JPH08503485A - １，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（II）を有する化合物からの一般式（Ｉ）を有する１,３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法。一般式（Ｉ）および（II）において、Ａｒはアリール基であり、Ｒ₁はべンゾイル基または基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−であり、ここでＲ₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニルまたは窒素系ヘテロシクリル基であり、Ｐｈは場合により置換されていてもよいフェニル基であり、そしてＸは光学的に活性な有機塩基の残基または場合によりフェニル基により置換されていてもよいアルコキシ基である。式（Ｉ）の酸は顕著な抗腫瘍性質および抗白血病性質を有するタキソール、タキソテレ（Taxoter）またはそれらの同族体の製造において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 １,３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法 本発明は一般式： ［式中、 Ａｒはアリール基を表し、Ｒ₁はベンゾイル基または基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を表し、 ここでＲ₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル ケニル、ビシクロアルキル、フェニルまたは窒素系ヘテロシクリル基（nitrogen ous heterocyclyl radical）を表し、そしてＰｈは場合により置換されていても よいフェニル基を表す］ の１,３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法に関する。 より特に、 Ａｒは場合によりハロゲン原子（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）並びにアルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキル チオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メ ルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカル ボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、ア ルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノおよびト リフルオロメチル基から選択される１個或いは同一もしくは相異なる複数の原子 または基により置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル 基 を表し、ここでアルキル基および他の基のアルキル部分の炭素数が１〜４である こと、アルケニルおよびアルキニル基の炭素数が３〜８であること並びにアリー ル基がフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であることは理解すべきであ り、 Ｒ₁は場合により置換されていてもよいベンゾイル基または基 Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を表し、ここでＲ₂は −場合によりハロゲン原子およびヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキルオキシ 、各々のアルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モル ホリノ、１−ピペラジニル（場合により４−位置で炭素数１〜４のアルキル基に よりもしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換さ れていてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数４〜６のシクロアル ケニル、フェニル、シアノ、カルボキシルまたはアルキル部分の炭素数が１〜４ のアルキルオキシカルボニルから選択される１個もしくは複数の置換基により置 換されていてもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数 ２〜８のアルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロア ルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基または炭素数７〜１１のビシクロ アルキル基、 −或いは、場合により１個もしくは複数の原子または炭素数１〜４のアルキル基 もしくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される基により置換されてい てもよいフェニル基、 −或いは、５または６個の員を含有し且つ場合により１個もしくは複数の炭素数 １〜４のアルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の窒素系ヘ テロシクリル基 を表し、 ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまたはビシクロアルキル基は場合によ り１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよいこ とを理解すべきであり、そして Ｐｈは１個もしくは複数の特に炭素数１〜４のアルコキシ基から選択される電子 −供与基により置換されているフェニル基を表す。 