KR100250241B1 - 파클리탁셀의제조방법 - Google Patents

파클리탁셀의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 하기 화학식 2의 옥사졸리딘 다이머 유도체 또는 그의 염을 용매중에서 축합제 존재하에 하기 화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 커플링시켜 하기 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산 다이머를 제조하고; (b) 용매중에서 산 존재하에 옥사졸리딘환을 개환시키고 R이 t-부톡시카보닐인 경우에는 추가로 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 7-트리할로아세틸 파클리탁셀을 제조한 다음; (c) 7-위치의 트리할로아세틸을 용매중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거함을 특징으로하여 하기 화학식 1의 파클리탁셀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure kpo00001
[화학식 3]
Figure kpo00002
[화학식 4]
Figure kpo00003
[화학식 5]
Figure kpo00004
[화학식 1]
Figure kpo00005
상기식에서
R 은 t-부톡시카보닐 또는 벤조일을 나타내고,
R1은 트리할로아세틸을 나타낸다.

Description

파클리탁셀의 제조방법
본 발명은 하기 화학실 1로 표시되는 파클리탁셀의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00006
상기식에서
Ph는 페닐을 나타내고, Ac는 아세틸을 나타내며, Bz는 벤조일을 나타내고, 이하 동일한 의미로 사용된다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 파클리탁셀을 제조하는 과정에서 사용하는 신규한 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1의 파클리탁셀은 테르펜 탁산계 유도체로서, 광범위한 항백형병 및 항종양 활성을 갖는 유망한 암화학요법제로 최근 생물 및 화학 양 분야에서 상당한 관심을 끌고있으며, 미합중국을 비롯한 여러국가에서 이미 그 활성을 인정 받아 난소암과 유방암에 대한 약제로서 시판하는 것이 허가되어 있다.
지금까지 파클리탁셀은 주루 서양주목의 일종인 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)의 나무껍질로부터 분리, 제공되어 왔는데, 그 분리 및 정제공정이 매우 까다로울뿐 아니라, 성장이 느린 이들 상록수의 나무껍질에는 파클리탁셀의 소량밖에 함유되어 있지 않기 때문에 파클리탁셀에 대해 점점 증가하는 높은 수요를 충족시키기에는 역부족이었다.
따라서, 최근 화학자들은 파클리탁셀의 제조용으로 실행가능한 반합성 경로(semi-synthesis) 및 이 화합물의 제조에 사용되는 중간체들의 제조방법을 포함한 합성법 개발에 많은 노력을 기울여 왔으나, 발표된 다수의 합성방법들이 완전히 만족스러운 결과를 나타내지는 못하고 있다.
예를들어, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 옥사졸리딘 유도체를 디사이클로헥실카르보디이미드 또는 2-디피리딜카보네이트 존재하에 7-Troc-박카틴 III와 커플링시키는 기술이 문헌에 공지되어 있다(참조 : Commercon, et al., Tetrahedron Letters, pp5185-5188, 1992).
[반응식]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서
Boc 는 t-부톡시카르보닐을 나타내고, Troc는 트리클로로에톡시카르보닐을 나타내며, 이하 동일한 의미로 사용된다.
상기 파클리탁셀 제법에서는 탁산의 보호기로 -Troc을 사용하였다. 그러나, 이 새로운 보호기를 사용함에 따라 여러단계의 공정을 거쳐야 하는 불편이 생기게 되었고, 이렇게 여러단계를 거침에도 불구하고 역시 보호기화 및 탈보호기화 공정에서 격렬한 반응조건이 요구되었으며, 이에 따라 수율도 저조하여 바람직하지 못한 것으로 나타났다.
한편, 대한민국 공개특허 제 95-703548호의 실시예 11에서는 또다른 옥사졸리딘 유도체를 출발물질로 사용하여 파클리탁셀을 제조하는 하기 반응식 2의 방법을 기술하고 있다.
[반응식 2]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서
TES는 트리에틸실릴을 나타내며, 이하 동일한 의미로 사용된다.
