KR100225535B1 - 파클리탁셀의 제조방법 - Google Patents

파클리탁셀의 제조방법

Info

Publication number
KR100225535B1
KR100225535B1 KR1019970039557A KR19970039557A KR100225535B1 KR 100225535 B1 KR100225535 B1 KR 100225535B1 KR 1019970039557 A KR1019970039557 A KR 1019970039557A KR 19970039557 A KR19970039557 A KR 19970039557A KR 100225535 B1 KR100225535 B1 KR 100225535B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
acid
solvent
oxazolidine
trihaloacetyl
Prior art date
Application number
KR1019970039557A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19980018801A (ko
Inventor
김경수
채기병
문영호
이광옥
김남두
하태희
신정애
이관순
김완주
Original Assignee
정지석
한미약품공업주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 정지석, 한미약품공업주식회사 filed Critical 정지석
Priority to KR1019970039557A priority Critical patent/KR100225535B1/ko
Publication of KR19980018801A publication Critical patent/KR19980018801A/ko
Priority to KR1019990018054A priority patent/KR100266500B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100225535B1 publication Critical patent/KR100225535B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 (a) 하기 화학식 2의 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 염을 용매중에서 축합제 존재하에 하기 화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 커플링시켜 하기 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산을 제조하고; (b) 용매중에서 산 존재하에 옥사졸리딘 측쇄를 개환시키고 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 7-위치가 트리할로아세틸기로 보호된 파클리탁셀을 제조한 다음; (c) 7-위치의 보호기를 용매중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거함을 특징으로하여 하기 화학식 1의 파클리탁셀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서
X 는 할로겐을 나타내고,
R1은 트리할로아세틸을 나타낸다.