本発明に従えば、一般式（Ｉ）の酸は一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁およびＰｈは上記定義のとおりであり、そして または残基−Ｏ−Ｒを表し、ここでＲは場合によりフェニル基により置換されて いてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す］ の生成物を環化し、その後、得られる一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、ＰｈおよびＸは上記定義のとおりである］ の生成物を既知の条件下で加水分解または鹸化することにより得られる。 一般的には、反応を好ましくは無水媒体中で、エーテル類、エステル 類、ケトン類、ニトリル類、場合によりハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化 水素類および場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素類から選択 される有機溶媒の中で、例えばジクロロジシアノベンゾキノンの如き酸化剤の存 在下で、０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度において実施することにより環 化が行われる。好適には、反応はハロゲン化された脂肪族炭化水素の中で２０℃ 付近の温度において行われる。 好適には式 のＬ−（＋）−２,１０−カンフアースルタム残基（camphorsultam residue）を 表す一般式（III）の生成物を、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまた は水酸化リチウムの如き無機塩基を用いて水性または水性／有機溶媒の中で、加 水分解して一般式（Ｉ）の酸にする。反応をテトラヒドロフラン／水混合物の中 で過酸化水素の存在下で行うことが特に有利である。反応温度は一般的に−１０ 〜２０℃の間、そして好適には０℃付近である。 Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（III）の生成物を、例えばアルカリ金属（リ チウム、カリウム、ナトリウム）水酸化物、アルカリ金属炭酸 塩または炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸もしくは炭酸水素カリウム）を 用いて例えばメタノール／水混合物の如き水性／アルコール媒体の中で１０〜４ ０℃の間の温度において、好適には２０℃付近で鹸化して一般式（Ｉ）の酸にす る。 一般式： Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ₁ （Ｖ） ［式中、ＡｒおよびＲ₁は上記定義のとおりである］ のＮ−カルボニルアリールイミンを一般式： の保護されたヒドロキシ酢酸の光学的に活性なアミドのアニオンと反応させるこ とにより、 一般的には、場合によってはその場で製造してもよい一般式（Ｖ）のＮ−カル ボニルアリールイミンを予めアニオン化された一般式（VI）のヒドロキシ酢酸と 、アルカリ金属アミドを用いて反応させる。適当なアミド類の中では、ナトリウ ムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮＨＭＤＳ）、リチウムビス（トリメチル シリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド （ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソ プロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジエチルアミド（ＬＤＥＡ）、リチウムジ シクロヘキシルアミド（ＬＤＣＨＡ）および （ＣＨ₃）₃ＳｉＮ（Ｒ′′′）Ｌｉ（Ｒ′′′＝アルキル、シクロアルキル、ア リール）を挙げることができる。ｔ−ＢｕＬｉも挙げられる。リチウムビス（ト リメチルシリル）アミドが高い収率およひ優れた選択性を得ることができるため 特に非常に有利である。 一般式（Ｖ）のＮ−カルボニルアリールイミンは、場合により置換されていて もよいベンゾイルハライドまたは一般式： Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｙ （VII） ［式中、Ｒ₂は上記定義のとおりであり、そしてＹはハロゲン（弗素、塩素）原 子または−Ｏ−Ｒ₂もしくは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ₂残基を表す］ の反応性誘導体を一般式： Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−Ｚ （VIII） ［式中、Ａｒは上記定義のとおりであり、そしてＺは反応性基、例えばトリメチ ルシリル基の如きトリアルキルシリル基を表す］ の生成物と反応させることにより、得られる。 一般的には、場合により置換されていてもよいベンゾイルハライドまたは一般 式（VII）の生成物と一般式（VIII）との反応は、有機溶媒、例えばエステル、 例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された脂肪族炭化水素、例えばジクロロメ タンもしくはクロロホルム、または芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはベ ンゼンの中で加熱することにより、行われる。 一般式（VIII）のイミンは、一般式： Ａｒ−ＣＨＯ （IX） ［式中、Ａｒは上記定義のとおりである］ のアルデヒドから既知の技術に従い得られる。例えば、Ｚがトリメチルシリル基 を表す一般式（VIII）の生成物はＤ．Ｊ．ハート（Hart）他、ザ・ジャーナル・ オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（J．Org．