 1.5 ml, Boc2O 643 mg (2.95 mmol)을 가하고 실온에서 16시간 교반한다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고 디에틸 에테르로 세정후 물층을 산성 (pH 3 정도)으로 하여 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 물로 세정하여 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압유거함으로써 (2S,4S)-13 [(2S,4S)-호모이소로이신의 Boc]을 456 mg (수율 95%) 무색 유상물을 얻었다.
Figure 112000004175203-pct00030
2. 트립토판-O-벤질 에스테르와 (2S,4S)-호모이소로이신의 Boc체와의 축합 (스킴 5의 공정 2)
100 ml 2구 가지형 플라스크에 아르곤 분위기하에서 L-트립토판벤질에스테르 325 mg, 무수 THF 30 ml 및 호모이소로이신의 Boc체 [(2S,4S)-13]를 265 mg 가하고 0℃로 한다. 축합제 DEPC (디에틸포스포릴 시아니드) 0.3 ml, 트리에틸아민 0.33 ml을 시린지로 적하하면서 가하고 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 교반한다. 아세트산 에틸을 가하고, 포화 탄산 수소 나트륨으로 건조하여 용매를 감압유거함으로써 갈색 유상물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2 20 g, 헥산/아세트산 에틸 = 2:1)로 정제함으로써 목적의 축합체 디펩티드-15가 493.7 mg (수율 97%) 비정질로서 얻어졌다. 이것을 아세트산 에틸, 헥산으로 재결정하였다.
Figure 112000004175203-pct00031
3. 디펩티드-15의 DDQ 산화 (스킴 5의 공정 3)
100 ml 가지형 플라스크에 아르곤 분위기하에서 디펩티드-15 300 mg (0.60 mmol), 무수 THF 30 ml, DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논) 313 mg (1.38 mmol)을 가하고 1시간 가열환류를 한다. 반응액을 다시 실온으로 하고 감압유거하여 THF를 제거한 후 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출한다. 아세트산 에틸층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압유거함으로써 갈색고체가 얻어졌다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (플래시용 SiO2 10 g, 헥산/아세트산 에틸 = 3:1)로 정제함으로써 목적으로 하는 환화체 (1"S,3"S)-16이 224 mg (수율 62.5%) 얻어졌다.
Figure 112000004175203-pct00032
Figure 112000004175203-pct00033
4. 환화체 (1"S,3"S)-16의 탈 Boc (스킴 5의 공정 4)
30 ml의 2구 플라스크에 아르곤 분위기하에서 환화체 (1"S,3"S)-16 80 mg (0.15 mmol) 및 디클로로메탄 2 ml을 가하고 0℃로 냉각한다. 트리플루오로아세트산 0.5 ml을 가하고 0℃에서 1시간 교반한 후 실온에서 원료가 소실할 때까지 교반한다. 다시 0℃로 냉각하고 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화하여 감압유거함으로써 용매를 제거한 후에 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조후 용매를 감압유거함으로써 아민체 (1"S,3"S)-17이 갈색고체로서 59 mg (수율 91%) 얻어졌다. 이것을 아세트산 에틸과 헥산으로 재결정을 하였다.
Figure 112000004175203-pct00034
5. 아민체 (1"S,3"S)-17의 디메틸화 (스킴 5의 공정 5)
25 ml 가지형 플라스크에 아르곤 분위기하에서 아민체 (1"S,3"S)-17 85 mg (0.20 mmol), 37% 포름알데히드액 3.4 ml, 아세트산 1.7 ml, 1,4-디옥산 3.0 ml을 가하고, 다시 빙냉하여 10% Pd-C 85 mg을 가한다. 수소치환하여 실온에서 원료가 소실할 때까지 교반한다 (약 1.5 시간). 에탄올을 가하고 Pd-C를 여과하여 제거하고, 용매를 감압유거함으로써 무색 유상물 466 mg을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토 그래피 (플래시용 SiO2 15 g, 헥산/에테르 = 1:5)로 정제함으로써 무색 유상물 디메틸체 (1"S,3"S)-18이 4.7 mg (수율 53%) 얻어졌다.