Description

파클리탁셀의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 파클리탁셀의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure kpo00006
상기식에서 Ph 는 페닐을 나타내고, Ac 는 아세틸을 나타내며, Bz 는 벤조일을 나타내고, 이하 동일한 의미로 사용된다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 파클리탁셀을 제조하는 과정에서 사용되는 신규한 중간체들 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1의 파클리탁셀은 테르펜 탁산계 유도체로서, 광범위한 항백혈병 및 항종양 활성을 갖는 유망한 암화학요법제로 최근 생물 및 화학 양 분야에서 상당한 관심을 끌고있으며, 미합중국을 비롯한 여러국가에서 이미 그 활성을 인정받아 난소암과 유방암에 대한 약제로서 시판하는 것이 허가되어 있다.
지금까지 파클리탁셀은 주로 서양주목의 일종인 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)의 나무껍질로부터 분리, 제공되어 왔는데, 그 분리 및 정제공정이 매우 까다로울뿐 아니라, 성장이 느린 이들 상록수의 나무껍질에는 파클리탁셀이 소량밖에 함유되어 있지 않기 때문에 파클리탁셀에 대해 점점 증가하는 높은 수요를 충족시키기에는 역부족이었다.
따라서, 최근 화학자들은 파클리탁셀의 제조용으로 실행가능한 반합성 경로(semi-synthesis) 및 이 화합물의 제조에 사용되는 중간체들의 제조방법을 포함한 합성법 개발에 많은 노력을 기울여 왔으나, 발표된 다수의 합성방법들이 완전히 만족스러운 결과를 나타내지는 못하고 있다.
예를들어 국제 특허 제 93/06094 호에는, 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 베타락탐 화합물과 7-트리에틸실릴-박카틴 III를 반응시킨 후 탈보호기화하여 파클리탁셀을 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법이 현재로는 가장 짧은 공정을 통해 파클리탁셀을 제조할 수 있는 방법으로 인정되고 있다.
Figure kpo00007
상기식에서 TES 는 트리에틸실릴을 나타내며 이하 동일한 의미로 사용된다.
그러나, 이 방법은 베타락탐을 이용하여 커플링 반응을 용이하게 수행할 수 있다는 우수성에도 불구하고, 베타락탐 화합물 자체의 합성이 매우 어렵고, 커플링시 무수조건하에 -45℃ 정도의 저온에서 반응을 수행하여야 하며, 탁산의 보호기로 사용된 트리에틸실릴기(TES)를 제거하는 과정에서 유리제품에 대해 강한 부식성을 보일 뿐아니라 취급이 어려운 유독성의 산(즉, 48% HF)을 사용해야 한다는 문제점을 지니고 있다.
또한, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 베타락탐 대신에 옥사졸리딘 화합물을 디사이클로헥실카르보디이미드 또는 2-디피리딜카보네이트 존재하에 7-Troc-박카틴 III와 커플링시키는 기술이 문헌에 공지되어 있다(참조: Commercon, et al., Tetrahedron Letters, pp5185-5188, 1992).
Figure kpo00008
상기식에서
Boc 는 t-부톡시카르보닐을 나타내고, Troc 는 트리클로로에톡시카르보닐을 나타내며, 이하 동일한 의미로 사용된다.
상기 파클리탁셀 제법에서는 반응식 1의 제법에서 사용한 것(-TES)과 다른 탁산의 보호기(-Troc)를 사용하였다. 그러나, 이 새로운 보호기를 사용함에 따라 여러단계의 공정을 거쳐야 하는 불편이 생기게 되었고, 이렇게 여러단계를 거침에도 불구하고 역시 보호기화 및 탈보호기화 공정에서 격렬한 반응조건이 요구되었으며, 이에 따라 수율도 저조하여 오히려 상기 반응식 1 의 방법에 비해서도 바람직하지 못한 것으로 나타났다.
반응식 2의 제법에서는 옥사졸리딘 유도체를 탁산유도체와 커플링시켜 파클리탁셀을 제조하고 있는데, 이러한 목적으로 사용되는 옥사졸리딘 유도체로서 공지된 것으로는 하기 화학식 6의 화합물(참조: 국제 특허 공개 제 WO 94/10169 호) 및 화학식 7의 화합물(참조: 대한민국 특허공개 제 95-703548 호)을 들 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서
Ra는 페닐 또는 RfO를 나타내고, 여기에서 Rf는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐 또는 질소원자를 함유하고 있는 복소환을 나타내며,
Rb및 Rc는 각기 같거나 다른 수소 또는 알킬, 페닐알킬, 페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐을 나타내거나, Rb및 Rc가 함께 4 내지 7원 사이클릭체인을 형성한 것을 나타낸다.
Figure kpo00010
상기식에서
Rd는 수소, 벤조일 또는 RgOCO-을 나타내고, 여기에서 Rg는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 비사이클로알킬을 나타내며,
Re는 트리할로메틸 또는 트리할로메틸이 치환된 페닐을 나타낸다.
상기 화학식 6의 옥사졸리딘 유도체는 옥사졸리딘 환의 2-번 위치에 다양한 치환체가 존재하는 반면 3-번 위치 아민은 반드시 치환된 카르보닐 그룹에 의해 보호된 상태로 존재하고 있다. 그 이유는, 3-번 위치 아민이 보호되어 있지 않다면, 옥사졸리딘환의 아민은 또다른 옥사졸리딘 분자의 5-번 위치 카복실산과 반응할 수 있으며 이러한 부반응은 옥사졸리딘 환과 탁산유도체사이의 반응보다 반응성이 더 커서 옥사졸리딘 유도체와 탁산유도체사이의 커플링반응이 원활히 이루어질 수 없기 때문이다. 또한, 상기 화학식 7의 옥사졸리딘 유도체에서는 3-번 위치 아민의 치환체로서 수소를 포함한 다양한 치환체가 언급되어 있는 반면, 2-번 위치의 치환체로서 단일의 트리할로메틸 또는 트리할로메틸이 치환된 페닐로 한정되어 있다. 즉, 2-번 위치의 치환체가 트리할로메틸 또는 트리할로메틸이 치환된 페닐일 경우에는 3-번 위치 아민에 보호기가 없어도 옥사졸리딘환사이의 커플링과 같은 부반응 없이 목적하는 탁산유도체와의 반응을 수행할 수 있을 것으로 생각된다. 이와 같이 옥사졸리딘환의 3-번 위치 아민이 보호되지 않은 상태로 반응이 진행될 수 있다면 커플링반응후 보호기를 제거하는 별도의 공정이 불필요해지는 등 여러 가지 이점을 기대할 수 있다.
한편, 대한민국 특허출원 제 94-702930 호에는 파클리탁셀을 제조하는 또다른 반응으로서 하기 반응식 3의 제법이 기술되어 있다.
Figure kpo00011
상기 방법에서는 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을 C-13 에 직접 결합된 하이드록시기를 갖는 탁산 또는 그의 염과 커플링시켜 측쇄-함유 탁산 또는 그의 염을 생성한 다음, 이를 개환시키고 탈보호기화시켜 파클리탁셀을 제조하고 있다. 그러나, 이와 같이 2-번 위치에 페닐이 치환된 옥사졸린 유도체 및 트리에틸실릴기에 의해 보호된 탁산 유도체를 커플링 반응의 출발물질로 사용하는 경우에는 커플링후 매우 강한 산조건 및 오랜 반응시간(즉, 1N-HCl(5.5 당량), 0℃, 21시간)을 요구하는 등 옥사졸린환의 개환 및 탈보호기화 공정이 잘 수행되지 않아 생산성이 떨어지는 문제점이 있고, 반응수율도 저조한 문제점이 있다.
이와 같이, 지금까지 개발된 일련의 파클리탁셀 제조법들은 여러 가지 다양한 측쇄 치환체들, 예를들어 베타락탐 유도체, 옥사졸리딘 유도체, 또는 옥사졸린 유도체를 사용하고 있는데 이들은 한결같이 그 자체의 합성 또는 탁산과의 커플링이 까다롭거나, 커플링 후 측쇄 치환체의 개환반응이 잘 수행되지 않는 등의 문제점을 안고 있다.
