CN1216039A - 制备紫杉酚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从取代的氨基－3－苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)制备商业上重要的紫杉酚(X)的方法。此外,还给出了制备取代的氨基－3－苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)及其前体的方法。

Description

制备紫杉酚的方法
本发明涉及应用芳基磺酰基噁唑烷制备紫杉酚和紫杉酚类似物的方法。
已知紫杉酚和紫杉酯(taxotere)适用于治疗癌症。许多文献公开了制备紫杉酚、紫杉酯和紫杉酚类似物的各种方法，例如参见，“紫杉酚，科学和应用”(Taxol,Science and Applications”),CRC Press,1995,Ed.M.Suffness以及Drug Fut.,21,95(1966)。
国际公开WO95/20582公开了Δ6,12-紫杉酚，其中侧链氮原子上的苄基部分被(CH3)3C-NH-CO-置换了，见实施例32。此外，公开了在C-7上的各种甲硅烷基保护基。这些紫杉酚衍生物是通过将噁唑烷和适当保护的浆果赤霉素Ⅲ部分偶合而制备的。偶合的噁唑烷不是芳基磺酰基噁唑烷。
国际公开WO93/06079公开了制备类似于取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)的方法，是应用β-内酰胺而不是用类似于烷基(2R,3S)苯基异丝氨酸酯(Ⅰ)的化合物来制备的。未公开本发明的任何“X3-”取代基。
日本公开06319588公开了类似于本发明的腈(CCⅢ)的化合物，其中该发明的X3是氢。在本发明中，X3不能是氢。
国际公开WO94/29284公开了2,2-二甲基-4-(4-碘苯基)噁唑烷，它们在3-氮上连接了惯常的碳/氧/氢取代基。本发明的噁唑烷中4-苯基上没有任何卤素，而在噁唑烷氮上具有含硫取代基。
美国专利4,814,470公开了紫杉酚衍生物，其中的异丝氨酸侧链与本发明终产物的不同。此外，用于制备这些化合物的方法与本发明的不同。
美国专利4,857,653公开了生产紫杉酚和10-去乙酰基紫杉酚的方法。现有技术需要锌和酸或氟化物以除去C7保护基。本发明的C7甲硅烷基保护基不需锌和酸来除去。此外，异丝氨酸侧链是通过除去保护基(BOC)而产生的，而本发明中打开噁唑烷环就产生异丝氨酸侧链。
美国专利4,924,011公开了将羟基保护的(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸衍生物与浆果赤霉素Ⅲ或10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ偶合而生产紫杉酚样化合物的方法。本发明偶合了噁唑烷、而不是羟基保护的(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸衍生物以生成紫杉酚前体。
美国专利4,924,012公开了制备浆果赤霉素Ⅲ的以及10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的衍生物的方法，它包括将异丝氨酸与浆果赤霉素Ⅲ衍生物偶合。本发明没应用未环化的异丝氨酸而是噁唑烷酸。
美国专利4,942,184公开了在异丝氨酸侧链上不含游离羟基的水溶性紫杉酚衍生物。本发明的化合物在异丝氨酸侧链上具有游离羟基。
美国专利4,960,790公开了紫杉烷(taxane)化合物，这些化合物的异丝氨酸侧链上或在C7上的羟基被(一个氨基酸)保护了。本发明未应用任何氨基酸保护基。
美国专利5,015,744公开了应用六元环噁嗪酮生产紫杉酚的方法。本发明的方法应用五元环噁唑烷，它在结构上和表现机制上都不同于噁嗪酮环。
美国专利5,227,400公开了呋喃基和噻吩基取代的紫杉烷，它们是从β-内酰胺而不是用本发明的方法生产的。
美国专利5,248,796公开了10-脱乙酸基-紫杉烷。本发明的紫杉烷产品在β-构型中的C10上有乙酸基或羟基功能基。
有机化学杂志[美](J.Org.Chem.),57,4320-23(1992)公开了在帕尔(Parr)反应器中、100°下用乙醇/氨(ethanolic ammonia)使苯基取代的环氧化物-CO-O-C2H5氨解。该环氧化物(CⅥ)的氨解应用氨水，可在室温下进行。
国际公开WO95/20582公开了制备紫杉酚样化合物的方法，它包括将噁唑烷和浆果赤霉素Ⅲ-型部分偶合。偶合的噁唑烷未含磺酰胺取代基。
Chem.Int.Ed.Engl.,35,451-3(1966)以及化学与工程新闻[美](Chemical&Engineering News),6(1966,2,19)公开了锇催化的方法，即将氨基和羟基接到碳-碳双键上使之只形成两个可能的对映体之一。该方法可用于产生具有特定手性的β-羟基氨基。至于紫杉酚，该文献公开了肉桂酸甲酯按公开的化学方法进行反应生产苯基异丝氨酸的羟基磺酰胺(它是φ-CH(NHR)-CH(OH)-CO-OCH3，其中R是CH3-φ-SO2-)的反应顺序。然后除去甲苯磺酰胺基而生成对映异构纯的(2R,3S)苯基异丝氨酸，再将它与φ-CO-Cl反应而产生＞99％对映体纯度的、紫杉酚所需的侧链。所要求保护的发明未应用磺酰胺作为产生紫杉酚侧链的中间体，而是用于产生噁唑烷(不是按现有技术产生的)，它在噁唑烷开环之前就与紫杉酚的浆果赤霉素Ⅲ部分连接。
日本公开JP 06319588公开了3(S)-和3(R)-3(取代的)氨基-2-羟基腈，R(RNH)CH-CH(OH)-CN，此处氨基上的取代不包括如本发明中的硫(-SO2-)。
PCT专利申请PCT/US95？00551(国际公开WO95/20582)公开了-Δ12-紫杉酚，此处3＇-氨基被4-甲基苯基-SO2-基取代。与属于活性终产物一部分的该4-甲基苯基磺酰氨基不同，本发明的磺酰氨基是保护基且在形成最终的紫杉酚(Ⅹ)化合物之前就失去了。
本领域技术人员熟知噁唑烷，它们是某些应用中的终产物和另一些应用中的中间体。然而，N-磺酰基噁唑烷是未知的。
本发明公开了式(Ⅱ)的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯：
φ-CH(NHX3)-CH(OH)-CO-O-X1    (Ⅱ)其中X1是：
(1)C1-C8烷基，
(2)C5-C7环烷基，
(3)-CH2-φ，其中-φ被1或2个下列基团任选取代
(a)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I；其中X3是-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基。
还公开了式(Ⅱ)的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯：
φ-CH(NHX3)-CH(OH)-CO-O-X1(Ⅱ)其中X1是：
(1)C1-C8烷基，
(2)C5-C7环烷基，
(3)-CH2-φ，其中-φ被1或2个下列基团任选取代
(a)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I；其中X3是-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)2-苯并噻唑基(2-benzothiazol)，
(2)9-蒽基，
(3)5-甲基-1,3,4-噻二唑基。
还公开了式(Ⅲ)的噁唑烷酯，其中X3是-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基，
(3)2-苯并噻唑基，
(4)9-蒽基，
(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基，且其中X1同前述定义。
还公开了式(Ⅳ)的噁唑烷酸，其中X3是-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基，
(3)2-苯并噻唑基，
(4)9-蒽基，
(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基，且其中X2同前述定义，及其盐。
公开了式(Ⅶ)的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的噁烷酯，其中X3是-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基，
(3)2-苯并噻唑基，
(4)9-蒽基，
(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基；其中R6和R7是：
(1)R6是-H∶-H，而R7是α-H∶β-OR7-1，其中R7-1是-Si(R7-2)3，其中R7-2是C1-C5烷基或C5-C7环烷基或其混合物，以及
(2)R6是R61∶R62，而R7是R71∶R72，其中R61和R62中之一与R71和R72中之一一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R61和R62中的另一个是-H,R71和R72中的另一个也是-H；其中R10是：
(1)α-H∶β-O-CO-CH3和
(2)α-H∶β-O-CO-O-CH2-CCl3；其中R11、R12和R13是：
(1)R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，且R13是-H，
(2)R12和R13一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，且R11是-H，其中X2如前述定义。
还公开了式(Ⅺ)的噁唑烷，其中X1同前述定义。
进一步公开了式(CCⅡ)的氨基取代的苯基甘氨酸，其中X3是：
(A)-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基，
(3)2-苯并噻唑基，
(4)9-蒽基，
(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基，
(B)-CO-X3-2，其中X3-2是：
(1)C1-C8烷基，
(2)含1个双键的C1-C8链烯基，
(3)被1～3个选自下组的取代基任选取代的-φ：
(a)C1-C4烷基，
(b)C1-C3烷氧基，
(c)-F、-Cl、-Br、-I，
(d)C1-C3烷基硫基，
(e)-CF3，
(f)C2-C6二烷基氨基，
(g)-OH，
(h)-NO2，
(4)2-或3-呋喃基，
(5)2-或3-噻吩基
(6)-C(CH3)=CHCH3，(C)-CO-O-X3-3，其中X3-3是：
(1)C1-C8烷基，
(2)-CH2-φ
(3)-4-四氢吡喃基，(D)-CO-NH-X3-4，其中X3-4是：
(1)C1-C8烷基，
(2)被1～3个下列基团任选取代的-φ。
(a)C1-C4烷基，
(b)C1-C3烷氧基，
(c)-F、-Cl、-Br、-I，
(d)C1-C3烷基硫基，
(e)-CF3，
(f)C2-C6二烷基氨基，
(g)-NO2，其中X1同前述定义。另外还公开了式(CCⅢ)的腈，其中X3同前述式(CCⅡ)的氨基取代的苯基甘氨酸中的定义。
公开了式(CCⅣ)的亚胺，其中X3同前述式(CCⅡ)的氨基取代的苯基甘氨酸中的定义，X1同前述定义。
还公开了获得对映异构纯的(2S,3R)-2-氯-3-羟基丙酸的方法，该方法包括：
(1)将下式的四种异构体的混合物：
φ-CH(OH)-CHCl-CO-O-X1其中X1同前述定义，与有效量脂肪酶在约20～约40°的温度下、在pH约6～约9的缓冲剂存在下接触而生成(2S,3R)-2-氯-3-羟基丙酸，以及
(2)分离所需的(2S,3R)-2-氯-3-羟基丙酸。
进一步公开了制备式(CⅦ)的酰胺的方法，该方法包括将式(CⅥ)的环氧化物(其中X1同前述定义)与氨水在低于70°下接触。
还公开了甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)，其中R6和R7是(1)R6是-H∶-H，而R7是α-H∶β-OR7-1，其中R7-1是-Si(R7-2)3，其中R7-2是C1-C5烷基或C5-C7环烷基或其混合物，以及其中R10是(1)α-H∶β-O-CO-CH3和(2)α-H∶β-O-CO-O-CH2-CCl3；其中R11、R12和R13是(1)R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R13是-H。
生产紫杉酚样化合物的方法第一步是将(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)转化成相应的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)。
该(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)是本领域技术人员已知的，或者可通过本领域技术人员已知的方法容易地从已知酮(CⅠ)制备，见表F。取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)可从(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)或从苯基甘氨酸化合物(CCⅠ)制备，见表G。
当需要制备(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)而不是从商业途径购买它们时，原料是酮(CⅠ)，即φ-CO-CHCl-CO-O-X1，它们是本领域技术人员已知的，或者可通过本领域技术人员已知的方法容易地从已知化合物制备，见有机化学杂志[美]，29,2459(1964)。表F中给出了从酮(CⅠ)制备(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)的方法。X1是：
(1)C1-C8烷基，
(2)C5-C7环烷基，
(3)-CH2-φ，其中该-φ被1或2个下列基团任选取代：
(a)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I；优选地X1是C1、C2或C4如-CH2-CH(CH3)2。
该酮(CI)通过本领域技术人员已知的还原作用被转化成相应的卤代醇(CⅡ)。合适的还原剂包括硼氢化钠或硼氢化锌，硼氢化钠是优选的，因为它更容易处理。这两种氢硼化物给出不同的顺式/反式异构体比。该还原作用优选在一当量酸(优选为乙酸)的存在下进行。硼氢化钠给出约4/1的顺式/反式比，而硼氢化锌则给出约9/1的比；该比率不重要。由于存在两个对映中心，所以生成四种异构体的外消旋混合物。
然后用脂肪酶通过本领域技术人员已知的方法对四种卤代醇(CⅡ)异构体的混合物进行酶促拆分。优选的脂肪酶是MAP-10。脂肪酶MAP-10是优选的，是因为它的顺/反选择性以及它的对映选择性。这四种卤代醇(CⅡ)异构酯受MAP-10脂肪酶作用后生成所需的β-卤代醇酸(CⅣ)并留下异构的α-卤代醇酯(CⅢ)与其它顺/反卤代醇(CⅡ)酯。几乎任意量的脂肪酶都有效，加得越多则反应完成得越迅速。优选在约20～约40°的温度下、在pH约6-约9的缓冲剂存在下进行该反应。简单的酸/碱萃取使得可从酯(CⅡ)和(CⅢ)中分离所需的β-卤代醇酸(CⅣ)。
然后用已知方法将β-卤代醇酸(CⅣ)转化为相应的酯，即β-卤代醇酯(CⅤ)，优选地应用甲醇和酸(优选是气态盐酸)转化为甲基酯。
再用本领域技术人员已知的方法将该β-卤代醇酯(CⅤ)转化成相应的环氧化物(CⅥ)，这类方法例如在极性溶剂如DMF、乙腈、吡啶中、优选是DMF中使用弱碱。这些环氧化物(CⅥ)是已知的，见有机化学杂志[美]，55,1957(1990)。合适的碱包括钠和钾的碳酸盐、钠和钾的碳酸氢盐，优选是DMF中的碳酸钾。在形成该环氧化物(CⅥ)时，反式环氧化物优先于顺式异构体被选择性地水解。所以在闭环时存在的任何反-β-卤代醇酯(CⅤ)都从反应中被除去了，是因为它比顺式环氧化物(CⅥ)迅速的水解。
接着将该环氧化物(CⅥ)转化成相应的酰胺(CⅦ)。用叠氮化物离子打开环氧化物的方法是本领域技术人员已知的。虽然该反应很有效但不适于工业规模，因为中间体叠氮基衍生物很容易爆炸。用氨打开环氧化物的方法也是已知的，见有机化学杂志[美]，57,4320-23(1992)，它公开了在100°下的帕尔反应器中用乙醇/氨使苯基取代的环氧化物-CO-O-C2H5氨解。本发明的氨解应用氨水并且可在室温下进行。如果要使该酰胺(CⅦ)从甲醇结晶，则该外消旋物质不会溶解，而旋光纯的将会溶解并重结晶。
该酰胺(CⅦ)被转化成相应的(2R,3S)苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)是在用盐酸气体饱和后将该酰胺的异丁醇浆料加热到约100°而进行转化的，见应用化学(Angew.Chem.Int.Ed.),33,2076(1994)。将该酯盐中和而得(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)。该对映异构纯的(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)是本发明方法中的紫杉酚侧链的原料。
表G公开了将已知的苯基甘氨酸化合物(CCⅠ)转化成相应的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)的方法。利用本领域技术人员熟知的方法使该苯基甘氨酸化合物(CCⅠ)首先与合适的烷基化剂(X3-卤素)反应，生成相应的氨基取代的苯基甘氨酸(CCⅡ)。优选地该卤素是氯。至于氨基取代的苯基甘氨酸化合物(CCⅡ)，X3包括：
(A)-SO2-X3-1，其中X3-1是：(1)4-硝基苯基，(2)2,4-二硝基苯基，(3)2-苯并噻唑基，(4)9-蒽基，(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基，