Figure 112000004175203-pct00035
6. 디메틸체 (1"S,3"S)-18의 탈벤질화 (스킴 5의 공정 6)
25 ml 가지형 플라스크에 아르곤 분위기하에서 디메틸체 (1"S,3"S)-18 44 mg (0.0988 mmol), 아세트산 에틸 4 ml을 가하고, 빙냉하여 10% Pd-C 44 mg을 가한다. 수소치환을 하여 원료가 소실할 때까지 실온에서 교반한다. 에탄올을 가하고 Pd-C 를 여과하여 제거하고, 용매를 감압유거함으로써 무색 고형물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2 1 g, CHCl3/MeOH/NH4OH = 7:3:0.3)로 정제하여 (1"S,3"S)-19를 10 mg (수율 57.4%) 얻었다.
Figure 112000004175203-pct00036
[실시예 2] (1"R,3"S)-인돌의 합성
실시예 1과 마찬가지로 하여 트립토판 에스테르와 제조예 2로부터의 (2R,4S) 호모이소로이신으로부터 (1"R,3"S)-인돌이 제조된다. 이 합성 루우트를 아래에 나타낸다.
스킴 6: (1"R,3"S)-인돌의 합성 루우트
Figure 112000004175203-pct00037
각 화합물의 물리적 데이타를 아래에 나타낸다.
(화합물 25)
Figure 112000004175203-pct00038
(1"R,3"S)-26
Figure 112000004175203-pct00039
(1"R,3"S)-28
Figure 112000004175203-pct00040
(1"R,3"S)-29
Figure 112000004175203-pct00041
Figure 112000004175203-pct00042
[실시예 3] (1"S,3"R)-인돌의 합성
실시예 1과 마찬가지로 하여 트립토판 에스테르와 제조예 3으로부터의 (2R,4S) 호모이소로이신으로부터 (1"S,3"R)-인돌이 아래의 합성 루우트로 제조된다.
스킴 7: (1"S,3"R)-인돌의 합성 루우트
Figure 112000004175203-pct00043
각 화합물의 물리적 데이타를 아래에 나타낸다.
(화합물 39)
Figure 112000004175203-pct00044
(1"S,3"R)-40
Figure 112000004175203-pct00045
(1"S,3"R)-41
Figure 112000004175203-pct00046
(1"S,3"R)-42
Figure 112000004175203-pct00047
(1"S,3"R)-43
Figure 112000004175203-pct00048
[실시예 4] (1"R,3"R)-인돌의 합성
실시예 1과 마찬가지로 하여 트립토판 에스테르와 제조예 4로부터의 (2R,4R) 호모이소로이신으로부터 (1"R,3"R)-인돌이 아래의 합성 루우트로 제조된다.
스킴 8: (1"R,3"R)-인돌의 합성 루우트
Figure 112000004175203-pct00049
[실시예 5] 트립토판 에스테르와 L-이소로이신으로부터의 입체이성 인돌 화합물의 합성
스킴 9: 트립토판 에스테르와 L-이소로이신으로부터의 입체이성 인돌 화합물의 합성 루우트
Figure 112000004175203-pct00050
1. L-이소로이신의 Boc화 (스킴 9의 공정 1)
300 ml의 가지형 플라스크에 L-이소로이신 (S)-11 3.00 mg (22.87 mmol)을 넣고 1N-NaOH 21 ml을 가하여 용해하였다. 다시 물 15 ml, 디옥산 15 ml, Boc2O 5.49 mg (25.15 mmol)을 가하고 실온에서 5시간 교반하고, 다시 Boc2O 2.70 mg (12.37 mmol)을 추가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액을 에테르 30 ml로 3회 세정하고 빙욕중에서 물층에 시트르산을 가하여 pH 2∼3으로 조정한 후에, 디에 틸 에테르 50 ml로 2회, 아세트산 에틸 30 ml로 2회 추출하고, 물 20 ml로 5회 세정하여 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 유거함으로써 무색 오일상의 L-이소로이신의 Boc체 (S)-12를 4.69 g (수율 88.7%)로 얻었다.
