KR970009729B1 - 박카틴 ⅲ 및 10-데아세틸박카틴 ⅲ의 유도체를 제조하는 방법. - Google Patents

박카틴 ⅲ 및 10-데아세틸박카틴 ⅲ의 유도체를 제조하는 방법. Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

박카틴 Ⅲ 및 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 유도체를 제조하는 방법.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 박카틴 Ⅲ와 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(식중, R은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타냈다.)
유럽 특허 출원 제253,738호에는 일반식(Ⅰ)의 생성물과 그들의 제조 방법이 기술되어 있다. 일반식(Ⅰ)의 생성물, 특히 R이 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 생성물은, 특별히 유리한 항 종양 및 항백혈 성질을 나타낸다.
유럽 특허 출원 제253,738호에 따르면, 일반식
Figure kpo00002
(여기서, R'는 아세틸 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼을 나타낸다.)의 생성물 상에 t-부틸 N-클로로-카바메이트의 나트륨 염을 작용시킨 다음, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 또는 기들을 수소로 치환시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 생성물을 얻는다. 이 방법에 따르면, 분리되어야 할 이성체 혼합물이 생기며, 결과적으로 일반식(Ⅱ)의 생성물 제조에 사용된 박카틴 Ⅲ 또는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 일부만이 일반식(Ⅰ)의 생성물로 전환될 수 있다.
본 발명은, 하기 일반식(Ⅲ)의 산을 하기 일반식(Ⅳ)의 탁산 유도체와 축합시킨 다음, 식중 보호기 R1, R3, 및 적당한 경우에는 R2를 수소로 치환시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식(Ⅰ)의 박카틴 Ⅲ와 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다 :
Figure kpo00003
(식중, R은 수소 또는 아세틸기를 나타낸다.);
Figure kpo00004
(식중, R1은 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질록시메틸, (β-트리메틸실릴에톡시)메틸, 테트라히드로피라닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시-보호기이다.);
Figure kpo00005
(식중, R2는 아세틸기 또는 히드록시-보호기이고, R3는 히드록시-보호기로서, R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 및 트리알킬실릴기들로부터 선택될 수 있고, 여기서 각 알칼은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다.)
일반식(Ⅲ)에서, R1은 더 특별하게 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질록시메틸, (β-트리메틸실릴에톡시)메틸, 테트라히드로피라닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기를 나타낸다. 바람직하게, R1은 1-에톡시에틸기이다.
일반식(Ⅳ)에서, R2및 R3로 정의된 히드록시-보호기는 일반적으로 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기이지만, 또한 각 알킬 부분이 C1-C3를 함유하는 트리알킬실릴기를 사용할 수도 있다.
일반적으로, 일반식(Ⅲ)의 산과 일반식(Ⅳ)의 탁산 유도체의 에스테르화 반응은 축합제, 예컨대 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 또는 디-2-피리딜 카르보네이트와 같은 반응성 카르보네이트와, 활성화제, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘과 같은 디알킬아미노 피리딘의 존재하는 가운데, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 또는 클로로벤젠 같은 방향족 용매 내에서, 60~90℃ 온도에서 작용시킴으로써 수행된다.
일반식(Ⅳ)의 의 탁산 유도체에 비해 과량 몰의 일반식(Ⅲ)의 산을 사용하고, 일반식(Ⅲ)의 산에 대해 화학양론적 양으로 축합체를 사용하며, 일반식(Ⅳ)의 탁산 유도체에 대해 화학양론적인 양으로 활성화제, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘을 사용하는 것이 유리하다. 일반적으로, 일반식(Ⅳ)의 탁산 유도체 단위 몰당 적어도 일반식(Ⅲ)의 산 4몰이 사용된다.
