KR101003820B1 - 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 - Google Patents

도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 온화한 조건에서 용이하게 제거되는 보호기들을 포함하며 도세탁셀의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 중간체 및 이들 중간체를 이용하여 간편하고 경제적으로 도세탁셀을 고 수율과 고 순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112008044022352-pat00001
도세탁셀, 10-데아세틸바카틴 III, (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산, 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III, 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III

Description

도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한 중간체{A method for preparing docetaxel and new intermediates for preparing the same}
본 발명은 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 온화한 조건에서 용이하게 제거되는 보호기들을 포함하며 도세탁셀의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 중간체 및 이들 중간체를 이용하여 간편하고 경제적으로 도세탁셀을 고 수율과 고 순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
도세탁셀(Docetaxel)은 광범위 항암효능을 갖는 잘 알려진 강력한 항암성분으로 하기 구조식 (I)로 표현된다.
Figure 112008044022352-pat00002
상기화합물을 함유한 약제학적 제제는 비소세포폐암이나 여성의 난소암과 유방암 등의 치료에 유용하게 사용되고 있다.
도세탁셀은 천연물에서 얻어지는 화학식 (II)으로 표시되는 10-데아세틸바카틴 III를 출발물질로 하는 반합성법에 의해 제조되어 진다. 도세탁셀을 제조하기 위해서는 출발물질인 10-데아세틸바카틴 III의 13번 위치에 페닐아이소세린 유도체를 도입해야 한다. 그러나 10-데아세틸바카틴 III에는 모두 4개의 하이드록시기가 존재하며 이들 중 7번과 10번의 하이드록시기가 13번의 하이드록시기 보다 더 좋은 반응성을 가지고 있어서 13번의 하이드록시기에 페닐아이소세린 유도체를 도입하기 위해서는 반응에 앞서 7번과 10번의 하이드록시기를 보호해야 한다. 이러한 10-데아세틸바카틴 III의 7번과 10번 하이드록시기를 보호하기 위해 트라이에틸실릴기와 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐기 등의 보호기를 도입하는 방법이 공지되어 있다(미국특허 제5,254,703호, 한국특허출원 제1987-0007752호).
또한 페닐아이소세린 유도체를 10-데아세틸바카틴 III에 도입하는 과정에서도 페닐아이소세린의 아미노기와 하이드록시기를 적절히 보호하는 과정이 필요하다. 고리화되지 않은 페닐아이소세린 유도체의 경우 10-데아세틸바카틴 III와의 커플링반응이 용이하지 않을 뿐만 아니라 하이드록시기가 결합된 탄소원자의 입체구조가 라세미화되기 때문에 대부분의 선행기술의 경우 고리화된 페닐아이소세린 유도체를 반응에 사용되고 있다.
대한민국특허등록 206457호와 대한민국특허공개 1995-7004286호, 대한민국특허등록 255460호, 대한민국특허등록 311198호 등에는 하기 화학식 (IX)으로 표시되는 고리화된 페닐아이소세린 유도체와 하기 화학식 (X)로 표시되며 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐기로 보호된 10-데아세틸바카틴 III 유도체를 반응시켜 도세탁셀을 제조하고 있다.
Figure 112008044022352-pat00003
상기 식에서 R1과 R2는 하나 이상의 아릴(페닐)라디칼로 임의적으로 치환된 C1-C4를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 아릴(페닐)을 나타내고, 또는 대안적으로 R1과 R2는 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 4 내지 7-환의 고리를 형성한다. G1과 G2는 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐 라디칼 또는 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐 라디칼로 전환될 수 있는 라디칼이다.
