CN1269798A

CN1269798A - 立体异构吲哚化合物、其制备方法及用途

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Publication number: CN1269798A
Application number: CN98808833A
Authority: CN
Inventors: 森政雄; 中川昌子; 西田笃司; 不破三保子; 齐藤晴夫; 松永孝之; 高桥敏; 长谷川千佳
Original assignee: Lead Chemical Co Ltd
Current assignee: Lead Chemical Co Ltd
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-08-24
Publication date: 2000-10-11
Anticipated expiration: 2018-08-24
Also published as: CN1188409C; EP1020465B1; EP1020465A4; DE69839056T2; CA2302402A1; KR20010023730A; DE69839056D1; WO1999012923A1; AU8749398A; KR100572483B1; ATE384717T1; US6348484B1; CA2302402C; EP1020465A1; HK1030419A1; RU2182908C2; AU746588B2

Abstract

下式(1)表示的新型立体异构吲哚化合物及其制备和用途。{式中,Y表示以下基团(2),或－(CH₂)₂－C_*(CH₃)H－CH₂CH₃;(*表示手性碳原子的位置)[式中X表示碳原子数为1至5的烷基(该烷基也可以被羟基、羧基、氨基、甲硫基、巯基、胍基、咪唑基或苯甲基取代。),R₁及R₂各自是独立的,表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基或芳基。]R表示H、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、一价金属原子、胺或铵。｝。上述化合物可以采用下述合成方法制备,使色氨酸与立体异构α－氨基酸或羧酸缩合形成酰胺型化合物,然后通过该酰胺型化合物的氧化环化反应形成噁唑环。由于该化合物具有抑制脂质过氧化等生理活性,能以其为有效成分作为脂质过氧化抑制剂使用。

Description

立体异构吲哚化合物、其制备方法及用途

本发明涉及新型立体异构吲哚化合物或其盐、该化合物的制备方法及该化合物的用途。

现有技术

由属于红叶藻科的海藻红网藻属(Martensia fragillis Harvey)萃取物中分离出的下式所示吲哚化合物(martefragin(マルテフラジン)A)已是众所周知的〔日本药学会第116次年会演讲摘要集2，215页(1996年)〕。

而且已知上述吲哚化合物具有抗氧化作用、具有药物等用途。但是，上述吲哚化合物的合成方法、立体化学依然不清楚。

本发明人最初为了掌握上述吲哚化合物的立体结构、生理活性、作用机理等，从而尝试进行了该化合物立体异构体的合成。而且，作为该化合物立体异构体的合成路线，着眼于以下述L-色氨酸(2)和立体异构α-氨基酸(3a)〔以下该立体异构体α-氨基酸称作高异亮氨酸〕作为中间体的合成路线。

(式中，R、R₁及R₂表示下述含意，*表示手性碳原子的位置。)

上述高异亮氨酸的立体异构体由于是不能从商业方面购得的化合物，所以首先对于高异亮氨酸的立体异构体确立了下述合成路线，而且由上述L-色氨酸(2)和立体异构高异亮氨酸(3a’)成功合成了立体异构吲哚化合物(1a’)。

另外，由于确立了由上述L-色氨酸(2)和立体异构高异亮氨酸(3a’)得到立体异构吲哚化合物(1a’)的合成路线，更进一步，以检索出比上述(1a’)化合物具有更强生理活性的化合物为目的，用L-色氨酸与立体异构高异亮氨酸以外的各种α-氨基酸作原料，与立体异构高异亮氨酸的场合相同可以合成新型吲哚生物碱，得到很多种化合物。

本发明人进一步发现上述(1a’)化合物脱氨基后，与上述martefragin A的4个异构体，即(1”S，3”S)体、(1”R，3”S)体、(1”R，3”R)体、(1”S，3”R)体中任何一个相比，对脂质过氧化的抑制作用都强，确定了它们的合成路线。

发明描述

也就是说，本发明涉及下式(1)表示的立体异构吲哚化合物或其盐。

{式中，Y表示以下基团

〔式中X表示碳原子数为1至5的烷基(该烷基也可以被羟基、羧基、氨基、甲硫基、巯基、胍基、咪唑基或苯甲基取代。)，R₁及R₂各自是独立的，表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基或芳基。〕或-(CH₂)₂-C*(CH₃)H-CH₂CH₃；R表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、一价金属原子、胺或铵；*表示手性碳原子的位置。}。

具体的说，是下式(1a)表示的氨基型化合物或其盐，

及下式(1b)表示的式(1a)化合物的脱氨基型化合物或其盐

(式中R、R₁、R₂及X与式(1)的定义相同。)。

下面举出上述式(1)、(1a)及(1b)表示的化合物中，适当取代基的具体例子。

取代基R除表示氢原子以外，具有代表性的取代基R是碳原子数为1至12，特别是1至6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基及十二烷基；具有5至6个环碳原子的环烷基，例如环戊基、甲基环戊基、环己基及甲基环己基；碳原子数为6至16的芳基及碳原子数为7至16的芳烷基，例如苯基、萘基、苯甲基及苯乙基，这些基团也可以被卤原子、羟基、烷氧基、氨基等取代。而且，取代基R也可以是钠、钾等一价金属、胺或铵。

另外，适当的取代基R₁及R₂是碳原子数为1至12，特别是1至6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基及十二烷基；具有5至6个环碳原子的环烷基，例如环戊基、甲基环戊基、环己基及甲基环己基；碳原子数为6至16的芳基及碳原子数为7至16的芳烷基，例如苯基、萘基、苯甲基及苯乙基，这些基团也可以被卤原子、羟基、烷氧基、氨基等取代。

作为式(1)、(1a)及(1b)化合物的盐，可以举出无机酸盐及有机酸盐，特别优选盐酸盐。

本发明的吲哚化合物具有1个或1个以上的手性碳原子，根据其位置不同而产生S型或R型异构体。例如，氨基型化合物(1a’)

在1”位及3”位有手性碳原子。因此本发明的化合物由于这些手性碳原子可以产生(1”S，3”S)型、(1”R，3”S)型、(1”R，3”R)型、(1”S，3”R)型4种异构体。另外，本发明吲哚化合物的脱氨基型(1b)

在3”位有手性碳原子。因此本发明的化合物由于这些手性碳原子可以产生S型、R型2种异构体。

本发明包括全部异构体及这些异构体的混合物。

在以下的说明中，用上式(1b)表示的吲哚化合物也称作“脱氨基martefragin”

本发明涉及下式(1)所示立体异构吲哚化合物的制备方法，其特征在于使下式(2)表示的色氨酸与下式(3)表示的酸缩合，得到下式(4)表示的化合物，使式(4)的化合物环化，从而制备下式(1)表示的立体异构吲哚化合物。

{式中，Y表示以下基团〔式中X表示碳原子数为1至5的烷基(该烷基也可以被羟基、羧基、氨基、甲硫基、巯基、胍基、咪唑基或苯甲基取代。)，R₁及R₂各自是独立的，表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基或芳基。〕或-(CH₂)₂-C*(CH₃)H-CH₂CH₃；R表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、一价金属原子、胺或铵；*表示手性碳原子的位置。}。

