KR20040105795A - Ｎ-데벤조일파크리탁셀의 반합성 제조방법 - Google Patents
Ｎ-데벤조일파크리탁셀의 반합성 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 7-보호된 바카틴 Ⅲ을 일반식(Ⅱ)의 카르복실산 반응성 유도체로 에스텔화 시킨 다음, 산 조건하 단일공정으로 에스텔-보호그룹을 제거하여 N-데벤조일파크리탁셀(Ⅰ)을 제조하는 방법이다. 구조식(Ⅱ) 화합물에서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이다. 구조식(Ⅰ) 화합물은 파크리탁셀(paclitaxel) 및 그의 동족체 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
[발명의 개시]
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 N-데벤조일파크리탁셀의 제조방법에 관한 것이다.
본 화합물은 항암작용을 갖는 공지의 화합물의 유용한 전구체이다.
본 발명에 따르면, 구조식(Ⅰ) 화합물 유도체는 일반식(Ⅱ)의 옥사졸리딘 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 일반식(Ⅲ)의 바카틴 유도체를 축합시켜 일반식(Ⅳ) 화합물을 얻고, 얻은 (Ⅳ)화합물을 산성조건으로 조절하여 단일공정으로 공지의 항암제 화합물의 제조시 유용한 중간체인 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 것이다.
상기 식에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, R2는 산-촉매 가용매분해(acid-catalyzed solvolysis)에 의해 제거될 수 있는 하이드록시- 보호그룹이다.
본 발명에 따르면 종래 선해 기술보다 합성 공정면에서 다음과 같은 유리한 점이 있다;
- 일반식(Ⅱ)의 옥사졸리딘이 C2위치에서 에피머 중 하나로 현저히 풍부하게존재하고;
- 모든 질소- 및 산소- 보호그룹이 단순 가용매분해 작용으로 자동적으로 제거되며;
- 반응조건이 이성체 형성 및 제품의 변성을 최소화시킬 수 있다는 점이다.
본 발명에서, R1은 페닐 또는 하나 또는 그 이상의 C1-C3알콕시, 할로겐, C1-C3알킬, 할로겐-C1-C2알킬 그룹으로 치환된 페닐이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 R1이 2,4-디메톡시페닐인 경우이다.
또한, 본 발명에서, R2는 하이드록시- 보호그룹으로, 산-촉매 가용매분해 작용으로 제거할 수 있는 그룹이다. 적당한 보호그룹의 예로는 아세탈류(acetals)(특히, 메톡시프로필), 알콕시카르보닐류(예를들면, t-부톡시카르보닐), 설페닐유도체류(예를들면, 2-니트로벤젠설페닐)가 있다. 특히 바람직한 것은 2-니트로벤젠설페닐 그룹으로 보호된 경우이다.
본 발명에 따르면, 일반식(Ⅲ)의 바카틴 유도체를 일반식(Ⅱ)의 산, 염 또는 반응성 유도체로 에스텔화 시킬 때에는 축합제 존재하, 예를들면 사이클로헥실카르보디이마이드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이마이드와 같은 카르보디이마이드와, 4-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸이미다졸과 같은 활성화제(activating agent) 존재하, 에텔류(특히 데트라하이드로퓨란), 하이드로카르본류(톨루엔 또는 헥산등), 할로겐화된 하이드로카르본류(특히 디클로로메탄), 또는 그들의 혼합물 중에서 선택한 유기용매 중에서 0 °내지 90 ℃ 온도범위에서 에스텔화 반응을 시킨다. 특히 유리한 것은 톨루엔과 디클로로메탄 중에서 약 70 ℃ 온도에서 반응을 수행하는 것이다.
일반식(Ⅱ)의 산 유도체 중 특별히 바람직한 화합물은 하기 구조식(Ⅴ)의 암모늄염을 사용하는 것이다.
여기에서, R1은 위에서 언급한 바와 같고, R3, R4 및 R5는 같거나 다르며, C1-C6알킬 그룹, 특히 에틸, 아릴 또는 아릴알킬이며, 더욱 바람직한 것은 벤질이다. 위의 암모늄염의 사용은 격렬한 반응조건을 해소하고 제품의 안정성을 높일 수 있다는 장점이 있다.
원칙적으로, 혼합된 안하이라이드류(anhydrides), 아실할라이드류(acyl halides), 펜타후루오로페닐 에스텔(pentafluorophenyl ester), 티오에스텔류(thioesters)와 같은 활성화된 카르복실산 유도체(Ⅲ)가 공지의 절차에 따라 본 발명의 제조방법 중에 사용될 수 있다.