Chem．）、４８、２８９（１ ９８３）に従い、場合によってはその場でブチルリチウムをビス（トリメチルシ リル）アミンと反応させることにより製造してもよいリチウムビス（トリメチル シリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）を一般式（IX）の対応するアルデヒドと反応させ ることにより、得られる。 一般式（Ｖ）のイミンは、一般式： ［式中、ＡｒおよびＲ₁は上記定義のとおりであり、Ｐｈ₁は場合によりメチル基 により置換されていてもよいフェニル基を表し、そしてｎは０または２である］ の生成物から製造することもできる。 一般式（Ｖ）のイミンは、強塩基、例えばアミド、例えばリチウムビス（トリ メチルシリル）アミドをｎが０である一般式（Ｘ）の生成物と反応させることに より、その場で製造することができる。 一般式（Ｖ）のイミンは、例えばテトラヒドロフランの如きエーテル類および 例えばベンゼンまたはトルエンの如き芳香族炭化水素類から選択される有機溶媒 中での５０〜１００℃の間の温度における例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム の如き塩基の作用により、製造することができる。 ｎが２である一般式（Ｘ）の生成物は、例えばフェニルスルフィン酸 ナトリウムまたはカリウムの如きアルカリ金属スルフィン酸塩をＡｒが以上で定 義されているような一般式（IX）のアルデヒドと一般式： Ｈ₂Ｎ−Ｒ₁ （XI） ［式中、Ｒ₁は上記定義のとおりである］ のアミドとの混合物と反応させることにより製造することができ、該反応は水性 ／有機媒体、例えば水および炭素数１〜３の脂肪族アルコール（メタノール、エ タノール）の中で例えば蟻酸の如き酸の存在下で実施される。 一般式（VI）の光学的に活性なアミドは、一般式： Ｐｈ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ （XII） ［式中、Ｐｈは上記定義のとおりである］ の保護されたヒドロキシ酢酸の活性化された誘導体を、場合により塩、ハライド または無水物形で、場合によりアニオン化されていてもよい対応する親核性塩基 と反応させることにより、得られる。 一般式（XII）の生成物は、一般式： Ｐｈ−ＣＨ₂−ＯＭ （XIII） ［式中、Ｐｈは上記定義のとおりであり、そしてＭはナトリウム、カリウムおよ びリチウムから選択されるアルカリ金属原子を表す］ の金属アルコキシドを、場合によりアルカリ金属塩形であってもよい一般式： Ｈａｌ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ （XIV） ［式中、Ｈａｌは好適には塩素および臭素原子から選択されるハロゲン原子を表 す］ の酸と反応させることにより、得られる。 一般的には、該反応はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、アミド類、例 えばジメチルホルムアミドおよび芳香族炭化水素類、例えばトルエン並びにそれ らの混合物から選択される有機溶媒の中で２０℃〜反応混合物の還流温度の間の 温度において実施される。 ハライド形の一般式（XII）の生成物は塩化チオニルまたは塩化オキサリルを 対応する酸と反応させることにより得られ、該反応は不活性有機溶媒、例えば脂 肪族炭化水素、例えばヘキサン、または芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしく はトルエンの中で２０℃付近の温度において実施される。 Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（II）の生成物は、一般式： ［式中、Ｒ₃は場合により１個もしくは複数のハロゲン原子により置換されてい てもよい炭素数１〜３のアルキル基、好適にはトリクロロメチル基を表し、そし てＰｈは上記定義のとおりである］ のイミデートを一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁およびＲは上記定義のとおりである］ のエステルと反応させることにより、場合によってはその場で得られる。 一般的には、反応は場合によりハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素類 および脂環式炭化水素類から選択される有機溶媒または有機溶媒の混合物中で０ 〜５０℃の間の温度において、好適には２０℃付近で 実施される。 一般式（XVI）のエステルは、一般式： ［式中、ＡｒおよびＲは上記定義のとおりである］ のフェニルイソセリン誘導体を場合により置換されていてもよい塩化ベンゾイル または一般式（VII）の反応性誘導体を用いて、アシル化することにより得られ 、該反応は有機溶媒、例えば脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、またはハロゲ ン化された脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンの中で、或いは場合により 水の中で、無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたは有機塩基、例えばトリエ チルアミンの存在下に実施される。 一般的には、該反応は０〜５０℃の間の温度において、好適には２０℃付近で 行われる。 一般式（XVII）の生成物は国際出願ＰＣＴ ＷＯ ９２／０９５８９に記載さ れている条件下で得られる。 Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（II）の生成物は、 を表す一般式（II）の生成物からも得られる。このためには、 を表す一般式（II）の生成物を以上で一般式（III）の生成物の加水分解に関し て記載されている条件下で加水分解して、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁およびＰｈは上記定義のとおりである］ の酸を与え、それを既知の方法に従いエステル化して、Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す 一般式（II）の生成物を与える。 