화학식 (X)로 표시되는 10-데아세틸바카틴 III 유도체를 제조하는 방법은 대한민국특허등록 90972호에 자세히 기재되어 있다. 구체적으로는 화학식 (II)로 표시되는 10-데아세틸바카틴 III와 2,2,2-트라이클로로에틸클로로포메이트를 반응시켜 7번과 10번의 하이드록시기가 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐기로 보호된 10-데아세틸바카틴 III를 93%의 수율로 얻었다고 기재되어 있다. 또한 도세탁셀 합성의 마지막 단계에서 보호기를 제거하는 반응은 초산을 반응용매로 사용하고 아연과 60℃에서 반응시켜 90%의 수율로 보호기를 제거하고 있다. 그러나 이 방법 또한 보호기 제거반응에서 매우 격렬한 산성 조건을 사용하는 문제가 있으며, 이러한 문제들로 인하여 예기치 않은 부산물이 다량 생성되어 최종 화합물의 정제에 어려움이 있다. 도세탁셀을 제조하는 과정에서 다양한 부산물이 생성된다는 사실은 선행문헌(R.Vasu Dev 등, Jouranl of Pharmaceutical And Biomedical Analysis 40 (2006) 614-622)에 잘 기재되어 있다.
상기 화학식 (IX)으로 표시되는 고리화된 페닐아이소세린 유도체 또한 보호기 제거반응에서 격렬한 산성조건을 필요로 하며 이 때문에 아미노기에 결합되어 있는 t-부톡시카보닐기가 함께 제거되는 문제점을 가지고 있다. 또한 도세탁셀과 같은 탁산계 화합물들은 강산성뿐만 아니라 약염기성의 반응조건에서도 불안정하기 때문에 이러한 조건에 노출될 경우 많은 부산물을 생성하는 심각한 문제점을 가지고 있다.
대한민국특허등록 297197호와 대한민국특허등록 301237호에서는 각각 하기 화학식 (XI)로 표시되는 페닐아이소세린 유도체와 하기 화학식 (XII)로 표시되는 페닐아이소세린 유도체를 이용하여 도세탁셀을 제조하고 있다. 이들 유도체들은 상기 화학식 (IX)으로 표시되는 페닐아이소세린 유도체보다 상대적으로 온화한 조건에서 페닐아이소세린의 보호기를 제거할 수 있었으나 보호기 제거공정에서 10-데아세틸바카틴 III의 보호기로 사용된 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐기를 제거하기 위해 여전히 강산성의 격렬한 반응조건을 사용해야 하는 문제점을 가지고 있다.
Figure 112008044022352-pat00004
상기 식에서 R1은 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO-라디칼을 나타내고, R3는 수소원자 또는 임의로 치환된 알릴 라디칼을 나타낸다.
Figure 112008044022352-pat00005
상기 식에서 R4는 수소 원자를 나타내거나 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-을 나타내고(R2의 정의는 상기 특허등록공보 참고), R3는 트라이할로메틸 라디칼 또는 트라이할로메틸 라디칼에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
국제특허공개 2006-135692호에서는 하기 화학식 (XIII)로 표시되는 베타락탐 화합물과 하기 화학식 (XIV)로 표시되는 10-데아세틸바카틴 III 유도체를 반응시켜 도세탁셀을 제조하고 있다.
Figure 112008044022352-pat00006
그러나 이 방법은 베타락탐을 이용하여 커플링 반응을 용이하게 수행할 수 있다는 우수성에도 불구하고, 베타락탐 화합물 자체의 합성이 어렵고, 커플링반응시 무수조건하에 -45℃정도의 저온에서 반응을 수행하여야 하며, 10-데아세틸바카틴 III의 보호기로 사용된 실릴기를 제거하는 과정에서 강산성의 산을 사용해야 하는 문제점을 지니고 있다.
대한민국특허공개 2007-62533호에서는 하기 화학식 (XV)으로 표시되는 페닐아이소세린 유도체와 하기 화학식 (XVI)로 표시되는 10-데아세틸바카틴 III 유도체를 반응시켜 도세탁셀을 제조하고 있다.
Figure 112008044022352-pat00007
그러나 이 반응공정에서 사용되는 10-데아세틸바카틴 III의 보호기가 도입단계 및 제거단계의 반응에서 낮은 수율을 보여주고 있으며 화학식 (XV)으로 표시되는 페닐아이소세린 유도체의 제조에 다수의 추가공정을 필요로 하는 문제점을 지니고 있다. 또한 10-데아세틸바카틴 III의 보호기로 사용된 트라이클로로아세틸기가 약염기성의 조건에서도 매우 불안정해지는 문제점도 발견되고 있다.