하기 일반식(Ⅴ)의 생성된 에스테르로부터 보호기를 제거하는 것은, 30~60℃ 온도에서 아세트산이 존재하는 가운데, 아연으로, 또는 아연 존재 하에 C1-C3지방족 알콜에 용해된 염산, 또는 아세트산과 같은 무기 또는 유기산으로 처리함으로써 수행될 수 있다 :
Figure kpo00006
일반식(Ⅲ)의 산은 10-40℃의 오도, 바람직하게는 25℃ 부근에서 메탄올/물 혼합물과 같은 알콜 수용액 내에서, 알칼리금속 수산화물(리튬 수산화물, 나트륨 수산화물) 또는 알칼리금속 카르보네이트 또는 중탄산염(중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨)과 같은 무기염기로 하기 일반식(Ⅵ)의 에스테르를 비누화 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure kpo00007
(식중, R1은 상기에서 정의된 바와 같고, R4는 C1-C4를 함유하는 알킬, 바람직하게는 에틸을 나타낸다.)
일반식(Ⅵ)의 생성물은, 에테르 제조를 위한 통상 조건에서, 더 특별하게는 제이.앤. 데니스 일동의 J. Org. Chem, 51, 46-50(1986)에 기술된 방법에 의해서, 하기 일반식(Ⅶ)의 생성물로부터 얻을 수 있다 :
Figure kpo00008
(식중, R4는 상기에서 정의된 바와 같다.)
일반식(Ⅶ)의 생성물은, 하기 일반식(Ⅷ)의 생성물 상에 디-t-부틸 디카르보네이트를 작용시켜 얻을 수 있다 :
Figure kpo00009
(식중, R4는 상기에서 정의된 바와 같다.)
일반적으로, 반응은 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매 내에서, 중탄산나트륨과 같은 염기가 존재하는 가운데 수행된다.
일반식(Ⅷ)의 생성물은 가열 상태에서 에탄올 내 나트륨 아자이드에 의해 하기 일반식(Ⅹ)의 에폭사이드를 오프닝시키는 공지 방법에 따라 얻어진, 하기 일반식(Ⅸ)의 아자이드를 환원시켜 얻을 수 있다 :
Figure kpo00010
Figure kpo00011
(식중, R4는 상기에서 정의된 바와 같다.)
일반식(Ⅹ)의 에폭사이드는, 에프, 더블유, 바케로와 알.게이.반살의 J. Org. Chem,
Figure kpo00012
3600-04(1960)에 기술된 조건하에서 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위하여, R4가 에틸 라디칼을 표시하는 일반식(Ⅵ) 내지 (Ⅹ)의 생성물을 사용하는 것이 특히 유리하다.
R4가 에틸이 아닌 라디칼, 즉 t-부틸 라디칼인 일반식(Ⅹ)의 생성물이 사용될 때, 일반식(Ⅹ)의 에폭사이드를 오프닝시킨 후, 라디칼 R4를 에틸 라디칼로 전환시키기 위해 에스테르 교환 반응을 수행할 필요가 있다.
R2가 아세틸 또는 2,2,2-트리클로로메틸 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅳ)의 탁산 유도체는, 0-50℃ 온도에서 피리딘 같은 염기성 유기 용매 내에서 박카틴 Ⅲ 또는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ 상에 2,2,2-트리클로로에틸클로로포메이트를 작용시켜 얻을 수 있다.
R2가 아세틸 라디칼이고 R3가 트리알킬실릴 라디칼인 일반식(Ⅳ)의 탁산 유도체는, 박카틴 Ⅲ 또는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ 상에 할로트리알킬실란을 작용시켜 얻을 수 있으며, 후자의 경우, 이어서 얻어진 중간체 7-트리알킬실릴-10-데아세틸박카틴 Ⅲ를 아세틸화시킨다.
일반적으로, 할로트리알킬실란과 박카틴 Ⅲ 또는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 반응은, 20℃ 부근에서 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 또는 클로로포름 또는 디클로로메탄 같은 불활성 유기 용매 내에서, 트리에틸아민, 피리딘 또는 휘니그 염기(Hnig's base)와 같은 3차 아민이 존재하는 가운데 수행된다.