本発明に従うと、一般式（Ｉ）の酸は一般式： Ｐｈ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ₃ （XIX） ［式中、Ｐｈは上記定義のとおりであり、そしてＲ₃は炭素数１〜４のアルキル 基またはアシル基を表す］ のエーテルを好ましくは２Ｒ，３Ｓ形の一般式（XVI）のフェニルイソセリン誘 導体と反応させ、その後にこのようにして得られる一般式（II）のエステルを塩 基性媒体中で鹸化することによっても得られ、前者の反応は無水媒体中で、エー テル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、場合によりハロゲン化されていて もよい脂肪族炭化水素類および場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族炭 化水素類から選択される有機溶媒の中で、例えばジクロロジシアノベンゾキノン の如き酸化剤の存在下で、０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度において実施 される。 本発明に従う方法により、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁およびＰｈは上記定義のとおりである］ のエピマーを事実上含まない一般式（Ｉ）の酸を得ることができる。 従って、一般式（Ｉ）の酸は事実上２′−エピマーを含まない一般式： ［式中、ＡｒおよびＲ₁は上記定義のとおりであり、そしてＲ₄は水素原子または アセチル基を表す］ のタキサン誘導体を製造できることとなる。 −一般式（Ｉ）の酸またはこの酸の誘導体を一般式： ［式中、Ｇ₁はヒドロキシル官能基の保護基を表し、そしてＧ₂はアセチル基また はヒドロキシル官能基の保護基を表す］ のバッカチンIIIまたは１０−デアセチルバッカチンIIIと縮合させて、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｐｈ、Ｇ₁およびＧ₂は上記定義のとおりである］ を得て、 −側鎖並びに場合によりＧ₁およびＧ₂により保護されたヒドロキシル官能基を保 護基除去して、一般式： ［式中、ＡｒおよびＲ₁は上記定義のとおりであり、そしてＧ′₁は水素原子また はヒドロキシル官能基の保護基を表し、そしてＧ′₂は水素原子またはアセチル 基またはヒドロキシル官能基の保護基を表す］ の生成物を得、次に −場合により、一般式（XXIV）の生成物のＧ′₁および場合によりＧ′₂保護基を 水素原子により置換して一般式（XXI）の生成物を得る ことにより、一般式（XXI）のタキサン誘導体が得られる。 一般式（XXII）の生成物のエステル化は、場合により無水物形またはハライド もしくは混合無水物形であってもよい一般式（Ｉ）の酸を用いて行われる。 好適には、Ｐｈが場合により特に炭素数１〜４のアルコキシ基の群から選択さ れる１個もしくは複数の電子−供与基により置換されていてもよいフェニル基を 表す一般式（Ｉ）の酸またはその活性化された誘導体が使用される。 一般式（Ｉ）の酸を用いるエステル化は、縮合剤、例えばカルボジイミド、例 えばジシクロヘキシルカルボジイミド、または反応性カーボネート、例えばジ− ２−ピリジルケトン、並びに活性化剤、例えばアミノピリジン、例えば４−ジメ チルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で行うことができ、 ここでエステル化はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエ ーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えばメチ ルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしく は酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例 えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された炭化水素類、例え ばジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタン、または芳香族炭化水素類、 例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼ ンもしくはクロロベンゼンから選択される有機溶媒の中で、−１０〜９０℃の間 の温度において実施される。エステル化を芳香族溶媒中で２０℃付近の温度にお いて行うことが特に有利である。 エステル化は式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁およびＰｈは上記定義のとおりである］ の無水物形の一般式（Ｉ）の酸を、活性化剤、例えばアミノピリジン、例えば４ −ジメチルアミノピリジンの存在下で使用することにより実施することもでき、 ここで該エステル化はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピル エーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えばメ チルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもし くは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、 例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂肪族炭化水素 類、例えばジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタン、または芳香族炭化 水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピ ルベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される有機溶媒の中で、０〜９０℃ の間の温度において実施される。 