미국특허 5,254,703호에는 10-데아세틸바카틴 III의 보호기로 트라이에틸실릴기를 사용하고 있다. 도세탁셀 합성의 마지막 단계에서 이 보호기를 제거하기 위해서는 강산인 염산을 사용하고 있으며 이때의 수율은 90%이다. 그러나 10-데아세틸바카틴 III의 하이드록시기들 중 트라이에틸실릴 클로라이드와의 반응성은 7번>13번>>10번의 순서로 7번과 10번의 하이드록시기만을 선택적으로 보호하기에는 적합하지 못하다. 실제로 10-데아세틸바카틴 III와 트라이에틸실릴 클로라이드를 반응시켜 7번과 10번이 보호된 10-데아세틸바카틴 III가 얻어지는 수율은 14%에 불과하다(참고문헌: Tetrahedron 55 (1999) 6567~6576).
이에 본 발명자들은 상기와 같은 공지 기술의 문제점을 해결하여 도세탁셀의 제조에 사용하기 더욱 용이한 페닐아이소세린과 10-데아세틸바카틴 III의 새로운 보호기를 개발하기 위하여 연구를 계속한 결과, 페닐아이소세린 유도체의 2번 위치의 하이드록시기와 3번 위치의 아미노기가 1,1-다이클로로아세톤에 의해 동시에 보호된 옥사졸리딘 유도체를 7번 및 10번 위치의 하이드록시기가 트라이브로모아세틸기에 의해 보호된 탁산유도체와 커플링시키면 커플링반응 후 보호기 제거반응이 매우 온화한 조건에서 수행됨으로써 간편하게 도세탁셀을 제조할 수 있음을 알 수 있었다.
즉, 본 발명자들은 페닐아이소세린 유도체의 2번 위치의 하이드록시기와 3번 위치의 아미노기가 1,1-다이클로로아세톤에 의해 동시에 보호된 신규한 옥사졸리딘 유도체를 사용하면 3번 위치의 아미노기의 친핵성 반응성이 여전히 남아 있는 상태에서 탁산유도체와의 커플링반응이 원활이 수행될 수 있다는 사실을 발견하였다. 또한 본 발명자들은 10-데아세틸바카틴 III의 7번과 10번 하이드록시기가 트라이브로모아세틸 보호기에 의하여 선택적으로 용이하게 보호될 뿐만 아니라 온화한 조건에서도 용이하게 보호기 제거반응이 수행될 수 있다는 사실을 발견하고, 신규한 탁산 유도체와 그의 합성법을 개발하였다.
본 발명의 목적은 강력한 항암 효과를 갖는 도세탁셀의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 중간체인 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III(III), 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III(VII), 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀(VIII)을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 중간체를 이용하여 경제적으로 고 수율과 고 순도의 도세탁셀을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 상기 및 기타의 목적들은 하기 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
본 발명은 상기한 목적으로 달성하기 위하여,
(i) 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염을 하기 화학식 (III)으로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III와 커플링반응시켜 하기 화학식 (VII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III를 제조하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 얻어진 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III를 용매 중에서 산 존재하에 페닐아이소세린의 보호기를 제거하고 염기 존재하에 다이-t-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀을 제조하는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)에서 얻어진 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀의 7번과 10번 위치의 보호기를 반응용매 중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거하는 단계로 이루어지는 도세탁셀의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008044022352-pat00008
Figure 112008044022352-pat00009
Figure 112008044022352-pat00010
Figure 112008044022352-pat00011
Figure 112008044022352-pat00012
상기 식에서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 페닐알킬을 나타내거나, R1 및 R2가 함께 4 내지 7환의 사이클릭체인을 형성할 수 있고, 바람직하기는 R1, R2 및 R3이 에틸이다.
본 발명은 도세탁셀의 제조를 위하여 사용되는 출발물질인 페닐아이소세린과 10-데아세틸바카틴 III에 새로운 보호기를 도입함으로써 보호기 제거단계에서 강산을 사용하거나, 유독성 기체를 발생시키는 시약을 시용하지 않고 중성이나 약 염기성의 온화한 조건에서도 보호기를 용이하게 제거할 수 있는 새로운 방법을 제공한다. 특히 대한민국특허공개 2007-62533호에서 탁산의 보호기로 사용하고 있는 트라이클로로아세틸기는 불안정하여 커플링반응 및 다이-t-부틸 다이카보네이트를 도입하는 반응 중에 보호기가 제거되어 부산물이 생성되는데 비해 본 발명에서 사용하는 탁산 보호기인 트라이브로모아세틸은 상대적으로 안정하여 보호기로서의 역할이 매우 우수하다.