采用这种方法，上述式(1a)表示的氨基型立体异构吲哚化合物可以通过上式(2)表示的色氨酸与下式(3a)表示的酸缩合，得到下式(4a)表示的化合物，使该式(4a)的化合物环化制得，另外，上式(1b)表示的脱氨基型立体异构吲哚化合物可以通过式(2)表示的色氨酸与下式(3b)表示的酸缩合，得到下式(4b)表示的化合物，使该式(4b)的化合物环化制得。

(上式中R、R₁、R₂及X表示上述含义。)

在上式(2)～(4)、(2a)～(4a)及(2b)～(4b)表示的化合物中，适当取代基的具体例子与式(1)、(1a)及(1b)中叙述的基团相同。

合成上述本发明的立体异构吲哚化合物时使用的酸，在制备氨基型化合物时是立体异构α-氨基酸，另外，制备脱氨基型化合物时是立体异构羧酸类的4-甲基己酸。

代表性的立体异构α-氨基酸例如有(+)丙氨酸、(+)缬氨酸、(-)亮氨酸、(+)异亮氨酸、(+)赖氨酸、(-)丝氨酸、(-)苏氨酸、(-)苯丙氨酸、(-)酪氨酸、(-)天冬氨酸、(+)谷氨酸、(-)蛋氨酸、(+)精氨酸、(-)组氨酸、(+)オルチニン、(+)正亮氨酸、(+)羟基谷氨酸、(-)半胱氨酸及高异亮氨酸的4种立体异构体。另外，由于这4种立体异构的高异亮氨酸不能从商业方面购得，在下述I.氨基型立体异构吲哚化合物的制备例1至4中有它们的合成例。

4-甲基己酸有2种异构体，它们分别可以作为下述制备例1(2S，4S)-高异亮氨酸合成路线及制备例3的(2S，4R)-高异亮氨酸合成路线中的中间体得到。

在本发明中是采用下述新型合成方法来制备立体异构吲哚化合物的，①色氨酸与立体异构α-氨基酸或4-甲基己酸通过缩合形成酰胺型化合物，然后，②采用该酰胺型化合物通过氧化环化反应直接形成噁唑环。该色氨酸与立体异构α-氨基酸进行缩合反应时，优选将α-氨基酸的氨基保护起来。氨基的保护例如二烷化，优选二甲基化、Boc化等，保护基团是叔丁氧基羰基(Boc基)时，由于色氨酸与立体异构α-氨基酸的缩合反应及接着进行的酰胺型化合物的环化反应可以高效进行，因而特别优选。

另外，酰胺型化合物的氧化环化反应，特别是如果在2，3-二氯-5，6-二氰苯醌(DDQ)存在的条件下可以高效的进行环化，可以得到高收率的环化体。

本发明式(1)表示的化合物中，通过基团Y对原料立体异构α-氨基酸及羧酸的选择，以及取代基R、R₁及R₂对原料色氨酸酯的酯基的选择及对立体异构α-氨基酸的氨基取代基的选择，或者合成后化合物的取代基转变为与之不同的其它取代基R、R₁及R₂，可能得到很多种化合物。

本发明的新型立体异构吲哚化合物是具有吲哚环和噁唑环的生物碱，具有抑制脂质过氧化的活性，可以作为动脉硬化、高血压、血栓等循环器官疾病，肾炎等炎症，酒精性肝炎等肝疾病，胃溃疡等消化器官疾病，糖尿病，癌症及老化，其它紫外线疾病等的预防药及治疗药，另外，作为紫外线疾病的预防药，也可以用于化妆品材料。

因此，本发明还涉及以上述式(1)表示的，及式(1a)、(1b)表示的立体异构吲哚化合物或其盐作有效成分的脂质过氧化抑制剂。

发明的最佳实施方式I.氨基型立体异构吲哚化合物(Martefragin A及其盐或酯类)的合成

以下是本发明吲哚化合物的氨基型化合物的合成例。合成本发明的化合物之前，制备例1至4叙述了作为原料的立体异构高异亮氨酸的合成，实施例1至5叙述了用此高异亮氨酸得到立体异构吲哚化合物的合成例。〔制备例1〕(2S，4S)-高异亮氨酸的合成

(2S，4S)-高异亮氨酸可以用具有光学活性的甲基丁醇或具有光学活性的甲基碘代丁烷为原料合成。

流程图1：(2S，4S)-高异亮氨酸的合成路线 1、光学活性甲基丁醇的甲苯磺酰化(图1的步骤1)

在氩气环境中，向100ml茄形烧瓶中添加(S)-2-甲基-1-丁醇：(S)-1(东京化成)1g(11.3mmol)及无水吡啶30ml，0℃下搅拌后，加入对甲苯磺酰氯4.31g(22.6mmol)，0℃下搅拌30分钟后，室温下搅拌5小时。加入冰水，用3N的盐酸调节水层PH至2～3，用二乙基醚萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物。将其用硅胶柱色谱分析法(SiO₂ 75g，己烷/乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到2.5g甲苯磺酰化的化合物(S)-2(无色油状物：收率91.4％)。C₁₂H₁₈SO₃(MW.242.10)，无色油状物，〔α〕_D ²⁰+5.66(C＝1.060，MeOH)2、甲苯磺酰化(S)-2的碘化(图1的步骤2)

在Ar环境下，向100ml茄形烧瓶中添加1.94g(8mmol)甲苯磺酰化(S)-2、无水丙酮30ml，避光后，加入碘化钠2.4g(16mmol)。室温下搅拌2天后，加入戊烷稀释反应溶液，冷却，使之析出钠盐。用玻璃滤器除去钠盐后，用水萃取除去丙酮，用无水硫酸镁干燥，常压蒸馏除去戊烷，得到碘化物(S)-3 1.08g(收率68.0％)。与市售产品比较，进行结构确认。3、使用碘化物(S)-3合成丙二酸酯(图1的步骤3)

在0℃、氩气环境下，向200ml三颈烧瓶中添加金属钠1.38g、无水乙醇50ml，搅拌。钠全部溶解后，用注射器滴加丙二酸二乙酯9.45ml，接着滴加碘化物(S)-3 6.5ml，室温下搅拌1晚。加入氯化铵水溶液100ml，减压蒸馏除去乙醇，用二乙基醚萃取残渣。用饱和食盐水洗涤醚层后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物。将其用柱色谱分析法(快速用SiO₂ 200g，己烷/乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到二酯型(S)-4 8.80g(收率76.5％)。C₁₂H₂₂O₄(MW.230.15)，无色油状物，〔α〕_D ²⁰+15.3(C＝1.060，MeOH)4、二酯型(S)-4的加水分解(图1的步骤4)