또한, 파클리탁셀의 합성에 있어 중요한 또 하나의 기술이 탁산의 보호기 선택문제인데, 트리에틸실릴기 또는 트리클로로에톡시카르보닐기 등 현재까지 보고된 보호기들은 모두 그를 제거하는 단계에서, 예를들어 48% HF/피리딘 존재하에 14 시간동안 반응시키거나, 포름산 용매중에서 4 시간동안 반응시키거나, 아연 및 AcOH/ MeOH=1:1, 60oC 조건에서 반응시키거나, 0.5% HCl/EtOH 중에서 30 시간동안 반응시키는 등의 매우 격렬한 산성조건 또는 오랜 반응시간을 필요로 하는 문제점을 가지고 있다. 더구나, 이들은 보호기화 단계에서도, 트리에틸실릴기의 경우 고가의 트리에틸실릴 클로라이드를 과량(20당량)으로 사용해야 하고 (참조: 국제특허 제 93/06094호), 트리클로로에톡시카르보닐의 경우 선택성이 없어 복잡한 합성경로를 통해야 하는 등의 문제점이 있다 (참조: Commercon, et al., Tetrahedron Letters, pp5185-5188, 1992).
이에 본 발명자들은, 파클리탁셀 제조에 있어서 상기 설명한 바와 같은 선행기술들의 문제점을 개선하고 보다 용이하게 효율적으로 파클리탁셀을 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 수년간에 걸쳐 집중적인 연구를 수행한 결과, 옥사졸리딘환의 2-번 위치가 할로메틸기에 의해 이중치환됨과 동시에 3-번 위치의 아민이 보호되지 않은 신규한 옥사졸리딘 유도체를 7-번 위치의 하이드록시기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 신규한 탁산 유도체와 커플링시키게 되면 커플링후 개환 및 보호기 제거반응이 매우 온화한 조건에서 수행됨으로써 간편하게 파클리탁셀을 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 특히, 본 발명자들은 옥사졸리딘환의 2-번 위치가 할로메틸기에 의해 이중치환된 신규한 옥사졸리딘 유도체를 사용하면 3-번 위치의 아민이 보호되지 않은 상태에서도 옥사졸리딘환사이의 커플링반응과 같은 부반응없이 옥사졸리딘 유도체와 탁산유도체사이의 커플링반응이 원활하게 수행될 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 (a) 하기 화학식 2의 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 염을 용매중에서 축합제 존재하에 하기 화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 커플링시켜 하기 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산을 제조하고; (b) 용매중에서 산 존재하에 옥사졸리딘 측쇄를 개환시키고 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 7-위치가 트리할로아세틸기로 보호된 파클리탁셀을 제조한 다음; (c) 7-위치의 보호기를 용매중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거함을 특징으로하여 하기 화학식 1의 파클리탁셀을 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
화학식 2
Figure kpo00012
화학식 3
Figure kpo00013
화학식 4
Figure kpo00014
화학식 5
Figure kpo00015
화학식 1
Figure kpo00016
상기식에서
X 는 할로겐을 나타내고,
R1은 트리할로아세틸을 나타낸다.
본 발명은 또한, 파클리탁셀을 제조하는 본 발명의 방법에서 출발물질로 사용된 신규한 화학식 2의 옥사졸리딘 유도체, 신규한 화학식 3의 탁산유도체 및 그들을 제조하는 각각의 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 파클리탁셀을 제조하는 방법은 하기 반응식 4에 도시한 바와 같이 요약하여 나타낼 수 있다.
Figure kpo00017
상기식에서,
X 및 R1은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 반응식 4의 제조방법에 대해 좀더 자세히 설명하면 다음과 같다.
화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 화학식 2의 옥사졸리딘 유도체를 커플링시켜 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산을 제조하는 단계 (a)의 반응은 바람직하게는 20 내지 60oC의 온도범위에서 수행한다. 이때 사용가능한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1 종 이상을 언급할 수 있다. 커플링 반응시 화학식 3의 화합물에 대해 화학식 2의 옥사졸리딘 유도체를 1.5 내지 3몰배량의 과량으로 사용하는 것이 바람직하지만 동몰량 사용하여 반응시킬 수도 있다. 커플링 반응은 축합제 존재하에 수행하며, 임의로 활성화제의 존재하에 바람직하게 수행할 수 있다. 사용가능한 축합제로는 카르보디이미드류, 예를들어 디사이클로헥실카르보디이미드, 또는 반응성 카보네이트류, 예를들어 2-디피리딜카보네이트를 들 수 있고, 활성화제로는 디알킬아미노피리딘류, 예를들어 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘을 들 수 있다. 일반적으로 축합제는 화학식 2의 옥사졸리딘 화합물에 대해 화학양론적양으로 사용하고 활성화제는 화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III에 대해 화학양론적양 이하의 양으로 사용한다.
단계 (a)에서 제조된 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산에서 측쇄인 옥사졸리딘환을 개환시키는 한편, 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계 (b) 공정은 화학식 4의 화합물에 대해 1 내지 1.5 당량배의 산을 사용하는 약산성 조건에서 10 내지 30분동안 수행될 수 있으며, 이와 같이 강산성의 격렬한 반응조건이 아닌 온화한 조건에서 반응이 잘 이루어지는 것은 바로 출발물질로서 화학식 2의 신규한 옥사졸리딘 유도체를 사용한 효과이다. 반응액의 산도를 조절하기 위하여 사용가능한 산으로는 염산, 황산, 포름산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤조산 등을 언급할 수 있고, 산은 화학식 4의 화합물에 대해 화학양론적양 이상의 양을 사용하는 것이 바람직하나, 가장 빠른 시간내에 반응을 완결하고 부반응을 최소화하기 위하여 1.5 당량배로 사용한다. 또한, 반응용매로는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있으며, 반응은 바람직하게는 -20 내지 60oC 의 온도범위에서 수행한다. 수득된 반응용액을 적절한 염기로 중화시키고 물을 가한후 벤조일클로라이드를 가하여 반응시키면 화학식 5의 7-위치가 트리할로아세틸로 보호된 파클리탁셀을 제조할 수 있다. 반응물질로 사용된 벤조일클로라이드는 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산에 대해 화학양론적양으로, 구체적으로는 1 내지 1.2 당량배로 사용하는 것이 바람직하며, 염기로는 물에 녹을수 있는 염기로서 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 중에서 선택된 1 종 이상을 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산에 대해 과량으로, 바람직하게는 3 내지 20 당량배로 사용한다.