7-트리알킬실릴-10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 아세틸화 반응은, 일반적으로 0℃ 부근의 온도, 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 또는 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 디클로로에탄 같은 불활성 유기 용매 내에서, 피리딘 또는 위니그 염기 같은 3차 아민이 존재하는 가운데 아세틸클로라이드에 의해 수행된다.
하기 실시예는, 이에 제한되지는 않으나 본 발명이 어떻게 실행될 수 있는가를 보여준다.
실시예
트레오(threo)-2-(1-에톡시에톡시)-3-t-부틸옥시카르보닐아미노-3-페닐프로피온산(7.9g; 22.4밀리몰), 무수톨루엔(150cc) 및 디시클로헥실카르보디이미드(4.6g; 22.4밀리몰), 각 R2와 R3가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼인 일반식(Ⅳ)의 생성물(5g; 5.6밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.86g; 5.6밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 교반기와 온도계가 장착된 500cc의 3구-둥근 바닥 플라스크 내에 넣는다. 혼합물을 아르곤 분위기하 70℃에서, 7시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 생성되는 침전물을 여과하여 분리하고 나서, 차가운 톨루엔(50cc)로 세척해 준다.
여액을 건조될 때까지 농축시키고 나서, 메틸렌클로라이드(150cc)로 녹인다. 메틸렌클로라이드 용액을 물(2×50cc)로 세척해 준다. 유기층을 건조될 때까지 농축시킨다.
이렇게 하여 생성물(13.5g)을 얻고, 이것을 제듀란(Geduran) 실리카(270g) 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(부피로 98 : 2) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피화 한다. 불순물은 혼합물(1리터)로 용출시켜 제거하고, 이어서 다시 혼합물(1리터)로 용출시켜 R1이 (1-에톡시에틸)라디칼을 나타내고 각 R2및 R3가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼을 나타내는, 일반식(Ⅴ)의 에스테르(8g)를 얻는다. 동일한 혼합물(1리터)로 계속하여 용출시키면, 출발 물질 탁산 유도체(3.2g)가 회수되고, 톨루엔 내에서 재결정될 수 있다.
상기에서 얻은 에스테르(8g)를, 아세트산/메탄올(부피로 1 : 1) 혼합물(200cc) 내에 용해시킨 후, 새로이 재활성화된 분말 아연(8g)을 첨가시킨다 아르곤 분위기하 60℃에서 한시간 둔 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜 여과한다. 고체 생성물을 아세트산/메탄올 혼합물(50cc)로 씻어 준다. 합한 여액을 건조될 때까지 농축시키고 나서, 잔류물을 에틸아세트에 용해시킨다. 약간의 불용성 물질을 여과하여 분리하고, 에틸아세테이트로 세번(총 60cc) 세척해 준다.
합한 유기층을 반-포화 중탄산나트륨 용액(100cc)으로 씻어준 후, 물(50cc)로 씻어 준다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과 후 용매를 증발시켜 잔류물(5.5g)을 얻으며, 이것을 제듀란 실리카(162g) 상에서, 헥산/에틸아세테이트(부피로 1 : 1) 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피화 한다. 불순물(2.4g)이 분리되어 나오고, 계속하여 (2'R,3'R)옥시-아미노유도체(0.595g)에 이어 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 (2'R,3'S) 생성물(1.794g : 순도 90%)이 분리되어 나온다.
생성물은 유럽 특허 출원 제253,738호의 실시예 3에 기술된 것과 동일하다.