2. 트립토판-O-벤질 에스테르와 L-이소로이신의 Boc체와의 축합 (스킴 9의 공정 2)
100 ml의 가지형 플라스크에 트립토판벤질 에스테르 염산염을 0.60 g (1.81 mmol)을 넣고, 아르곤 치환한 후 무수 THF 30 ml를 가하고 교반하였다. 그리고 별도의 플라스크에 L-이소로이신의 Boc체 (S)-12를 0.48 g (1.94 mmol) 넣고 아르곤 치환하여 무수 THF 10 ml에 용해하고, 이것을 100 ml 가지형 플라스크에 가하였다. 이것을 빙욕에서 0℃로 냉각하고 시린지로써 축합제 DEPC (디에틸포스포릴 시아니드) 0.58 ml (3.88 mmol), 트리에틸아민 0.60 ml (3.59 mmol)을 적하하고, 0℃에서 1시간, 그 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 50 ml를 가하고 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압유거하였다. 수득한 갈색 오일 1.28 g을 실리카 겔 칼럼 (SiO2 60 g, 아세트산 에틸/헥산 = 1:2)으로 정제후, 아세트산 에틸, 헥산으로 재결정함으로써 목적의 축합체 디펩티드 (S)-13을 백색 침상결정으로서 888.4 mg (수율 96.5%) 얻었다.
3. 디펩티드 (S)-13의 DDQ 산화 (스킴 9의 공정 3)
200 ml의 가지형 플라스크에 축합체 디펩티드 (S)-13 1.50 g (2.94 mmol)을 넣고, 아르곤 치환하고 무수 THF 75 ml를 가하여 용해하였다. 벤젠에서 재결정한 DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논)를 1.31 g (5.77 mmol) 가하고 가열환류를 3시간하였다. 반응액의 용매를 유거하고 잔류물에 아세트산 에틸 200 ml, 물 20 ml을 가하고 추출을 한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 유거한다. 수득한 잔류물 1.52 g을 실리카 겔 칼럼 (SiO2 90 g, 아세트산 에틸/헥산 = 1:3)으로 정제하여 조(粗)결정을 1.46 g (98.3%) 얻었다. 이것을 아세트산 에틸, n-헥산으로 재결정함으로써 목적의 환화체 (S)-14를 백색결정으로서 746.9 mg (수율 50.2%) 얻었다.
4. 환화체 (S)-14의 탈 Boc (스킴 9의 공정 4)
30 ml의 2구 가지형 플라스크에 환화체 (S)-14 200 g (0.40 mmol)을 넣고, 디클로로메탄 5.0 ml (6.49 mmol)에 용해하여 빙욕에서 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산을 가하여 실온에서 원료가 소실할 때까지 교반한다. 다시 0℃로 냉각하고 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화하여 반응액으로부터 디클로로메탄을 유거하고 아세트산 에틸로 추출한 후 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨, 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압유거함으로써 잔류물 185.8 mg을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 (SiO2 15 g, 아세트산 에틸/헥산 = 1:3)으로 정제하여 환화체(S)-15를 143.5 mg (93.3%) 얻고, 다시 이것을 아세트산 에틸, n-헥산으로 재결정함으로써 백색결정 109.0 mg (68.0%)을 얻었다.
Figure 112000004175203-pct00051
5. 환화체 (S)-15의 디메틸화 (스킴 9의 공정 5)
100 ml의 가지형 플라스크에 환화체 (S)-15 298.0 mg (0.74 mmol)을 넣고, 37% 포름알데히드 14 ml, 아세트산 8.0 ml, 1,4-디옥산 6.0 ml을 가하여 용해한 후, 빙욕중에서 빙냉하면서 10% Pd-C 300 mg을 가하고 수소치환하였다. 그 후, 빙욕을 제거하고 실온에서 2.5 시간 교반한다. 반응액에 에탄올을 가하여 Pd-C를 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여 잔류물을 967.7 mg 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 (SiO2 45 g, 아세트산 에틸/헥산 = 1:2)으로 정제하여 백색 무정형의 목적으로 하는 디메틸체 (S)-16을 216.2 mg (수율 67.9%) 얻었다.
Figure 112000004175203-pct00052
6. 디메틸체 (S)-16의 탈벤질화 (스킴 9의 공정 6)
50 ml의 가지형 플라스크에 디메틸체 (S)-16 87.0 mg을 넣고, 아세트산 에틸 4.0 ml을 가하여 용해한 후, 빙냉하면서 10% Pd-C 170 mg을 가하고 수소치환하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 에탄올을 가하여 Pd-C를 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여 목적으로 하는 화합물을 거의 순수한 상태로 64.3 mg (93.5%) 분말상으로 얻었다. 다시 잔류물에 디클로로메탄을 가하고 불용(不溶) 획분을 에틸 에테르로 세정함으로써 순수한 목적 화합물 (S)-17을 24.8 mg (수율 36.0%) 얻었다.