본 발명에 따르면, 도세탁셀의 제조를 위하여 사용되는 화합물인 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염과 화학식 (III)으로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III로의 보호기 도입과정이 매우 용이하고 커플링반응 또한 매우 용이하게 진행할 뿐만 아니라, 도입되었던 보호기는 그 어떤 선행기술보다도 온화한 조건에서 용이하게 제거될 수 있다. 결국 이러한 장점들은 도세탁셀의 대량합성공정을 더욱 용이하게 하고 있다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이해될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.
본 발명에 따른 도세탁셀의 제조방법은,
(i) 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염을 하기 화학식 (III)으로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III와 커플링반응시켜 하기 화학식 (VII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III를 제조하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 얻어진 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다 이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III를 용매 중에서 산 존재하에 페닐아이소세린의 보호기를 제거하고 염기 존재하에 다이-t-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀을 제조하는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)에서 얻어진 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀의 7번과 10번 위치의 보호기를 반응용매 중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거하는 단계를 포함한다.
Figure 112008044022352-pat00013
Figure 112008044022352-pat00014
Figure 112008044022352-pat00015
Figure 112008044022352-pat00016
Figure 112008044022352-pat00017
상기 식에서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 페닐알킬을 나타내거나, R1 및 R2가 함께 4 내지 7환의 사이클릭체인을 형성할 수 있고, 바람직하기는 R1, R2 및 R3이 에틸이다.
이하, 본 발명에 따른 도세탁셀의 제조방법을 단계별로 더욱 상세히 설명한다.
제1단계: 7,10- 비스 ( 트라이브로모아세틸 )-13-[(4S,5R)-2- 다이클로로메틸 -2-메틸-4- 페닐 - 옥사졸리딘 -5- 카보닐 ]-10- 데아세틸바카틴 III ( VII )의 제조
화학식 (VII)로 나타나는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III은 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염을 화학식 (III)으로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III와 커플링반응시켜 제조한다.
(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염(VI)은 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III(III)에 대하여 당량 이상으로, 바람직하게는 3 내지 4.5 당량배로 사용한다.
이 반응에 사용가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산, 메틸아이소부틸케톤, 아세토나이트릴, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드로부터 선택된 1 종 이상이 있다.
커플링반응은 축합제의 존재하에 수행하며, 임의로 활성화제의 존재하에 바람직하게 수행할 수 있다. 사용가능한 축합제로는 다이사이클로헥실카보다이이미드, 다이아이소프로필카보다이이미드 또는 2-다이피리딜카보네이트가 있으며, 활성화제로는 4-다이메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘이 있다. 일반적으로 축합제는 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염에 대하여 당량으로 사용하고 활성화제는 화학식 (III)으로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III에 대하여 당량 이하의 양으로 사용한다. 바람직한 반응온도는 0 내지 30℃이며 반응시간은 2 내지 5시간이다.
상기 방법으로 얻어진 생성물은 통상적인 방법에 따라 반응용매가 여과 및 농축되고, 추가로 정제될 수 있다. 예를 들면, 생성물을 포함하는 반응용액을 셀라이트 패드에 여과하여 감압농축하고, 다이클로로메탄에 녹여 실리카겔에 흡착시킨 후 에틸아세테이트와 헥산을 용출용액으로 사용하여 칼럼크로마토그래피를 한 다음, 에틸아세테이트와 헥산으로 결정화 하면 목적 화합물을 두 가지 이성질체의 혼합물로 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용하는 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염은 하기 화학식의 (IV)로 표시되는 (2R,3S)-페닐아이소세린 에스터를 반응용매 중에서 산 촉매 존재하에 1,1-다이클로로아세톤과 반응시켜 하기 화학식의 (V)로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 에스터를 제조하고, 이를 수용성염기를 사용하여 가수분해한 후 트라이알킬아민을 가하여 용이하게 제조할 수 있다.