(B)-CO-X3-2，其中X3-2是：(1)C1-C8烷基，(2)含1个双键的C1-C8链烯基，(3)被1～3个选自下组的取代基任选取代的-φ:(a)C1-C4烷基，(b)C1-C3烷氧基，(c)-F、-Cl、-Br、-I，(d)C1-C3烷基硫基，(e)-CF3，(f)C2-C6二烷基氨基，(g)-OH，(h)-NO2，(4)2-或3-呋喃基，(5)2-或3-噻吩基，(6)-C(CH3)=CHCH3,
(C)-CO-O-X3-3，其中X3-3是：(1)C1-C8烷基，(2)-CH2-φ,(3)-4-四氢吡喃基，
(D)-CO-NH-X3-4，其中X3-4是：(1)C1-C8烷基，(2)被1-3个下列基团任选取代的-φ:(a)C1-C4烷基，(b)C1-C3烷氧基，(c)-F、-Cl、-Br、-I，(d)C1-C3烷基硫基，(e)-CF3，(f)C2-C6二烷基氨基，以及(g)-NO2。优选的X3是-SO2-X3-1或-CO-X3-2；更优选的X3是-SO2-X3-1。
然后通过在惰性气氛(氮气)中将该氨基取代的苯基甘氨酸(CCⅡ)溶于惰性溶剂(优选为THF)而把该氨基取代的苯基甘氨酸(CCⅡ)转化成相应的腈(CCⅢ)，并冷却到约-78°。接着将该混合物与还原剂如二异丁基氢化铝接触。该反应混合物可升温至约-60～约-70°。再加入氰化物(优选是氰化钾)，接着加入醇(优选是甲醇)和弱酸(优选是乙酸)。当该腈(CCⅢ)生成时，它不是非对映异构纯的。在3＇位上的氨基取代基是(S)，而在2＇位上的羟基取代基既有(S)也有(R)。因此生成(3S,2S)-和(3S,2R)-的混合物。虽然重要的是，噁唑烷甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅶ)的噁唑烷部分与浆果赤霉素Ⅲ部分之间的连接应具有正确的(2＇R)构型，但这不成问题，因为不管该7-甲硅烷基化-10-酰化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅵ)是与(3S,2S)-噁唑烷酸还是(3S,2R)-噁唑烷酸(Ⅳ)偶合，生成的产物噁唑烷甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅶ)将会在2＇位上具有正确的立体化学结构。因此，不但不必或不需分离(3S,2S)-腈和(3S,2R)-腈(CCⅢ)，否则就会适得其反。该混合物作为一种混合物经历整个反应程序，并这样进行反应即(3S,2S)-和(3S,2R)-噁唑烷酸(Ⅳ)与7-甲硅烷基化-10-酰化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅵ)的全部反应，只产生所需的(3S,2R)-噁唑烷甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅶ)。由于这个缘故，当取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)、噁唑烷酯(Ⅲ)和/或噁唑烷酸(Ⅳ)中的任一种用于本发明时，那么如果是按表F的方法生产的，它们就是对映异构纯的，如果是按表G的方法生产的，它们就是非对映异构杂合的。不管非对映异构的纯度(以及生产它们的方法)如何，它们都适用于生产噁唑烷甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅶ)。
然后在同一釜内将该腈(CCⅢ)转化成相应的亚胺(CCⅣ)再转化成相应的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)/(2S,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)。将该腈(CCⅢ)溶于合适的溶剂如甲醇、乙醇等，再加入酸。对该酸的性质要求不高，但强酸是优选的。如果用甲醇作溶剂，则形成的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)将是甲酯。类似地，如果用乙醇作溶剂，则形成的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)将是乙酯。
由于该紫杉酚(Ⅹ)产物的侧链中在两个对映中心上的立体化学，所以要求该苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)原料具有(3S)构型。还有重要的要求即该(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)是这种酯，即-CO-OX1。不过，应用的具体酯(具体的-X1基)并不重要。优选地该X1是甲基、乙基或异丁基。
该(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)原料通过两个基本方法之一转化为相应的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)。第一个方法包括将该(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)溶于碱性胺溶剂(如吡啶)，或溶于碱性胺溶剂和惰性溶剂(如二氯甲烷)。优选地该碱性胺溶剂是吡啶，而该惰性溶剂是二氯甲烷。然后加入适当的芳基磺酰卤化物(X3-卤化物)。X3包括-SO2-X3-1，其中X3-1是：(1)4-硝基苯基，(2)2,4-二硝基苯基，(3)2-苯并噻唑基，(4)9-蒽基以及(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基。对于氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)、噁唑烷酯(Ⅲ)、噁唑烷酸(Ⅳ)和噁唑烷甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅶ)来说，优选地X3是4-硝基苯基和2,4-二硝基苯基。还优选地X3是2-苯并噻唑基、9-蒽基和5-甲基-1,3,4-噻二唑基。优选地卤化物是-Cl。由于只涉及伯胺，所以对反应温度要求不苛刻，它通常是约0°～约25°。
这样制备的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)可通过用水沉淀或通过用适当溶剂萃取而分离。
将该(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)转化成相应的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)的另一种方法是采用Schotten-Bauman反应。按该方法，使(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)在水中或含共溶剂(如四氢呋喃)的水中溶解或变成浆状，用例如碳酸氢钠或碳酸钾的弱碱处理，接着加入芳基磺酰卤化物。反应完毕，可通过本领域技术人员已知的方法分离该取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)，优选通过直接过滤或用适当的溶剂分离。
该取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)被转化成相应的噁唑烷酯(Ⅲ)，这是通过将该适当取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)与芳香醛和酸在能形成水共沸物的溶剂中接触而实现的。本领域技术人员已知，在回流下共沸除去水可导致形成该噁唑烷酯(Ⅲ)。能形成水共沸物的合适的溶剂包括甲苯、庚烷、苯及其混合物；优选是甲苯。合适的芳香醛包括苯甲醛、茴香醛、二甲氧基苯甲醛，优选是苯甲醛。可用的酸包括对-甲苯磺酸、甲苯磺酸吡啶鎓、盐酸吡啶鎓，生成产物的立体化学取决于应用的酸的pKa。弱酸如盐酸吡啶鎓产生动力学产物，而强酸如对-甲苯磺酸则产生热力学产物。动力学产物和热力学产物由“X3-”取代基的性质决定。生成的噁唑烷酯(Ⅲ)是(2R)-还是(2S)-构型并不重要，因为当打开噁唑烷环时它们都产生同种产物。这两种结构的差异将影响去保护时裂解反应的速度。应用芳基二甲基缩醛和酸，通过蒸馏除去甲醇也产生噁唑烷酯(Ⅲ)，例如参见“四面体通讯”(TetrahedronLett.),35,2349(1994)。
本领域技术人员熟知噁唑烷酯(Ⅲ)变成相应噁唑烷酸(Ⅳ)的转化。口噁唑烷酯(Ⅲ)与碱(如碳酸钾或氢氧化钠)在含水的醇溶剂中反应而生成盐。酸化后用适当溶剂分离即得该酸。由于是将盐转化成酸，所以对本发明来说噁唑烷酸(Ⅳ)的盐被认为相当于噁唑烷酸(Ⅳ)。具体盐的性质并不重要，实际上所有碱/盐都可以用来产生所需的噁唑烷酸(Ⅳ)。
也称为10DAB的10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(Ⅴ)，在连接到苯基异丝氨酸酯侧链上之前通过本领域技术人员已知的方法转化成相应的7-甲硅烷基化-10-酰化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅵ)。原因在于，即使期望游离的羟基在紫杉酚和紫杉酯中的C7上，但这些羟基是最活泼的，所以在偶合在C13之前必须保护它。C10上的乙酸基是终产物紫杉酚和13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,12-异浆果赤霉素Ⅲ中的部分。对紫杉酯来说，在C10上应用可除去的保护基(-O-CO-O-CH2-CCl3或-CO-CH3)，是因为终产物的C10上需要一个游离的羟基。当该可除去的保护基是乙酸基时，可按“四面体通讯”，35,7893(1944)中给定的方法除去它。至于10DAB(Ⅴ)，在C6、C7、C10、C11、C12和C13上的取代基将根据所需的具体紫杉酚(Ⅹ)产物而定。
对C6和C7来说，R6和R7是：
(1)R6是-H∶-H而R7是α-H∶β-OR7-1，其中R7-1是-Si(R7-2)3，其中R7-2是C1-C5烷基或C5-C7环烷基或其混合物，以及
(2)R6是R61∶R62，而R7是R71∶R72，其中R61和R62中之一与R71和R72中之一一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R61和R62中的另一个是-H,R71和R72中的另一个也是-H。R10是：(1)-α-H∶β-O-CO-CH3和(2)α-H∶β-O-CO-O-CH2-CCl3。R11、R12和R13是：
(1)R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，且R13是-H，
(2)R12和R13一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，R11则是-H。这些可变的取代基构成并包括三种重要的紫杉酚型化合物的浆果赤霉素Ⅲ部分。优选地R7-1选自下列基团：-Si[C1烷基]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]、-Si[C1烷基]2[环己基]、-Si[C1烷基]2[环庚基]和-Si[C1烷基]2[C4烷基]；更优选地R7-1是-Si[C1烷基]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]。
为了生产紫杉酚(Ⅹ)，要求在7-甲硅烷基化-10-酰化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅵ)中，R6是-H∶-H,R7是α-H∶β-OR7-1，其中R7-1是-Si(R7-2)3，其中R7-2是C1-C5烷基或C5-C7环烷基或其混合物；R10是α-H∶β-O-CO-CH3,R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，R13是-H。
为了生产紫杉酯，要求在7-甲硅烷基化-10-酰化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅵ)中，R6是-H∶-H,R7是α-H∶β-OR7-1，其中R7-1是-Si(R7-2)3，其中R7-2是C1-C5烷基或C5-C7环烷基或其混合物；R10是α-H∶β-O-CO-O-CH2-CCl3，或-CO-CH3，R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，R13是-H。
为了生产13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,12-异浆果赤霉素Ⅲ，要求在7-甲硅烷基化-10-酰化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅵ)中，R6是R61∶R62,R7是R71∶R72，其中R61和R62中之一与R71和R72中之一一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R61和R62中的另一个是-H,R71和R72中的另一个也是-H,R10是α-H∶β-O-CO-CH3,R12和R13一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，R11则是-H。醇的甲硅烷基化和酯化是本领域技术人员熟知的，被详细描述于“有机合成中的保护基”(“Protective Groups inOrganic Synthesis”),T.W.Green和P.G.M.Wuts,Wiley,1991。更具体地说，很多文献公开了10DAB的C7和/或C10位上的保护(甲硅烷基化)和酰化作用，例如参见，美国化学学会会志[美](J.Am.Chem.Soc.),110,5917(1988)。
噁唑烷酸(Ⅳ)与7-甲硅烷基化-10-酰化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅵ)的偶合(酯化)而产生相应的噁唑烷甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅶ)可运用本领域技术人员已知的多种方法进行。优选的方法是应用偶合剂(如二环己基碳化二亚胺(DCC))在惰性溶剂(如甲苯)中在催化量的二甲氨基吡啶存在下反应，例如参见“四面体通讯”，35,2349(1994)。
噁唑烷甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅶ)的去保护而产生相应甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)是通过本领域技术人员已知的方法进行的。已知4-硝基磺酰胺和酰化蒽磺酰胺可应用硫羟酸盐裂解，分别见“四面体通讯”，36,6373(1995)和科学[美](Science),269,202(1995)。硫羟酸盐也作用于苯并噻唑磺酰胺和烷基取代的蒽磺酰胺。该去保护反应是这样进行的，即在质子惰性的偶极溶剂(如DMF)中或结合有另一种溶剂(如THF)时，使磺酰胺、噁唑烷甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅶ)与从硫醇和碱生成的硫羟酸盐反应。产生该硫羟酸盐的合适的碱包括Hünigs碱和叔丁醇钾。反应完毕，在用合适的溶剂分离之前用酸处理该反应混合物以便从该氨基醇除去醛。该醛还可通过用亚硫酸氢钠截留而除去。
然后用本领域技术人员熟知的方法将甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)进行N-酰化而生成相应的N-取代的异丝氨酸甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅸ)，例如参见，“有机合成中的保护基”，T.W.Green和P.G.M.Wuts,Wiley,1991，该文献公开了实施该转化的许多方法。更具体地说，关于紫杉酚类化合物的C10的酰化，见“四面体通讯”，36,1985(1995)。优选地RN是(1)φ-CO-,(2)(CH3)3C-NH-CO-和(3)(CH3)3C-O-CO-；更优选地RN是(1)φ-CO-。甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)的酰化而生成相应的N-取代的异丝氨酸甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅸ)可在除去C7上的甲硅烷基保护基之前或之后进行。
再用本领域技术人员熟知的方法将该N-取代的异丝氨酸甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅸ)脱甲硅烷基化而生成相应的紫杉酚(Ⅹ)，例如参见，“有机合成中的保护基”，T.W.Green和P.G.M.Wuts,Wiley,1991。更具体地说，关于紫杉酚类化合物，见美国化学学会会志[美]，110,5917(1988)。至于紫杉酯，在除去C7上的甲硅烷基之后，通过锌/乙酸除去C10上的保护基-CO-O-CH2-CCl3而生成紫杉酯中所需的游离羟基。