向300ml茄形烧瓶中加入二酯型(S)-4 6.90g、乙醇20ml，搅拌。加入预先溶解于100ml水中的氢氧化钾5.71g(102mmol)，加热回流。使反应液恢复至室温，减压蒸馏除去乙醇后，用乙酸乙酯萃取，除去杂质。向水层加入3N HCl，使PH到达1～2后，用乙酸乙酯萃取。用氯化钠使有机层盐析，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏，得到目的产物二羧酸(S)-5 5.22g(收率100％)。C₈H₁₄O₄(MW.174.09)，白色粉末，〔α〕_D ²⁶+16.9(C＝1.10，MeOH)5、二羧酸(S)-5的脱羧(图1的步骤5)

向50ml茄形烧瓶中添加二羧酸(S)-5 5.05g(29mmol)、7％DMSO水溶液16ml、氯化钠1.87g(32mmol)，150～175℃下加热4小时。反应液恢复至室温，用二乙基醚萃取2次，用水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物。将其用柱色谱分析法(SiO₂ 120g，戊烷/二乙基醚＝5∶1)精制，得到目的产物羧酸(S)-6 2.82g(收率75％)。此(S)-6也是合成后述脱氨基martefragin的原料。C₇H₁₄O₂(MW.130.10)，无色油状，〔α〕_D ²⁶+9.69(C＝1.042，MeOH)6、酰氯(S)-7的合成(图1的步骤6)

向50ml茄形烧瓶中添加羧酸(S)-6 2.82g、无水苯18.0ml、亚硫酰氯9.0ml，加热回流3小时。反应液恢复至室温后，减压蒸馏除去溶剂，得到酰氯(S)-7 2.92g(收率91％)。(S)-7通过IR波谱确认有来源于酰氯化物的羰基吸收后，不需要进行精制，直接与手性辅基(S)-8进行缩合反应。C₇H₁₃Cl(MW.148.55)，无色油状7、与手性辅基(S)-8的缩合反应(图1的步骤7)

在氩气环境下，向200ml三颈烧瓶中添加(4S)-苯甲基噁唑烷酮3.85g(21.7mmol)、无水(THF)50ml，冷却至-78℃。加入1.6M正丁基锂/正己烷溶液13.6ml，-78℃下搅拌40分钟，加入酰氯(S)-7 2.92g(19.7mmol)，-78℃下搅拌1.5小时。加入氯化铵水溶液，用二乙基醚萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物。将其用柱色谱分析法(SiO₂ 45g，己烷/乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到无色结晶状目的产物(S)-9 4.93g(收率86.5％)。C₁₇H₂₃NO₃(MW.289.29)，白色粉末，〔α〕_D ²⁷+59.3(C＝1.088，CHCl₃)8、对羧酸亚胺进行直接叠氮化(图1的步骤8)

在氩气环境下，向100ml 2颈烧瓶中添加二(三甲基硅烷基)酰胺钾1.03g(5.19mmol)、无水THF10ml，冷却至-78℃。用导管加入预先溶解在10ml无水THF中的(S)-9 1g(3.46mmol)，-78℃下搅拌30分钟。再用导管加入预先溶解在6ml无水THF中的三异丙基苯硫酰基叠氮化物1.35g(4.36mmol)，搅拌2分钟后，加入冰醋酸0.91ml(15.9mmol)。将该溶液在室温下搅拌7小时。用乙酸乙酯稀释反应液，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物1.85g。将其用柱色谱分析法(快速用SiO₂ 60g，己烷/二氯甲烷＝3∶1)精制，得到目的产物叠氮化物(2S，4S)-10 893mg(收率78.1％)。C₁₇H₂₂N₄O₃(MW.330.39)，无色结晶mp.71.5～72.5℃，〔α〕_D ²⁴+112.2(C＝1.032，CHCl₃)9、手性辅基的断裂〔α-叠氮羧酸(2S，4S)-11的合成〕(图1的步骤9)

在氩气环境下，向200ml茄形烧瓶中加入叠氮化物(2S，4S)-10 850mg、75％THF50ml，调节至0℃，加入氢氧化锂1水合物216mg，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，减压蒸馏除去THF后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸馏除去溶剂，回收得到(S)-8 450mg(收率99％)。用3N盐酸调节水层至PH1～2，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状目的产物α-叠氮羧酸(2S，4S)-11 425mg(收率96.7％)。C₇H₁₃N₃O₂(MW.171.101)，无色油状物，〔α〕_D ²³+3.26(C＝0.982，CHCl₃)10，α-叠氮羧酸的还原：(2S，4S)-高异亮氨酸的合成(图1的步骤10)

在氩气环境下，向25ml茄形烧瓶中加入α-叠氮羧酸(2S，4S)-11 378mg(2.21mmol)、无水乙醇4.0ml、10％Pd-C 37.8mg进行氢取代，室温下搅拌2.5小时。过滤除去Pd-C，减压蒸馏除去溶剂，得到无色晶体状(2S，4S)-12〔(2S，4S)-高异亮氨酸〕285mg(收率88.9％)。C₇H₁₅NO₂(MW.145.1103)，无色结晶IR：ν〔cm^-1〕＝2962，2920，1584，1513，1405，669，554，471LREIMS：m/z(％)154(M⁺，1)，100(100)HREIMS 理论值 C₇H₁₅NO₂：145，1103实测值145，1127〔制备例2〕(2R，4S)-高异亮氨酸的合成

至合成酰氯(S)-7之前与上述制备例1相同。另外，手性辅基使用R构型物质。与手性辅基进行缩合反应以后，按照与制备例1相同的方法进行反应。从与手性辅基进行缩合反应到生成(2R，4S)-高异亮氨酸〔(2R，4S)-23〕的步骤及(2R，4S)-高异亮氨酸的物理数据如下所示。

流程图2：(2R，4S)-高异亮氨酸的合成路线〔制备例3〕(2S，4R)高异亮氨酸的合成路线

(2S，4R)-高异亮氨酸能够以(S)-香茅醇为原料合成。流程图3：(2S，4R)-高异亮氨酸的合成路线

1、(S)-香茅醇的甲磺酰化(图3的步骤1)

在氩气环境下，向500ml三颈烧瓶中加入(S)-香茅醇5g(32.0mmol)、二氯甲烷180ml、三乙胺4.86g(35.2mmol，1.1eq)，冷却至-10℃后，滴加甲磺酰氯4.03g(35.2mmol，1.1eq)。在-10～0℃之间搅拌2.5小时后，用冰水、5％盐酸、水洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物(S)-30。不进行精制，直接进行下面的还原反应。2、甲磺酰化(S)-30的还原(图3的步骤2)

在200ml三颈烧瓶上安装氯化钙(盐カル)管、回流冷凝器，加入二乙基醚400ml、氢化锂铝1.80g(47.3mmol，1.4eq)，用冰水冷却。再滴加(S)-30 7.92g(33.8mmol)的二乙醚溶液，加热回流3小时。反应结束后，用冰水冷却反应液，加水3.6ml，搅拌1小时，再加入10％氢氧化钠水溶液2.88ml，搅拌1小时后，通过硅藻土过滤除去氢化锂铝，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状(R)-31 4.5g(收率98％)。3.(R)-31的氧化反应(图3的步骤3)