마지막으로 단계 (c)에서는, 화학식 5 화합물의 7-번 위치 트리할로아세틸 보호기를 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거하여 본 발명의 목적화합물인 화학식 1의 파클리탁셀을 제조한다. 이때, 암모니아로는 5 내지 40% 농도의 암모니아수나 동일농도의 암모니아-유기용매 용액을 사용하며, 암모니아의 양은 화학식 5의 화합물에 대해 화학양론적양 또는 그 이상의 양, 바람직하게는 1 내지 5 당량배 범위로 사용한다. 암모니아와 약산과의 염을 사용할 경우 화학식 5의 화합물에 대해 1 내지 5 당량배 범위로 사용하며, 이때 암모니아와 염을 형성할 수 있는 약산은 포름산, 아세트산, 프로피온산 등으로부터 선택하여 사용할 수 있다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있으며, 반응은 바람직하게는 0 내지 60oC 의 온도범위에서 수행한다. 이로써, 지금까지 통상적으로 탁산의 7-번 위치 보호기를 제거하는데 매우 강한 산성조건을 요구했음에 비해 본 발명에서는 암모니아용액 또는 암모니아와 약산과의 염을 이용한 약염기성 또는 거의 중성의 조건에서 극히 용이하게 탁산의 보호기를 제거할 수 있게 되었다.
본 발명에 따른 파클리탁셀의 제조방법에서 출발물질로 사용된 화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III는 그 자체로 신규한 화합물로서 본 발명은 화학식 3의 신규한 탁산 유도체를 제공함을 또다른 목적으로 한다.
화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III는 (d) 하기 화학식 8의 10-데아세틸-박카틴 III를 용매 및 염기의 존재하에 트리할로아세틸할라이드와 반응시켜 하기 화학식 9의 10-데아세틸-7-트리할로아세틸-박카틴 III를 제조한 다음, (e) 제조된 화학식 9의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 아세틸할라이드와 반응시켜 제조할 수 있으며, 이를 요약하여 하기 반응식 5와 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
상기식에서 R1은 앞에서 정의한 바와 같다.
반응식 5의 단계 (d)에서는 화학식 8의 10-데아세틸-박카틴 III에서 7-번 위치의 하이드록시기를 트리할로아세틸로 보호하는 반응을 수행하여 화학식 9의 10-데아세틸-7-트리할로아세틸-박카틴 III를 제조한다. 이 과정에서, 트리에틸실릴을 20 몰배량 가량의 과량으로 사용하거나 비선택성의 트리클로로에톡시카르보닐을 사용하기 위해 여러 단계의 공정을 거쳐야했던 선행기술에서와는 달리, 본 발명에서는 화학양론적양의 트리할로아세틸을 사용하여 선택적으로 탁산의 7-번 위치 하이드록시기를 보호한다. 트리할로아세틸할라이드로는 트리클로로아세틸클로라이드, 트리클로로아세틸브로마이드, 트리브로모아세틸클로라이드, 트리브로모아세틸브로마이드, 트리플루오로아세틸클로라이드, 트리플루오로아세틸브로마이드, 트리요오도아세틸클로라이드, 트리요오도아세틸브로마이드 등을 사용할 수 있으며, 화학식 8의 화합물에 대해 화학양론적양 이상으로, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량배로 사용한다.
이 반응에서 사용가능한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 피리딘 등의 염기성 용매중에서 선택된 1 종 이상을 언급할 수 있는데, 용매로 피리딘을 사용하는 경우에는 별도의 염기를 가하지 않고 직접 반응시킬수 있다. 또한, 사용가능한 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸, DBU, 디이소프로필에틸아민등의 유기염기, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐에톡사이드등의 알콕사이드류, n-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, 소듐하이드리드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등을 언급할 수 있다. 반응은 바람직하게는 -20 내지 60oC 의 온도범위에서 수행한다.
단계 (e)에서는 화학식 9의 1-데아세틸-7-트리할로아세틸-박카틴 III를 용매중에서 염기의 존재하에 아세틸할라이드와 반응시켜 화학식 3의 신규한 7-트리할로아세틸-박카틴 III를 제조한다. 이때, 아세틸할라이드는 화학식 9의 10-데아세틸-7-트리할로아세틸-박카틴 III에 대해 화학양론적양 이상의 양으로, 바람직하게는 1 내지 8 당량배 범위로 사용한다. 사용가능한 용매 및 염기의 종류, 반응온도 범위는 단계 (d)에 대해 언급된 것과 동일하다.
한편, 2-번 위치가 할로메틸기에 의해 이중치환되고 3-번 위치의 아민이 보호되지 않은 하기 화학식 2a의 옥사졸리딘 유도체 역시 신규한 화합물로서, 본 발명은 화학식 2a의 신규한 옥사졸리딘 유도체를 제공함을 목적으로 한다.
Figure kpo00021
상기식에서
X 는 앞에서 정의한 바와 같고,
R 은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
상기 화학식 2a의 옥사졸리딘 유도체의 가장 중요한 특징은 옥사졸리딘환의 2-번 위치에 두 개의 할로메틸 치환체가 존재하는 동시에 3-번 위치 아민이 보호되지 않았다는 점이다. 또한, 이 화합물은 본 발명에 따른 파클리탁셀의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 2 화합물을 포함한다.
화학식 2a 화합물은 하기 화학식 10의 (2R,3S)-페닐이소세린 유도체를 용매중에서 산촉매 존재하에 하기 화학식 11의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있으며, 이 제조방법 역시 본 발명의 대상이 된다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
상기식에서 X 및 R 은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 방법에 따라 제조된 화학식 2a의 화합물은 두가지 타입으로 존재할 수 있는데, 하나는 유리산(free acid) 형태이고 다른 하나는 에스테르 형태이다. 따라서, 만약에 유리산 형태가 바람직하다면 R이 수소인 화학식 10의 화합물을 출발물질로 사용하든지, R이 알킬인 화학식 2a의 화합물이 수득된 경우 추가로 가수분해공정을 수행한다.
기존의 모든 방법들에서는 측쇄 치환체를 합성하기 위하여 페닐이소세린 메틸에스테르를 출발물질로 사용하고 있다. 그러나, 본 발명에서는 페닐이소세린 알킬에스테르 뿐아니라 페닐이소세린으로부터도 옥사졸리딘 유도체가 제조될 수 있다. 즉, 본 발명자들은 신규한 화학식 2의 옥사졸리딘 유도체(R=수소)가 페닐이소세린으로부터 직접 제조될 수 있음을 최초로 발견하였다. 페닐이소세린을 출발물질로 사용하면 페닐이소세린 알킬에스테르를 출발물질로 사용하여 합성하는 경우에 비해 2 단계의 합성공정(페닐이소세린으로부터 페닐이소세린 알킬에스테르를 합성하는 공정 및 제조된 옥사졸리딘 유도체의 알킬에스테르기를 가수분해로 제거하는 공정)을 단축시킬 수 있는 장점을 가지고 있다.
본 발명에 따른 옥사졸리딘 유도체의 제조방법을 간단하게 반응식으로 나타내면 하기 반응식 6과 같다.
Figure kpo00024
상기식에서 X 및 R 은 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 10의 (2R,3S)-페닐이소세린 유도체를 용매중에서 산촉매 존재하에 화학식 11의 할로겐 치환된 아세톤과 반응시키면 R 이 수소 또는 알킬인 화학식 2a의 옥사졸리딘 유도체가 합성된다. 이때, 산촉매로는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 엠버라이트 IR-120 등을 사용할 수 있으며, 용매로는 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있다. 단, R 이 수소인 (2R,3S)-페닐이소세린은 난용성이므로 이 화합물을 출발물질로 사용하는 경우에는 용매중에 소량의 아미드류 용매가 첨가되어야 좋은 수율을 기대할 수 있으며, 첨가되는 아미드의 양이 용매전체부피를 기준으로 1/20 이상이어야 반응시간을 단축시킬 수 있다. 본 반응은 바람직하게는 30 내지 100oC 의 온도범위에서 수행한다.