Figure 112000004175203-pct00053
II. 데아미노체의 입체이성 인돌 화합물 (데아미노마르테프라진)의 합성
아래에 본 발명의 인돌 화합물의 데아미노체의 화합물의 합성예를 설명한다.
본 발명의 화합물의 합성에 앞서 원료인 4-메틸헥산산의 합성을 제조예 5 및 6에서 설명하고, 이것을 사용한 인돌 화합물의 합성예를 실시예 6에서 설명한다.
아래의 설명에서는 식 (1)로 나타내어지는 인돌 화합물의 데아미노 이성체를 화합물 55 및 56으로 나타내고, 식 (2)로 나타내어지는 트립토판을 화합물 14로 나타내며, 식 (3)으로 나타내어지는 4-메틸헥산산을 화합물 S-6, R-32로 나타내고, 식 (4)로 나타내어지는 아미드체 화합물은 화합물 54로 나타낸다.
[제조예 5] 광학활성 (S)-4-메틸헥산산 (S-6)의 합성
광학활성 (S)-4-메틸헥산산은 광학활성 메틸부탄올을 출발원료로 하여 상기 (2S,4S)-호모이소로이신의 합성 루우트의 스킴 1 (I, 아미노체의 인돌 화합물의 합성, 제조예 1)을 반응공정 (5)까지 실시함으로써 얻게 된다.
[제조예 6] 광학활성 (R)-4-메틸헥산산 (R-32)의 합성
광학활성 (R)-4-메틸헥산산은 (S)-시트로넬롤을 출발원료로 하여 상기 (2S,4R)-호모이소로이신의 합성 루우트의 스킴 3 (I, 아미노체의 인돌 화합물의 합성, 제조예 3)을 반응공정 (3)까지 실시함으로써 얻게 된다.
(S)-4-메틸헥산산은, 또한 출발원료를 (R)-시트로넬롤을 사용할 경우, 상기 제조예 6과 마찬가지로 하여 제조할 수 있다.
이어서, 트립토판 에스테르 (화합물 14)와 4-메틸헥산산 (화합물 S-6)으로부터의 인돌 화합물, 데아미노마르테프라진 (화합물 55, 56)의 합성예를 설명한다.
[실시예 6] 데아미노마르테프라진의 합성
스킴 10: 데아미노마르테프라진의 합성 루우트
Figure 112000004175203-pct00054
1. 화합물 54의 합성
L-트립토판벤질 에스테르 염산염 (2.31 g, 7.0 mmol)의 THF (100 ml) 용액에 (S)-4-메틸헥산산 (1.0 g, 1.1 당량), 디에틸포스포릴 시아니드 (DEPC, 2.07 ml, 2.0 당량)를 가하고 0℃에서 교반하면서 트리에틸아민 (2.34 ml, 2.4 당량)을 가하고, 다시 0℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후 잔류물에 아세트산 에틸을 가하였다. 아세트산 에틸 용액에 포화 탄산수소 나트륨 용액을 가하고 세정한 후, 다시 10% 염산, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨을 사용하여 건조한 후 감압하에 용매를 유거하여 조(粗)생성물을 얻었다. 이 조생성물을 아세트산 에틸 : n-헥산 혼합물 (1:1)로부터 재결정하여 화합물 54 (2.54 g, 수율 89%)을 얻었다.
Figure 112000004175203-pct00055
Figure 112000004175203-pct00075
Figure 112000004175203-pct00057
2. 화합물 55 [R이 벤질기인 데아미노체의 식 (1)로 나타내어지는 인돌 화합물]의 합성
화합물 54 (500 mg, 1.23 mmol)을 THF (50 ml)에 용해하고 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (DDQ, 698 mg, 2.5 당량)을 가하고 1 시간 가열환류하였다. 반응액을 냉각후 물을 가하고 감압하에 THF를 유거하였다. 수득한 잔류물에 아세트산 에틸을 가하고 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 용액, 다시 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨을 사용하여 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 아세트산 에틸 : n-헥산, 1:5)로 정제하여 거의 순수한 화합물 55를 얻었다 (232 mg, 수율 47%). 화합물 55는 다시 아세트산 에틸로부터 재결정하였다.