在氩气的环境下，向500ml三颈烧瓶中加入过碘酸钠24.7g(115.6mmol，3.6eq)、丙酮水溶液175ml(丙酮∶水＝70∶105)，使之悬浊。再滴加(R)-31 4.5g(32.1mmol)的丙酮溶液，调节至5℃。同时滴加高锰酸钾0.86g(5.46mmol，0.17eq)的水溶液40ml、丙酮40ml。在5℃～室温之间搅拌20小时。通过硅藻土过滤除去红褐色残渣，常压蒸馏除去丙酮。向残渣中加入1N的氢氧化钠，使之显碱性，用二乙基醚萃取，除去可溶物。用3N盐酸将水层调节至酸性，用二乙基醚萃取，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物。将其用柱色谱分析法(SiO₂ 50g、己烷/乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到(R)-32 2.389g(57％)。该(R)-32也是合成后述脱氨基martefragin的原料。4.图3的步骤(4)～(8)

图3的步骤(4)～(8)按照与制备例1的步骤(6)～(10)相同的方法进行。所得(2S，4R)-高异亮氨酸〔(2S，4R)-37〕的物理数据如下所示。

IR(neat)：ν[cm^-1]＝2964，1587，1404〔制备例4〕(2R，4R)-高异亮氨酸的合成

至酰氯(R)-33为止，与上述制备例3相同。另外，手性辅基使用R构型的物质，与手性辅基缩合反应后的步骤按照与制备例1相同的方法进行。

从与手性辅基的缩合反应到生成(2R，4R)-高异亮氨酸〔(2R，4R)-47〕的步骤及(2R，4R)-高异亮氨酸的物理数据如下所示。

流程图4：(2R，4R)-高异亮氨酸的合成路线

下面列出由色氨酸酯及立体异构高异亮氨酸合成立体异构吲哚化合物的合成例。

〔实施例1〕(1”S，3”S)-吲哚的合成

流程图5：(1”S，3”S)-吲哚的合成路线

1、(2S，4S)-高异亮氨酸的Roc化(图5的步骤1)

向25ml茄形烧瓶中加入制备例1得到的(2S，4S)-高异亮氨酸1285mg(1.96mmol)、1N氢氧化钠水溶液2.5ml、水1.5ml、二噁烷1.5ml、Boc₂O 643mg(2.95mmol)，室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二乙基醚洗涤后，调节水层的酸性(至PH3)，用二乙基醚萃取2次。用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状(2S，4S)-13〔(2S，4S)-高异亮氨酸的Boc〕456mg(收率95％)。

IR(neat)：ν[cm^-1]＝2965，1724，1516，1456，1252，1165，1051，1024，852，7792、色氨酸-O-苯甲酯与(2S，4S)-高异亮氨酸Boc化物的缩合(图5的步骤2)

在氩气环境下，向100ml 2颈茄形烧瓶中加入L-色氨酸苯甲酯325mg、无水THF30ml和高异亮氨酸的Boc化物〔(2S，4S)-13〕265mg。用注射器滴加缩合剂DEPC(二乙基磷酰基氰化物)0.3ml、三乙胺0.33ml，在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到褐色油状物。将其用柱色谱法(SiO₂ 20g，己烷/乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到非晶形的目的缩合产物二肽-15 493.7mg(收率97％)。用乙酸乙酯、己烷将其重结晶。

IR(KBr)：ν[cm^-1]＝3365，2962，1734，1684，1647，1520，1458，1437，1275，1256

1160，741¹³C-NMR(400MHz，CDCl₃)：172.15(s)，171.42(S)，155.44(s)，136.24(s)，135.32(s)，

128.50(s)，128.32(s)，127.72(s)，123.07(s)，122.19(s)，

119.67(s)，118.65(s)，111.23(s)，109.84(s)，80.01(s)，

67.13(s)，53.08(s)，39.59(s)，30.07(s)，28.70(s)，28.29(s)，

27.79(s)，19.27(s)，10.84(s)LRFABMS：m/z(％)522(M+H⁺，20)，130(100)HRFABMS 理论值 C₃₀H₃₉N₃O₅+H：522.2968.实测值522.2957¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.14(1H，b，1-H)

δ7.51(1H，d，J＝7.6，7-H)

δ7.28～6.85(9H，m，Aromatic Hs)

δ6.52(1H，d，2-H)

δ5.04(2H，s，4′-H)

δ4.93(1H，m，2′-H)

δ4.82(1H，b，9″-H)

δ4.07(1H，s，3″-H)

δ3.29(2H，m，1′-H)

δ1.72(1H，m，5″-H)

δ1.40(9H，s，BOC-Hs)

δ1.28(2H，m，4″-H)

δ1.07(1H，m，)

δ0.84(6H，m，6″-H，7″-H)3、二肽-15的DDQ氧化(图5的步骤3)

在氩气环境下，向100ml茄形烧瓶中加入二肽15300mg(0.60mmol)、无水THF30ml、DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰苯醌)313mg(1.38mmol)，加热回流1小时。反应液恢复到室温，减压蒸馏除去THF后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到褐色固体。将其用柱色谱法(快速用SiO₂ 10g，己烷/乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到目的产物环化物(1”S，3”S)-16 224mg(收率62.5％)。

IR(KBr)：ν [cm^-1]＝3278，2964，1689，1593，1280，1245，1188，1074，741，696

¹H-NMR(400Mhz，CDCl₃)：δ8.66(1H，b，1′N-H)

δ8.60(1H，s，2′-H)

δ8.13(1H，d，J＝7.8，7′-H)

δ7.45(3H，m，4′-6′-H)

δ7.24～7.38(5H，m，-Ph)

δ5.32(2H，dd，J＝12.5，16.4，-CH₂Ph)

δ5.28(1H，d，1″-H)

δ5.10(1H，d，N-H)

δ1.74(1H，m，2″-H)

δ1.52(2H，m，4″-H)

δ1.45(9H，s，BOC-H)

δ1.22(1H，m，3″-H)

δ0.99(3H，d，J＝6.6，6″-H)

δ0.88(3H，t，J＝7.3，5″-H)

LRFABMS：m/z(％)518(M⁺+H，100)

HRFABMS 理论值 C₃₀H₃₅N₃O₅+H：518.2655.实测值518.2639

理论值 C₃₀H₃₉N₃O₅：C69.61，H6.82，N8.12

实测值 C68.35，H6.83，N7.744、环化物(1”S，3”S)-16的脱Boc(图5的步骤4)

在氩气环境下，向30ml 2颈烧瓶中加入环化物(1”S，3”S)-1680mg(0.15mmol)和二氯甲烷2ml，冷却到0℃。加入三氟乙酸0.5ml，在0℃下搅拌1小时后，在室温下搅拌直到原料消失。再冷却到0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，减压蒸馏除去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到褐色固体状胺化物(1”S，3”S)-17 59mg(收率91％)。用乙酸乙酯和己烷将其重结晶。IR(KBr)：ν[cm^-1]＝3143，2962，1707，1593，1280，1244，1074，741，698¹H-NMR(400Mhz，CDCl₃)：δ9.20(1H，b，1′N-H)