수득된 화학식 2a의 화합물이 에스테르형태(R=알킬)의 화합물인 경우에는 추가의 가수분해공정을 수행함으로써 R 이 수소인 화학식 2의 화합물을 제조한다. 가수분해제로는 수용성 염기를 사용하는데, 예를들어 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물을 사용하며, R이 알킬인 화학식 2a의 옥사졸리딘 화합물에 대해 바람직하게는 1 내지 2 당량배로 사용한다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 또는 아세토니트릴과 같이 수혼화성 유기용매와 물과의 혼합용매를 사용하며 이때 유기용매와 물의 부피비는 바람직하게는 10:1 내지 100:1이다. 본 반응은 바람직하게는 -20 내지 60oC의 온도범위에서 수행한다. 가수분해가 완료된 후 유기용매를 감압증류로 제거하여 얻어진 화학식 2의 옥사졸리딘 화합물은 무기염상태(RCO2M)로 존재하는데, 이를 유리산 형태(RCO2H)로 전환시켜주기 위하여 산 또는 pH 5 내지 7 범위의 완충액을 사용한다. 이때, 사용가능한 산으로는 염산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 언급할 수 있으며, 가수분해 반응에서 사용한 알칼리 금속 수산화물과 같은 당량으로 사용한다.
이와 같이하여 제조된 화학식 2a의 화합물은, 커플링후 보호기제거시 매우 강한 산조건 및 오랜 반응시간(즉, 1N-HCl (5.5 eq.), 21시간)을 요구하는 2-페닐-2-옥사졸린 유도체(참조: 대한민국 특허출원 제 94-702930 호)에 비해 온화한 반응조건(1-1.5 당량의 산, 10-30분)에서 쉽게 개환반응이 이루어지며 개환과 동시에 보호기가 쉽게 제거되므로 유리하다.
참고로 상기 반응식 6에서 출발물질로 사용된 화학식 10의 (2R,3S)-페닐이소세린 유도체 및 그의 염은 문헌(참조: 미합중국 특허 제 5,420,337 호; 콤머슨 등, Tetrahedron Letters, 33, 5185-5188(1992); 및 김완주등, 한국 특허출원 제 96-7304 호)에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
제조된 화학식 2의 옥사졸리딘 화합물은 산에 불안정하므로 하기 화학식 2b의 화합물과 같이 3차 유기염기와의 염형태로 보관되고 다음 반응에 사용되는 것이 바람직하다.
Figure kpo00025
상기식에서
X 는 앞에서 정의한 바와 같고,
R5, R6및 R7는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 페닐알킬을 나타내거나, R5및 R6이 함께 4 내지 7원 사이클릭체인을 형성할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 10-데아세틸-7-트리클로로아세틸-박카틴 III의 제조
클로로포름 1.35ℓ에 10-데아세틸-박카틴 III 30g(0.055mol)을 용해시킨다음, 피리딘 134㎖ (30eq.)를 적가한후 10분동안 교반하였다. 트리클로로아세틸클로라이드 12g (0.066mol)을 천천히 가하고 실온에서 30분동안 교반한후 트리클로로아세틸클로라이드 3g (0.017mol)을 다시 가한후 20분동안 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물에 물 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트 700㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압증류하였다. 잔류물을 톨루엔 200㎖에 녹인후 0oC로 냉각시켜 생성된 미세한 고체를 여과한후 헥산 200㎖로 세척하여 순수한 표제화합물 36g (수율: 95%)을 수득하였다.
융점: 216oC
[a]D 25= -45.3o(c=1, CHCl3)
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 8.12(d,J=7.3Hz,2H), 7.67-7.49(m,3H), 5.67(d, J=6.9Hz,1H), 5.61-5.55(m,1H), 5.35(s,1H), 5.00(d,J=8.6Hz,1H), 4.90(m,1H), 4.38(d,J=8.5Hz,1H), 4.22(d,J=8.4Hz,1H), 3.99(m,1H), 2.77-2.71(m,1H), 2.32- 1.09(m,18H)
실시예 2: 7-트리클로로아세틸-박카틴 III의 제조
클로로포름 1.25ℓ에 실시예 1에서 제조한 10-데아세틸-7-트리클로로아세틸- 박카틴 III 36g (0.052mol)을 용해시킨다음, 피리딘 125㎖ (30eq.)를 적가한후 10분동안 교반하였다. 여기에 아세틸브로마이드 38g (0.309mol)을 천천히 가하고 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물에 물 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트 700㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압증류하였다. 잔류물을 톨루엔 200㎖에 녹인후 0oC로 냉각시켜 생성된 미세한 고체를 여과한 후 헥산 200㎖로 세척하여 순수한 표제화합물 35.9g (수율: 94%)을 수득하였다.
융점: 180oC
[a]D 25= -62.3o(c=1, CHCl3)
1H NMR(300MHz,CDCl3): δ 8.13(d,J=7.3Hz,2H), 7.67-7.49(m,3H), 6.50 (s,1H), 5.76-5.67(m,2H), 5.00(d,J=8.8Hz,1H), 4.89(m,1H), 4.37(d,J=9.0Hz,1H), 4.19 (d,J=9.4Hz,1H), 4.06(m,2H), 2,73-2.69(m,1H), 2.34-1.11(m,21H)
실시예 3: (4S,5R)-2,2'-디(클로로메틸)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 메틸에스테르의 제조
(2R,3S)-페닐이소세린 메틸에스테르 10.0g (0.051mol), 1,3-디클로로아세톤 6.51g (0.051mol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 0.1g을 아세토니트릴 100㎖에 용해시켰다. 80oC에서 40분동안 교반후 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물에 물 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트 200㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 용매를 감압증류하여 제거하여 표제화합물 14.1g(수율: 90%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ7.47-7.28 (m,5H), 4.64-4.53(m,2H), 3.95(s,2H), 3.84(d,J=6.0Hz,2H), 3.78(s,3H), 3.10(d,J=10.2Hz,1H)
실시예 4: (4S,5R)-2,2'-디(클로로메틸)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 트리에틸아민염의 제조 (방법 I)