Figure 112008044022352-pat00018
상기 식에서 R은 C1-C4 알킬이다.
이때 사용할 수 있는 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산, 아세토나이트릴, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있고, 산 촉매로는 p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산, 피리디늄 p-톨루엔 설폰산이 사용될 수 있다. 반응온도는 30℃ 내지 반응용매의 비점 범위 내인 것이 바람직하다.
상기 방법으로 얻어진 화학식 (V)로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 에스터는 수용성염기의 수용액을 사용하여 가수분해하고, 산성조건에서 유리산으로 전환시킨 다음, 트라이알킬아민과 반응시키면 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염이 얻어진다. 사용될 수 있는 수용성 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 사용하며 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴과 같은 물과 섞일 수 있는 용매와 물과의 혼합용매를 사용한다. 바람직한 반응온도는 0 내지 30℃이다. 가수분해된 화합물을 유리산으로 전환시켜주기 위해서는 산을 사용해야 하는데 이때 사용가능한 산으로는 염산, 포름산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산을 사용할 수 있으며, 가수분해 반응에서 사용한 알칼리 금속 수산화물과 같은 당량으로 사용한다. 이렇게 제조된 옥사졸리딘 화합물은 산에 불안정하므로 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염과 같이 3차 유기염기와의 염형태로 보관되고 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 화학식 (III)으로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III는 본 출원인의 선출원인 대한민국특허출원 2006-23121호에 기재된 바와 같이 하기 화학식의 (II)로 표시되는 10-데아세틸바카틴 III를 용매 중에서 트라이브로모아세틸 클로라이드와 피리딘을 함께 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 반응에 사용하는 트라이브로모아세틸 클로라이드는 화학식 (II)로 표시되는 10-데아세틸바카틴 III에 대해 2.2 내지 3당량배로 사용하며 피리딘은 화학식 (II)로 표시되는 10-데아세틸바카틴 III에 대해 15 내지 30당량배로 사용한다. 이 반응에 사용가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산, 아세토나이트릴, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
Figure 112008044022352-pat00019
제2단계: 7,10- 비스 ( 트라이브로모아세틸 )- 도세탁셀(VIII)의 제조
화학식 (VIII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀은 화학식 (VII)로 나타나는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III를 용매 중에서 산 존재하에 반응시켜 페닐아이소세린의 보호기를 제거한 후 염기의 존재하에 다이-t-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 제조한다.
페닐아이소세린의 보호기를 제거하는 과정은 1당량배 이상의 산을 사용하여 10 내지 40분 동안 수행하여 용이하게 진행할 수 있으며, 이와 같이 강산성의 격렬한 반응조건이 아닌 소량의 산을 사용하는 온화한 조건에서 반응이 잘 이루어지는 것은 바로 출발물질로서 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염을 사용한 효과이다.
상기 반응에서 반응용액의 산도를 조절하기 위하여 사용가능한 산으로는 염산, 황산, 포름산, 질산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산이 있고, 산은 화학식 (VII)로 나타나는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III에 대해 당량 이상의 양을 사용하는 것이 바람직하나, 가장 빠른 시간내에 반응을 완결하고 부반응을 최소화하기 위하여 1.5당량배를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한 이 반응에 사용가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산, 메틸아이소부틸케톤, 아세토나이트릴, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드로부터 선택된 1 종 이상이 언급될 수 있으며, 반응은 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도범위에서 수행한다. 얻어진 반응용액을 적절한 염기로 중화시키고 물을 가한 후 다이-t-부틸 다이카보네이트를 가하여 반응시키면 화학식 (VIII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀을 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 다이-t-부틸 다이카보네이트는 화학식 (VII)로 나타나는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III에 대해 당량으로, 구체적으로는 1 내지 1.2당량배로 사용하는 것이 바람직하며, 염기로는 물에 녹을 수 있는 염기로서 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 중에서 선택된 1종 이상을 화학식 (VII)로 나타나는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III에 대해 과량으로, 바람직하게는 3 내지 20당량배로 사용한다.
반응이 완결된 후, 반응용액을 감압하에서 농축하여 얻은 조생성물은 다음 반응에 바로 사용될 수 있다.