エステル化は、場合によりその場で製造してもよい一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁およびＰｈは上記定義のとおりであり、そしてＸ₁はハロゲン 原子またはアシルオキシもしくはアロイルオキシ基を表す］ のハライド形または混合無水物形の一般式（Ｉ）の酸を好適には窒素系有機塩基 、例えば第３級脂肪族アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、アミノピリ ジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在 下で使用することにより実施することもでき、ここで該エステル化はエーテル類 、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエー テルもしくはジオキサン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルも しくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類 、例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂肪族炭化水 素類、例えばジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンおよび芳香族炭化 水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピ ル−ベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される不活性有機溶媒の中で、１ ０〜８０℃の間の温度において、好適には２０℃付近で行われる。 好適には、Ｘ₁がハロゲン原子または炭素数１〜５のアシルオキシ基またはア ロイルオキシ基（ここでアリール部分は場合によりハロゲン原子（塩素、臭素） およびニトロ、メチルもしくはメトキシ基から選択される同一もしくは相異なる １〜５個の原子または基により置換されていてもよいフェニル基である）を表す 一般式（XXVI）の活性化された誘導体が使用される。 側鎖の保護基除去は単独でまたは混合物状で使用される無機酸（塩酸、硫酸） または有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で行うことができ、ここで保護基 除去はアルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー ル）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ− ブチルエーテル）、エステル類（酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチ ル）、脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化された 脂肪族炭化水素類（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン）、芳香族炭化水 素類（ベンゼン、トルエン、キシレン類）およびニトリル類（アセトニトリル） から選択される有機溶媒の中で、−１０〜６０℃の間の、好適には１５〜３０℃ の間の温度において行われる。無機または有機酸は触媒量もしくは化学量論的量 でまたは過剰に使用することができる。 保護基除去を、酸化条件下で、例えばアセトニトリル／水混合物中の硝酸セリ ウム（IV）アンモニウムまたはジクロロメタン／水混合物中の２,３−ジクロロ −５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンを使用することにより、行うこともで きる。 保護基除去を、還元条件下で、例えば触媒の存在下で水素化分解により行うこ ともできる。 保護基Ｇ₁およびＧ₂は好適には２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２ −（２−（トリクロロメチル）−プロポキシ）カルボニル、ベンジル、アルコキ シ基の炭素数が１〜４である４−アルコキシベンジルもしくは２,４−ジアルコ キシベンジル基、またはアルキル部分の炭素数が１〜４であり且つアリール部分 が好ましくはフェニル基であるトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル 、アルキルジアリールシリルもしくはトリアリールシリル基である。 シリル化された基を表すＧ₁および場合によってはＧ₂保護基の水素原子による 置換を、側鎖の保護基除去と同時に行うこともできる。 ２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルまたは２−（２−（トリクロロメチ ル）プロポキシ）カルボニル基を表すＧ₁および場合によってはＧ₂の置換は場合 により銅と組み合わされていてもよい亜鉛を用いて酢酸の存在下で２０〜７０℃ の間の温度において行われるか、或いは例えば塩酸もしくは酢酸の如き無機もし くは有機酸を用いて炭素数１〜３の脂肪族アルコール中または例えば酢酸エチル 、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル中溶液状で場合により銅と組み合わ されていてもよい亜鉛の存在下で行われる。 