对于重要的紫杉酚化合物即紫杉酚、紫杉酯和13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,12-异浆果赤霉素Ⅲ来说，侧链上和浆果赤霉素Ⅲ环体系上的取代如下，对于(1)紫杉酚，RN是φ-CO-,R6是-H∶-H,R7是α-H∶β-OH,R10是α-H∶β-O-CO-CH3,R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R13则是-H；对于(2)紫杉酯，RN是(CH3)3C-O-CO-,R6是-H∶-H,R7是α-H∶β-OH,R10是α-H∶β-OH,R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R13则是-H；以及对于(3)13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,12-异浆果赤霉素Ⅲ,RN是(CH3)3C-NH-CO-,R6是R61∶R62,R7是R71∶R72，其中R61和R62中之一与R71和R72中之一一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R61和R62中的另一个则是-H,R71和R72中的另一个也是-H,R10是α-H∶β-O-CO-CH3,R12和R13一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R11则是-H。
虽然在完成其它操作步骤之前/之后还有保护/去保护操作途径，但对于紫杉酚、紫杉酯和13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,12-异浆果赤霉素Ⅲ来说，下列操作步骤顺序是优选的。对于紫杉酚，当甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)被酰化而生成N-取代的异丝氨酸甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅸ)时，希望RN是φ-CO-；R6是-H∶-H；R7是α-H∶β-OR7-1，其中R7-1是-Si(R7-2)3，其中R7-2是C1-C5烷基或C5-C7环烷基或其混合物；R10是α-H∶β-O-CO-CH3；R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R13则是-H。优选地R7-1是硅连戊基二甲基甲硅烷基(siamyldimethylsilyl,SDMS)。当该N-取代的异丝氨酸甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅸ)被转化成紫杉酚(Ⅹ)时，C7上的甲硅烷基保护基通过本领域技术人员已知的方法除去而形成紫杉酚(Ⅹ)。
对于紫杉酯，当甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)被酰化而生成N-取代的异丝氨酸甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅸ)时，希望RN是(CH3)3C-O-CO-；R6是-H∶-H；R7是α-H∶β-OR7-1，其中R7-1是-Si(R7-2)3，其中R7-2是C1-C5烷基或C5-C7环烷基或其混合物；R10是α-H∶β-O-CO-O-CH2-CCl3；R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R13则是-H。优选地，R7-1是硅连戊基二甲基甲硅烷基(SDMS)。当该N-取代的异丝氨酸甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅸ)被转化成一般来说紫杉酚(Ⅹ)但具体来说紫杉酯时，通过本领域技术人员已知的方法除去C7上的甲硅烷基保护基和C10上的保护基而形成紫杉酯(Ⅹ)。先除去C7上的甲硅烷基，再应用锌/乙酸除去C10上的保护基而产生紫杉酯中C10上所要求的游离羟基。
对于13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,12，-异浆果赤霉素Ⅲ，希望Δ6-双键和Δ12-双键存在于合成中的初期，优选在10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(Ⅴ)的保护至相应的7-甲硅烷基化-10-酰化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅵ)的步骤。因此，当甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)被酰化而生成N-取代的异丝氨酸甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅸ)时，希望RN是(CH3)3C-NH-CO-；R6是R61∶R62,R7是R71∶R72，其中R61和R62中之一与R71和R72中之一一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R61和R62中的另一个则是-H,R71和R72中的另一个也是-H；R10是α-H∶β-O-CO-CH3；R11是-H；R12和R13一起构成它们连接的碳原子间的第二个键。对于13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,12-异浆果赤霉素Ⅲ(Ⅹ)，当生成该N-取代的异丝氨酸甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ(Ⅸ)时，终产物也生成了，因为不需去保护。
从(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)制备噁唑烷酯(Ⅲ)的另一种方法是通过应用甲醛或具有足够的吸电子基的醛(如三氯乙醛)和溶剂(如THF)。将例如(2R,3S)-苯基异丝氨酸烷基酯(Ⅰ)的氨基醇转化成例如噁唑烷酯(Ⅲ)的噁唑烷的通常方法是通过应用具有强吸电子基的醛。通常，如果应用例如苯甲醛这样的醛(它们没有足够的吸电子基)，则得到O-磺酰化产物，因为它形成亚胺而不是噁唑烷。
紫杉酚和紫杉酯都获得了美国联邦食品与药物管理局(FDA)的许可用于治疗患有癌症的人。其它类似物如13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,12-异浆果赤霉素Ⅲ都适用于治疗癌，见国际公开WO95/20582。
定义和约定
下列定义和解释是针对包括本说明书和权利要求书在内的整个文本应用的术语。
Ⅰ．对式子的约定和对变量的定义
代表本说明书和权利要求书中各种化合物或分子片段的化学式除了明确规定的结构特点外还可能包含可变的取代基。这些可变的取代基是通过字母或带有数字下标的字母区分的，例如“Z1”或“Ri”，其中“i”是整数。这些可变的取代基可以是一价或二价的，即它们代表通过一个或两个化学键与化学式连接的基团。例如，基团Z1如果连接到式CH3-C(=Z1)H上，就代表二价可变基。基团Ri和Rj如果连接到式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H上就代表一价可变取代基。当化学式以线型绘出时(如上述化学式)，则含于括号内的可变取代基连接在紧接含于括号内的该可变取代基左边的原子上。当括号内包括两个或多个相邻的可变取代基时，则各相邻的可变取代基连接在未含于括号内的左边紧接的前一个原子上。因此，在上式中，Ri和Rj都连接在前一个碳原子上。还有，关于已确定碳原子编号体系的任意分子(如类固醇)，这些碳原子都称为Ci，其中“i”是相应于碳原子编号的整数。例如，C6表示类固醇环中的6号位或碳原子数，这遵循类固醇化学领域中技术人员的习惯规定。照样，术语“R6”表示C6位上的可变取代基(单价或双价)。
以线型描绘的化学式或其部分表示线型链中的原子。符号“-”一般表示链中两原子之间的键。这样，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3表示2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。以类似方式，符号“=”表示双键，如CH2=C(Ri)-O-CH3，而符号“≡”则表示叁键，如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基以如下两种方式中的任一种表示：-CO-或-C(=O)-，为简单起见前一种是优选的。
环状(环)化合物或分子片段的化学式可以线型表示。这样，化合物4-氯-2-甲基吡啶可表示成线型即N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H，规定标有星号(*)的原子相互连接而形成环。同样，环状分子片段，即4-(乙基)-1-哌嗪基可表示成-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2。
任意化合物的刚性环状(环)结构在本文定义为：该刚性环状化合物的各碳原子连接的取代基相对于该环的平面的取向。对于饱和化合物即环状体系的部分中一个碳原子上连有两个取代基的化合物，-C(X1)(X2)-的两个取代基相对于环可处于轴向或平伏位置并且可在轴向/平伏之间变化。但是，这两个取代基相对于环的位置和相互之间保持固定。虽然任一取代基时常可位于环平面内(平伏的)而不是在环平面的上方或下方(轴向的)，但其中一个取代基总是处于另一个的上方。在描绘这类化合物的化学结构式中，将处于另一取代基(X2)的“下方”的取代基(X1)标记为呈α构型，并表示为以不连续的、短划的或点划的线连接在碳原子上，即以符号“---”或“…”表示。连接在另一取代基(X1)“上方”的相应的取代基(X2)则标记为β构型，并以实线连接在碳原子上表示。
当可变取代基是二价时，则在可变基的定义中可将价键绘在一起或分开描绘或包括二者。例如，连接在一个碳原子上的可变基Ri即-C(=Ri)-可能是二价的，可定义为氧合或酮基(于是构成羰基(-CO-)或定义为两个分开连接的一价可变取代基α-Ri-j和β-Ri-k。如果是二价可变基，Ri就定义为包括两个一价的可变取代基，用于定义该二价可变基的约定是“α-Ri-j∶β-Ri-k”这种形式或其某种变形。在这种情况下，α-Ri-j和β-Ri-k都连接在碳原子上构成-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如，如果是二价可变基R6，定义-C(=R6)-为包括两个一价可变取代基，这两个一价可变取代基是α-R6-1∶β-R6-2,……α-R6-9∶β-R6-10，等等，构成-C(α-R6-1)(β-R6-2)-,……-C(α-R6-9)(β-R6-10)-，等等。同样，对于二价可变基R11,-C(=R11)-，两个一价可变取代基是α-R11-1∶β-R11-2。对于不存在单独的α和β取向的环取代基(例如由于环中存在碳碳双键)，以及对于连接在不是环部分的碳原子的取代基，仍应用上述约定，但省去α和β标记。
正如二价可变基可定义为两个独立的一价可变取代基那样，两个独立的一价可变取代基可定义为一起构成二价可变基。例如，在式-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2分别任意定义为第一个和第二个碳原子)中，Ri和Rj可被定义为一起构成(1)C1和C2间第二个键，或(2)二价基如氧杂(-O-)，于是该式表示环氧化物。当Ri和Rj一起构成一个更复杂的整体如基团-X-Y-时，则该整体的取向使上式中的C1连接到X上，而C2则连接到Y上。因此，按约定“…Ri和Rj一起构成-CH2-CH2-O-CO-…”这一定义表示其中羰基与C2连接的内酯。但是，当定义“…Rj和Ri一起构成-CO-O-CH2-CH2-…”时，则该约定表示其中羰基与C1连接的内酯。
可变取代基的碳原子含量以两种方法之一表示。第一种方法应用该可变基全称的词头例如“C1-C4”，其中“1”和“4”是表示该可变基中最小和最大碳原子数的整数。通过一个间隔将词头与可变基隔开。例如，“C1-C4烷基”表示1～4个碳原子的烷基，(除非给出与之相反的表达意义，否则还包括其异构形式)。每当给出该单个词头，则该词头表示定义的该可变基的全部碳原子含量。所以，“C2-C4烷氧基羰基”描述了基团CH3-(CH2)n-O-CO-，其中n是0、1或2。第二种方法中，只独立标出定义的各部分的碳原子含量，即将“Ci-Cj”标记包括于括号内并将它紧接(未插入间隔)规定的定义部分之前。按该任选的约定，“(C1-C3)烷氧基羰基”表示与“C2-C4烷氧基羰基”相同的意义，因为“C1-C3”只指烷氧基的碳原子含量。类似地，尽管“C2-C6烷氧基烷基”和“(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基”都定义含2～6个碳原子的烷氧基烷基，这两个定义不同，因为前一个定义允许烷氧基或烷基部分单独含4或5个碳原子，而后一个定义则将这两个基团限定在3个碳原子。
Ⅱ．定义
所有温度都以摄氏度表示。
TLC表示薄层色谱法。
DCC表示二环己基碳化二亚胺。
SDMS表示硅连戊基二甲基甲硅烷基或(3-甲基丁-2-基)二甲基甲硅烷基。
THF表示四氢呋喃。
DMF表示二甲基甲酰胺。
Hunig＇s碱表示二异丙基乙胺，即[(CH3)2CH]2N-CH2CH3。
盐水表示饱和氯化钠水溶液。
色谱法(柱色谱和急骤色谱(flash chromatography))表示化合物的纯化/分离方法，以(载体；洗脱液)表达。应懂得，将适当的级分汇集并浓缩而得所需的化合物。
IR表示红外光谱法。
CMR表示C-13磁共振谱法，化学位移以离TMS低场的ppm(δ)报道。
NMR表示核(质子)磁共振谱法，化学位移以离四甲基硅烷低场的ppm(δ)表示。
TMS表示三甲基甲硅烷基。
-φ表示苯基(C6H5)。
[α]25 D表示25°下用钠光D线(589A)的平面偏振光旋光角(比旋光度)。
MS表示质谱分析，以m/e、m/z或质量/电荷单位表达。[M+H]+表示母体加氢原子的正离子。EI表示电子碰撞。CI表示化学电离。FAB表示快速原子轰击。
HRMS表示高分辨率质谱分析。
“醚”表示乙醚。
“药物上可接受的”表示那些性能和/或物质：从药理学/毒理学角度来看患者可接受，且对于制药师从物理/化学角度来看其组成、配方、稳定性、患者接受性和生物利用度是可接受的。
当应用溶剂对时，所用溶剂的比是体积/体积(v/v)。
当应用固体在溶剂中的溶解性时，固体与溶剂的比是重量/体积(wt/v)。
“-”指示连接的基团有2种可能的取向，(1)当连接在类固醇环上时的α或β以及(2)当连接在双键碳原子上时的顺式或反式。
“7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ”表示7-(3-甲基丁-2-基)二甲基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ。“13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,7-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ”还称为13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,12-异浆果赤霉素Ⅲ。
                  实施例
不用进一步的详细说明，相信本领域技术人员能运用前面的描述最大程度地实施本发明。以下详细的实施例描述了如何制备本发明的各种化合物和/或实施本发明的各种方法，应认为这些实施例仅仅是阐述性的，无论怎样不是以任何方式对前面公开内容的限制。本领域技术人员立刻就会认识到从这些操作中对反应物、反应条件和技术的适当变更。制备1 N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酸甲酯
将(2R,3S)-β-苯基-异丝氨酸甲酯(4.35g,22mM)溶于无水THF(100mL)并将该烧瓶冷却到0°。往该混合物中加入异氰酸叔丁酯(2.8mL,25mM)。15分钟后TLC显示余下一些原料，所以另加入异氰酸酯(0.5mL)。1小时后TLC显示没有原料，于是在减压下浓缩溶剂而得标题化合物，NMR(CDCl3,TMS)1.27,3.43,3.81,4.34,4.48,5.27,5.32,7.29和7.34δ；MS(FAB-高分辨率)对于C15H22N2O4+H的理论值=295.1658，实测值=295.1663。制备2(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯
将N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酸甲酯(制备1,68mg,0.23mM)溶于无水THF(5mL)，用2,4-二甲氧基苯甲醛缩二甲醇(70mg,0.33mM)和对-甲苯磺酸吡啶鎓(6mg,0.02mM)处理该溶液，再将该混合物加热至回流。在45分钟内分3次煮去2mL溶剂同时补充2mL新鲜的THF，此时TLC显示无原料。在减压下浓缩该溶剂并进行色谱处理(7g硅胶填充于1/3的乙酸乙酯/己烷中，用80mL 1/3的乙酸乙酯/己烷、45mL 1/2的乙酸乙酯/己烷、30mL 2/3的乙酸乙酯/己烷和30mL 1/1的乙酸乙酯/己烷洗脱)得标题化合物：见于级分21-31中的较低极性异构体-NMR(CDCl3,TMS)1.19,3.82,3.85,3.89,4.68,4.88,5.52,6.46,6.70和7.25-7.50δ,MS(FAB-高分辨率)对于C24H31N2O6+H的理论值=443.2182，实测值=443.2172；级分33-42中的更高极性异构体-NMR(CDCl3,TMS)0.99,3.53,3.81,3.88,4.05,4.55,5.45,6.48,6.79和7.25-7.50δ；MS(FAB-高分辨率)对于C24H31N2O6+H的理论值=443.2182，实测值=443.2180。制备3(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐
在20-25°和氮气下将(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(制备2-较低极性异构体，6.27g,14.2mM)于甲醇(50mL)中搅拌。在该混合物中加入碳酸钾(2.50g,18.1mM)/水(6mL)的溶液。6小时后在减压下浓缩该反应液以除去甲醇，再将残余物冻干得标题化合物(与粉状碳酸钾盐掺合)，NMR(DMSO-d6,TMS)1.10,3.77,4.17,4.70,5.16,6.50,6.60和7.14-7.42δ。制备4(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸
将(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(制备3)分配在二氯甲烷和含盐酸(1N,0.9mL)的水中。进行相分离，再用二氯甲烷反萃取水相。合并有机相，在硫酸钠上干燥再浓缩而得标题化合物。制备5 7-三乙基甲硅烷基-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯
将(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(制备4,3mM)溶于20mL的二氯甲烷(11mL)/甲苯(5mL)。往该溶液中加入7-(三乙基甲硅烷基)-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ(1.0g,20mL 1.4mM)、4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mM)和1,3-二环己基碳化二亚胺(0.63g,3.1mM)，在氮气气氛中将该反应混合物搅拌3小时。用甲苯稀释该反应混合物，然后过滤。用盐酸(1N)、碳酸氢钠水溶液(5％)和盐水洗涤滤液。分离有机相后在无水硫酸钠上干燥再浓缩。用柱色谱法(硅胶60；丙酮/己烷混合物)纯化产物得标题化合物，NMR(CDCl3,TMS)0.54,0.90,1.16,1.17,1.80,1.89,2.15,2.18,2.30,2.50,2.78,3.83,3.85,3.91,4.28,4.38,4.43,4.64,4.88,5.04,5.55,5.65,5.99,6.49,6.74,7.22,7.34-7.68和8.07δ；CMR(CDCl3,TMS)5.27,6.55,8.99,13.83,14.11,18.92,20.90,22.30,28.79,29.67,32.86,36.94,38.75,39.63,50.59,55.13,55.28,56.42,58.40,62.81,72.50,73.15,74.10,76.88,80.58,84.28,85.81,98.11,104.94,117.48,122.28,126.75,127.66,128.41,128.49,128.76,129.76,133.43,139.81,142.87,154.95,158.14,161.68,166.32,168.33,168.55,170.12和204.76δ.制备6Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯
将7-TES-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制备5,460mg,0.413mM)溶于乙腈(0.5mL)，再用三乙胺氢氟酸盐(0.5mL)处理该溶液。在20-25°下搅拌该反应液达6小时。然后用乙酸乙酯稀释该反应液，再用碳酸氢钠水溶液(5％)、硫酸氢钠水溶液(5％)和盐水洗涤。分离有机相后在硫酸钠上干燥再减压蒸发。用色谱法(50gHPLC级硅胶，用30％和40％丙酮/己烷洗脱)纯化粗产物而得标题化合物，NMR(CDCl3,TMS)1.07,1.17,1.32,1.62,1.67,1.91,2.16,2.24,2.31,2.49,2.81,3.54,3.71,3.83,3.92,4.35,4.65,4.89,5.06,5.49,5.58,5.67,6.47,6.53,6.73,7.20,7.34-7.65和8.07(m,2H)δ；CMR(CDCl3,TMS)9.14,13.83,14.39,19.85,21.09,22.50,29.12,29.93,31.8,33.2,35.35,38.69,39.60,50.92,55.45,55.82,57.99,63.16,71.60,73.68,77.37,77.72,80.96,84.62,86.27,98.43,105.27,117.5,121.81,127.02,128.02,128.76,128.83,130.09,133.79,140.2,143.21,155.4,158.4,162.1,166.6,168.7,170.56,172.0和206.74δ.制备77-三氟甲磺酰基-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ13-(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯
将Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ13-(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制备6,63mg,0.063mM)于二氯甲烷(0.4mL)和吡啶(0.15mL)中的溶液在-78°浴中冷却。加入三氟甲磺酸酐(33μL,0.20mM)使反应液固化。将该反应混合物加热至熔化然后再冷却。1小时后使该反应混合物升温到20-25°并搅拌10分钟。将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液，再用二氯甲烷萃取该混合物。用亚硫酸氢钠水溶液(1M,50mL)洗涤有机萃取物，干燥后减压浓缩。将残余物用色谱法(硅胶，3g；丙酮/己烷(30/70),1mL级分17和18)处理得标题化合物，NMR(CDCl3,TMS)1.11,1.17,1.77,2.20,2.21,2.34,2.68,2.80,2.95,3.83,3.88,3.93,4.34,4.43,4.67,4.86,5.05,5.53,5.60,5.88,6.47,6.53,6.72,7.20,7.30-7.70，和8.07δ；CMR(CDCl3,TMS)10.17,14.12,14.42,19.71,20.71,22.36,22.65,29.10,29.93,31.59,33.24,38.75,39.67,50.93,55.16,55.44,55.69,57.57,63.04,72.95,74.73,77.20,79.68,80.87,83.38,85.86,86.06,98.38,105.33,117.61 122.78,127.00,127.98,128.81,130.09,133.98,140.17,142.78,155.29,158.46,162.06,166.41,168.91,168.99,170.90和203.44δ.制备8 13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-7β,8β-亚甲基-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ和13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-三氟甲磺酰基-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ
在20-25°下将7-三氟甲磺酰基-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ13-(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制备7,0.20g,0.18mM)于2mL乙酸/甲醇(80/20)中的溶液搅拌1.3小时。用乙酸乙酯稀释该反应液后用碳酸氢钠水溶液(5％)洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机相再浓缩。用色谱法(硅胶60；丙酮/己烷混合物)处理粗产物，导致部分转化成7,19-亚甲基-13-(N-叔丁基氨基羰基-β-苯基异异丝氨酰基)-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ。从该柱洗脱的产物再在乙酸乙酯/二氯甲烷混合物中进行色谱处理而得13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-三氟甲磺酰基-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ,NMR(CDCl3,TMS)1.09,1.11,1.17,1.24,1.76,2.1,2.18,2.47,2.65,2.90,3.83,4.31,4.43,4.73,4.88,5.32,5.47,5.58,5.85,7.30-7.63and8.09δ；CMR(CDCl3,TMS)10.09,14.36,19.69,20.68,22.62,23.00,29.13,29.22,29.73,31.54,33.01,33.53,38.67,39.57,50.68,55.13,55.41,57.50,72.79,74.24,74.66,79.59,83.30,85.89,122.70,126.72,127.99,128.61,128.81,128.86,130.22,133.88,138.65,142.85,156.47,166.41,168.98,170.68,171.16和203.40δ以及13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)--脱氧-7β,8β-亚甲基-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ,NMR(CDCl3,TMS)1.04,1.12,1.31,1.55,1.73,2.17,2.41,2.55,2.73,2.91,3.86,4.09,4.29,4.41,4.70,4.78,5.08,5.21,5.50,5.62,7.27-7.65,and8.18δ；CMR(CDCl3,TMS)12.80,14.22,20.86,21.08,22.44,25.79,28.77,29.20,30.09,32.44,32.81,36.69,39.70,50.38,55.03,55.22,74.39,75.70,78.29,78.41,78.87,80.47,85.15,122.40,126.65,127.83,128.77,129.02,130.38,133.64,139.15,141.77,156.19,167.28,169.76,170.36,171.02和203.64δ.制备9 13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,7-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ
在20-25°下将13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-三氟甲磺酰基-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ(制备8)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯于THF中的混合物搅拌1小时，再在50°下搅拌2.5小时，接着回流温度下3小时，之后反应完毕。加入乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤该混合物。在硫酸钠上干燥有机相，过滤后减压浓缩。残余物被急骤色谱处理(硅胶，将于二氯甲烷中的溶液应用到柱上。用乙腈/二氯甲烷混合物洗脱该柱)而得标题化合物。制备10 7-脱氧-Δ6,7-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ13-(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯
按制备9的总体操作未作重要改变，但应用7-三氟甲磺酰基-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ13-(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制备7)，得标题化合物。制备11 13-[N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基]-7-脱氧-Δ6,7-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ
在20-25°下的惰性气氛中将7-脱氧-Δ6,7-Δ12,13-异浆果赤霉素Ⅲ13-(4S,5R)-N-(叔丁基氨基羰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制备10)于乙酸/水(4/1)中的混合物搅拌4天。用乙酸乙酯稀释反应液，再用水和碳酸氢钠水溶液洗涤多次。在无水硫酸钠上干燥有机相后浓缩。将产物进行色谱处理(硅胶60,230-400目；丙酮/己烷混合物)而得标题化合物。实施例1 2-氯-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(CⅡ)
将2-氯-3-氧合-3-苯基丙酸乙酯(CⅠ,100g,0.44mol)和冰乙酸(25ml,0.44mol)于乙醇(11)中的溶液冷却到-5°并搅拌10分钟。在强烈搅拌下分批(4.2g×3)加入硼氢化钠颗粒(12.54g,0.33mol，直径11mm)。将反应温度保持在-5-0°。加完后继续在0°下搅拌该反应混合物达5小时，然后在搅拌下缓慢地倾入冰水中。用乙酸乙酯(1l)萃取该混合物。用水(100ml)和盐水(100ml)将有机相洗涤3次，在硫酸镁上干燥，减压下除去溶剂而得标题化合物，NMR测知它是1∶4反式异构体和顺式异构体的混合物，MS(m/z,CI+NH3)246(M++17),228(M+),210,194；“反式”NMR(500MHz,CDCl3)7.60-7.50,5.33,4.64,4.33,1.33δ；.CMR(300MHz,CDCl3)167.9,138.2,128.7,128.5,126.7,74.6,62.9,62.2和13.7δ；“顺式”NMR(500MHz,CDCl3)7.60-7.50,5.24,4.58,4.44和1.46δ；CMR(300MHz,CDCl3)168.9,138.8,126.7,126.5,126.9,75.2,62.3,59.2和13.8δ.实施例2 2-氯-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(CⅡ)
将2-氯-3-氧合-3-苯基丙酸乙酯(CⅠ，实施例1,6.8g,30mmol)于二氯甲烷(68mL)中的混合物冷却到-5°，接着在30分钟内滴加硼氢化锌(0.4M,38mL,15mmol)于醚中的溶液。滴加完毕，在0°下搅拌该反应混合物达30分钟，然后倾入乙酸(5mL)于水(15ml)的冷溶液(0°)中。用二氯甲烷(30ml×2)萃取所得混合物。用水(30ml)洗涤合并的有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤再减压浓缩。将残余物进行色谱处理(硅胶；乙酸乙酯/己烷，(5/95～25/75)得标题化合物，NMR测得它是1∶9反式异构体和顺式异构体的混合物。实施例3(2S,3R)-2-氯-3-羟基-3-苯基丙酸(CⅣ)
将(±)2-氯-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(CⅡ，实施例2,5.5g,24mmol，顺式/反式=14∶3)与脂肪酶MAP-10(1g)于0.2MpH7.0的磷酸盐缓冲液(100ml)中保温。在25°下强烈搅拌该反应混合物6天。用HPLC(nucleosil c-18柱，乙腈/水30/70，流速2mL/min以及UV207nm)检查该转化，显示出原料(60-65％，保留时间10.9分)和(2S,3R)-2-氯-3-羟基-3-苯基丙酸(40-35％，保留时间1.0分)。用盐酸(5％,15mL)酸化所得反应混合物至pH＜2，再用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用碳酸钾水溶液(10％,25ml)萃取合并的有机相后再用水(25mL×2)洗涤。在硫酸镁上干燥有机相后减压浓缩得卤代醇的混合物。用醚(30mL)洗涤合并的水相，接着用盐酸(10％,50mL)酸化至pH＜2。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取该酸性混合物。有机相在硫酸镁上干燥后减压浓缩而得所需产物。将该粗酸重结晶制备分析样品。将粗酸(6.7g)溶于热氯仿(35ml)。在该溶液中加入庚烷(10ml)，再将所得混合物冷却至0°达1小时而得固体，即标题化合物，mp=98-100°,[α]25 D=+1.95°(c=1.48，甲醇)以及-3.9°(c=1.5,CHCl3)；NMR(300MHz,CDCl3)7.42-7.39,5.28和4.58δ；MS(m/z)200(M+),165,147,129,119,107,91,79,65和51；对C9H9O3Cl的HRMS计算值=200.0240，实测值=200.0240。实施例4(2S,3R)-2-氯-3-羟基-3-苯基丙酸甲酯(CⅤ)
在25°下将(2S,3R)-2-氯-3-羟基-3-苯基丙酸(CⅣ，实施例3,2g,10mmol)于甲醇(20mL，用盐酸饱和)中的混合物搅拌1小时。将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。用水(20ml)洗涤合并的有机相后在硫酸镁上干燥。过滤，减压除去溶剂得标题化合物，