실시예 3에서 제조한 (4S,5R)-2,2'-디(클로로메틸)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 메틸에스테르 13.0g (0.043mol)를 메탄올 50㎖에 녹인 후, 여기에 3.0N 수산화리튬 수용액 15.7㎖ (0.047mol)을 적가하였다. 상온에서 30분동안 교반한 후, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물에 물 30㎖와 3.0N 염산수용액 15.7㎖ (0.047mol)를 가하고, 에틸아세테이트 200㎖로 추출하였다. 유기층의 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거한 다음, 트리에틸아민 9.0㎖ (0.065mol)을 적가하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물 15.7g(수율: 94%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ7.52-7.28 (m,5H), 4.57(d,J=7.6Hz,1H), 4.46(d, J=7.6Hz,1H), 3.94-3.81(m,4H), 3.07(q,J=7.1Hz,6H), 1.28(t,J=7.1Hz,9H)
실시예 5 : (4S,5R)-2,2'-디(클로로메틸)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 트리에틸아민염의 제조 (방법 II)
(2R,3S)-페닐이소세린 10.0g (0.055mol), 1,3-디클로로아세톤 7.0g (0.055 mol), 디메틸포름아미드 5㎖ 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 0.1g을 아세토니트릴 100㎖에 녹였다. 반응혼합물을 80oC에서 1시간동안 교반한 후 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물에 물 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트 200㎖로 추출하였다. 유기층의 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거한 다음, 트리에틸아민 11.5㎖ (0.083mol)을 적가하였다. 감압증류에 의해 용매를 제거하여 표제화합물 19g (수율: 88%)을 수득하였다.
실시예 6: 13-[(4S,5R)-2,2'-디(클로로메틸)-4-페닐-1,3-옥사졸리디닐-카르보닐]-박카틴 III의 제조
실시예 4 또는 5 에서 제조한 (4S,5R)-2,2'-디(클로로메틸)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 트리에틸아민염 15.7g (0.040mol) 및 실시예 2 에서 제조한 7-트리클로로아세틸-박카틴 III 9.8g (0.013mol)을 디사이클로헥실카르보디이미드 8.2g (0.040mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.1g과 함께 톨루엔 120㎖에 용해시켰다. 상온에서 1시간동안 교반하여 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트패드에 여과한후, 감압증류하여 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산=1/2 (v/v) 용출액으로 컬럼 크로마토그라피하여 엷은 미색고체의 표제화합물 12.6g (수율: 94.5%)을 수득하였다.
융점: 187oC
[a]D 25= -24.8o(c=0.44, CHCl3)
1H NMR(300MHz,CDCl3): δ 8.03(d,J=7.2Hz,2H), 7.68-7.45(m,8H), 6.39 (s,1H), 6.26 (t,J=8.5Hz,1H),5.76-5.69(m,2H), 5.67-5.62(m,2H), 4.89(d,J=8.4Hz, 1H), 4.65(m,1H), 4.43(d,J=8.2Hz,1H), 4.27(d,J=8.4Hz,1H), 4.11(d,J=7.3Hz,1H), 4.04(s,2H), 3.90(m,1H), 3.82(d,J=9.8Hz,2H), 3.20(d,J=10.5Hz), 2.65(m,1H), 2.15-1.14(m,21H)
실시예 7 : 파클리탁셀의 제조
실시예 6 에서 수득한 커플링된 화합물 12g (0.012mol)을 에틸아세테이트 50㎖에 녹이고, 진한 염산 (1.5㎖, 0.018mol)을 적가한 후 상온에서 20분동안 교반하였다. 반응용액에 중탄산나트륨 12g (0.14mol)을 가하여 중화하고 물 100㎖를 가한 후 벤조일클로라이드 1.7㎖ (0.014mol)를 천천히 적가하였다. 상온에서 10분동안 교반한 후 반응용액을 에틸아세테이트 300㎖로 추출하였다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 수분을 제거하고 용매를 감압증류로 제거한 다음, 잔류물을 메탄올:테트라하이드로푸란(3/1, v/v) 혼합용매 50㎖에 녹였다. 여기에 메탄올에 녹인 2.0M 암모니아 (6.0㎖, 0.012mol)를 적가하고, 상온에서 1시간동안 교반한 후. 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산=2/1 (v/v) 용출액으로 컬럼 크로마토그라피하여 백색고체의 표제화합물 9.39g(수율: 92%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz,CDCl3): δ 8.15(d,J=7.2Hz,2H), 7.76(d,J=7.2Hz,2H), 7.64- 7.37(m,11H), 7.04(d,J=8.8Hz,1H), 6.29(s,1H), 6.25(dd,J=8.9Hz,J=8.9Hz,1H), 5.80(dd,J1=2.5Hz,J2=8.7Hz,1H), 5.69(d,J=7.1Hz,1H), 4.95(dd,J1=2.3Hz,J2=10Hz, 1H), 4.81(dd,J1=2.5Hz,J2=5.0Hz,1H), 4.41(m,1H), 4.32(d,J=8.5Hz,1H), 4.22 (d, J=8.5Hz,1H), 3.83(d,J=6.9Hz,1H), 3.66(d,J=5.3Hz,1H), 2,54-1.16(m,22H)
기존의 파클리탁셀 제법에서는 박카틴 III의 7-번 위치 보호기로서 통상 트리에틸실릴 또는 트리클로로에톡시카르보닐기가 사용되었는데, 이들 보호기의 제거는 강산성의 격렬한 조건을 필요로 하였다. 그러나, 본 발명에서는 파클리탁셀 제조시 7-번 위치 하이드록시기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 박카틴 III를 출발물질로 사용하였는데, 본 발명의 보호된 박카틴 III는 약염기성의 온화한 조건(예를들어, 1 당량배의 암모니아/유기용매, 20oC, 1hr; 또는 1.2 당량배의 암모늄아세테이트/유기용매, 20℃, 3시간)에서 처리함으로써 쉽게 보호기가 제거될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면 경제적이고도 용이하게 파클리탁셀을 합성할 수 있으며, 특히 이와 같이 온화한 조건에서 파클리탁셀을 제조할 수 있게 되었다는 사실은 본 발명을 공업적으로 적용하는 경우에 크게 유리하게 작용할 것으로 예상된다.
본 발명의 또다른 잇점은 박카틴 III와 커플링되는 측쇄치환체로서 옥사졸리딘환의 2-번 위치가 할로메틸기에 의해 이중치환되고 3-번 위치의 아민이 보호되지 않은 신규한 옥사졸리딘 유도체를 사용한 것에 기인한다. 이러한 구조의 옥사졸리딘 유도체는 3-번 위치 아민이 보호되지 않은 상태에서도 자체 커플링과 같은 부반응을 일으키지 않으며 커플링반응 후 수행되는 측쇄치환체의 개환반응이 용이하게 이루어져 생산성을 증가시킬 수 있으므로 유리하다. 더구나, 이 신규의 옥사졸리딘 유도체는 페닐이소세린으로부터 직접 제조될 수 있으므로 공정의 단축과 같은 효과를 가져온다.
본 발명에 따른 파클리탁셀의 제조방법은 이와 같이 제거가 용이한 보호기들을 적절히 사용함으로써 기존의 파클리탁셀 제법에 비해, 보다 온화한 조건에서 반응을 용이하게 수행할 수 있다는 장점을 지닐 뿐아니라, 최종단계에까지 이르는 총수율이 기존 제법들보다 높은 효과를 갖고 있다.