一般式（Ｉ）の酸は、Ｒ₄がアセチル基を表し、Ｒ₁がベンゾイル基を表し、そ してＡｒがフェニル基を表す一般式（XXI）のタキサン誘導体（タキソール）ま たはＲ₄が水素原子を表し、Ｒ₁がｔ−ブトキシカルボニル基を表し、そしてＡｒ がフェニル基を表す一般式（XXI）のタキサン誘導体（タキソテレ（Taxotere)） の製造用に特に有用である。 下記の実施例で本発明を説明する。実施例１ １５７ｍｇ（０.４０ミリモル）のＬ−（＋）−Ｎ−（４−メトキシベンジル オキシアセチル）−２,１０−カンファースルタムおよび１.５ｃｍ³の無水テト ラヒドロフランを、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステムを備えた１０ｃ ｍ³丸底フラスコの中に加えた。得られた溶液を−３０℃に冷却し、そして次に ０.４４ｃｍ³（０．４４ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド （ＬＨＭＤＳ）のテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液を滴々添加した。混合物を−３ ０℃において１５分間反応 させ、そして次に１３０ｍｇ（０.６３ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ベンジルイミンを１.０ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン中溶液状で滴々添 加した。混合物を−３０℃において１５分間反応させ、そして次に反応混合物を この温度において飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により加水分解した。温度 を２０℃付近に上昇させ、そして次に反応混合物をエチルエーテルで２回抽出し た。一緒にした有機相を水で３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し 、そして最後に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における 溶媒の除去後に、２９０ｍｇの油状残渣が得られ、それをシリカゲルのカラム上 でクロマトグラフィーにより精製し、ここで溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（８ ５／１５容量）混合物であった。このようにして１４６ｍｇ（０.２４ミリモル ）のｓｙｎ−Ｌ−（＋）−Ｎ−［２−（４−メトキシベンジル）オキシ−３−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル］−２,１０−カンフ ァースルタムが６０％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった： −融点：８５−８６℃ −赤外線スペクトル（フィルム）：３４２５、２９５０、２９２０、２８５０、 １７２０、１７１０、１６１０、１５８０、１５１０、１４９０、１３８５、１ ３６０、１３２５、１２７０、１２４０、１２１０、１１６０、１１３０、１１ ００、１０５５、１０３０、１００５、９８０、９００、７２０および６９０ｃ ｍ^-1における特性吸収帯 −プロトン核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シ フト（ｐｐｍ）、結合定数Ｊ（Ｈｚ））：０.９９（ｓ,３Ｈ）、１.２７（ｓ,３ Ｈ）、１.２−１.６（ｍ,２Ｈ）、１.３９（ｓ,９Ｈ）、１.８９−２.３０（ｍ, ５Ｈ）、３.５１（ＡＢ_q,Ｊ_AB＝１３.６,δ_A−δ_B＝２１,７,２Ｈ）、３.７６（ ｓ,３Ｈ）、４.００（捩れたｔ,Ｊ＝６.０および６.５,１Ｈ）、４.２９（ＡＢ_q ,Ｊ_AB＝１１.３,δ_A−δ_B＝１２３.３,２Ｈ）、４.８３（ｓ,１Ｈ）、５.３１（ ｄ,Ｊ＝９.３,１Ｈ）、５.５７（ｄ,Ｊ＝９.３,１Ｈ）、６.６８−６.７４（ｍ, ２Ｈ）、６.８９−６.９５（ｍ,２Ｈ）、７.２０−７.４３（ｍ,５Ｈ） −¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（５０.３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐｐｍ ））：１９.９１（ＣＨ₃）、２０.５８（ＣＨ₃）、２６.５３（ＣＨ₂）、２８. １８（ＣＨ₃）、３２.７４（ＣＨ₂）、３７.４９（ＣＨ₂）、４４.４３（ＣＨ） 、４７.８５（Ｃ）、４８.８１（Ｃ）、５３.０４（ＣＨ₂）、５５.０９（ＣＨ₃ ）、５５.６４（ＣＨ）、６５.００（ＣＨ）、７２.１１（ＣＨ₂）、７９.１９ （Ｃ）、８０.８８（ＣＨ）、１１３.３９（ＣＨ）、１２６.７１（ＣＨ）、１ ２７.０５（ＣＨ）、１２７.９９（ＣＨ）、１２８.７７（Ｃ）、１２９.４６（ ＣＨ）、１３９.５６（Ｃ）、１５４.８６（Ｃ）、１５９.０９（Ｃ）、１６９. ９４（Ｃ） −質量スペクトル（Ｃ.Ｉ.、ＮＨ₃＋イソブタン）：５９９（ＭＨ⁺）、５３８、 ４９９、３４５、２３３、２１６、２０６、１９７、１８０、１５４、１５０、 １３７、１２１、１０６ −元素分析：（Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₇Ｓ） 計算値 Ｃ％ ６４.１９ Ｈ％ ７.０７ Ｎ％ ４.６８ 実測値 ６４.１０ ７.１９ ４.７１ ９０ｍｇ（０.１５ミリモル）のｓｙｎ−Ｌ−（＋）−Ｎ−［２−（４−メト キシベンジル）オキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロ ピオニル］−２,１０−カンファースルタムおよび２.２５ｃｍ³の乾燥ジクロロ メタンを、アルゴン下で、磁気スタラーシステムを備えた１０ｃｍ³一首フラス コの中に加えた。１５粒の４Å分子ふるいおよび次に１０２ｍｇ（０.４５ミリ モル）のジクロロジシアノベンゾキノンを次に、生じた溶液に固体充填器を用い て加えた。反応混合物を２０℃付近の温度において１４時間撹拌した。 反応混合物を４０ｃｍ³のジクロロメタン中で希釈した。