트레오-2-(1-에톡시에톡시)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피온산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다 :
에틸 트레오-2-(1-에톡시에톡시)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피오네이트(10g)를 에탄올(500cc) 내에 용해시킨다. 물(250cc)에 용해된 리튬 수산화물·1H2O(3.3g)을 참가한다. 뿌옇게 흐린 용액을 약 20℃에서 15시간 동안 휘저어 섞는다. 에탄올을 감압 하에서 증발시킨다. 물(250cc)을 첨가하고, 이어서 수성층을 메틸렌클로라이드(총 750cc)로 추출한다. 건조될 때까지 농축 건조시켜서, 트레오-2-(1-에톡시에톡시)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피온산(8.8g)을 95% 수율로 얻으며, 에틸아세테이트에서 재결정한 후, 이것은 하기 특성을 갖는다 :
- 융점 : 152-154℃
- 적외선 스펙트럼(클로로포름내 용액중) : 3450, 2990, 2940, 1760 및 1735cm-1
에틸 트레오-2-(1-에톡시에톡시)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피오네이트는 하기의 방법으로 제조될 수 있다 :
메틸렌클로라이드(1000cc) 내에 용해된, 에틸 트레오-2-히드록시-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피오네이트(30g), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(2.4g) 및 비닐 에틸에테르(93cc)를, 아르곤 분위기하에서 교반기와 온도계가 장착된 2-리터의 둥근 바닥 플라스크 내에 넣는다. 약 20℃ 온도에서 6시간 후, pH가 7로 되도록, 몇 방울의 피리딘을 첨가한다. 유기층을 염화나트륨 반-포화 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과후, 감압 하에서 용매를 제거하면, 에틸 거의 100% 수율로 얻으며, 그것의 구조는 양성자 핵자기 공명 스펙트럼과 질량 스펙트럼으로 확인되었다.
에틸 트레오-2-히드록시-3t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피오네이트는 하기의 방법으로 제조될 수 있다 :
메틸렌클로라이드(1500cc) 중에 용해된, 에틸 트레오-2-히드록시-3-아미노-3-페닐프로피오네이트(136g)를, 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 4-리터의 3구-둥근 바닥 플라스크 내에 넣고, 이어 메틸렌클로라이드(500cc) 중에 용해된, 디-t-부틸디카르보네이트(196g)를 서서히 넣는다. 이산화탄소가 발생되고 온도가 상승된다. 반응 20분 후, 중탄산나트륨(50g)을 첨가하고, 혼합물을 휘저허 섞는 3시간 동안 온도가 20℃ 근처의 값으로 떨어지게 한다. 여과 후, 유기층을 물로 두번 세척하고 나서 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과 후 용매를 증발시키면, 고체화되는 오일(305g)을 얻게 된다. 고체를 헥산(3500cc)으로 취한다. 4℃ 온도에서 15시간 후, 생성된 결정을 여과하여 분리하고 헥산으로 세척한다. 이렇게 해서 에틸 트레오-2-히드록시-3-t-부톡시카르보닐-아미노-3-페닐프로피오네이트(148g)를 73%수율로 얻으며, 그것의 구조는 양성자 핵자기 공명 스펙트럼과 질량 스펙트럼으로 확인되었다.
에틸 트레오-2-히드록시-3-아미노-3-페닐프로피오네이트는 하기의 방법을 제조될 수 있다 :
95℃에서 에탄올(2리터)에 용해된, 에틸 트레오-2-히드록시-3-아자이도-3-페닐프로피오네이트(178g)를, 4리터의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 넣고, 이어서 10중량%의 파라듐을 함유하는 목탄산 파라듐(20g)을 첨가한다. 아르곤으로 퍼어징시킨 후, 30℃ 이하의 온도를 유지하도록 조정된 유동 속도로 수소 흐름을 통과시킨다. 1시간 후, 플라스크를 아르곤으로 퍼어지시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고 나서, 에탄올로 씻어 준다. 건조될 때까지 농축한 후 오일을 얻고, 이를 결정화시키면 92% 수율로 에틸 트레오-2-히드록시-3-아미노-3-페닐프로피오네이트(146g)가 생기며, 그 구조는 양성자 핵자기 공명 스펙트럼과 질량 스펙트럼으로 확인되었다.
에틸 트레오-2-히드록시-3-아자이도-3-페닐프로피오네이트는 하기 방법으로 제조될 수 있다 :
t-부틸 트레오-2-히드록시-3-아자이도-3-페닐프로피오네이트(194g)를, 4리터의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에서 무수 에탄올(1리터) 중에 용해시킨다.