Claims (20)

  1. (a) 하기 화학식 2의 옥사졸리딘 유도체 또는 그의 염을 용매중에서 축합제 존재하에 하기 화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 커플링시켜 하기 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산을 제조하고; (b) 용매중에서 산 존재하에 옥사졸리딘 측쇄를 개환시키고 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 7-위치가 트리할로아세틸기로 보호된 파클리탁셀을 제조한 다음; (c) 7-위치의 보호기를 용매중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거함을 특징으로하여 하기 화학식 1의 파클리탁셀을 제조하는 방법 :
    화학식 2
    Figure kpo00026
    화학식 3
    Figure kpo00027
    화학식 4
    Figure kpo00028
    화학식 5
    Figure kpo00029
    화학식 1
    Figure kpo00030
    상기식에서
    X 는 할로겐을 나타내고,
    R1은 트리할로아세틸을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 클로로이고, R1이 트리클로로아세틸인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 (a)에서 용매가 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 펜탄, 헥산, 헵탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 단계 (a)에서 축합제가 카르보디이미드 또는 반응성 카보네이트인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 단계 (a) 반응을 활성화제인 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재하에 수행하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 단계 (b)에서 용매가 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 단계 (b)에서 염산, 황산, 포름산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 벤조산 중에서 선택된 1 종의 산을 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산에 대해 1.5 당량배 사용하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 단계 (b)에서 벤조일클로라이드를 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산에 대해 1 내지 1.2 당량배 사용하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 단계 (b)에서 염기가 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 단계 (c)에서 5 내지 40% 농도의 암모니아수나 동일농도의 암모니아-유기용매 용액을 사용하며, 암모니아의 양은 화학식 5의 화합물에 대해 1 내지 5 당량배 범위로 사용하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 단계 (c)에서 암모니아와 약산과의 염이 암모니아와 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과의 염이며, 이들 염을 화학식 5의 화합물에 대해 1 내지 5 당량배 사용하는 방법.
  12. 하기 화학식 3의 탁산 유도체 :
    화학식 3
    Figure kpo00031
    상기식에서 R1은 트리할로아세틸을 나타낸다.
  13. 제 12 항에 있어서, R1이 트리클로로아세틸인 화합물.
  14. (d) 하기 화학식 8의 10-데아세틸-박카틴 III를 용매 및 염기의 존재하에 트리할로아세틸할라이드와 반응시켜 하기 화학식 9의 10-데아세틸-7-트리할로아세틸- 박카틴 III를 제조한 다음, (e) 제조된 화학식 9의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 아세틸할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여 제 12 항에 정의된 화학식 3의 탁산 유도체를 제조하는 방법 :
    화학식 8
    Figure kpo00032
    화학식 9
    Figure kpo00033
    상기식에서 R1은 제 12 항에서 정의한 바와 같다.
  15. 제 14 항에 있어서, 단계 (d)에서 트리클로로아세틸클로라이드, 트리클로로아세틸브로마이드, 트리브로모아세틸클로라이드, 트리브로모아세틸브로마이드, 트리플루오로아세틸클로라이드, 트리플루오로아세틸브로마이드, 트리요오도아세틸클로라이드 및 트리요오도아세틸브로마이드 중에서 선택된 1 종의 트리할로아세틸할라이드를 화학식 8의 화합물에 대해 1 내지 1.5 당량배 사용하는 방법.
  16. 제 14 항 또는 15 항에 있어서, 트리할로아세틸할라이드가 트리클로로아세틸클로라이드인 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 단계 (e)에서 아세틸할라이드를 화학식 9의 화합물에 대해 1 내지 8 당량배 사용하는 방법.
  18. 제 14 항 또는 17 항에 있어서, 아세틸할라이드가 아세틸브로마이드인 방법.
  19. 제 14 항에 있어서, 단계 (d) 또는 (e)에서 사용된 용매가 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 펜탄, 헥산, 헵탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 피리딘 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
  20. 제 14 항에 있어서, 단계 (d) 또는 (e)에서 사용된 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, DBU, 디이소프로필에틸아민, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐에톡사이드, n-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, 소듐하이드리드 및 리튬비스트리메틸실릴아미드 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
KR1019970039557A 1996-08-27 1997-08-20 파클리탁셀의 제조방법 KR100225535B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970039557A KR100225535B1 (ko) 1996-08-27 1997-08-20 파클리탁셀의 제조방법
KR1019990018054A KR100266500B1 (en) 1997-08-20 1999-05-19 Novel oxazolidine derivatives and process for preparing the same