제3단계: 도세탁셀(I)의 제조
화학식 (I)로 나타나는 도세탁셀은 화학식 (VIII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀을 반응용매 중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염과 반응시켜 제조한다.
탁산유도체인 화합물(VIII)의 7번과 10번 위치의 보호기를 제거하는 과정은 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염을 반응시켜 용이하게 진행할 수 있으며, 이와 같이 탁산유도체의 안정성에 심각한 영향을 줄 수 있는 산성이나 염기성이 아닌 중성 또는 거의 중성의 온화한 조건에서 반응이 잘 이루어지는 것은 바로 출발물질로서 화학식 (III)으로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III를 사용한 효과이다.
암모니아를 사용할 경우에는 5 내지 40% 농도의 암모니아수나 동일 농도의 암모니아-유기용매 용액을 사용하며, 암모니아의 양은 화학식 (VIII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀에 대해 당량 또는 그 이상의 양, 바람직하게는 1 내지 5당량배 범위로 사용한다. 암모니아와 약산의 염을 사용할 경우 화학식 (VIII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀에 대해 1 내지 5당량배 범위로 사용하며, 이때 암모니아와 염을 형성할 수 있는 약산은 포름산, 아세트산, 프로피온산으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
이 반응에 사용가능한 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세토나이트릴, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드로부터 선택된 1 종 이상이 있다. 바람직한 반응온도는 0 내지 40℃이며, 반응 시간은 1 내지 6시간이다.
상기 방법으로 얻어진 생성물은, 반응용매를 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피로 분리정제 한 다음, 다이클로로메탄과 헥산 및 에탄올과 물로 연속하여 결정화 하면 순수한 목적 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸에스터(V)의 제조
(2R,3S)-페닐아이소세린 에스터 51.76g(0.27mol)과 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 2.67g(0.01mol)을 톨루엔 700㎖에 녹인 후, 1,1-다이클로로아세톤 34.57g(0.32mol)을 적가한 후 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 설치하고 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 탄산수소나트륨 5.1g을 포화 소금물 200㎖에 녹 인 혼합수용액을 반응용액에 가하고 유기층을 분리하였다. 물층을 에틸아세테이트 700㎖로 추출한 후 유기층을 모두 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(V) 76.62g을 얻었다. 2가지 이성질체의 혼합물로 얻어진 수율은 95%였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ= 7.41-7.32(5H, m), 5.96(1H, s), 4.61(1H, t), 4.50(1H, d), 3.74(3H, s), 2.65(1H, d), 1.76(3H, s) (이상 TLC에서 위에 나타나는 이성질체)
1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ= 7.48-7.28(5H, m), 5.55(1H, s), 4.67(1H, m), 4.60(1H, d), 3.73(3H, s), 2.90(1H, d), 1.76(3H, s) (이상 TLC에서 아래에 나타나는 이성질체)
실시예 2: (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이에틸아민염(VI)의 제조
실시예 1에서 얻어진 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸에스터 76.62g(0.25mol)을 메탄올 400㎖에 녹인 후, 3.0N-수산화리튬 수용액 125㎖을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 300㎖와 물 200㎖에 녹인 후 물층을 추출하였다. 유기층을 물 100㎖로 다시 추출하여 물층을 합한 후, 에틸아세테이트 500㎖를 가하고 3N-염산 125㎖를 서서히 적가하였다. 유기층을 분리한 후 물층을 에틸아세 테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 트라이에틸아민 76.39g(0.76mol)을 적가한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물(VI) 83.79g을 얻었다. 얻어진 수율은 85%였다.