[α]25 D=-5.0°(c=1.5,CHCl3)；NMR(300MHz,CDCl3)7.41-7.35,5.19,4.51和3.70δ；CMR(300MHz,CDCl3)168.4,138.1,128.7,128.5,126.5,74.4,62.8和53.0δ.实施例5(2R,3R)-2,3-环氧-3-苯基丙酸甲酯(CⅥ)
在25°搅拌下往(2S,3R)-2-氯-3-羟基-3-苯基丙酸甲酯(CⅤ，实施例4,31.6g,0.15mol)于DMF(730ml)中的混合物内先后加入水(13.5ml)和碳酸钾(62g,0.45mol)。在25°下搅拌该混合物达72小时，然后倾入乙酸乙酯(3l)和水(500ml)的混合物中。分离有机相，用乙酸乙酯(400ml×2)回洗水相。用水(400ml×3)洗涤合并的有机相。用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。将合并的有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩至约800ml，再次用水(250mL×4)洗涤该有机混合物。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤，减压除去溶剂而得标题化合物，[α]25 D=+15.0°(c=1.52，氯仿)；NMR(300MHz,CDCl3)7.45-7.33,4.30,3.88和3.58δ；CMR(300MHz,CDCl3)167.0,132.7,128.5,128.0,126.5,57.5,55.8和52.0δ；MS(m/z)178(M+),161,131,107,105,91,79,77和51.实施例6(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-3-苯基丙酰胺(CⅦ)
在搅拌下将(2R,3R)-2,3-环氧-3-苯基丙酸甲酯(CⅥ，实施例5,21.2g,0.12mol)加入冷的(0°)氢氧化铵(220ml,30％)溶液(加了30分钟)。再在25°下搅拌该反应混合物达4天。在室内真空(housevacuum)30-35°的水浴中将所得混合物浓缩至干而得粗产物。通过重结晶制备分析样品。将粗产物(2g)溶于回流甲醇(30ml)中。回流15分钟后，在沸腾温度下过滤该悬浮液，收集不溶于甲醇的固体。将滤液在-20°的冷冻机中保持一夜得第一批晶体(730mg)。在室内真空下蒸发母液以将体积减少到约10mL。在-20°下放置后，得第二批晶体(500mg)，mp=175-178°；[α]25 D=+60°(c=0.66，甲醇)；IR(矿物油)3425,3416,3139,164,1451,1316,996,971和647cm-1；NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O3/1)7.13-7.36,4.10和3.88δ；CMR(300MHz,DMSO-d6/D2O 3/1)174.8,144.1,127.7,127.0,126.3,75.5和57.2δ；MS(m/z)181(M++1),164,106和105；对C9H12N2O2+H1的HRMS(m/z)计算值=181.0977，实测值=181.0975。实施例7(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-3-苯基丙酸异丁酯(Ⅰ)
向粗的(2R,3S)-2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺(CⅦ，实施例6,180mg,1mmol)于异丁醇(2.5mL)的混合物中鼓泡通入无水氯化氢气体直至饱和而使温度升高。再将该反应混合物加热到100°达一夜。在室内真空和50°下蒸发所得溶液至干。将残余物溶于水(5mL)，用饱和碳酸钾溶液中和该水溶液至pH＞9。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取该碱性水溶液。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物用急骤色谱法(甲醇/二氯甲烷，1/5)纯化而得标题化合物，NMR(300MHz,CDCl3)7.44-7.28,4.34,4.30,4.00,1.95和0.95δ；CMR(300MHz,CDCl3)173.5,142.3,128.5,127.5,126.7,75.0,71.8,58.0,27.6和18.9δ；MS(m/z)238(M++1),165,136,118,107,106,104,91,79,77和57；对C13H19N1O3+H1的HRMS(m/z)计算值=238.1443，实测值=238.1441。实施例8A(S)-N-(4-硝基苯磺酰基)苯基甘氨酸甲酯(CCⅡ)
将(S)-苯基甘氨酸甲酯盐酸化物(CCⅠ,2.01g,10mmol)加入吡啶(20mL)和二异丙基乙胺(7.0mL,40mmol)。将该混合物冷却至-10°，在45分钟内用溶于二氯甲烷(20mL)中的4-硝基苯磺酰氯(3.33g,15mmol)溶液进行滴加处理。1小时后用水(0.5mL)处理该反应液，然后搅拌30分钟。接着将该反应液倾入二氯甲烷、冰和盐酸水溶液(3N)。分离二氯甲烷层，用碳酸氢钠水溶液(5％)萃取。再在硫酸镁上干燥二氯甲烷层，减压(小于30mmHg)下浓缩。从甲醇中结晶该浓缩物，收集两批产物而得标题化合物，TLC(硅胶GF)Rf=0.43(乙酸乙酯/甲苯，1/9)。实施例8D(S)-N-(2,4-二硝基苯磺酰基)-苯基甘氨酸甲酯(CCⅡ)
按实施例8A的总体操作未作重大改变，但应用2,4-二硝基苯磺酰氯(3.20g,12mmol)而得标题化合物，TLC(硅胶GF)Rf=0.60于(乙酸乙酯/甲苯，1/9)中。实施例8E(S)-N-(苯甲酰基)苯基甘氨酸甲酯(CCⅡ)
按实施例8A的总体操作未作重大改变，但应用苯磺酰氯而得标题化合物。实施例9E 2-羟基-(3S)-(苯甲酰氨基)-3-苯基丙腈(CCⅢ)
将(S)-N-(苯甲酰基)苯基甘氨酸乙酯(CCⅡ，实施例8E,16.52g,58.31mmol)加入四氢呋喃(76mL)并在氮气气氛中将该混合物冷却到-78°。在40分钟内向该混合物中加入二异丁基氢化铝(纯净物，26mL,145.9mmol)。又过了30分钟后，将该反应液升温到-65°，用溶于水(65mL)的氰化钾(37.77g,580mmol)溶液处理，接着用甲醇(30mL)和乙酸(95mL)处理。再将该反应液升温至20-25°，另外搅拌1小时。然后将该反应液在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用盐酸水溶液(10％)、水、盐水洗涤，接着在硫酸镁上干燥。与甲苯共蒸发后浓缩有机混合物而得标题化合物，TLC(硅胶GF)Rf=0.31于(乙酸乙酯/环己烷，1/1)中。实施例10E(C2)(3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸乙酯(Ⅱ)
将(3S)-(苯甲酰氨基)-3-苯基丙腈(CCⅢ，实施例9E,0.29g,1.09mmol)溶于乙醇(2mL)，用盐酸(6.25N,1mL)处理该溶液。在20-25°下20小时后用水(5mL)处理该反应液，另外搅拌2小时。然后将该反应液在乙酸乙酯和水之间分配。分离乙酸乙酯层，在硫酸镁上干燥，减压下浓缩而得标题化合物，TLC(硅胶GF)Rf=0.31(乙酸乙酯/环己烷，1/1；原料在相同体系中Rf=0.31)；NMR(CDCl3,TMS)8.140,7.877,7.412,5.484,4.862δ。实施例10E(C1)(3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸甲酯(Ⅱ)
按实施例10E(C2)的总体操作未作重大变更，但应用甲醇而得标题化合物，TLC(硅胶GF)Rf=0.31(乙酸乙酯/环己烷，1/1，该相同体系中原料的Rf=0.31)；反式异构体NMR(CDCl3)8.010,7.791,7.309,5.534,4.615,3.581δ；顺式异构体NMR(CDCl3)7.752,7.698,7.303,5.639,4.508,3.685δ.实施例10C(3S)-N-(9-蒽磺酰基)-3-苯基异丝氨酸甲酯(Ⅱ)
按实施例10E(C2)的总体操作未作重大改变，但应用(9-蒽磺酰氨基)-3-苯基丙腈(CCⅢ)，得标题化合物。实施例11A(2R,3S)-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯(Ⅱ)
在0°和搅拌下，将三乙胺(4.8mL,34.4mmol)加入(2R,3S)-苯基异丝氨酸甲酯(Ⅰ，制备7,7.26g,31.3mmol)于二氯甲烷(80mL)的溶液中。往该浆状物中加入三甲基硅氯(4.4mL,34.7mmol)。另加入二氯甲烷(45mL)。将该混合物冷却到-65°，再加入三乙胺(9.8mL,70.3mmol)。加入对硝基苯磺酰氯(6.93g,31.3mmol)。由于-65°下的反应速度太小，所以逐渐将温度升高到0°。加入氟化氢(10％水溶液，5当量)。将水相与有机(二氯甲烷)相分离，在有机相中加入甲醇。减压除去二氯甲烷而得标题化合物，mp=187-189°；
NMR(CDCl3)8.05,7.43,7.11,4.92,4.34,3.79和3.44δ；CMR(CDCl3)172.4,149.6,137.0,128.4,128.2,128.1,127.3,123.8,74.5,60.2和52.9δ；HRMS实测值381.0749(对C16H16N2O7S(MH+)的计算值381.0756)；[α]25 D=-4.8°。实施例11B(2R,3S)-2-苯并噻唑磺酰氨基-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯(Ⅱ)
将碳酸氢钠(2.8g,33mmol)和2-磺酰氯苯并噻唑(5g湿重，约11mmol)加入(2R,3S)-苯基异丝氨酸甲酯(Ⅰ，制备7,2.53g,11mmol)于THF/水(1/1,40mL)中的悬浮液。在20-25°下将该反应混合物搅拌30分钟。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取该混合物。再用水(30mL)洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥后减压浓缩。将浓缩物进行色谱处理(硅胶柱；甲醇/二氯甲烷(5/95))而得标题化合物，mp=170-171℃；[α]25 D=-1.9°(c=0.69，甲醇)；IR(矿物油)3244,1735,1476,1450,1422,1349,1240,1160和1069cm-1；NMR(300MHz,DMSO-d6)9.33,8.12,7.99,7.55,7.20,7.01,5.73,4.82,4.25和3.41δ；CMR(300MHz,DMSO-d6)171.5,166.8,151.6,137.7,135.8,127.5,127.2,124.2,122.8,74.1,60.8和51.5δ；MS(m/z)393(M++1),333,303,215,196,134,106；HRMS(m/z)，对C17H16N2O5S2+H1的计算值=393.0579，实测值=393.0572。实施例11C-1(2R,3S)-3-(9-蒽磺酰氨基)-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯(Ⅱ)
往(2R,3S)-苯基异丝氨酸甲酯(Ⅰ，制备7,40mg,0.2mmol)于THF/水(1/1,2mL)的悬浮液中加入碳酸氢钠(34mg,0.4mmol)和蒽-9-磺酰氯(88mg,0.3mmol)。在25°下搅拌该反应混合物达12小时。加入水(2mL)，再用乙酸乙酯(10mL×2)萃取该混合物。用饱和碳酸钾(3mL)和水(5mL)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)，接着在减压下浓缩。将残余物进行色谱处理(硅胶；乙酸乙酯/己烷(1/1))而得标题化合物，mp=98-102°；[α]25 D=+7.2°(c=0.76,CHCl3)；IR(矿物油)3469,3297,1742,1330,1285,1260,1245,1230,1160,1150,1115,1090,1063,781,742和703cm-1；NMR(300MHz,CDCl3)9.23,8.48,7.95,7.68-7.63,7.53-7.48,6.84,6.68,6.62,6.08,4.82,4.19,3.59和3.19δ；CMR(300MHz,DMSO-d6)172.3,136.1,135.3,131.0,130.0,129.3,129.6,128.7,127.5,127.4,126.2,125.1,124.7,73.9,59.1和53.0δ；MS(m/z)436(M++1),435(M+),388,354,346,258,241,209,196,193,177,119和106；HRMS(m/z)，对C24H21N1O5S1的计算值=435.1140，实施例435.1150。实施例11C-2(2R,3S)-3-(9-蒽磺酰氨基)-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯(Ⅱ)
将(3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯(Ⅰ,0.38g,1.95mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和吡啶(1mL)，用9-蒽磺酰氯(0.536g,1.95mmol)的悬浮液处理该溶液。在23°下搅拌该反应液达90分钟。然后将该反应液倾入二氯甲烷，再用盐酸(1N)和碳酸氢盐水溶液(5％)萃取，在硫酸镁上干燥。在减压下浓缩有机层而得粗产物。将该浓缩物进行色谱处理(硅胶60；乙酸乙酯/甲苯，20/80)而得标题化合物，TLC(硅胶GF)Rf=0.38于(乙酸乙酯/甲苯，2/8)中；NMR(CDCl3,TMS)3.11,3.57,4.18,4.78,6.22,6.59,6.67,7.50,7.55-7.75,7.92,8.09,8.47和9.15δ实施例12A(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷(Ⅲ)
将苯甲醛缩二甲醇(200μl,1.33mmol)和催化量的对-甲苯磺酸(37mg)加入(2R,3S)-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯(Ⅱ，实施例11A,315mg,0.83mmol)于甲苯(5mL)的混合液中。在100°、减压(15mm汞柱)下未用冷凝器而加热该混合物。1小时后完成反应。用乙酸乙酯稀释该粗反应混合物，再用水(2x)洗涤。在硫酸镁上干燥有机层后用柱色谱法(硅胶；用乙酸乙酯/环己烷(35/65)洗脱)纯化该粗物质而得标题化合物，mp=118-120°。实施例12B(2R,4S,SR)-和(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷(Ⅲ-R/S,C2上R和S非对映体的非对映异构混合物)
在催化量的对-甲苯磺酸(170mg,0.9mmol)存在下，用苯甲醛缩二甲醇(4mL,26.4mmol)处理(2R,3S)-3-苯并噻唑磺酰氨基-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯(Ⅱ，实施例11B,3.45g,8.8mmol)于无水甲苯(100mL)中的混合物，并在105°、减压(15英寸汞柱)下搅拌达2小时。TLC分析(硅胶；乙酸乙酯/己烷，30/70)显示两种产物：主产物Rf=0.43，次产物Rf=0.37。用乙酸乙酯(50mL)稀释所得反应混合物，再用水(50mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，减压下除去溶剂。用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷(10/90))纯化而得标题化合物，＂(2R)-＂mp=145-147°；[α]25 D=+81.50°(c=0.60,CHCl3)；IR(矿物油)1739,1450,1433,1320,1255,1228,1204,1172,1132和1107cm-1；NMR(500MHz,DMSO-d6)8.20,8.10,7.70,7.62,7.43,7.30,7.18,6.70,5.72,4.99和3.63δ；CMR(500MHz,DMSO-d6)168.8,166.5,151.4,137.6,135.9,134.9,130.0,128.9,128.3,127.9,127.7,127.6,124.5,122.7,92.8,81.7,65.8和52.4δ；MS(m/z)481(M++1),375,340,310,303,284,261,194,167.133.121和91；HRMS(m/z)，对C24H20N2O5S2+H1的计算值=481.0892，实测值=481.0903:＂(2S)-＂mp=127-130°；[α]25 D=+43.22°(c=0.31,CHCl3)；IR(矿物油)1758,1738,1315,1212,1172,1125,1093,1043和1029cm-1；NMR(500MHz,DMSO-d6)8.39,8.38,7.76,7.52,7.46,6.50,5.54,5.12和3.23δ；CMR(300MHz,CDCl3)168.9,162.7,152.8,138.1,136.6,129.4,128.7,128.5,128.3,128.1,127.9,127.6,127.3,127.1,125.5,122.2,93.5,82.4,65.6和52.4δ；MS(m/z)481(M++1)463,417,385,375,310,303,282,265,224,194,162和121；HRMS(m/z)，对C24H20N2O5S2+H1的计算值=481.0892，实测值=481.0898。实施例12C(S)(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷(Ⅲ)