Figure 112000004175203-pct00058
Figure 112000004175203-pct00059
Figure 112000004175203-pct00076
3. 화합물 56 [R이 H인 데아미노체의 식 (1)로 나타내어지는 인돌 화합물]의 합성
화합물 55 (100 mg, 0.25 mmol)를 아세트산 에틸 10 ml에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 100 mg을 가하여 수소 분위기하에서 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 에탄올을 가하고 촉매를 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 수득한 조(粗)생성물 (95.4 mg)을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 아세트산 에틸 : 메탄올, 10:1)로 정제하여 화합물 56 (53 mg, 수율 69%)을 얻었다.
Figure 112000004175203-pct00061
Figure 112000004175203-pct00062
III. 입체이성 인돌 화합물의 생물학적 작용
[실시예 7] : 래트 간장 미크로솜의 지질 과산화에 대한 입체이성 인돌 화합물의 효과
(1) 과산화 지질의 측정
14 mM MgCl2를 함유한 0.1 M 트리스 염산 완충액 (pH 7.5) 0.5 ml에 래트 간장으로부터 조제한 미크로솜 획분 (단백농도 30∼50 mg/ml) 10 ㎕ 및 피험(被驗) 화합물의 에탄올 용액 10 ㎕를 가하여 혼화하고, 37℃에서 5분간 프리인큐베이트하였다. 이어서 0.2 M 아데노신 2인산 10 ㎕, 12 mM FeSO4 10 ㎕, NADPH 재생계 40 ㎕ 및 증류수를 가하여 1 ml로 하고 혼화후 37℃에서 10분간 반응시켰다. 반응후 0.375% 티오바르비탈산 (TBA), 0.25N 염산을 함유한 15% 트리클로로아세트산 용액 2 ml을 첨가하여 비등수욕중에서 15분간 반응시키고, 이 반응에 의하여 생성하는 말론디알데히드를 비롯한 티오바르비탈산 반응 생성물질의 양을 파장 535 nm에서의 흡광도를 측정하여 구하였다. 이 값을 근거로 하여 지질 과산화를 50% 억제하는 값 (IC50 값)을 구하였다.
(2) 시험결과
실시예 1의 (1"S,3"S)-19, 실시예 2의 (1"R,3"S)-29, 실시예 4의 (1"R,3"R)-53, 실시예 3의 (1"S,3"R)-43 및 실시예 5의 (S)-17의 각 입체이성 인돌 화합물의 지질 과산화 억제활성을 측정한 결과, 아래의 표에 나온 바와 같이 호모이소로이신형 (S,S)체, (R,S)체, (R,R)체 및 (S,R)체의 IC50 값은 각각 1.07, 1.10, 1.24 및 1.10 ㎍/ml이었다. 그리고 이소로이신형 (S)체의 IC50 값은 1.89 ㎍/ml로서 약간 활성이 약하였다.
화 합 물 저해 농도 (IC50㎍/ml)
(1"S,3"S)-19 (1"R,3"S)-29 (1"R,3"R)-53 (1"S,3"R)-43 (S)-17 1.07 1.10 1.24 1.10 1.89

[실시예 8] : 래트 간장 미크로솜의 지질 과산화에 대한 인돌 화합물의 효과
(1) 과산화 지질의 측정
실시예 7 기재의 방법에 따라 측정하였다.
(2) 시험결과
실시예 6의 데아미노마르테프라진 (화합물 56) 및 합성 (1"S,3"S) 마르테프라진 A [상기 화합물 19]의 각 인돌 화합물의 지질 과산화 억제활성을 비교검토하였다. 그 결과, 아래의 표에 나온 바와 같이 데아미노마르테프라진 및 합성 (1"S,3"S) 마르테프라진 A의 IC50 값은 각각 0.33 ㎍/ml 및 1.35 ㎍/ml이어서 데아미노마르테프라진의 쪽이 보다 강한 활성을 나타내었다.