산소- 또는 질소- 보호그룹은 산-촉매 가용매분해 작용에 의해, 바람직하게는 메탄올과 p-톨루렌설폰산으로 -20 °내지 50 ℃ 범위의 온도에서 처리하여 단일 공정으로 제거된다.
구조식(Ⅱ)의 산 화합물은 구조식(Ⅵ)의 에스텔의 가수분해로 얻을 수 있는 구조식(Ⅶ)의 염으로부터 얻을 수 있다.
상기 식에서, M은 1 내지 2 범위의 y값을 갖는 금속이고, n은 항상 y와 동일한 정수이다.
가수분해(hydrolysis)는 통상적으로 0 °내지 40 ℃ 범위내 온도에서 물-알콜성 매질 중에서, 금속 하이드록사이드 또는 금속 카르보네이트와 같은 무기염기를 사용하는 알카리 매질 중에서 수행한다.
구조식(Ⅷ) 화합물의 트리에틸암모늄염은 광범위 온도범위에서 구조식(Ⅶ) 화합물의 염을 트리에틸암모늄 클로라이드의 메탄올성 용매로 처리하여 얻을 수 있다.
R1이 2,4-디메톡시페닐인 구조식(Ⅵ) 에스텔 화합물은 구조식(Ⅹ) 화합물인 2,4-디메톡시벤즈알데히드 디메틸아세탈을 구조식(Ⅸ) 화합물인 N-(2-니트로벤젠설페닐)-3-페닐이소세린으로 불활성 유기용매 중에서 또는, 불활성 유기용매 혼합물 중에서, 0 ℃ 내지 혼합물의 비점까지의 온도범위에서 피리디늄 파라-톨루엔설폰에이트와 같은 온화한 산 촉매 존재하에서 반응시켜 얻을 수 있다.
구조식(Ⅸ) 화합물은 3-페닐이소세린 염산염 메틸 에스텔을 2-니트로벤젠설페닐 클로라이드로 물-불혼화성 유기용매(바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄)와 수용성 염기완충제(중탄산 소다의 포화용액)으로 구성된 2상의 혼합물(diphasic mixture)중에서 4 °내지 50 ℃ 범위의 온도에서 반응시켜 제조될 수 있다.
7-(2-니트로벤젠설페닐)-바카틴 Ⅲ은 바카틴 Ⅲ을 2-니트로벤젠설페닐 클로라이드로 불활성 용매, 특히 에텔류 또는 할로겐화된 하이드로카르본류 용매 중에서 유기 또는 무기염기 존재하, -10 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 반응시켜 쉽게 제조 될 수 있다.
주요화합물들은 다음과 같다;
ㆍ 7-(2-니트로벤젠설페닐)-바카틴 Ⅲ;
ㆍ 13-[N-(2-니트로벤젠설페닐)-N,O-(2,4-디메톡시벤질리덴)-3-페닐이소세리노일]-7-(2-니트로벤젠설페닐)-바카틴 Ⅲ;
ㆍ 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2-니트로벤젠설페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 및 그의 염과, 그의 C1-C3 알킬 에스텔류, 특히 소디움 및 트리에틸암모늄염과 메틸 에스텔이다;
ㆍ N-(2-니트로벤젠설페닐)-3-페닐이소세린,
이들 화합물은 신규하고 유용한 중간체 화합물로서 본 발명의 또다른 목적에 속한다.
다음의 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
실시예 Ⅰ : N-(2-니트로벤젠설페닐)-3-페닐이소세린.
페닐이소세린 메틸 에스텔 5 g을 에틸 아세테이트 100 ㎖와 포화된 중조용액 130 ㎖에 용해시키고 500 ㎖ 라운드 버텀 플라스크에서 혼합했다. 2상의 혼합물을강하게 저어주면서 유지하였고, 여기에 2-니트로벤젠설페닐 클로라이드를 30분간에 걸쳐 첨가시켰다. 혼합물을 30분간 저어주면서 방치한 다음, 유기층을 분리하고, 소디움 설페이트상에서 건조시키고 감압하 증발시켰다. 잔사인 황색오일을 클로마토그래피로 정제하여 (실리카, 헥산-에틸 아세테이트, 글래디언트 25 내지 50 % 에틸 아세테이트), 74 %의 수율로 표제 목적물을 얻었다.
실시예 Ⅱ : 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2-니트로벤젠설페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 메틸 에스텔.