按实施例9A的总体操作未作重大改变，但起始用(2R,3S)-3-(9-蒽磺酰氨基)-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯(Ⅱ，实施例11C,220mg,0.5mmol)，得标题化合物，
mp=169-171°；IR(矿物油)1755,1749,1312,1304,1243,1229,1218,1146,1113,1105,997,987,736,696和680cm-1；NMR(300MHz,CDCl3)9.12,8.44,7.87,7.46,7.19-7.05,6.96,6.57,5.59,4.85和3.89δ；CMR(300MHz,CDCl3)169.6,138.4,137.1,135.7,131.3,130.7,129.0,128.9,128.8,128.7,128.2,127.9,127.5,127.4,127.2,125.4,125.2,125.0,93.3,82.3,64.5和52.7δ；MS(m/z)524(M++1),523(M+),346,282,254,241,209,193,178,165,105和91；HRMS(m/z)，对C31H25N1O5S1+H1的计算值=524.1531，实测值=524.1525。实施例12C(R)(2R,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷(Ⅲ)
在催化量的甲苯磺酸吡啶鎓(2.5mg,0.01mmo1)存在下，用苯甲醛缩二甲醇(45μl,0.3mmo1)处理(2R,3S)-3-(9-蒽磺酰氨基)-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯(Ⅱ，实施例11C,45mg,0.1mmol)于无水甲苯(1mL)中的悬浮液，并在75°、15英寸/汞的减压下搅拌2小时。HPLC分析(C-18基团连接的硅胶；乙腈/水，65/35；流速为lmL/分以及UV254nm)显示终产物(70.2％，保留时间15.0分)和(3S)-非对映体(3.5％，保留时间17.0分)。用乙酸乙酯(15mL)稀释所得反应混合物，再用水(10mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(10mL)萃取水相。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤后减压除去溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，10/90)纯化而得标题化合物，mp=71-73°；IR(矿物油)1762,1737,1332,1216,1158,1146,1116,1106,1089,1076,1027,755,739,697和681cm-1；NMR(300MHz,CDCl3)9.02,8.39,7.86,7.57-7.50,7.43,7.30-7.25,7.07,6.88,6.67-6.51,6.51-6.44,6.27,5.94,4.84和3.77δ；CMR(300MHz,CDCl3)170.0,137.1,136.2,133.5,130,9,130.5,128.9,128.8,128.6,128.1,128.0,126.9,125.2,124.9,93.1,81.6,68.7和52.6δ；MS(m/z)524(M++1),523(M+),369,354,346,282,265,241,209,193,178,165,121和91；HRMS(m/z)，对C31H25N1O5S1+H1计算值=524.1531，实测值=524.1530。实施例13A(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-5-羧基-1,3-噁唑烷(Ⅳ)
将水(8mL)、甲醇(8mL)和THF(8mL)加入(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷(Ⅲ，实施例12A,1.50g,3.19mmol)。然后加入碳酸钾(1.018g,7.71mmol)。在20-25°下搅拌所得混合物直到由TLC证实反应完毕。5小时后反应完毕，用碱性二氯甲烷(2X)萃取该反应混合物。然后用盐酸酸化水相，用乙酸乙酯萃取。再用水、盐水洗涤乙酸乙酯相，接着在硫酸镁上干燥。浓缩有机相(乙酸乙酯)而得标题化合物，mp=61-65°。实施例13B(2R,4S,5R)-和(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-5-羧基-1,3-噁唑烷(Ⅳ,C2上的R和S非对映体的非对映异构混合物)
用碳酸钾(100mg,0.73mmol)处理(2R,4S,5R)-和(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷(Ⅲ，实施例12B,100mg,0.2mmol)于THF/甲醇/水(1/1/1,3mL)中的悬浮液，再在25°下搅拌3小时。用水(15mL)稀释所得碱性反应混合物，再用乙酸乙酯(15mL)洗涤。接着用盐酸(10％)酸化水相至pH＜2，然后用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，再在减压下除去溶剂而得标题化合物，＂(2R)-＂mp=64-66°；[α]25 D=+47.4°(c=0.61,CHCl3)；IR(矿物油)3064,3034,1761,1414,1368,1316,1237,1211,1171,1128,1100,1076,1028和761cm-1；NMR(300MHz,MeOD)8.19,7.92,7.67,7.60,7.50,7.26-7.10,6.66,5.83和4.81δ；CMR(300MHz,MeOD)172.8,169.1,153.7,140.2,138.3,137.1,131.1,130.7,130.0,129.8,129.5,129.2,128.9,126.3,123.6,95.5,84.8和68.7δ；MS(m/z)467(M++1)450,421,333,303,297,296,270,212,194,132,121和107；HRMS(m/z)，对C23H18N2O5S2+H1计算值=467.0735，实测值=467.0739以及＂(2S)-＂mp=60-61°；[α]25 D=+33.5°(c=0.37,CHCl3)；IR(矿物油)3064,3034,1763,1401,1377,1213,1196,1173,1086,1077和700cm-1；NMR(300MHz,MeOD)8.27,8.14,7.72-7.09,6.72,5.62和4.72δ；CMR(300MHz,MeOD)174.5,164.9,154.4,141.0,139.2,138.3,130.8,129.9,129.7,129.5,129.3,129.1,128.9,126.8,124.0,94.8,85.2和67.8δ；MS(m/z)467(M++1)450,362,324,297,296,270,208,194,148,132,121和107；HRMS(m/z)，对C23H18N2O5S2+H1计算值=467.0735，实测值=467.0730。实施例13C(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-5-羧基-1,3-噁唑烷(Ⅳ)
按实施例13A和13B的总体操作未作重大变化，但起始用(2R,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷[Ⅲ-R，实施例9C(R),210mg,0.4mmol]，得标题化合物，NMR(300MHz,CDCl3)9.19,8.50,7.89,7.52-7.45,7.16-7.08,7.00,6.65,5.61和4.88δ；CMR(300MHz,CDCl3)138.4,137.1,135.7,131.3,130.7,129.1,128.9,128.8,128.2,127.9,127.3,127.1,125.2,125.0,93.3,82.3和64.5δ；MS(m/z)509(M+),194,178,176,151,105,89,76和64.实施例14A 7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13(2R,4S,5R)-和(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-1,3-噁唑烷-5-羧酸酯(Ⅶ)
将(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-5-羧基-1,3-噁唑烷(Ⅳ，实施例13A,323mg,0.711mmol)在20-25°下与甲苯(2.5mL)混合。再往该反应混合物中加入DDC(160mg,0.775mmol)。加入7SDMS浆果赤霉素Ⅲ(Ⅵ,156mg,0.218mmol)，接着加入DMAP(35mg,0.286mmol)，在20-25°下搅拌该反应混合物直至由TLC法证实反应完毕(1小时)。往该反应混合物中加入碳酸氢钠(50％水溶液，10mL)和更多的甲苯(5mL)，然后在20-25°下搅拌2小时。将反应混合物通过中玻璃料(medium frit)过滤以除去脲副产物。过滤后进行相分离，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用碳酸氢钠水溶液(50％)、水和盐水洗涤。在硫酸镁上干燥有机相，过滤后浓缩。将浓缩物用柱色谱法(硅胶；用乙酸乙酯/环己烷(20/80)洗脱)纯化而得标题化合物，Rf=0.3(乙酸乙酯/环己烷(30/70))。实施例14B 7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,4S,5R)-和(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-1,3-噁唑烷-5-羧酸酯(Ⅶ)
往(2R,4S,5R)-和(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-5-羧基-1,3-噁唑烷(Ⅳ，实施例13B,269mg,0.58mmol)和7-SDMSBac(Ⅲ)(107mg,0.15mmol)于甲苯(2mL)的悬浮液中加入DMAP(8mg,0.06mmol)和DCC(105mg,0.51mmol)，在25°下搅拌4小时。在该反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取产物。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷(20/80))纯化而得标题化合物即(2R)-和(2S)-的非对映异构混合物，NMR(500MHz,CDCl3)8.16,8.03,7.77,7.60,7.60-7.45,7.25,7.15,6.70,6.33,6.15,5.90,5.63,4.80,4.79,4.31,4.21,4.09,3.72,3.46,2.19和2.08δ；CMR(500MHz,CDCl3)201.6,169.7,169.1,168.5,167.1,166.7,152.0,140.0,137.5,136.6,134.6,133.7,130.1,130.0,129.2,129.0,128.8,128.7,128.6,128.1,128.0,127.4,127.2,125.2,121.6,94.3,84.2,83.4,80.8,79.1,76.3,75.0,74.9,72.4,72.2,72.0,66.5,58.4,49.2,46.8,43.2,37.4,35.4,33.9,29.7,28.3,26.4,25.6,24.9,21.7,20.9,14.0和10.2δ；MS(m/z)1163(M++1)966,679,637,467,303,268,224,194,119,105,91,73,59和43；HRMS(m/z)，对C61H70N2O15S2Si1+H1计算值=1163.4065，实测值=1163.4043。实施例14C 7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,4S,5R)-和(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-1,3-噁唑烷-5-羧酸(Ⅶ)
按实施例11A和11B的总体操作未作重大改变，但起始用(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-5-羧基-1,3-噁唑烷(Ⅳ，实施例13C,185mg,0.36mmol)和7-SDMS Bac(Ⅲ)(93mg,0.13mmol)，得标题化合物，NMR(300MHz,CDCl3)8.99,8.29,7.93,7.72,7.48,7.36-7.29,7.07,6.99-6.93,6.85,6.48,6.38,6.19,5.80,5.50,4.80,4.73,4.31,4.13,4.02,3.73和3.46δ；CMR(500MHz,CDCl3)202.7,170.8,170.3,170.0,167.9,139.1,138.3,136.4,134.5,132.2,131.6,130.9,130.1,130.0,129.8,129.5,129.2,129.0,128.5,128.3,128.2,126.0,85.1,83.4,81.6,80.0,75.8,73.0,72.8,65.7,59.3,50.1,47.6,44.2,34.7,29.2,29.1,28.8,27.4,26.4,25.8,23.9,22.6,22.0,21.8,21.0,20.8,11.0,9.7,0.0和-2.2δ；MS(m/z)1206(M++1),966,464,346,296,268,241,224,209,193,177,121,105,91,73,59和43；HRMS(m/z)，对C68H75N1O15S1Si1+H1的计算值=1206.4705，实测值=1206.4681。实施例15A 7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅷ)
将THF(13.5mL)和DMF(1.5mL)冷却到-35°，并通过交替抽真空和充氮气3次进行排气。先后加入苯硫酚(0.22mL,2.14mmol)和丁醇钾/THF(1.978M,0.7mL,1.38mmol)。5分钟后，加入7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,4S,5R)-和(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-1,3-噁唑烷-5-羧酸酯(Ⅶ，实施例14A,877mg,0.762mmol)。加完该固体物后，缓慢地将反应混合物升温到-10°。在-10°下搅拌该混合物直至红色淡变成黄色。3小时后撤去冷却浴，使混合物升温至20-25°。在20-25°下搅拌该反应液达1小时再用TLC和HPLC分析。加入溶于水(5mL)的亚硫酸氢钠(241mg,2.31mmol)。在20-25℃下搅拌该混合物，约115小时后完成反应(由TLC证实)得游离胺标题化合物，Rf=0.10(乙酸乙酯/环己烷，75/25)。实施例15B 7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅷ)
在室内真空和搅拌下将7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,4S,5R)-和(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-1,3-噁唑烷-5-羧酸酯(Ⅶ，实施例14B,80mg,0.069mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液排气30分钟。向该混合物中加入苯硫酚(32μl,0.3mmol)和Hunigs碱(87μl,0.5mmol)。在N2气氛和50-55℃下将该混合物搅拌12小时。用水(10mL)淬冷该反应混合物，再用乙酸乙酯(25mL)萃取。用水(5mL×3)回洗有机相，然后用盐酸(5％,3mL)处理。再次用水(5mL)洗涤所得有机溶液，接着在硫酸镁上干燥。过滤后在减压(并加热)下浓缩至干，用柱色谱法(硅胶；甲醇/二氯甲烷(1～5％))纯化残余物而得标题化合物，NMR(300MHz,CDCl3)7.98,7.54,7.41,7.30,7.18,6.32,6.03,5.56,4.82,4.29,4.20,4.04,3.70,2.37,2.15,2.08,1.95,1.72,1.59,1.12,0.83-0.69和0.015δ；CMR(300MHz,CDCl3)202.5,173.7,171.0,170.0,167.8,142.3,141.0,134.5,130.9,130.1,129.5,129.4,128.9,127.7,85.0,81.8,79.6,76.5,75.9,75.6,73.1,72.0,59.3,59.1,47.5,44.0,38.3,36.0,29.1,29.0,28.7,28.3,27.4,23.8,23.6,23.3,21.7,20.9,20.8,15.3,10.9,9.6,0.0和-2.4δ；MS(m/z)878(M++1)698,697,638,637,343,213,182,165,149,136,119,106,105,91,73,59和43；HRMS(m/z)，对C47H63N1O13Si1+H1的计算值=878.4147，实测值=878.4140。实施例15C 7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅷ)