화 합 물 저해 농도 (IC50㎍/ml)
데아미노마르테프라진 (화합물 56) 합성 마르테프라진 [화합물 (1"S,3"S)-19] 0.33 1.35
본 발명의 트립토판과 입체이성 α-아미노산 또는 4-메틸헥산산과의 축합에 의하여 아미드체를 형성하고, 이어서 이 아미드체의 산화적 환원반응에 의하여 옥사졸환을 일거에 구축하는 신규의 합성법에 의하여 여러 가지의 신규 인돌 화합물을 얻을 수가 있게 되었다. 수득되는 인돌환과 옥사졸환을 가진 알칼로이드는 지질 과산화 억제활성 등의 생리활성을 가지므로 의약품 및 화장품 재료 등으로 이용할 수 있는 것이다. 그리고 이 인돌 화합물의 데아미노체는 더욱이 아미노체와 비교하면 보다 높은 지질 과산화 억제활성 등의 생리활성을 가진다.

Claims (7)

  1. 아래의 식 (1)로 나타내어지는 R체 또는 S체의 합성 인돌 화합물 또는 그 염.
    Figure 112005058342719-pct00077
    위의 식 중에서 Y는 기
    Figure 112005058342719-pct00078
    [식 중에서 X는 탄소원자수가 1 내지 5인 알킬기를 나타내고[단, -CH2CH(CH3)CH2CH3는 제외함], R1 및 R2는 각각 독립하여 수소원자를 나타냄]
    또는
    Figure 112005058342719-pct00079
    를 나타내고;
    R은 수소원자 또는 벤질기를 나타내고; *는 비대칭 탄소원자의 위치를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 아래의 식 (1a)로 나타내어지는 R체 또는 S체의 합성 인돌 화합물 또는 그 염.
    Figure 112005058342719-pct00080
    식 중에서 X는 탄소원자수가 1 내지 5인 알킬기를 나타내고[단, -CH2CH(CH3)CH2CH3는 제외함],
    R은 수소원자 또는 벤질기를 나타내고,
    R1 및 R2는 각각 독립하여 수소원자를 나타내며, *는 비대칭 탄소원자의 위치를 나타낸다.
  3. 제 1항에 있어서, 아래의 식 (1b)로 나타내어지는 입체이성 인돌 화합물 또는 그 염.
    Figure 112005007007553-pct00067
    식중에서 R은 수소원자 또는 벤질기를 나타내고, *는 비대칭 탄소원자의 위치를 나타낸다.
  4. 아래의 식 (2)로 나타내어지는 트립토판을 아래의 식 (3)으로 나타내어지는 산과 축합시켜 아래의 식 (4)로 나타내어지는 화합물을 얻고, 이 식 (4)의 화합물을 환화(環化)시켜 아래의 식 (1)로 나타내어지는 입체이성 인돌 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112005007007553-pct00068
    {위의 식들중에서 Y는 기
    Figure 112005007007553-pct00069
    [식중에서 X는 탄소원자수가 1 내지 5인 알킬기를 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립하여 수소원자 또는 메틸기를 나타냄] 또는
    Figure 112005007007553-pct00070
    를 나타내고;
    R은 수소원자 또는 벤질기를 나타내고; *는 비대칭 탄소원자의 위치를 나타낸다.}
  5. 제 4항에 있어서, 아래의 식 (2)로 나타내어지는 트립토판을 아래의 식 (3a)로 나타내어지는 입체이성 α-아미노산과 축합시켜 아래의 식 (4a)로 나타내어지는 화합물을 얻고, 이 식 (4a)의 화합물을 환화시켜 아래의 식 (1a)로 나타내어지는 입체이성 인돌 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112005007007553-pct00071
    Figure 112005007007553-pct00072
    [상기 식중에서 X는 탄소원자수가 1 내지 5인 알킬기를 나타내고, R은 수소원자 또는 벤질기를 나타내며, R1 및 R2는 각각 독립하여 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, *는 비대칭 탄소원자의 위치를 나타낸다.]
  6. 제 4항에 있어서, 아래의 식 (2)로 나타내어지는 트립토판을 아래의 식 (3b)로 나타내어지는 카르복실산과 축합시켜 아래의 식 (4b)로 나타내어지는 화합물을 얻고, 이 식 (4b)의 화합물을 환화시켜 아래의 식 (1b)로 나타내어지는 입체이성 인돌 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112005007007553-pct00073
    [상기 식중에서 R은 수소원자 또는 벤질기를 나타내며, *는 비대칭 탄소원자의 위치를 나타낸다.]
  7. 삭제
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