건조 벤젠 100 ㎖ 중에 용해시킨 N-(2-니트로벤젠설페닐)-3-페닐이소세린 6.6 g의 더운 용액을 피리디늄 p-툴루엔설포네이트 0.5 g과 2,4-디메톡시벤즈알데하이드 디메틸아세탈 5.3 g에 첨가시켰다. 용액을 4 시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각, 방치시켰다. 다음 중조포화용액 10 ㎖를 첨가하고 상(phases)들을 분리하였다. 수용성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 모은 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하 증발시켰다. 잔사인 황색오일을 클로마토그래피로 정제하여 (2% 트리에틸아민을 함유한 실리카, 헥산-에틸 아세테이트 5 : 1), 74 % 수율로 표제 목적물을 얻었다.
실시예 Ⅲ : 소디움 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2-니트로벤젠설페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트.
메탄올 150 ㎖ 중에 용해시킨 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2-니트로벤젠설페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 메틸 에스텔 5 g 용액을 2 % 소디움 하이드록사이드 22 ㎖ 용액에 첨가시켰다. 혼합물을 1 시간동안 환류시켰다. 용매를 증발제거하고 잔사를 하룻밤 진공하에서 40 ℃로 건조시켰다.
실시예 Ⅳ : 트리에틸암모늄 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2-니트로벤젠설페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트.
건조 메탄올 20 ㎖ 중에 용해시킨 위에서 얻은 염 13 mmol 용액을 트리에틸암모늄 클로라이드 1.83 g에 첨가시켰다. 혼합물을 3 시간동안 저어주면서 유지시키고, 톨루엔 150 ㎖로 희석시켰다. 얻어진 현탁액을 흡입 여과시키고 모액을 증발하여 거의 정량적인 수율로 표제 목적물을 얻었다. 이 제품은 추가 정제 없이 사용 가능하다.
실시예 Ⅴ : 7-(2-니트로벤젠설페닐)-바카틴 Ⅲ
바카틴 Ⅲ 8.8 g과 2-니트로벤젠설페닐 클로라이드 3.13 g을 500 ㎖ 라운드 버텀 플라스크에 들어있는 건조 메틸렌 클로라이드 100 ㎖ 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 여기에 피리딘 5 ㎖ 를 5 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 동일속도로 적가하였다. 다음 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 저어주고 방치한 다음, 메틸렌 클로라이드 50 ㎖로 희석시키고 5 % 중조용액으로 세척한 다음 식염수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트상에서 건조시킨 후, 유기상을 감압하 증발시켰다. 얻어진 조물질(crude)을 클로마토그래피로 정제하여 (실리카, 헥산-에틸 아세테이트 6 : 4), 표제 목적물 5.4 g을 얻었다.
실시예 Ⅵ : 13-[N-(2-니트로벤젠설페닐)-N,O-(2,4-디메톡시벤질리덴)-3-페닐이소세리노일]-7-(2-니트로벤젠설페닐)-바카틴 Ⅲ
메틸렌 클로라이드 15 ㎖와 건조 톨루엔 30 ㎖ 중에 용해시킨 7-(2-니트로벤젠설페닐)-바카틴 Ⅲ 2.9 g과 트리에틸암모늄 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2-니트로벤젠설페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 2.9 g의 혼합물을 디사이클로헥실카르보디이마이드 1.5 g과 4-디메틸아미노피리딘 0.24 g에 첨가시켰다. 반응혼합물을 2 시간동안 환류시킨 다음, 하룻밤 실온에서 저어주면서 방치시켰다. 유기상을 흡입여과하고, 다음 포화 소디움 하이드로겐 카르보네이트 30 ㎖로 세척한 다음 식염수로 세척하고, 감압하 증발시켰다. 잔사를 클로마토그래피로 정제하여 (실리카, 헥산-에틸 아세테이트 7 : 3), 75 %의 수율로 표제 목적물을 얻었다.
실시예 Ⅶ : N-데벤조일파크리탁셀.
13-[N-(2-니트로벤젠설페닐)-N,O-(2,4-디메톡시벤질리덴)-3-페닐이소세리노일]-7-(2-니트로벤젠설페닐)-바카틴 Ⅲ 4.4 g과 파라-톨루엔설폰산 1.4 g을 0 ℃에서 건조메탄올 15 ㎖ 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃에서 3-8 시간동안 저어주면서 유지시켰다. 반응을 TLC로 모니터 하였다. 다음 소디움 바이카르보네이트 포화용액 15 ㎖를 첨가하고, 용매를 증발 제거시킨 다음 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 컬럼상에서 정제하여 (메틸렌 클로라이드-메탄올 95 : 5), 80 %의 수율로 표제 목적물을 얻었다.