상기 반응식 2의 방법에서는 옥사졸리딘 유도체를 7-TES-박카틴 III와 커플링시켜 측쇄-함유 탁산을 생성한 다음 이를 개환시키고 탈보호기화시켜 파클리탁셀을 제조하고 있다. 그러나, 이 방법에서는 커플링시 수율이 54%로 매우 낮을 뿐 아니라, 한 공정으로 이루어져 있는 개환 및 탈보호기화 공정의 수율 역시 51.4%로 매우 낮아 전체적인 생산성이 떨어지는 문제점이 있다.
이와 같이, 옥사졸리딘 유도체를 측쇄 치환체로서 사용하는 기존의 파클리탁셀 제조법들은 여러 공정을 거치면서도 격렬한 반응조건을 요구하거나 생산성이 떨어지는 등의 문제점을 안고 있다.
또한, 파클리탁셀의 합성에 있어 중요한 또 하나의 기술이 탁산이 보호기 선택문제인데, 트리에틸실릴기(반응식 2 참조) 또는 트리클로로에톡시카르보닐기(반응식 1 참조)등 현재까지 보고된 보호기들은 모두 그를 제거하는 단계에서, 예를들어 아연 및 AcOH/MeOH=1:1, 60℃ 조건에서 반응시키거나, 0.9N HCl/EtOH 중에서 6시간동안 반응시키는 등의 매우 격렬한 조건을 필요로 하는 문제점을 가지고 있다. 더구나, 이들은 보호기화 단계에서도, 트리에틸실릴기의 경우 고가의 트리에틸실릴클로라이드를 과량(20당량)으로 사용해야 하고 (참조 : 국제특허 제 93/06094 호), 트리클로로에톡시카르보닐의 경우 선택성이 없어 복잡한 합성경로를 통해야 하는 등의 문제점이 있다(참조 : Commercon, et al., Tetrahedron Letters, pp5185-5188, 1992).
이에 본 발명자들은, 파클리탁셀 제조에 있어서 상기 설명한 바와 같은 선행 기술들의 문제점을 개선하고 보다 용이하게 효율적으로 파클리탁셀을 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 수년간에 걸쳐 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들에 의해 새로이 개발된 옥사졸리딘 다이머 유도체를 7-번 위치의 하이드록실기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 탁산 유도체와 커플링시킨 후 보호기를 제거하면 매우 온화한 반응조건에서 간편하게 파클리탁셀을 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 (a) 하기 화학식 2의 옥사졸리딘 다이머 유도체 또는 그의 염을 용매중에서 축합제 존재하에 하기 화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 커플링시켜 하기 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산 다이머를 제조하고; (b) 용매중에서 산 존재하에 옥사졸리딘환을 개환시키고 R이 t-부톡시카보닐인 경우에는 추가로 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 7-트리할로아세틸 파클리탁셀을 제조한 다음; (c) 7-위치의 트리할로아세틸을 용매중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과 염으로 제거함을 특징으로하여 하기 화학식 1의 파클리탁셀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure kpo00012
[화학식 3]
Figure kpo00013
[화학식4]
Figure kpo00014
[화학식 5]
Figure kpo00015
[화학식 1]
Figure kpo00016
상기식에서
R 은 t-부톡시카보닐 또는 벤조일을 나타내고,
R1은 트리할로아세틸을 나타낸다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 파클리탁셀을 제조하는데 중간체로서 사용되는 상기 화학식 2의 신규한 옥사졸리딘 다이머 유도체 및 그의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따라 파클리탁셀을 제조하는 방법은 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이 요약하여 나타낼 수 있다.
[반응식 3]
Figure kpo00017
반응식 3의 제조과정에 대해 좀더 자세히 설명하면 다음과 같다.