δ8.67(1H，d，J＝2.7，2′-H)

δ8.11(1H，m，7′-H)

δ7.42(3H，m，4′-6′-H)

δ7.29(5H，m，-Ph)

δ5.42(2H，s，-CH₂Ph)

δ4.26(1H，b，1″-H)

δ2.03(1H，m，2″-H)

δ1.76(2H，b，N-H)

δ1.69(1H，m，4″-H)

δ1.51(H，m，4″-H)

δ1.21(1H，m，3″-H)

δ0.97(3H，d，J＝6.6，6″-H)

δ0.87(3H，t，J＝7.5，5″-H)LRFABMS：m/z(％)417(M⁺，85)，401(100)HRFABMS 理论值 C₂₅H₂₇N₃O₃+H：418.2131.实测值418.2115

理论值 C₂₅H₂₇N₃O₃：C71.92，H6.52，N10.06

实测值 C71.99，H6.62，N10.255、胺化物(1”S，3”S)-17的二甲基化(图5的步骤5)

在氩气环境下，向25ml茄形烧瓶中加入胺化物(1”S，3”S)-1785mg(0.20mmol)、37％甲醛溶液3.4ml、醋酸1.7ml、1，4-二噁烷3.0ml，再用冰冷却，加入10％Pd-C 85mg。进行氢取代，在室温下搅拌直到原料消失(约1.5小时)。加入乙醇，过滤除去Pd-C，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物466mg。将其用柱色谱法(快速用硅胶15g，己烷/乙醚＝1∶5)精制，得到无色油状二甲基化物(1”S，3”S)-18 4.7mg(收率53％)。

IR(neat)：ν[cm^-1]＝3300，2962，1701，1589，742，702¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.36(1H，b，1′N-H)

δ8.71(1H，d，J＝2.9，2′-H)

δ8.16(1H，m，7′-H)

δ7.42(3H，m，4′～6′-H)

δ7.28(5H，m，-Ph)

δ5.42(2H，dd，J＝12.4，16.3，-CH₂Ph)

δ4.01(1H，dd，J＝5.3，9.7，1″-H)

δ2.39(6H，s，N(CH₃)₂)

δ2.21(1H，m，2″-H)

δ1.72(1H，m，2″-H)

δ1.39(1H，m，4″-H)

δ1.26(1H，m，4″-H)

δ1.19(1H，m，3″-H)

δ0.93(3H，d，J＝6.6，6″-H)

δ0.84(3H，t，J＝7.3，5″-H)LAFABMS：m/z(％)446(M⁺+H，15)，401(100)HRFABMS 理论值 C₂₇H₃₁N₃O₃+H：446.2444实测值446.24496、二甲基化物(1”S，3”S)-18的脱苯甲基(图5的步骤6)

在氩气环境下，向25ml茄形烧瓶中加入二甲基化物(1”S，3”S)-18 44mg(0.0988mmol)、乙酸乙酯4ml，用冰冷却，加入10％Pd-C44mg。进行氢取代，在室温下搅拌直到原料消失。加入乙醇，过滤除去Pd-C，减压蒸馏除去溶剂，得到无色固形物。将其用柱色谱法(SiO₂1g，CHCl₃/MeOH/NH₄OH＝7∶3∶03)精制，得到(1”S，3”S)-19 10mg(收率57.4％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.60(1H，b，2′-H)

δ8.01(1H，d，7′-H)

δ7.33(1H，dd，J＝1.0，7.6，4′-H)

δ7.05(2H，m，5′，6′-H)

δ4.24(1H，dd，J＝4.5，11.0，1″-H)

δ2.36(1H，ddd，J＝10.5，10.5，2.7)

δ1.74(1H，m，2″-H)

δ1.36(1H，m，4″-H)

δ1.26(1H，m，3″-H)

δ1.18(1H，m，4″-H)

δ0.96(3H，d，J＝6.4，6″-H)

δ0.84(3H，t，J＝7.1，5″-H)〔实施例2〕(1”R，3”S)-吲哚的合成

与实施例1相同，由色氨酸酯和制备例2制得的(2R，4S)高异亮氨酸制备(1”R，3”S)-吲哚。其合成路线如下所示。

流程图6：(1”R，3”S)-吲哚的合成路线

各化合物的物理数据如下所示。

¹H-NMR(400Mhz，CDCl₃)：δ7.99(1H，b，1N-H)

δ7.52(1H，d，J＝7.3，7-H)

δ7.20(9H，m，Aromatic Hs)

δ6.85(1H，s，2-H)

δ6.65(1H，b，1″N-H)

δ5.06(2H，s，4′-H)

δ4.93(1H，d，J＝7.5，2′-H)

δ4.70(1H，b，9″-H)

δ4.12(1H，q，J＝7.0，3″-H)

δ3.32(2H，m，1′-H)

δ1.58(1H，dd，J＝4.1，12.9，5″-H)

δ1.47(2H，m，6″-H)

δ1.40(9H，s，BOC-Hs)

δ1.25(1H，t，J＝7.0，4″-H)

δ1.16(1H，f，J＝7.0，4″-H)

δ0.84(3H，d，J＝6.6，8″-H)

δ0.83(3H，t，J＝7.5，7″-H)

¹H-NMR(400Mhz，CDCl₃)：δ8.67(1H，b，1′N-H)

δ8.53(1H，s，2′-H)

δ8.14(1H，d，J＝7.9，7′-H)

δ7.24-7.48(8H，m，Aromatic Hs)

δ5.29(2H，dd，J＝11.9，17.0，-CH₂Ph)

δ5.12(1H，m，1″-H)

δ5.10(1H，b，N-H)

δ1.87(2H，m，2″-H)

δ1.53(2H，m，4″-H)

δ1.46(9H，s，BOC-Hs)

δ1.28(1H，m，3″-H)

δ0.99(3H，d，J＝6.6，6″-H)

δ0.91(3H，t，J＝7.5，5″-H)

¹H-NMR(400MHz，CDC1₃)：δ 9.15(1H，b，1′N-H)

δ8.70(1H，d，J＝3.0，2′-H)

δ8.15(1H，m，7′-H)

δ7.43(3H，m，4′～6′-H)

δ7.29(5H，m，-Ph)

δ5.43(2H，dd，J＝12.5，14.6，-CH₂Ph)

δ4.04(1H，t，J＝7.5，1′-H)

δ2.39(6H，s，N(CH₃)₂)

δ2.05(1H，m，2″-H)

δ1.84(1H，m，2″-H)

δ1.46(2H，m，4″-H)

δ1.22(1H，m，3″-H)

δ0.89(3H，d，J＝6.6，6″-H)

δ0.88(3H，t，J＝7.4，5″-H)(1″R，3″S)-29

IR(KBr)：ν[cm^-1]＝3421，2962，1597，1385，754

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.67(1H，s，2′-H)