Claims (11)
- 하기 공정으로 구성된 구조식(Ⅰ)의 N-데벤조일파크리탁셀의 제조방법.( 하 기 )(a) 일반식(Ⅱ)의 카르복실산, 또는 그의 염 또는 그의 활성유도체를 일반식(Ⅲ)의 바카틴 유도체와 축합반응(condensing)시켜 구조식(Ⅳ) 화합물을 제조하고;상기 식에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, R2는 산-촉매 가용매분해 작용으로 제거할 수 있는 하이드록시 보호그룹이다.(b) 산-촉매 가용매분해 반응(acid-catalyzed solvolysis)으로 구조식(Ⅳ) 화합물 중에 R2 그룹을 제거하고 옥사졸리딘 환을 개환 시키는 공정으로 구성된다.
- 청구항 1에 있어서, R1이 2,4-디메톡시페닐이고, R2는 2-니트로벤젠설페닐인 제조방법.
- 청구항 1 또는 청구항 2중 어느한 항에 있어서, a)공정을 0 ℃ 내지 90 ℃ 온도범위에서 에텔류, 하이드로카르본류, 할로겐화된 하이드로카르본류, 또는 그들의 혼합물 중에서 선택된 유기용매 중에서 축합제(condensing agent)와 활성화제(activating agent) 존재하 수행하는 제조방법.
- 청구항 3에 있어서, 용매로 톨루엔과 디클로로메탄의 혼합물을 사용하고, 반응온도는 대략 70 ℃인 제조방법.
- 청구항 1 내지 4 중 어느한 항에 있어서, 화합물(Ⅲ)을 구조식(Ⅴ)의 암모늄염과 반응시키는 제조방법.상기 식에서, R1은 위에서 정의한 바와 같고, R3, R4 및 R5는 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬 그룹이다.
- 청구항 1 내지 5 중 어느한 항에 있어서, 산소- 및 질소- 보호그룹은 -20 내지 50 ℃ 온도범위에서 메탄올과 파라-톨루엔설폰산으로 처리하는 단일 공정으로 제거되는 제조방법.
- 하기 공정으로 구성된 구조식(Ⅱ) 화합물의 제조방법.상기 식에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이다.a) 구조식(Ⅹ)의 N-(2-니트로벤젠설페닐)-3-페닐이소세린 메틸 에스텔을 제조하고;b) 구조식(Ⅸ) 화합물을 알데하이드 디메틸아세탈로 처리하여 구조식(Ⅵ) 화합물을 제조한 다음;상기 식에서, R1은 위에서 정의한 바와 같다.c) 구조식(Ⅵ)의 에스텔을 가수분해시켜 구조식(Ⅶ)의 염 화합물을 얻고;상기 식에서, R1은 위에서 정의한 바와 같고, M은 1 내지 2의 범위의 y 양성값을 갖는 금속이며, n은 항상 y와 동일한 정수이다.d) 구조식(Ⅶ)의 염 화합물을 산성화시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻는 공정으로 구성된다.
- 청구항 7에 있어서, 가수분해를 0°내지 40 ℃ 범위의 온도에서 물알콜성 매질 중에서 금속 하이드록사이드류 또는 금속 카르보네이트류로, 알카리 매질 중에서 수행되는 제조방법.
- 청구항 7에 있어서, b)공정을 구조식(Ⅸ) 화합물과 2,4-디메톡시벤즈알데히 디메틸아세탈을 0 ℃ 내지 혼합물의 비점 범위의 온도에서 온화한 산 촉매 존재하, 불활성 유기용매 또는 불활성 유기용매 혼합물 중에서 가열시켜 수행하는 제조방법.
- R3, R4 및 R5가 에틸인 청구항 7에서 정의된 바와 같은 M이 소디움인 구조식(Ⅶ) 화합물을 트리에틸암모늄 클로라이드 메탄올성 용액으로 처리하는 구조식(Ⅴ) 화합물의 제조방법.
- 하기와 같은 화합물.( 하 기 )ㆍ7-(2-니트로벤젠설페닐)-바카틴 Ⅲ;ㆍ13-[N-(2-니트로벤젠설페닐)-N,O-(2,4-디메톡시벤질리덴 카르복실산 및 그의 염과 그의 C1-C3 알킬 에스텔, 특히 소디움 및 트리에틸암모늄염 및 메틸에스텔;ㆍN-(2-니트로벤젠설페닐)-3-페닐이소세린.
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