새로이 제조된 에탄올 내 13중량% 농도의 염산 용액(550cc)을 첨가한다.
20℃ 부근 온도에서 3시간 후, 에탄올을 감압 하에서 증발해낸다. 잔류물을 메틸렌클로라이드(1.5리터)에 녹인다. 메틸렌클로라이드 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(200cc)으로 세척한다. 건조 후 용매를 증발시키면, 에틸 트레오-2-히드록시-3-아자이도-3-페닐프로피오네이트(180g)을 99.7% 수율로 얻으며, 그것의 구조의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼과 질량 스펙트럼으로 확인되었다.
t-부틸 트레오-2-히드록시-3-아자이도-3-페닐프로피오네이트는 하기 방법으로 제조되었다 :
에탄올(3리터)중에 용해된, t-부틸 3-페닐글리시데이트(189g)를, 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 6리터의 3구 플라스크 속에 넣는다. 나트륨 아자이드(95g)와 염화암모늄(75g)을 첨가하고, 나서, 혼합물을 20시간 동안 75℃로 가열시킨다. 50℃ 감압 하에서 에탄올 2/3를 증류해 내고, 이어 물(4리터)을 첨가한 후 마지막으로 에탄올을 다 증발시킨다. 수성 현탁액을 냉각시키면 결정성 침전물이 생기고,그것을 여과하여 분리하고 물로 세척한다. 감압 하 오산화인의 존재 하에서 건조시킨 후, t-부틸 트레오-2-히드록시-3-아자이도-3-페닐프로피오네이트(186.4g)을 얻으며(수율 : 82. 4%), 그것의 구조는 양성자 핵자기 공명 스펙트럼과 질량 스펙트럼으로 확인되었다.
t-부틸 3-페닐글리시데이트는 에프. 더블유. 바케로 앤 알. 케이. 반살, J. Org. Chem.,34, 3600(1969)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 얻은 생성물을 머크(Merk) 7734 실리카 상의 크로마토그라피로 정제하여, t-부틸 시스-3-페닐글리시데이트(200g)를 얻는다.
R2와 R3가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅳ)의 생성물은 유럽 특허 출원 제253,738호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(Ⅲ)의 산을 하기 일반식(Ⅳ)의 탁산 유도체와 축합시킨 다음, 식중 히드록시-보호기 R1, R3및 R2가 히드록시-보호기인 경우, R2를 아세트산의존재 하에 아연으로, 또는 1 내지 3개의 탄소 워자를 함유하는 지방족 알콜에 용해된 유기산 또는 무기산으로 처리하여 수소로 치환시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식(Ⅰ)의 박카딘 Ⅲ와 10-데아세틸박카딘 Ⅲ의 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    (식중, R은 수소 또는 아세틸기를 나타낸다.);
    Figure kpo00014
    (식중, R1은 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질록시메일, (β-트리메틸실릴에톡시)메틸, 테트라히드로피라닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시-보호기이다.);
    Figure kpo00015
    (식중, R2는 아세틸기 또는 히드록시-보호기이고, R3는 히드록시-보호기로서, R2및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 각각 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 및 트리알킬실릴기들로부터 선택될 수 있고, 여기서 각 알킬은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다.).
  2. 제1항에 있어서, R1이 1-에톡시에틸인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 히드록시-보호기 R2및 R3가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 축합 반응이 축합제 및 활성화제의 존재하에 수행되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 축합제는 카르보디이미드 및 반응성 카르보네이트로부터 선택되고, 활성화제는 디알킬아미노피리딘으로부터 선택되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 축합제는 디시클로헥실카르보디이미드와 디-2-피리딜 카르보네이트로부터 선택되고, 활성화제는 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 축합 반응이 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 및 클로로벤젠으로부터 선택된 방향성 용매 내에서 수행되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 축합 반응이 60~90℃의 온도에서 수행되는 방법.
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