화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 화학식 2의 옥사졸리딘 다이머 유도체를 커플링시켜 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산 다이머를 제조하는 단계 (a)의 반응은 바람직하게는 40 내지 80 ℃의 온도범위엥서 수행한다. 이때 사용가능한 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1 종 이상을 언급할 수 있다. 커플링 반응시 화학식 3의 화합물에 대해 화학식 2의 옥사졸리딘 다이머 유도체 또는 그의 염을 1/2몰배량으로 사용하는 것이 화학양론적 양이지만, 옥사졸리딘 다이머 유도체의 용해도 문제로 인하여 반응완결을 위해서는 1/2 내지 1몰배량 사용하는 것이 바람직하고, 옥사졸리딘 다이머 유도체와 화학식 3의 화합물을 무게비로 동량 사용하는 것이 특히 바람직하다. 커플링 반응은 축합제 존재하에 수행하며, 임의로 활성화제의 존재하에 바람직하게 수행할 수 있다. 사용가능한 축합제로는 카보디이미류, 예를들어 디사이클로헥실카보디이미드, 또는 반응성 카보네이드류, 예를들어 2-디피리딜카보네이트를 들 수 있고, 활성화제로는 디알킬아미노피리딘류, 예를들어 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘을 들 수 있다. 일반적으로 축합제은 화학식 2의 옥사졸리딘 다이머 유도체에 대해 화학양론적양으로 사용하고 활성화제는 화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III에 대해 화학양론적양 이하의 양으로 사용한다.
화학식 2의 옥사졸리딘 다이머 유도체에서 C-2 위치는 비대칭중심을 형성하고 있으므로 단계 (a)에서 제조된 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산 다이머는 부분입체이성체로 존재할 수 있으며, 이에 따라 TLC 분석에서 2개의 화합물로 분리된다(1H NMR 분석에 의해서도 확인됨). 화학식 2의 화합물 자체로는 TLC 분석에 의해 부분입체이성체를 구분할 수 없었으나, 화학식 3의 화합물과 같은 거대분자가 다이머 형태로 커플링된 이후에도 TLC에 의해서도 이성체의 분리가 가능해진 것이라 판단된다.
단계 (b)의 반응은 R 치환체에 따라 반응경로가 달라진다. 즉, R이 t-부톡시카보닐인 경우에는 단계 (a)에서 생성된 화학식 4의 화합물을 용매중에서 산존재하에 반응시켜 옥사졸리딘환을 개환시킨 다음 염기 존재하에 벤조일 클로라이드와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조한다. 이때, 개환반응 및 보호기(BOC)제거반응을 동시에 수행하기 위해서는 강산성의 무수조건하에서 반응이 수행되어야 한다. 반면에 R이 벤조일인 경우에는 개환반응만을 수행함으로써 곧바로 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다.
어떤 반응경로에서건 반응액의 산도를 조절하기 위하여 사용가능한 산으로는 염산, 황산, 질산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등을 언급할 수있고, 산은 화학식 4의 화합물에 대해 화학양론적양 이상의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 반응용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등의 알콜류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 반응은 바람직하게는 -20 내지 60 ℃의 온도범위에서 수행한다.
R이 t-부톡시카보닐인 경우에는 수득된 반응용액을 적절한 염기로 증화시키고 물을 가한후 벤조일클로라이드를 가하여 반응시키는 추가의 공정을 수행함으로써, R이 벤조일인 경우에는 이러한 추가공정을 수행할 필요없이, 화학식 5의 7-트리할로아세틸 파클리탁셀을 제조한다. 전자의 경우 반응물질로 사용된 벤조일클로라이드는 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산 다이머에 대해 화학양론적양으로, 구체적으로 2 내지 3당량배로 사용하는 것이 바람직하며, 염기로는 물에 녹을 수 있는 염기로서 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬 중에서 선택된 1종 이상을 화학식 4의 화합물에 대해 3 내지 20당량배로 사용한다.
마지막으로 단계 (c)에서는, 화학식 5 화합물의 7-번 위치의 트리할로아세틸 보호기를 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거하여 본 발명의 목적화합물인 화학식 1의 파클리탁셀을 제조한다. 이때, 암모니아로는 5 내지 40% 농도의 암모니아수나 동일농도의 암모니아-유기용매 용액을 사용하며, 암모니아의 양은 화학식 5의 화합물에 대해 화학양론적양 또는 그 이상의 양, 바람직하게는 1 내지 5 당량배로 사용한다. 암모니아와 약산과의 염을 사용할 경우 화학식 5의 화합물에 대해 1 내지 5 당량배 범위로 사용하며, 이때 암모니아와 염을 형성할 수 있는 약산은 포름산, 아세트산, 프로피온산 등으로부터 선택하여 사용할 수 있다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있으며, 반응은 바람직하게는 0 내지 60℃의 온도범위에서 수행한다. 이로써, 지금까지 통상적으로 탁산의 7-번 위치 보호기를 제거하는데 매우 강한 산성조건을 요구했음에 비해 본 발명에서는 암모니아용액 또는 암모니아와 약산과의 염을 이용한 약염기성 또는 거의 중성의 조건에서 극히 용이하게 탁산의 보호기를 제거할 수 있게 되었다.