有機相を５ｃｍ³の飽 和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、５ｃｍ³の水で３回、次に飽和塩化ナトリウ ム水溶液で１回洗浄し、そして最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過お よび減圧下における溶媒の除去後に、１０３ｍｇの油状残渣が得られ、それをシ リカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、ここで溶離剤はエチル エーテル／ジクロロメタン（１／９９容量）混合物であった。このようにして８ １ｍｇ（０.１３６ミリモル）のＬ−（＋）−Ｎ−２,１０−カンファースルタム −（２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェ ニル）−４−フェニル−５−カルバモイル−１,３−オキサゾリジンが９１％の 収率で得られ、その特徴は下記の如くであった： −融点：１４７−１４８℃ −赤外線スペクトル（フィルム）：２９７０、１７１０、１６２０、１５９５、 １５２０、１４６０、１３９５、１３７５、１３４５、 １３００、１２８０、１２５０、１２２５、１１７０、１１４０、１０９５、１ ０７０、１０３０および８３０ｃｍ^-1における特性吸収帯 −プロトン核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐ ｐｍ）、結合定数Ｊ（Ｈｚ））：０.８５（ｓ,３Ｈ）、０.９０（ｓ,３Ｈ）、１ .０１（ｓ,９Ｈ）、１.２６−１.５２（ｍ,２Ｈ）、１.８４−１.８７（ｍ,３Ｈ ）、２.０７−２.１０（ｍ,２Ｈ）、３.３３（ｓ,２Ｈ）、３.７５−３.８８（ ｍ,１Ｈ）、３.８１（ｓ,１Ｈ）、５.１６−５.２７（ｍ,２Ｈ）、６.２８（ｓ, １Ｈ）、６.８９−６.９２（ｍ,２Ｈ）、７.２０−７.４０（ｍ,５Ｈ）、７.５ ０−７.５３（ｍ,２Ｈ） −¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（５０.３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐｐｍ ））：１９.５４（ＣＨ₃）、２０.３８（ＣＨ₃）、２６.０７（ＣＨ₂）、２７. ５７（ＣＨ₃）、３２.３８（ＣＨ₂）、３７.９２（ＣＨ₂）、４４.４２（ＣＨ） 、４７.４５（Ｃ）、４８.３６（Ｃ）、５２.５１（ＣＨ₂）、５５.０６（ＣＨ₃ ）、６４.７３（ＣＨ）、６５.３１（ＣＨ）、８０.１９（Ｃ）、８２.１３（Ｃ Ｈ）、９２.４１（ＣＨ）、１１３.２７（ＣＨ）、１２６.５８（ＣＨ）、１２ ７.８７（ＣＨ）、１２８.３８（ＣＨ）、１２９.０２（ＣＨ）、１３０.７９（ Ｃ）、１３８.２０（Ｃ）、１５１.３３（Ｃ）、１５９.９４（Ｃ）、１６７.８ ６（Ｃ） −元素分析： （Ｃ₃₂Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₇Ｓ） 計算値 Ｃ％ ６４.４１ Ｈ％ ６.７６ Ｎ％ ４.６９ 実測値 ６４.１５ ６.８５ ４.８０ ２７ｍｇ（０.０４５ミリモル）の以上で得られたアミドおよび０.７ ｃｍ₃のテトラヒドロフラン／水（４／１容量）を、アルゴン下で、磁気スタラ ーシステムを備えた１０ｃｍ₃一首フラスコの中に加えた。混合物を０℃に冷却 し、そして次に３７μｌ（０.３６ミリモル）の３０容量％過酸化水素および７. ９ｍｇ（０.１８８ミリモル）の水酸化リチウム水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ）を加 えた。混合物を０℃において３０分間反応させ、そして次に２０℃において１５ 時間撹拌した。 反応の完了時に、１０ｃｍ³のジクロロメタン、１０ｃｍ³の水および次に５７ ｍｇ（０.４５ミリモル）の亜硫酸ナトリウム粉末を加えた。二相を激しく撹拌 した。それらを沈降により分離し、そして塩基性水相を次に１０ｃｍ³のジクロ ロメタンで３回洗浄した。この水相を０℃に冷却し、そして激しく撹拌しながら 且つ２０ｃｍ³のジクロロメタンの存在下でそれを１Ｍ塩酸水溶液を用いて酸性 化して１−２のｐＨにした。それを次に１５ｃｍ³のジクロロメタンで６回抽出 した。一緒にした有機相を５ｃｍ³の水で３回そして５ｃｍ³の飽和塩化ナトリウ ム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過お よび減圧下における溶媒の除去後に、１４ｍｇ（０.０３５１ミリモル）の（２ Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル） −４−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−カルボン酸が７８％の収率で得 られ、そのＣ２におけるジアステレオマー純度は９７％以上であり、そしてその 特徴は下記の如くであった： −融点：１４０−１４１℃ −赤外線スペクトル（フィルム）：３７００−２３００、２９８５、２９２５、 １７７０、１７１０、１６１５、１５９５、１５２０、１４１０、１３７０、１ ２５０、１１７５、１０９０、１０３５、 ９２０、８３０、７３０および７００ｃｍ^-1における特性吸収帯 −プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐ ｐｍ）、結合定数Ｊ（Ｈｚ））：１.０６（ｓ,９Ｈ）、３.８１（ｓ,３Ｈ）、４ .６１（ｄ,Ｊ＝４.２,１Ｈ）、５.４０（捩れたｄ,Ｊ＝４.７,１Ｈ）、５.５４ （非常に広いｓ,１Ｈ）、６.３８（ｓ,１Ｈ）、６.８９−６.９５（ｍ,２Ｈ）、 ７.２６−７.４２（ｍ,７Ｈ） −¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐｐｍ ））：２７.７９（ＣＨ₃）、５５.２８（ＣＨ₃）、６３.６７（ＣＨ）、８１.０ ４（Ｃ）、８２.６６（ＣＨ）、９２.