按实施例15A和15B的总体操作未作重大变化，但起始用7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,4S,5R)-和(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-1,3-噁唑烷-5-羧酸(Ⅶ，实施例14C,30mg,0.03mmol)，得标题化合物，NMR(300MHz,CDCl3)7.98,7.54,7.41,7.30,7.18,6.32,6.03,5.56,4.82,4.29,4.20,4.04,3.70,2.37,2.15,2.08,1.95,1.72,1.59,1.12,0.83-0.69和0.015δ；CMR(300MHz,CDCl3)202.5,173.7,171.0,170.0,167.8,142.3,141.0,134.5,130.9,130.1,129.5,129.4,128.9,127.7,85.0,81.8,79.6,76.5,75.9,75.6,73.1,72.0,59.3,59.1,47.5,44.0,38.3,36.0,29.1,29.0,28.7,28.3,27.4,23.8,23.6,23.3,21.7,20.9,20.8,15.3,10.9,9.6,0.0和-2.4δ；MS(m/z)878(M++1),698,697,638,637,343,213,182,165,149,136,119,106,105,91,73,59和43；HRMS(m/z)，对C47H63N1O13Si1+H1的计算值=878.4147，实测值=878.4140。实施例15A(H)7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅷ)
将THF(12.6mL)和DMF(1.4mL)混合后冷却到-35°。通过交替地抽真空和充氮气3次将该溶剂排气。先后加入苯硫酚(0.22mL,2.14mmol)和叔丁醇钾/THF(1.978M,0.7mL,1.38mmol)。5分钟后，加入7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(4S,5R)-4-苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-1,3-噁唑烷-5-羧酸酯(Ⅶ,877mg,0.762mmol)。加完该固体物后，缓慢地将该混合物升温到-10°的反应温度。在-10°下搅拌该混合物直至红色淡变成黄色。1.5小时后撤去冷却浴，使混合物升温至20-25°。在20-25°下搅拌该反应液达10分钟再用TLC和HPLC分析。此时裂解几乎完全了(HPLC法测得1.7％原料)但存在需水解的中间体。分三等份向该混合物中加入硫代硫酸钠(744mg,7.15mmol)和水(20mL)。在20-25°下搅拌该混合物达15小时后进行TLC分析。该混合物含游离胺(Rf=0.10，于乙酸乙酯/环己烷(5/25)中)。实施例16A 7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅸ)
将碳酸氢钠(485mg,5.77mmol)和水(10mL)加入7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅷ，实施例15A)。将该混合物冷却到0°再加入苯甲酰氯(150mL,1.3mmol)。1小时后完成反应，用水稀释反应混合物，再用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水、盐水洗涤后在硫酸镁上干燥。用色谱法处理粗产物(硅胶柱；20％～100％乙酸乙酯)得标题化合物，Rf=0.46(乙酸乙酯/环己烷(1/1))。实施例16B 7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅸ)
在20-25°下搅拌在THF/水(1/1,0.5mL)中的7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅷ，实施例15B,12mg,0.014mmol)达5分钟。向该混合物中加入碳酸氢钠(12mg,0.15mmol)和苯甲酰氯(4μl,0.03mmol)再在25°下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(10mL)稀释所得反应混合物，再用水(5mL)洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤，减压下除去溶剂，用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷(10～30％))纯化产物而得标题化合物，NMR(300MHz,CDCl3)8.04,7.67,7.52,7.43-7.48,7.34-7.25,6.96,6.30,6.08,5.72,4.83,4.70,4.29,4.22,4.10,4.04,3.72,3.50,2.34,2.28,2.23,2.08,1.95,1.82,1.70,1.61,1.19-1.08,0.83-0.69和0.02-0.00δ；CMR(300MHz,CDCl3)202.4,173.3,171.3,170.0,167.8,167.7,140.5,138.8,134.8,134.5,132.7,131.0,130.0,129.8,129.5,129.1,127.9,85.0,82.1,79.5,75.9,75.5,74.0,73.2,61.5,59.4,55.747.5,44.0,38.3,36.0,29.9,29.1,29.0,28.8,27.5,23.8,23.5,21.7,20.9,15.1,15.0,10.9,9.6,0.0和-2.4δ；MS(m/z)982(M++1)698,697,637,372,286,268,240,210,149,133,122,106,105,73,59和43；HRMS(m/z)，对C54H67N1O14Si1+H1计算值=982.4409，实测值=982.4428。实施例16A(H)7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅸ)
将碳酸钾(1.15g,8.32mmol)加入7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅷ，实施例15A(H))。将所得混合物冷却到0°，然后加入苯甲酰氯(150mL,1.3mmol)。1小时后生成N-苯甲酰产物。用水稀释反应混合物，再用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用水、盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。进行色谱处理(硅胶柱；乙酸乙酯，20％～100％乙酸乙酯)得标题化合物，Rf=0.46(乙酸乙酯/环己烷,1/1)。实施例17紫杉酚(Ⅹ)
将7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯(Ⅸ，实施例16,126mg,0.128mmol)溶于乙腈(2.5mL)。在氮气气氛中加入三乙胺三氢氟化物(123mg,0.763mmol)，在50°下搅拌所得混合物直至HPLC法证实反应完成。反应毕，用甲基叔丁基醚萃取该混合物，再用碳酸氢钠溶液洗涤。反萃取该含水洗涤液再合并有机相。用水和盐水洗涤合并的有机相，然后在硫酸镁上干燥，过滤后浓缩而得标题化合物，TLC Rf=0.39(乙酸乙酯/环己烷，75/25)。实施例18(4S,5R)-4-苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷(Ⅲ)
将(2R,3S)-苯基异丝氨酸甲酯(Ⅰ,7.97g,40.8mmol)溶于THF(100mL)并用甲醛水溶液(11.55M,3.5mL)处理。用旋转式蒸发器除去THF以共沸蒸去水。另加75mLTHF重复该操作。然后加入甲苯(约100mL)并且也在减压下除去它。再加入吡啶(50mL)，接着除去大部分吡啶。然后加入吡啶(40mL)并且将该混合物冷却到-13°。再加入4-硝基苯基磺酰氯(9.5g,43.0mmol)，它导致温度升高到-2°。再冷却该反应混合物并搅拌1.5小时，然后升温到20-25°并搅拌4小时。缓慢地加入水(50mL)，再通过过滤分离产物，干燥得标题化合物，mp=160-162实施例19(4S,5R)-4-苯基-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷(Ⅺ)
往(2R,3S)-苯基异丝氨酸甲酯(Ⅰ,1.0g)于THF(50mL)的混合物中加入甲醛水溶液(37％,0.47mL)。数分钟后该混合物变成均匀的。减压下除去THF以共沸蒸去水。然后另加THF(50mL)并且又一次浓缩该混合物。在减压下干燥浓缩物。质子和碳NMR都显示以约2∶1的比形成两种产物。标题化合物是CMR(CDCl3)171.8,139.3,128.6,127.8,126.8,86.7,82.0,68.6和52.3δ。实施例20(2S,3R)-2-氯-3-羟基-3-苯基丙酸(CⅣ)
将(±)2-氯-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(CⅡ和CⅢ，实施例1，5.5g,24mmol，赤型/苏型=14∶3)与脂肪酶MAP-10(1g)于0.2MpH=7.0磷酸盐缓冲液(100mL)中保温。在25°下强列搅拌该反应混合物达6天。由HPLC(nucleosil C-18柱，乙腈/水(30/70)，流速为2ml/分，UV207nm)监调该转化，显示了(CⅡ)和(CⅢ)(60-65％，保留时间10.9分)以及(CⅣ)(40-35％，保留时间1.0分)。用盐酸(5％,15mL)酸化所得反应混合物至pH＜2，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用碳酸钾水溶液(10％,25mL)萃取合并的有机萃取物，再用水(25mL×2)洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥后减压浓缩得残余的三种异构体。用醚(30mL)洗涤合并的水溶液，再用盐酸(10％,50mL)酸化至pH＜2。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取该酸性混合物。将有机相在硫酸镁上干燥后减压浓缩而得粗产物。用重结晶法制备分析样品。将该粗酸(6.7g,mp=76-80°)溶于热氯仿(35mL)。在该混合物中加入庚烷(10mL)。将所得混合物冷却至0°达1小时，然后过滤得标题化合物，mp=98-100°；[α]25 D=+1.95°(c=1.48，甲醇)和-3.9°(c=1.5，氯仿)；NMR(300MHz,CDCl3)7.42-7.39,5.28和4.58δ；MS(m/z)200(M+),165,147,129,119,107,91,79,65和51；HRMS，对C9H9O3Cl的计算值=200.0240，实测值=200.0240。
                                      表A
Figure A9719379000631
                                   表B                                        表C
Figure A9719379000651
                                        表D
Figure A9719379000661
                                      表D(续)
Figure A9719379000671
                                 表E                                         表F
Figure A9719379000691
                                      表F(续)
Figure A9719379000701
                                        表G
Figure A9719379000711

Claims (54)

1．式(Ⅱ)的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯
φ-CH(NHX3)-CH(OH)-CO-O-X1    (Ⅱ)其中X1是：
(1)C1-C8烷基，
(2)C5-C7环烷基，
(3)-CH2-φ，其中-φ被1或2个下列基团任选取代
(a)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I；其中X3是-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基。
2．权利要求1的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)，其中X1是C1、C2或C4如-CH2-CH(CH3)2。
3．权利要求1的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)，其中X3-1是4-硝基苯基。
4．权利要求1的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)，其中X3-1是2,4-二硝基苯基。
5．权利要求1的取代的氨基-3-苯基(2R,3S))异丝氨酸酯(Ⅱ)，它是(2R,3S)-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯。
6．式(Ⅱ)的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯
φ-CH(NHX3)-CH(OH)-CO-O-X1    (Ⅱ)其中X1是：
(1)C1-C8烷基，
(2)C5-C7环烷基，
(3)-CH2-φ，其中-φ被1或2个下列基团任选取代：
(a)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I；其中X3是-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)2-苯并噻唑基，
(2)9-蒽基，
(3)5-甲基-1,3,4-噻二唑基。
7．权利要求6的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)，其中X1是C1、C2或C4如-CH2-CH(CH3)2。
8．权利要求6的取代的氨基-3-苯基(2R,3S)异丝氨酸酯(Ⅱ)，它是：
(2R,3S)-2-苯并噻唑磺酰氨基-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯以及
(2R,3S)-3-(9-蒽磺酰氨基)-3-苯基-2-羟基丙酸甲酯。
9．式(Ⅲ)的噁唑烷酯：其中X1是：
(1)C1-C8烷基，
(2)C5-C7环烷基，
(3)-CH2-φ，其中-φ被1或2个下列基团任选取代：
(a)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I；其中X2是：
(1)-H,
(2)被1或2个下列基团任选取代的-φ
(a)-O-X2-1，其中X2-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I；其中X3是-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基，
(3)2-苯并噻唑基，
(4)9-蒽基，
(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基。
10．权利要求9的式(Ⅲ)的噁唑烷酯，其中X1是C1、C2或C4如-CH2-CH(CH3)2。
11．权利要求9的噁唑烷酯(Ⅲ)，其中X2是-H或者被1或2个-O-X2-1任选取代的-φ，其中X2-1是C1烷基。
12．权利要求9的噁唑烷酯(Ⅲ)，其中X3-1选自4-硝基苯基和2,4-二硝基苯基。
13．权利要求9的噁唑烷酯(Ⅲ)，其中X3-1选自2-苯并噻唑基、9-蒽基和5-甲基-1,3,4-噻二唑基。
14．权利要求9的噁唑烷酯(Ⅲ)，它是：
(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷，
(2R,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷，
(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷，
(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷以及
(2R,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷。
15．式(Ⅳ)的噁唑烷酸
Figure A9719379000051
其中X2是：
(1)-H，
(2)被1或2个下列基团任选取代的-φ
(a)-O-X2-1，其中X2-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I；其中X3是-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基，
(3)2-苯并噻唑基，
(4)9-蒽基，
(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基及其盐。