한편, 옥사졸리딘 다이머 형태로 존재하는 상기 화학식 2의 중간체는 신규한 화합물이므로 본 발명은 이와 같이 신규한 화학식 2의 옥사졸리딘 다이머 유도체를 제공함을 또다른 목적으로 한다.
화학식 2의 화합물은 하기 화학식 6의 아민기가 보호된 (2R, 3S)-페닐이소세린 유도체를 용매중에서 산촉매 존재하에 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 생성한 다음, 이를 가수분해시켜 제조할 수 있으며, 이 제조 방법 역시 본 발명의 대상이 된다.
[화학식 6]
Figure kpo00018
[화학식 7]
Figure kpo00019
[화학식 8]
Figure kpo00020
상기식에서
R은 앞에서 정의한 바와 같고,
R2및 R3는 C1-C3알킬을 나타낸다.
이를 간단하게 반응식으로 나타내면 하기 반응식 4와 같다.
[반응식 4]
Figure kpo00021
Figure kpo00022
반응식 4에서 화학식 8의 화합물을 합성함에 있어서, 산촉매로는 P-톨루엔셀폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등을 사용할 수 있으며, 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있다.
수득된 화학식 8의 화합물은 에스테르형태(R2=알킬)이므로 가수분해공정을 수행함으로써 화학식 2의 화합물을 제조한다. 가수분해제로는 수용성 염기를 사용하는데, 예를들어 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물을 사용하며, 화학식 8의 에스테르 화합물에 대해 2 내지 3당량배로 사용한다. 반응용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같이 수혼화성 유기용매와 물과의 혼합용매를 사용하며 이때 유기용매와 물의 부피비는 바람직하게는 10:1 내지 100:1이다. 본 반응은 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도범위에서 수행한다. 가수분해가 완료된 후 유기용매를 감압증류로 제거하여 얻어진 화학식 2의 옥사졸리딘 다이머 유도체는 무기염상태(RCO2M)로 존재하는데, 이를 유리산 형태(RCO2H)로 전환시켜주기 위하여 산 또는 pH 5 내지 7 범위의 완충액을 사용한다. 이때, 사용가능한 산으로는 염산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 언급할 수 있으며, 가수분해 반응에서 사용한 알칼리 금속 수산화물과 같은 당량으로 사용한다.
제조된 화학식 2의 옥사졸리딘 다이머 유도체는 매우 안정한 상태로서 실온에서 장기간 보관할 수 있으나, 커플링 반응시 용해도에 문제가 있으므로 하기 화학식 2a로 나타낸 바와 같은 3차 유기염기와의 염 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
[화학식 2a]
Figure kpo00023
상기식에서
R은 앞에서 정의한 바와 같고,
R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 페닐알킬을 나타내거나, R5및 R6이 함께 4 내지 7원환을 형성할 수도 있다.
참고로 상기 반응식 4에서 출발물질로 사용된 화학식 6의 아민기가 보호된 (2R,3S)-페닐이소세린 유도체 및 그의 염은 문헌(참조 : 미합중극 특허 제 5,420,337호 ; 콤머슨 등, Tetrahedron Letters, 33, 5185-5188(1922) ; 및 김완주 등, 한국 특허출원 제 96-7304호)에 공지된 방법을 응용하여 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1:10-데아세틸-7-트리클로로아세틸-박카틴 III의 제조]
클로로포름 1.35
Figure kpo00024
에 10-데아세틸-박카틴 III 30g(0.055mol)을 용해시킨다음, 피리딘 134m
Figure kpo00025
(30eq.)를 적가한 후 10분동안 교반하였다. 트리클로로아세틸클로라이드 12g(0.066mol)을 천천히 가하고 실온에서 30분동안 교반한 후 트리클로로아세틸클로라이드 3g(0.017mol)을 다시 가한 후 20분동안 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물에 물 100㎖ 를 가하고, 에틸아세테이트 700㎖ 로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압증류하였다. 잔류물을 톨루엔 200㎖ 에 녹인 후 0℃로 냉각시켜 생성된 미세한 고체를 여과하고 n-헥산 200㎖로 세척하여 순수한 표제 화합물 36g(수율 : 95%)을 수득하였다.