δ8.09(1H，d，J＝7.5，7′-H)

δ7.42(1H，d，J＝7.6，4′-H)

δ7.14(2H，m，5′，6′-H)

δ3.91(1H，dd，J＝6.3，8.8，1″-H)

δ2.36(6H，s，N(CH₃)₂)

δ1.96(2H，m，2″-H)

δ1.49(1H，m，4″-H)

δ1.41(1H，m，4″-H)

δ1.21(1H，m，3″-H)

δ0.90(3H，d，J＝6.8，6″-H)

δ0.89(3H，t，J＝7.4，5″-H)¹³C-NMR(400MHz，CDCl₃)：163.71(s)，160.71(s)，159.13(s)，152.42(s)，

137.73(s)，131.49(s)，130.10(S)，129.61(s)，

123.19(s)，121.60(s)，121.46(s)，112.74(s)，

61.99(s)，42.21(s)，42.10(s)，38.74(s)，32.92(s)，

29.96(5)，19.78(s)，11.37(s)

〔实施例3〕(1”S，3”R)-吲哚的合成

与实施例1相同，按照下述合成路线由色氨酸酯和制备例3制得的(2R，4S)高异亮氨酸制备(1”S，3”R)-吲哚。

流程图7：(1”S，3”R)-吲哚的合成路线

各化合物的物理数据如下所示。

¹H-NMR(400Mhz，CDCl₃)：δ8.02(1H，b，1N-H)

δ7.52(1H，d，J＝7.8，7-H)

δ7.21(9H，m，Aromatic Hs)

δ6.86(1H，s，2-H)

δ6.54(1H，b，1″N-H)

δ5.06(2H，s，4′-H)

δ4.94(1H，d，J＝7.8，2′-H)

δ4.74(1H，b，9″-H)

δ4.10(1H，b，3″-H)

δ3.32(2H，d，J＝4.9，1′-H)

δ1.56(1H，m，5″-H)

δ1.46(9H，s，BOC-Hs)

δ1.26(1H，t，J＝7.0，4″-H)

δ1.16(1H，f，J＝7.0，4″-H)

δ0.85(3H，d，J＝6.6，8″-H)

δ0.83(3H，t，J＝7.4，7″-H)

IR(KBr)：ν[cm^-1]＝3276，2962，1685，1593

IR(KBr)：ν[cm^-1]＝3274，2958，1707，1593

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.15(1H，b，1′N-H)

δ8.70(1H，d，J＝2.9，2′-H)

δ8.16(1H，m，7′-H)

δ7.43(3H，m，4′～6′-H)

δ7.30(5H，m，-Ph)

δ5.43(2H，dd，J＝12.3，15.2，-CH₂Ph)

δ4.03(1H，？，1″-H)

δ2.39(6H，s，N(CH₃)₂)

δ2.06(1H，m，2″-H)

δ1.80(1H，m，2″-H)

δ1.50(1H，m，4″-H)

δ1.43(1H，m，4″-H)

δ1.23(1H，m，3″-H)

δ0.89(3H，d，J＝6.6，6″-H)

δ0.89(3H，t，J＝7.3，5″-H)

IR(KBr)：ν[cm^-1]＝3400，2960，1591，1458，1389，744

〔实施例4〕(1”R，3”R)-吲哚的合成

与实施例1相同，按照下述合成路线由色氨酸酯和制备例4制得的(2R，4R)高异亮氨酸制备(1”R，3”R)-吲哚。

流程图8：(1”R，3”R)-吲哚的合成路线

〔实施例5〕由色氨酸酯和L-异亮氨酸合成立体异构吲哚化合物

流程图9：由色氨酸酯和L-异亮氨酸合成立体异构吲哚化合物的合成路线1、L-异亮氨酸的Boc化(图9的步骤1)

在300ml的茄形烧瓶中加入L-异亮氨酸(S)-113.00mg(22.87mmol)，加入1N NaOH 21ml溶解。再加入水15ml、二噁烷15ml、Boc₂O 5.49mg(25.15mmol)，在室温下搅拌5小时，再追加Boc₂O 2.70mg(12.37mmol)，在室温下搅拌13小时。用乙醚30ml洗涤反应液3次，置于冰水浴中在水层中加入柠檬酸调节到pH2～3，之后用二乙基醚50ml萃取2次，用乙酸乙酯30ml萃取2次，用水20ml洗涤5次，用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到无色油状L-异亮氨酸的Boc化物(S)-12 4.69g(收率88.7％)。2、色氨酸-O-苯甲酯与L-异亮氨酸Boc化物的缩合(图9的步骤2)

在100ml茄形烧瓶中加入色氨酸苯甲酯盐酸盐0.60g(1.81mmol)，通入氩气后，加入无水THF 30ml，搅拌。再在另一烧瓶加入L-异亮氨酸的Boc化物(S)-12 0.48g(1.94mmol)，通入氩气后溶解于无水THF10ml中，将其加入到100ml茄形烧瓶中。将其用冰水浴冷却到0℃，用注射器滴加缩合剂DEPC(二乙基磷酰基氰化物)0.58ml(3.88mmol)、三乙胺0.60ml(3.59mmol)，在0℃下搅拌1小时，之后在室温下搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的褐色油状物1.28g用硅胶柱(SiO₂ 60g，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)精制后，用乙酸乙酯、己烷重结晶，得到目的缩合二肽(S)-13的白色针状晶体888.4mg(收率96.5％)。3、二肽(S)-13的DDQ氧化(图9的步骤3)

在200ml茄形烧瓶中加入缩合二肽(S)-13 1.50g(2.94mmol)，通入氩气，加入无水THF 75ml溶解。加入用苯重结晶后的DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰苯醌)1.31g(5.77mmol)，加热回流3小时。蒸馏除去反应液中的溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯200ml、水20ml萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣1.52g用硅胶柱(SiO₂ 90g，乙酸乙酯/己烷＝1∶3)精制，得到粗晶体1.46g(98.3％)。用乙酸乙酯、正己烷将其重结晶，得到白色晶体状目的环化物(S)-14 746.9mg(50.2％)。5、环化物(S)-14的脱Boc(图9的步骤4)

在30ml的2颈茄形烧瓶中加入环化物(S)-14200mg(0.40mmol)，溶解于二氯甲烷5.0ml(6.49mmol)，用冰水浴冷却到0℃，加入三氟乙酸，在室温下搅拌直到原料消失。再冷却到0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，从反应液中蒸馏除去二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取后，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠、硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到残渣185.8mg。将其用硅胶柱(SiO215g，乙酸乙酯/己烷＝1∶3)精制，得到环化物(S)-15 143.5mg(93.3％)，再用乙酸乙酯、正己烷将其重结晶，得到白色晶体109.0mg(68.0％)。

C₂₄H₂₅N₃O₃(MW.403.48)，mp.137～138℃

〔α〕_D ^21.5-41.6(c＝0.58，CHCl₃) IR(KBr)ν〔cm^-1〕＝3282，2962，1707，1593，1458，1389，1360，1281，1244，1192，1144，1074，958，744，698，4185、环化物(S)-15的二甲基化(图9的步骤5)