16．权利要求15的噁唑烷酸(Ⅳ)，其中X2是-H或被1或2个-O-X2-1任选取代的-φ，其中X2-1是C1烷基。
17．权利要求15的噁唑烷酸(Ⅳ)，其中X3-1选自4-硝基苯基和2,4-二硝基苯基。
18．权利要求15的噁唑烷酸(Ⅳ)，其中X3-1选自2-苯并噻唑基、9-蒽基和5-甲基-1,3,4-噻二唑基。
19．权利要求15的噁唑烷酸(Ⅳ)，其中该盐的阳离子是锂、钠、钾和铯。
20．权利要求15的噁唑烷酸(Ⅳ)，它选自下组物质：
(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-5-羧基-1,3-噁唑烷，
(2R,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-5-羧基-1,3-噁唑烷，
(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-5-羧基-1,3-噁唑烷，
(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-5-羧基-1,3-噁唑烷。
21．式(Ⅶ)的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的噁唑烷酯
Figure A9719379000061
其中X2是：
(1)-H，
(2)被1或2个下列基团任选取代的-φ
(a)-O-X2-1，其中X2-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I；其中X3是-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基，
(3)2-苯并噻唑基，
(4)9-蒽基，
(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基；其中R6和R7是：
(1)R6是-H∶-H，而R7是α-H∶β-OR7-1，其中R7-1是-Si(R7-2)3，其中R7-2是C1-C5烷基或C5-C7环烷基或其混合物，以及
(2)R6是R61∶R62，而R7是R71∶R72，其中R61和R62中之一与R71和R72中之一一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R61和R62中的另一个是-H,R71和R72中的另一个也是-H；其中R10是：
(1)α-H∶β-O-CO-CH3和
(2)α-H∶β-O-CO-O-CH2-CCl3；其中R11、R12和R13是：
(1)R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，且R13是-H，
(2)R12和R13一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，且R11是-H。
22．权利要求21的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的噁唑烷酯(Ⅶ)，其中X2是-H或被1或2个-O-X2-1任选取代的-φ，其中X2-1是C1烷基。
23．权利要求21的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的噁唑烷酯(Ⅶ)，其中X3-1选自4-硝基苯基和2,4-二硝基苯基。
24．权利要求21的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的噁唑烷酯(Ⅶ)，其中X3-1选自2-苯并噻唑基、9-蒽基和5-甲基-1,3,4-噻二唑基。
25．权利要求21的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的噁唑烷酯(Ⅶ)，其中
(A)对于紫杉酚来说：
(1)R6是-H∶-H，而R7是α-H∶β-O-Si[C1烷基]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]，
(2)R10是α-H∶β-O-CO-CH3，以及
(3)R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R13则是-H；
(B)对于紫杉酯来说：
(1)R6是-H∶-H，而R7是α-H∶β-O-Si[C1烷基]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]，
(2)R10是α-H∶β-O-CO-O-CH2-CCl3；以及
(3)R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R13则是-H；以及
(C)对于13-(N-(叔丁基氨基羰基)-β-苯基异丝氨酰基)-7-脱氧-Δ6,12-异浆果赤霉素Ⅲ来说：
(1)R6是R61∶R62，而R7是R71∶R72，其中R61和R62中之一与R71和R72中之一一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R61和R62中的另一个是-H,R71和R72中的另一也是-H，
(2)R10是α-H∶β-O-CO-CH3以及
(3)R12和R13一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R11是-H。
26．权利要求21的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的噁唑烷酯(Ⅶ)，其中R7-1选自下列基团：
(1)-Si[C1烷基]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]，
(2)-Si[C1烷基]2[环己基]，
(3)-Si[C1烷基]2[环庚基]以及
(4)-Si[C1烷基]2[C4烷基]。
27．权利要求26的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的噁唑烷酯(Ⅶ)，其中R7-1是(1)-Si[C1烷基]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]。
28．权利要求21的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的噁唑烷酯(Ⅶ)，它是：
7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-1,3-噁唑烷-5-羧酸酯，
7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(4-硝基苯磺酰氨基)-1,3-噁唑烷-5-羧酸酯，
7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-1,3-噁唑烷-5-羧酸酯，
7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-苯并噻唑磺酰氨基-1,3-噁唑烷-5-羧酸酯，
7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-1,3-噁唑烷-5-羧酸以及
7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2S,4S,5R)-2,4-二苯基-3-(9-蒽磺酰氨基)-1,3-噁唑烷-5-羧酸。
29．式(Ⅺ)的噁唑烷
Figure A9719379000091
其中X1是：
(1)C1-C8烷基，
(2)C5-C7环烷基，
(3)-CH2-φ，其中-φ被1或2个下列基团任选取代：
(a)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I。
30．权利要求29的噁唑烷(Ⅺ)，其中X1是C1、C2或C4如-CH2-CH(CH3)2。
31．权利要求29的噁唑烷(Ⅺ)，它是(4S,5R)-4-苯基-5-甲氧基羰基-1,3-噁唑烷。
32．式(CCⅡ)的氨基取代的苯基甘氨酸
Figure A9719379000101
其中X1是：
(1)C1-C8烷基，
(2)C5-C7环烷基，
(3)-CH2-φ，其中-φ被1或2个下列基团任选取代：
(a)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I，其中X3是：
(A)-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基，
(3)2-苯并噻唑基，
(4)9-蒽基，
(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基，
(B)-CO-X3-2，其中X3-2是：
(1)C1-C8烷基，
(2)含一个双键的C1-C8链烯基，
(3)被1～3个选自下列的取代基任选取代的-φ：
(a)C1-C4烷基，
(b)C1-C3烷氧基，
(c)-F、-Cl、-Br、-I,
(d)C1-C3烷基硫基，
(e)-CF3，
(f)C2-C6二烷基氨基，
(g)-OH，
(h)-NO2，
(4)2-或3-呋喃基，
(5)2-或3-噻吩基，
(6)-C(CH3)=CHCH3，
(C)-CO-O-X3-3，其中X3-3是：
(1)C1-C8烷基，
(2)-CH2-φ，
(3)-4-四氢吡喃基，
(D)-CO-NH-X3-4，其中X3-4是：
(1)C1-C8烷基，
(2)被1～3个下列基团任选取代的-φ：
(a)C1-C4烷基，
(b)C1-C3烷氧基，
(c)-F、-Cl、-Br、-I，
(d)C1-C3烷基硫基，
(e)-CF3，
(f)C2-C6二烷基氨基，
(g)-NO2。
33．权利要求32的式(CCⅡ)氨基取代的苯基甘氨酸，其中X1是C1、C2或C4如-CH2-CH(CH3)2。
34．权利要求32的式(CCⅡ)氨基取代的苯基甘氨酸，其中X3是-SO2-X3-1或-CO-X3-2。
35．权利要求34的式(CCⅡ)氨基取代的苯基甘氨酸，其中X3是-SO 2 -X3-1。
36．权利要求32的式(CCⅡ)氨基取代的苯基甘氨酸，它是
(S)-N-(4-硝基苯磺酰基)苯基甘氨酸甲酯，
(S)-N-(2,4-二硝基苯磺酰基)苯基甘氨酸甲酯以及
(S)-N-(苯甲酰基)苯基甘氨酸甲酯。
37．式(CCⅢ)的腈
Figure A9719379000121
其中X3是：
(A)-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基，
(3)2-苯并噻唑基，
(4)9-蒽基，
(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基，
(B)-CO-X3-2，其中X3-2是：
(1)C1-C8烷基，
(2)含一个双键的C1-C8链烯基，
(3)被1～3个选自下列的取代基任选取代的-φ：
(a)C1-C4烷基，
(b)C1-C3烷氧基，
(c)-F、-Cl、-Br、-I，
(d)C1-C3烷基硫基，
(e)-CF3,
(f)C2-C6二烷基氨基，
(g)-OH，
(h)-NO2，
(4)2-或3-呋喃基，
(5)2-或3-噻吩基，
(6)-C(CH3)=CHCH3，
(C)-CO-O-X3-3，其中X3-3是：
(1)C1-C8烷基，
(2)-CH2-φ，
(3)-4-四氢吡喃基，
(D)-CO-NH-X3-4，其中X3-4是：
(1)C1-C8烷基，
(2)被1～3个下列基团任选取代的-φ：
(a)C1-C4烷基，
(b)C1-C3烷氧基，
(c)-F、-Cl、-Br、-I，
(d)C1-C3烷基硫基，
(e)-CF3，
(f)C2-C6二烷基氨基，
(g)-NO2。
38．权利要求37的腈(CCⅢ)，其中X3是-SO2-X3-1或-CO-X3-2。
39．权利要求37的腈(CCⅢ)，其中X3是-SO2-X3-1。
40．权利要求37的腈(CCⅢ)，它是2-羟基-(3S)-(苯甲酰氨基)-3-苯基丙腈。
41．式(CCⅣ)的亚胺其中X1是：
(1)C1-C8烷基，
(2)C5-C7环烷基，
(3)-CH2-φ，其中-φ被1或2个下列基团任选取代：
(a)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(b)-F、-Cl、-Br、-I，其中X3是：
(A)-SO2-X3-1，其中X3-1是：
(1)4-硝基苯基，
(2)2,4-二硝基苯基，
(3)2-苯并噻唑基，
(4)9-蒽基，
(5)5-甲基-1,3,4-噻二唑基，
(B)-CO-X3-2，其中X3-2是：
(1)C1-C8烷基，
(2)含一个双键的C1-C8链烯基，
(3)被1～3个选自下列的取代基任选取代的-φ：
(a)C1-C4烷基，
(b)C1-C3烷氧基，
(c)-F、-Cl、-Br、-I,
(d)C1-C3烷基硫基，
(e)-CF3，
(f)C2-C6二烷基氨基，
(g)-OH,
(h)-NO2,
(4)2-或3-呋喃基，
(5)2-或3-噻吩基，
(6)-C(CH3)=CHCH3，
(C)-CO-O-X3-3，其中X3-3是：
(1)C1-C8烷基，
(2)-CH2-φ，
(3)-4-四氢吡喃基，
(D)-CO-NH-X3-4，其中X3-4是：
(1)C1-C8烷基，
(2)被1～3个下列基团任选取代的-φ：
(a)C1-C4烷基，
(b)C1-C3烷氧基，
(c)-F、-Cl、-Br、-I，
(d)C1-C3烷基硫基，
(e)-CF3，
(f)C2-C6二烷基氨基，
(g)-NO2。
42．权利要求41的亚胺(CCⅣ)，其中X1是C1、C2或C4如-CH2-CH(CH3)2。
43．权利要求41的亚胺(CCⅣ)，其中X3是-SO2-X3-1或-CO-X3-2。
44．权利要求41的亚胺(CCⅣ)，其中X3是-SO2-X3-1。
45．获得对映异构纯的(2S,3R)-2-氯-3-羟基丙酸的方法，该方法包括：
(1)将下式的四种异构体的混合物
φ-CH(OH)-CHCl-CO-O-X1其中X1是：
(a)C1-C8烷基，
(b)C5-C7环烷基，
(c)-CH2-φ，其中该-φ被1或2个下列基团任选取代：
(ⅰ)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(ⅱ)-F、-Cl、-Br、-I，与有效量的脂肪酶在约20～约40°的温度下，在pH约6～约9的缓冲剂存在下接触而生成(2S,3R)-2-氯-3-羟基丙酸；以及
(2)分离所需的(2S,3R)-2-氯-3-羟基丙酸。
46．权利要求45的获得对映异构纯(2S,3R)-2-氯-3-羟基丙酸的方法，其中该脂肪酶是MAP-10。
47．制备式(CⅦ)的酰胺的方法，
Figure A9719379000161
该方法包括将式(CⅥ)的环氧化物
Figure A9719379000162
其中X1是：
(a)C1-C8烷基，
(b)C5-C7环烷基，
(c)-CH2-φ，其中该-φ被1或2个下列基团任选取代：
(ⅰ)-O-X1-1，其中X1-1是C1-C3烷基，
(ⅱ)-F、-Cl、-Br、-I，与氨水在低于70°下接触。
48．权利要求47的制备式(CⅦ)的酰胺的方法，其中X1是C1。
49．权利要求47的制备式(CⅦ)的酰胺的方法，其中该反应是在约20-25°下进行的。
50．甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)
Figure A9719379000171
其中R6和R7是：
(1)R6是-H∶-H，而R7是α-H∶β-OR7-1，其中R7-1是-Si(R7-2)3，其中R7-2是C1-C5烷基或C5-C7环烷基或其混合物，以及其中R10是：
(1)α-H∶β-O-CO-CH3以及
(2)α-H∶β-O-CO-O-CH2-CCl3；其中R11、R12和R13是：
(1)R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R13则是-H。
51．权利要求50的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)，其中(A)对紫杉酚来说：
(1)R6是-H∶-H，而R7是α-H∶β-O-Si[C1烷基]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2],
(2)R10是α-H∶β-O-CO-CH3以及
(3)R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R13则是-H；
(B)对紫杉酯来说：
(1)R6是-H∶-H，而R7是α-H∶β-O-Si[C1烷基]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]，
(2)R10是α-H∶β-O-CO-O-CH2-CCl3；以及
(3)R11和R12一起构成它们连接的碳原子间的第二个键，而R13则是-H。
52．权利要求50的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)，其中R7-1选自下列基团：
(1)-Si[C1烷基]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]，
(2)-Si[C1烷基]2[环己基]，
(3)-Si[C1烷基]2[环庚基]以及
(4)-Si[C1烷基]2[C4烷基]。
53．权利要求50的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)，其中R7-1是(1)-Si[C1烷基]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]。
54．权利要求50的甲硅烷基化浆果赤霉素Ⅲ的苯基异丝氨酸酯(Ⅷ)，它是7-SDMS浆果赤霉素Ⅲ13-(2R,3S)-3-氨基-3-苯基-2-羟基丙酸酯。
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