융점 : 216℃
Figure kpo00026
Figure kpo00027
[실시예 2:7-트리클로로아세틸-박카틴 III의 제조]
클로로포름 1.25
Figure kpo00028
에 실시예 1에서 제조한 10-데아세틸-7-트리클로로아세틸-박카틴 III 36g(0.052mol)을 용해시킨다음, 피리딘 125㎖(30eq.)를 적가한 후 10분 동안 교반하였다. 여기에 아세틸브로마이드 38g(0.309mol)을 천천히 가하고 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물에 물 100㎖를 가하고 에틸아세테이트 700㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산 마그테슈ㅋ으로 수분을 제거한 후 감압증류하였다. 잔류물을 톨루엔 200㎖에 녹인 후 0℃로 냉각시켜 생성된 미세란 고체를 여과하고 n-헥산 200㎖로 세척하여 순수한 표제화합물 35.9g(수율 : 94%)을 수득하였다.
융점 : 180℃
Figure kpo00029
Figure kpo00030
[실시예 3: 테레프탈디카복스알데히드-디(디메틸아세탈)의 제조]
테레프탈디카복스알데히드 20.1g(0.15mol)을 메탄올 100㎖에 용해시킨 후, 여기에 트리메틸오르소포메이트 49.2㎖(0.45mol) 및 촉매량의 파라톨루엔설폰산을 첨가하고 1시간동안 실온에서 교반하였다. 트리에틸아민을 사용하여 반응액의 산도를 pH 9로 조절한 후, 감압증류하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트 200㎖를 첨가하였다. 유기층을 물 100㎖로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압증류시켜 흰색 고체상의 표제화합물 30.5g(수율 90%)을 수득하였다.
Figure kpo00031
[실시예 4: 1,4-비스[(4S,5R)-3'-t-부톡시카보닐-4'-페닐-5'-메톡시카보닐-1', 3'-옥사졸리딘-2'-일]벤젠의 제조
(2R,3S)-N-t-부톡시카보닐-3-페닐이소세린메틸에스테르8.85g(30mmol) 및 피리디늄-p-톨루엔설포네이트 60mg을 톨루엔 200㎖에 현탁시킨 후 플라스크에 딘-스타크 트랩(Dean-stark trap)을 장치하였다. 반응물을 가열환류시켜(고체의 대부분은 가열즉시 용해됨) 물을 제거한 후 가열을 중지하고 실시예 3에서 수득한 테레프탈디카복스알데히드-디(디메틸아세탈) 3.39g(15mmol)을 적가하였다. 반응액을 2시간동안 가열환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음 반응용매를 감압증류로 제거하였다. 잔류물에 디에틸에테르 100㎖을 첨가하여 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 엷은 미색의 표제화합물 8.5g(수율 : 85%)을 수득하였다.
Figure kpo00032
[실시예 5 : 1,4-비스[(4S,5R)-3'-t-부톡시카보닐-4'-페닐-5'-카복실산-1', 3'-옥사졸리딘-2'-일]벤젠ㆍ디트리에틸아민염의 제조
실시예 4에서 수득한 화합물 8.5g(12.8mmol)을 메탄올 100㎖에 현탁시키고 3M-수산화리튬 9.38㎖(28.2mmol)을 적가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 물 100㎖ 및 메탄올 20㎖를 첨가하였다. 1N-염산 수용액을 사용하여 반응액의 pH를 2로 조절한 다음 디클로로메탄 50㎖씩으로 2회 추출하였다. 유기층의 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거한 후, 트리에틸아민 3.56㎖(2당량)를 첨가하고 감압증류로 용매를 제거하여 흰색 결정의 표제화합물 9.86g(수율 : 92%)을 수득하였다.