在100ml茄形烧瓶中加入环化物(S)-15 298.0mg(0.74mmol)，加入37％甲醛14ml、醋酸8.0ml、1，4-二噁烷6.0ml溶解后，置于冰水浴中冷却，同时加入10％Pd-C 300mg，进行氢取代。之后彻掉冰水浴，在室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入乙醇，过滤除去Pd-C，浓缩滤液。得到残渣967.7mg，将其用硅胶柱(SiO₂ 45g，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)精制，得到白色无定形的二甲基化物(S)-16 216.2mg(收率67.9％)。C₂₆H₂₃N₃O₃，〔α〕_ν ¹⁹-60.4(c＝0.33，CHCl₃)IR(KBr)ν〔cm^-1〕＝3406，2964，2931，2875，2829，2783，1707，1589，1458，1389，1331，1281，1244，1190，1136，1074，958，744，6986、二甲基化物(S)-16的脱苯甲基(图9的步骤6)

在50ml茄形烧瓶中加入二甲基化物(S)-16 87.0mg，加入乙酸乙酯4.0ml溶解后，用冰冷却的同时加入10％Pd-C 170mg，进行氢取代，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙醇，过滤除去Pd-C，浓缩滤液，得到基本上纯的粉末状目的化合物64.3mg(93.5％)。再在残渣中加入二氯甲烷，用乙醚洗涤不溶部分，得到纯的目的化合物(S)-17 24.8mg(收率36.0％)。C₁₃H₂₃N₃O₃，〔α〕_D ²⁰-61.0(c＝0.30，MeOH)IR(KBr)ν〔cm^-1〕＝3855，3413，2966，2927，2875，2789，1601，1523，1458，1396，1244，1122，951，816，742II、脱氨基型立体异构吲哚化合物(脱氨基martefragin)的合成

以下是本发明吲哚化合物的脱氨基型化合物的合成例。合成本发明的化合物之前，制备例5和6叙述了作为原料的4-甲基己酸的合成，实施例6叙述了用此制备吲哚化合物的合成例。

在以下说明中，式(1)所示吲哚化合物的脱氨基异构体用化合物55和56表示，式(2)所示色氨酸用化合物14表示，式(3)所示4-甲基己酸用化合物S-6，R-32表示，式(4)所示酰胺型化合物用化合物54表示。〔制备例5〕光学活性(S)-4-甲基己酸(S-6)的合成

光学活性(S)-4-甲基己酸能以光学活性甲基丁醇为原料，按照上述(2S，4R)-高异亮氨酸合成路线的图1(I、氨基型吲哚化合物的合成，制备例1)进行到反应步骤(5)制得。〔制备例6〕光学活性(R)-4-甲基己酸(R-32)的合成

光学活性(R)-4-甲基己酸能以(S)-香茅醇为原料，按照上述(2S，4R)-高异亮氨酸合成路线的图3(I、氨基型吲哚化合物的合成，制备例3)进行到反应步骤(3)制得。

另外，使用(R)-香茅醇作为原料时，(S)-4-甲基己酸可以按照与上述制备例6相同的方法制备。

以下列出由色氨酸酯(化合物14)和4-甲基己酸(化合物S-6)制得吲哚化合物、脱氨基martefragin(化合物55，56)的合成例。〔实施例6〕脱氨基martefragin的合成

流程图10：脱氨基martefragin的合成路线

1、化合物54的合成

在L-色氨酸苯甲酯盐酸盐(2.31g，7.0mmol)的THF(100ml)溶液中加入(S)-4-甲基己酸(1.0g，1.1当量)、二乙基磷酰基氰化物(DEPC，2.07ml，2.0当量)，在0℃下搅拌时加入三乙胺(2.34ml，2.4当量)，再在0℃下搅拌1小时。在减压条件下浓缩反应液后，在残渣中加入乙酸乙酯。在乙酸乙酯溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，再用10％盐酸、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用乙酸乙酯∶正己烷混合溶剂(1∶1)重结晶，得到化合物54(2.54g，收率89％)。

C₂₅H₃₀N₂O₃(MW.406.23)；无色粉末；熔点80-81℃(乙酸乙酯∶正己烷，1∶1)[α]_D ²³：-5.03(c＝1.09，CHCl₃)IR(neat)：ν[cm^-1〕3300(-NH)，3112，2959，1732(-COO)，1651(-CONH)，1519，1456，1379，1354，741，697¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.59(1H，宽，1N-H)，7.53(1H，d，J＝7.8，7-H)，7.21(9H，m，芳香族H)，6.74(1H，d，J＝1.7，2-H)，6.12(1H，d，J＝7.8，1″N-H)，5.09(2H，dd，J＝12.2，19.5，4′-H)，5.03(1H，m，2′-H)，3.32(2H，dd，J＝2.0，5.4，1′-H)，2.13(2H，m，3″-H)，1.61(1H，m，4″-H)，1.38(1H，m，4″-H)，1.29(2H，m，6″-H)，1.10(1H，m，5″-H)，0.84(3H，d，J＝7.1，8″-H)，0.82(3H，t，J＝6.2，7″-H)2、化合物55〔R为苯甲基的脱氨基型式(1)所示吲哚化合物〕的合成

将化合物54(500mg，1.23mmol)溶解与THF(50ml)，加入2，3-二氯-5，6-二氰苯醌(DDQ，698mg，2.5当量)，加热回流1小时。将反应液冷却后，加入水，减压蒸馏除去THF。在得到的残渣中加入乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，再用饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶正己烷，1∶5)精制，得到基本上纯的化合物12(232g，收率47％)。再用乙酸乙酯重结晶得到化合物55。C₂₅H₂₆N₂O₃(MW.402.19)；无色粉末；熔点138.5-139.5℃(乙酸乙酯)[α]_D ²³：+7.14(c＝1.00，CHCl₃)IR(neat)：ν[cm^-1]3323，2960，1684(CO)，1604，1570，1280，1246，1203，1140，1076，785，746¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.71(1H，d，J＝2.9，2′-H)，8.59(1H，宽，1N-H)，8.18-8.13(1H，m，7′-H)，7.45(3H，m，4′，5′，6′-H)，7.31(5H，m，-Ph)，5.43(2H，s，-CH₂Ph)，2.92(2H，m，1″-H)，1.93(1H，m，2″-H)，1.71(1H，m，2″-H)，1.45(2H，m，4″-H)，1.23(1H，m，3″-H)，0.96(3H，d，J＝6.5，6″-H)，0.91(3H，t，J＝7.3，5″-H)3、化合物56〔R为H的脱氨基型式(1)所示吲哚化合物〕的合成

将化合物55(100mg，0.25mmol)溶解于乙酸乙酯10ml中，加入10％钯碳100mg，在氢气环境中在室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙醇，过滤除去催化剂后，在减压条件下浓缩滤液，将得到的粗产物(95.4mg)用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，得到化合物56(53mg，收率69％)。