실시예 3: 7,10- 비스 ( 트라이브로모아세틸 )-10- 데아세틸바카틴 III ( III )의 제조
10-데아세틸바카틴 III 30.00g(55.09mmol)을 클로로포름 600㎖에 용해시킨 다음, 피리딘 133.66㎖를 적가한 후 10분 동안 교반하였다. 반응용액에 트리브로모아세틸 클로라이드 26.66㎖(137.72mmol)를 천천히 가하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 감압하에서 농축하여 잔류물에 물 600㎖와 진한 염산 140.55㎖를 가하고 에틸아세테이트 650㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트 70㎖에 녹인 후 헥산 850㎖을 가하고, 얻어진 미세한 고체를 여과하여 표제 화합물(III) 55.89g을 얻었다. 얻어진 수율은 92.06%였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ= 8.12(d, 2H), 7.63(t, 1H), 7.50(t, 2H), 6.53(s, 1H), 5.73(m, 1H), 5.71(d, 1H), 5.01(d, 1H), 4.99(br, 1H), 4.37(d, 1H), 4.19(d, 1H), 4.04(d, 1H), 2.74(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.32(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.17(m, 1H), 1.93(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.11(s, 3H)
실시예 4: 7,10- 비스 ( 트라이브로모아세틸 )-13-[(4S,5R)-2- 다이클로로메틸 -2-메틸-4- 페닐 - 옥사졸리딘 -5- 카보닐 ]-10- 데아세틸바카틴 III ( VII )의 제조
실시예 3에서 얻어진 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III 50.00g(45.37mmol)을 톨루엔 620㎖와 다이메틸포름아마이드 70㎖의 혼합용매에 녹인 후 반응용액의 온도를 0℃로 낮추고 다이사이클로헥실카보다이이미드 32.76g(158.79mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 1.09g(8.89mmol)을 가하여 30분 동안 교반하였다. 반응용액에 실시예 2에서 얻어진 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이에틸아민염 62.14g(158.79mmol)을 톨루엔 450㎖에 녹인 용액을 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응용액의 온도를 실온까지 서서히 올리면서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 셀라이트 패드에 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 감압하에서 농축하였다.
얻어진 잔사를 200㎖의 다이클로로메탄에 녹여 176g의 실리카겔에 흡착시킨 후 칼럼크로마토그래피를 통해 화합물을 분리 정제하였다. 사용한 칼럼의 직경은 2.7인치이며 70-230mesh의 실리카겔 700g을 사용하였다. 화합물을 로딩한 후 에틸아세테이트/헥산=1:5 혼합용매 2L와 에틸아세테이트/헥산=1:4 혼합용매 1.7L, 에틸아세테이트/헥산=1:3 혼합용매 2L로 연속하여 용출시키면 목적 화합물이 나오기 시작하며 에틸아세테이트/헥산=1:3 혼합용매 16L로 용출시키면 목적 화합물이 모두 나왔다. 목적 화합물이 포함된 용출용액을 모두 합하여 감압하에서 농축하고, 얻어진 조생성물을 에틸아세테이트 300㎖에 녹인 후 헥산 2.5L를 가하여 결정화하고, 여과하여 표제 화합물(VII) 54.65g을 얻었다. 2가지 이성질체의 혼합물로 얻어진 수율은 87.65%였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ= 8.12(d, 2H), 7.66(t, 1H), 7.50(t, 2H), 7.41(m, 5H), 6.51(s, 1H), 6.29(t, 1H), 5.78(s, 1H), 5.67-5.72(m, 2H), 4.94(d, 1H), 4.77(t, 1H), 4.55(d, 1H), 4.32(d, 1H), 4.13(d, 1H), 3.92(d, 1H), 2.94(d, 1H), 2.65(m, 1H), 2.22(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.24(s, 3H) (이상 TLC에서 위에 나타나는 이성질체)
1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ= 8.04(d, 2H), 7.68(t, 1H), 7.51(t, 2H), 7.45(m, 5H), 6.48(s, 1H), 6.32(t, 1H), 5.99(s, 1H), 5.64-5.71(m, 2H), 4.87(d, 1H), 4.70(t, 1H), 4.42(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.09(d, 1H), 3.89(d, 1H), 2.85(d, 1H), 2.67(m, 1H), 2.21(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.87(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.70(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.23(s, 3H) (이상 TLC에서 아래에 나타나는 이성질체)
실시예 5: 도세탁셀(I)의 제조