Figure kpo00033
[실시예 6 : 1,4-비스[(4S,5R)-3'-벤조일-4'-페닐-5'-메톡시카보닐-1', 3'-옥사졸리딘-2'-일]벤젠의 제조
(2R,3S)-N-t-벤조일-3-페닐이소세린 메틸에스테르 8g(26.7mmol) 및 피리디늄-p-톨루엔설포네이트 20mg을 톨루엔 200㎖에 현탁시킨 후 플라스크에 딘-스타크 트랩을 장치하였다. 반응물이 맑은 용액으로 될 때까지 가열환류시켜 물을 제거한 후 가열을 중지하고 실시예 3에서 수득한 테레프탈디카복스알데히드-디(디메틸아세탈) 3g(13.4mmol)을 적가하였다. 반응액을 3시간동안 가열환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 생성된 결정에 n-헥산 100㎖을 첨가하고 여과한 후 건조시켜 엷은 미색결정의 표제화합물 8g(수율 : 86%)을 수득하였다.
Figure kpo00034
[실시예 7 : 1,4-비스[(4S,5R)-3'-벤조일-4'-페닐-5'-카복실산-1', 3'-옥사졸리딘-2'-일]벤젠ㆍ디트리부틸아민염의 제조
실시예 6에서 수드한 화합물 7g(10mmol)을 메탄올 100㎖ 현탁시키고 3M-수산화리튬 7.3㎖(22mmol)을 적가한 후 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 물 100㎖ 및 메탄올 20㎖를 첨가하였다. 1N-염산수용액을 사용하여 반응액의 pH를 1로 조절한 다음 에틸아세테이트 100㎖로 추출하였다. 유기층의 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거한 후 감압증류하여 흰색 결정 6g(수율 : 89.5%)을 수득하였다. 수득된 화합물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고 트리부틸아민 3.33㎖(2당량)을 첨가하여 상온에서 30분간 교반하였다. 유기 용매를 감압증류하여 제거하고 잔류물에 디에틸에티르 50㎖를 가하여 생성된 결정을 여과하고 건조시켜 흰색 고체상의 표제화합물 8.5g(수율 : 91%)을 수득하였다.
Figure kpo00035
[실시예 8 : 7-트리클로로아세틸 파클리탁셀의 제조]
실시예 2에서 제조한 7-트리클로로아세틸 박카틴 III 3g(4mmol), 실시예 5에서 제조한 옥사졸리딘 다이머 디트리에틸아민염 3g(3.58mmol), 디사이클로헥실카보디이미드 1.48g(7.16mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 20mg(0.16mmol)을 톨루엔 50㎖에 녹였다. 80℃에서 2시간동안 교반한 후 TLC로 분석하여 7-트리클로로아세틸 박카틴 III가 사라진 것을 확인한 다음, 반응혼합물을 세라이트 패드로 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트/n-헥산=1/2, v/v)에 적용하여 2가지 화합물로 각각 분리한 다음1H NMR로 분석한 결과 이성체 형태의 커플링 생성물 4g(수율 : 94.8%)임을 확인 할 수 있었다.
상기 수득한 커플링 생성물 4g을 메탄올 20㎖에 녹인 다음, 여기에 염산가스/메탄올 용액 5㎖를 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 잔류물에 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 중화시키고, 물 30㎖를 가한 후 벤조일클로라이드 0.45㎖(3.88mmol)를 천천히 적가하였다. 상온에서 10분동안 교반한 후 반응용액을 에틸아세테이트 50㎖로 추출하였다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 수분을 제거한 다음, 실리카겔칼럼 크로마토그라피(용출제 : 에틸에세테이트/n-헥산=1/2, v/v)를 수행하여 테레프탈릴알데히드를 제거함으로써 흰색 고체상의 표제화합물 2.87g(수율 : 75%)을 수득하였다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
[실시예 9 : 파클리탁셀의 제조]
실시예 8에서 제조한 7-트리클로로아세틸 파클리탁셀 2.87g(2.9mmol)을 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합액(1/1, v/v) 20㎖에 용해시켰다. 여기에 메탄올에 녹인 2.0M 암모니아 1.45㎖(2.9mmol)를 적가하고 상온에서 1시간동안 교반한 다음 반응용매를 감압증류로 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트/n-헥산=1/1, v/v)하여 백색고체상의 표제화합물 2.25g(수율 : 92%)을 수득하였다.