C₁₈H₂₀N₂O₃(MW.312.15)；无色粉末；熔点181.0-183.0℃(含水乙醇)IR(neat)：ν[cm^-1]3161，2960，1676，1603，1560，1458，1414，1278，1130，1082，949，741¹H-NMR(400MHz，CDC1₃)：δ8.64(1H，s，2′-H)，8.04(1H，d，J＝8.0，7′-H)，7.42(1H，d，J＝7.3，4′-H)，7.20-7.13(2H，m，5′及6′-H)，2.88-2.74(2H，m，1″-H)，1.90-1.80(1H，m，2″-H)，1.66-1.57(1H，m，2″-H)，1.45-1.34(2H，m，4″-H)，1.25-1.13(1H，m，3″-H)，0.92(3H，d，J＝6.6，6″-H)，0.87(3H，t，J＝7.2，5″-H)III、立体异构吲哚化合物的生物学作用〔实施例7〕：立体异构吲哚化合物对大鼠肝脏微粒体脂质过氧化的效果(1)过氧化脂质的测定

在含有14mM MgCl₂的0.1M Tris盐酸缓冲溶液(pH7.5)0.5ml中加入由大鼠肝脏配制的微粒体部分(蛋白质浓度30～50mg/ml)10μl以及被测化合物的乙醇溶液10μl混合，在37℃预培养5分钟。然后，加入0.2M腺苷二磷酸10μl、12mM FeSO₄ 10μl、NADPH再生系统40μl以及蒸馏水至1ml，混合后在37℃反应10分钟。反应后，加入0.375％硫代巴比妥酸(TBA)、含有0.25N盐酸的15％三氯乙酸溶液2ml，在沸水浴中反应15分钟，在波长535nm处测定吸光度，求出反应生成的以丙二醛为主的硫代巴比妥酸反应性物质的量。以该值为基础求出50％抑制脂质过氧化的值(IC₅₀值)。(2)试验结果

实施例1的(1”S，3”S)-19、实施例2的(1”R，3”S)-29、实施例4的(1”R，3”R)-53、实施例3的(1”S，3”R)-43和实施例5的(S)-17各种立体异构吲哚化合物的脂质过氧化抑制活性的测定结果如下述表所示，高异亮氨酸型(S，S)化合物、(R，S)化合物、(R，R)化合物和(S，R)化合物的IC₅₀值分别为1.07、1.10、1.24和1.10μg/ml。另外异亮氨酸型(S)化合物的IC₅₀值为1.89μg/ml，活性稍弱。

表1

化合物	抑制浓度(IC₅₀μg/ml)
化合物	抑制浓度(IC₅₀μg/ml)	(1”S，3”S)-19(1”R，3”S)-29(1”R，3”S)-53(1”R，3”S)-43(S)-17	1.071.101.241.101.89

〔实施例8〕：吲哚化合物对大鼠肝脏微粒体脂质过氧化的腺苷(1)过氧化脂质的测定

按照实施例7记载的方法进行。(2)试验结果

对实施例6的脱氨基martefragin(化合物56)和合成(1”S，3”S)martefragin A〔上述化合物19〕各种吲哚化合物的脂质过氧化抑制活性进行比较。结果如下述表所示，脱氨基martefragin和合成(1”S，3”S)martefragin A的IC₅₀值分别为0.33μg/ml和1.35μg/ml，脱氨基martefragin具有更强的活性。

表2

化合物	抑制浓度(IC₅₀μg/ml)
化合物	抑制浓度(IC₅₀μg/ml)	脱氨基martefragin(化合物56)	0.33
合成martefragin A[化合物(1”S，3”S)-19]	1.35	脱氨基martefragin(化合物56)	0.33

发明的效果

本发明采用新型合成方法可以制得各种新型吲哚化合物，该新型合成方法是通过色氨酸与立体异构α-氨基酸或4-甲基己酸缩合形成酰胺型化合物，继续通过该酰胺型化合物的氧化环化反应一步形成噁唑环。得到的具有吲哚环与噁唑环生物碱具有抑制脂质过氧化等生理活性，可以用于药物和化妆品材料等。另外，该吲哚化合物的脱氨基型化合物与氨基型化合物相比具有更高的脂质过氧化抑制活性。

Claims

1、下式(1)表示的立体异构吲哚化合物或其盐，

式中，Y表示以下基团〔式中X表示碳原子数为1至5的烷基(该烷基也可以被羟基、羧基、氨基、甲硫基、巯基、胍基、咪唑基或苯甲基取代)，R₁及R₂各自是独立的，表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基或芳基〕或-(CH₂)₂-C*(CH₃)H-CH₂CH₃；R表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、一价金属原子、胺或铵；*表示手性碳原子的位置。

2、下式(1a)表示的立体异构吲哚化合物或其盐，

式中X表示碳原子数为1至5的烷基(该烷基也可以被羟基、羧基、氨基、甲硫基、巯基、胍基、咪唑基或苯甲基取代)，R表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、一价金属原子、胺或铵；R₁及R₂各自是独立的，表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基或芳基；*表示手性碳原子的位置。

3、下式(1b)表示的立体异构吲哚化合物或其盐，

式中R表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、一价金属原子、胺或铵；*表示手性碳原子的位置。

4、下式(1)所示立体异构吲哚化合物的制备方法，其特征在于使下式(2)表示的色氨酸与下式(3)表示的酸缩合，得到下式(4)表示的化合物，使式(4)的化合物环化，从而制备式(1)表示的立体异构吲哚化合物。

上述式中，Y表示以下基团〔式中X表示碳原子数为1至5的烷基(该烷基也可以被羟基、羧基、氨基、甲硫基、巯基、胍基、咪唑基或苯甲基取代)，R₁及R₂各自是独立的，表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基或芳基〕或-(CH₂)₂-C*(CH₃)H-CH₂CH₃；R表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、一价金属原子、胺或铵；*表示手性碳原子的位置。

5、下式(1a)所示立体异构吲哚化合物的制备方法，其特征在于使下式(2)表示的色氨酸与下式(3a)表示的立体异构α-氨基酸缩合，得到下式(4a)表示的化合物，使式(4a)的化合物环化，从而制备式(1a)表示的立体异构吲哚化合物。式中X表示碳原子数为1至5的烷基(该烷基也可以被羟基、羧基、氨基、甲硫基、巯基、胍基、咪唑基或苯甲基取代)，R表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、一价金属原子、胺或铵；R₁及R₂各自是独立的，表示氢原子、烷基、芳烷基、环烷基或芳基；*表示手性碳原子的位置。

6、下式(1b)所示立体异构吲哚化合物的制备方法，其特征在于使下式(2)表示的色氨酸与下式(3b)表示的羧酸缩合，得到下式(4b)表示的化合物，使式(4b)的化合物环化，从而制备式(1b)表示的立体异构吲哚化合物。

7、以权利要求1至3中任意一项所述的立体异构吲哚化合物或其盐为有效成分的脂质过氧化抑制剂。