실시예 4에서 얻어진 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III 37.53g(27.31mmol)을 에틸아세테이트 130㎖에 녹인 후 진한 염산 3.73㎖(40.97mmol)를 적가하고, 상온에서 20분 동안 교반하였다. 반응용액에 탄산수소나트륨 25.24g(300.42mmol)을 가하여 중화시키고, 물 330㎖를 가한 후 다이-t-부틸 다이카보네이트 7.15g(32.77mmol)을 가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하고, 물층을 에틸아세테이트 200㎖로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 100㎖와 테트라하이드로퓨란 100㎖의 혼합용매에 녹이고, 암모늄아세테이트 25.26g(327.73mmol)을 가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압하에서 농축한 후 칼럼크로마토그래피를 통해 화합물을 분리 정제하였다. 사용한 칼럼의 직경은 2.7인치이며 70-230mesh의 실리카겔 490g을 사용하였다. 화합물을 로딩한 후 다이클로로메탄 1L와 에틸아세테이트/헥산=1:1 혼합용매 4L로 연속하여 용출시키면 목적 화합물이 나오기 시작하며 에틸아세테이트/헥산=3:2 혼합용매 5L로 용출시키면 목적 화합물이 모두 나왔다. 목적화합물이 포함된 용출용액을 모두 합하여 감압하에서 농축하고, 얻어진 조생성물을 다이클로로메탄 200㎖에 녹인 후 헥산 100㎖를 가하여 결정화하고, 생성된 흰색 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 다시 에탄올 900㎖에 녹인 후 물 3.5L를 가하여 결정화하고 여과하여 순수한 도세탁셀 19.86g을 얻었다. 얻어진 수율은 90.03%였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ= 8.11(2H, d), 7.62(1H, t), 7.50(2H, t), 7.42-7.31(5H, m), 6.22(1H, t), 5.68(1H, d), 5.42(1H, d), 5.27((1H, brd), 5.21(1H, d), 4.95(1H, d), 4.62(1H, brs), 4.32(1H, d), 4.25-4.20(1H, m), 4.20(1H, s), 4.19(1H, d), 3.92(1H, d), 3.34(1H, d), 2.62(1H, m), 2.38(3H, s), 2.27(2H, brd), 1.85(3H, s), 1.85(1H, m), 1.76(3H, s), 1.35(9H, s), 1.24(3H, s), 1.14(3H, s)

Claims (7)

  1. (i) 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염을 하기 화학식 (III)으로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-10-데아세틸바카틴 III와 커플링반응시켜 하기 화학식 (VII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III를 제조하는 단계;
    (ii) 단계 (i)에서 얻어진 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III(VII)를 에틸아세테이트 중에서 염산의 존재하에 반응시켜 페닐아이소세린의 보호기를 제거한 다음, 탄산수소나트륨의 존재하에 다이-t-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀을 제조하는 단계; 및
    (iii) 단계 (ii)에서 얻어진 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀을 반응용매 중에서 암모니아 또는 암모니아와 아세트산, 포름산 및 프로피오산으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약산의 염과 반응시키는 단계;
    로 이루어지는 하기 화학식 (I)의 도세탁셀의 제조 방법.
    Figure 112010061559674-pat00020
    Figure 112010061559674-pat00021
    Figure 112010061559674-pat00022
    Figure 112010061559674-pat00023
    Figure 112010061559674-pat00024
    상기 식에서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 페닐알킬을 나타내거나, R1 및 R2가 함께 4 내지 7환의 사이클릭체인을 형성할 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이알킬아민염이 (4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카복실산 트라이에틸아민염인 도세탁셀의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (i)의 커플링반응을 위한 축합제로 다이사이클로헥실카보다이이미드 또는 다이아이소프로필카보다이이미드를 사용하는 도세탁셀의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (ii)의 반응에 사용되는 산이 염산, 황산, 포름산, 질 산, 트라이플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 또는 메탄설폰산 중에서 선택된 1 종 이상으로 상기 화학식 (VII)로 나타나는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III에 대해 1.5당량배 사용되는 도세탁셀의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 암모니아와 염을 형성할 수 있는 약산이 포름산, 아세트산, 또는 프로피온산 중에서 선택된 1 종 이상인 도세탁셀의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염이 화학식 (VIII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-도세탁셀에 대해 1 내지 5당량배로 사용되는 도세탁셀의 제조 방법.
  7. 하기 화학식 (VII)로 표시되는 7,10-비스(트라이브로모아세틸)-13-[(4S,5R)-2-다이클로로메틸-2-메틸-4-페닐-옥사졸리딘-5-카보닐]-10-데아세틸바카틴 III.
    Figure 112008044022352-pat00025
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