Figure kpo00038
[실시예 10 : 7-트리클로로아세틸 파클리탁셀의 제조]
실시예 2에서 제조한 7-트리클로로아세틸 박카틴 III 1g(1.37mmol), 실시예 7에서 제조한 옥사졸리딘 다이머 디트리부틸아민염 1g(0.96mmol), 디사이클로헥실 카보이키드 0.396g(1.92mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 10mg을 톨루엔 25㎖에 녹였다. 80℃에서 2시간동안 교반한 후 TLC로 분석하여 7-트리클 로로아세틸 박카틴 III가 사라진 것을 확인한 다음, 반응혼합물 셀라이트 패드로 여과하고 감압증류하여 커플링된 조생성물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 25㎖에 녹이고 메탄설폰산 1㎖를 첨가한 후 10시간동안 교반하였다. 물 50㎖를 반응액에 첨가하고 에틸아세테이트 50㎖로 추출한 후 유기층을 포화 소금물 25㎖로 세척하였다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기층의 수분을 제거한 다음 용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트/n-헥산=1/2, v/v)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 1.2g(수율 : 88.9%)을 수득하였다.
[실시예 11 : 파클리탁셀의 제조]
실시에 10에서 제조한 7-트리클로로아세틸 파클리탁셀 1g(1mmol)을 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합액(1/1, v/v) 100㎖에 용해시켰다. 여기에 암모늄아세테이트 0.12g(1.5당량)을 첨가하고 5시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트 50㎖를 첨가한 후 물 30㎖로 유기층을 세척하였다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기층의 수분을 제거하고 용매를 감압증류한 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트/n-헥산=1/1, v/v)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 0.8g(수율 : 93%)을 수득하였다.
상기 설명한 바와 같은 본 발명은, 산업적으로 커다란 가치를 지니지만 기존의 분리 또는 합성방법에 의해서는 만족할만한 수준으로 얻을 수 없었던 파클리탁셀을 제조하는데 매우 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (12)

  1. (a) 하기 화학식 2의 옥사졸리딘 다이머 유도체 또는 그의 염을 용매중에서 축합제 존재하에 하기 화학식 3의 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 커플링시켜 하기 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산 다이머를 제조하고 ; (b) 용매중에서 산 존재하에 옥사졸리딘환을 개환시키고 R이 t-부톡시카보닐인 경우에는 추가로 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 7-트리할로아세틸 파클리탁셀을 제조한 다음; (c) 7-위치의 트리할로아세틸을 용매중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거함을 특징으로하여 하기 화학식 1의 파클리탁셀을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure kpo00039
    [화학식 3]
    Figure kpo00040
    [화학식 4]
    Figure kpo00041
    [화학식 5]
    Figure kpo00042
    [화학식 1]
    Figure kpo00043
    상기식에서
    R 은 t-부톡시카보닐 또는 벤조일을 나타내고,
    R1은 트리할로아세틸을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물에 대해 1/2 내지 1몰배량 사용하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 단계 (a)에서 용매가 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  4. 제 1항에 있어서 단계 (a)에서 축합제가 카보디이미드류 또는 반응성 카보네이트인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 단계 (a) 반응을 활성화제인 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재하에 수행하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 단계 (b)에서 용매가 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 단계 (b)에서 산이 염산, 황산, 질산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택된 1 종인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 단계 (b)에서 벤조일클로라이드를 화학식 4의 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산 다이머에 대해 2 내지 3당량배 사용하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 단계 (b)에서 염기가 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 단계 (c)에서 5 내지 40% 농도의 암모니아수나 동일농도의 암모니아-유기용매 용액을 사용하여, 암모니아의 양은 화학식 5의 화합물에 대해 1 내지 5 당량배 범위로 사용하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 단계 (c)에서 암모니아와 약산과의 염이 암모니아와 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과의 염이며, 이들 염을 화학식 5의 화합물에 대해 1 내지 5 당량배 사용하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 단계 (c)에서 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
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