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR101996035754 1996-08-27
KR96-35754 1996-08-27
KR19960035754 1996-08-27
KR1019970039557A KR100225535B1 (ko) 1996-08-27 1997-08-20 파클리탁셀의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980018801A KR19980018801A (ko) 1998-06-05
KR100225535B1 true KR100225535B1 (ko) 1999-10-15

Family

ID=19470938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970039557A KR100225535B1 (ko) 1996-08-27 1997-08-20 파클리탁셀의 제조방법

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6130336A (ko)
EP (1) EP0923565B1 (ko)
JP (1) JP3294280B2 (ko)
KR (1) KR100225535B1 (ko)
AR (1) AR009349A1 (ko)
AT (1) ATE208383T1 (ko)
AU (1) AU3953297A (ko)
DE (1) DE69708126T2 (ko)
DK (1) DK0923565T3 (ko)
ES (1) ES2167777T3 (ko)
ID (1) ID19799A (ko)
IL (1) IL121599A (ko)
PT (1) PT923565E (ko)
TR (1) TR199700863A2 (ko)
WO (1) WO1998008832A1 (ko)
YU (1) YU35997A (ko)
ZA (1) ZA977596B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
IT1308636B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Indena Spa Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii.
US6900342B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
DE602006021546D1 (de) * 2006-05-12 2011-06-09 Indena Spa Verfahren zur Herstellung eines Taxanderivats
WO2016098015A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Khashayar Karimian New efficient methods for the synthesis of taxane derivatives such as docetaxel and their structural analogous, and a method for the preparation thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948919A (en) * 1993-02-05 1999-09-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
FR2740451B1 (fr) * 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
AU708545B2 (en) * 1996-05-08 1999-08-05 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare taxol
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels

Also Published As

Publication number Publication date
EP0923565A1 (en) 1999-06-23
YU35997A (sh) 1999-09-27
IL121599A (en) 2004-06-20
KR19980018801A (ko) 1998-06-05
PT923565E (pt) 2002-04-29
DE69708126T2 (de) 2002-07-11
TR199700863A3 (tr) 1999-10-21
JP2000501425A (ja) 2000-02-08
ES2167777T3 (es) 2002-05-16
ID19799A (id) 1998-08-06
DE69708126D1 (de) 2001-12-13
DK0923565T3 (da) 2001-12-27
ATE208383T1 (de) 2001-11-15
AU3953297A (en) 1998-03-19
ZA977596B (en) 1998-04-06
WO1998008832A1 (en) 1998-03-05
IL121599A0 (en) 1998-02-08
AR009349A1 (es) 2000-04-12
TR199700863A2 (xx) 1999-10-21
US6130336A (en) 2000-10-10
JP3294280B2 (ja) 2002-06-24
EP0923565B1 (en) 2001-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3394284B2 (ja) 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成
PL164539B1 (pl) S p o só b w ytw arzan ia ß -am idoestru stan ow iacego pólprodukt do syn tezy tak so lu®Pierwszenstwo:31.05.1989,US,89 359634@Uprawniony z patentu:29.09.1989,US,89 415028FLORIDA STATE UNIVERSITY, Tallahassee, US0 Numer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:285404 PL PL
CZ283581B6 (cs) Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu
JPH08501790A (ja) タキサン誘導体の製造法
KR101216885B1 (ko) 10-데아세틸-ｎ-데벤조일-파클리탁셀의 반합성 제조 방법
KR100660663B1 (ko) 10-데아세틸바카틴 ⅲ으로부터 탁산류의 제조 방법
KR100225535B1 (ko) 파클리탁셀의 제조방법
KR100545436B1 (ko) 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법
EP0776322B1 (en) Method for the preparation of taxol and its derivatives
CZ293508B6 (cs) Fenylisoserinestery silylového baccatinu III
US6506905B1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
RU2326876C2 (ru) Способ получения паклитаксела
US6891050B2 (en) Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs
KR0162161B1 (ko) 탁솔의 제조방법
US20030229135A1 (en) Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl)ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids
KR101032761B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
KR100189381B1 (ko) 옥사졸린유도체 및 그의 제조방법
KR100250241B1 (ko) 파클리탁셀의제조방법
EP1370541B1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
CA2723654A1 (en) Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
AU2001246805A1 (en) Method of preparation of paclitaxel (Taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
KR19990069272A (ko) (3r,4s)-3-히드록시-4-페닐아제티딘-2-온의 제조방법과 그 중간체
KR20090132281A (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100308

Year of fee payment: 12

LAPS Lapse due to unpaid annual fee