３９（ＣＨ）、１１３.９４（ＣＨ）、１ ２６.３３（ＣＨ）、１２８.０８（ＣＨ）、１２８.３７（ＣＨ）、１２８.８２ （ＣＨ）、１３０.５１（Ｃ）、１４０.４２（Ｃ）、１５１.７１（Ｃ）、１６ ０.４３（Ｃ）、１７２.６７（Ｃ） −質量スペクトル（Ｃ.Ｉ.、ＮＨ₃＋イソブタン）： ４１７（ＭＨ⁺＋ＮＨ₃）、４００（ＭＨ⁺）、３６１、３５６、３４４、３１７ 、３００、２６４、２５６、２３６、２１３、１９９、１８０、１５４、１３７ 、１２４、１１０。 −元素分析： （Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ₆） 計算値 Ｃ％ ６６.１５ Ｈ％ ６.３１ Ｎ％ ３.５１ 実測値 ６６.０１ ６.３５ ３.５６ Ｌ−（＋）−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシアセチル）−２,１０−カン ファースルタムは下記の方法で製造できた： 油中懸濁液状の３.１６ｇ（７９ミリモル）の６０％水素化ナトリウ ムおよび１４０ｃｍ³の無水テトラヒドロフランを磁気スタラーシステムを備え た５００ｃｍ³一首フラスコの中に加えた。生じた懸濁液を０℃に冷却し、そし て次に３.０３６ｇ（２２ミリモル）のｐ−メトキシベンジルアルコールを７０ ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン中溶液状でそれに加えた。反応混合物を０℃に おいて３０分間反応させ、そして次に４.６ｇ（３３ミリモル）のブロモ酢酸を 少量ずつ加えた。反応混合物を溶媒の還流下で１８時間加熱した。混合物を２０ ℃付近の温度に戻し、そして次にテトラヒドロフランを減圧下において除去した 。得られた残渣をエチルエーテル中に溶解させ、そして溶液を０℃に冷却された 水の中に注いだ。生じた媒体を１０％塩酸水溶液を用いて酸性化した。得られた 二相を分離した。有機相を水で２回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄 し、そして次にそれを無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下に おける溶媒の除去後に、４.９ｇの油状残渣が得られ、シリカゲルのカラム上で クロマトグラフィーにより精製し、ここで溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（５０ ／５０容量）混合物であった。４.３ｇ（２２ミリモル）のｐ−メトキシ−ベン ジルオキシ酢酸が得られ、その特徴は下記の如くであった： −融点：５４−５５℃ −赤外線スペクトル（フィルム）：３６００−２３００、２９４０、１７３０、 １６１５、１５９０、１５２０、１３０５、１２５０、１１８０、１１１０、１ ０３５および８２０ｃｍ^-1における特性吸収帯 −プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐ ｐｍ）、結合定数Ｊ（Ｈｚ））：３.８１（ｓ,３Ｈ）、４.１０（ｓ,２Ｈ）、４ .５８（ｓ,２Ｈ）、６.９０（ｄ,Ｊ＝８.６, ２Ｈ）、７.２８（ｄ,Ｊ＝８.６,２Ｈ） −¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（５０.３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐｐｍ ））：５５.１４（ＣＨ₃）、６６.０６（ＣＨ₂）、７２.９２（ＣＨ₂）、１１３ .８６（ＣＨ）、１２８.５６（Ｃ）、１２９.４０（Ｃ）、１５９.４８（Ｃ）、 １７５.６６（Ｃ）。 １.０ｇ（５.１ミリモル）の以上で得られた酸、２１０ｃｍ³の乾燥ヘキサン および０.４ｃｍ³（３８０ｍｇ、５.２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ドを、アルゴン下で、磁気スタラーシステムを備えた５００ｃｍ³一首フラスコ の中に加えた。２.１ｃｍ³（３.０５５ｇ、２４.０７ミリモル）の蒸留したての 塩化オキサリルを次に、生じた溶液に加えた。反応混合物を２０℃付近の温度に おいて１時間反応させた。有機相を丸底フラスコの底に見られた不溶性油状残渣 から分離し、そして過剰の塩化オキサリルおよびヘキサンを減圧下で除去した。 生じた残渣を減圧下（０.１ｍｍの水銀、０.０１３ｋＰａ）における蒸留により 精製した。このようにして８６３ｍｇ（４.０２ミリモル）のｐ−メトキシベン ジルオキシ酢酸の塩化物が７９％の収率で得ら、その特徴は下記の如くであった ： −赤外線スペクトル（フィルム）：２９７０、２９３０、２８７５、１８１０、 １６２０、１５９０、 １５２０、 １４７０、１４２０、１３９０、１３０５ 、１２６０、 １１９０、 １１８０、１１３０、１０４０、９４０、８２０、 ７７０および７５０ｃｍ^-1における特性吸収帯。 磁気スタラーシステムを備えた１５ｃｍ³丸底フラスコの中で６１１ｍｇ（２. ８４ミリモル）のＬ−（＋）−２,１０−カンファースルタムを ６ｃｍ³の無水トルエーン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、そして次に１ ６８ｍｇ（４.２ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを油中懸濁液状で加えた 。反応混合物を２０℃付近の温度において３０分間反応させた。反応混合物を０ ℃に再び冷却し、そして次に７６３ｍｇ（３.５６ミリモル）のｐ−メトキシベ ンジル酢酸の塩化物を加えた。反応混合物を２０℃付近の温度に戻し、そして次 に１５分間反応させた。反応の完了時に、生じた反応の混合物をジクロロメタン の添加により希釈し、そして次に水を非常にゆっくり加えた。有機相を水で１回 、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウ ム上で乾燥した。濾過および減圧下におけるジクロロメタンの蒸発後に、１.３ ４ｇの油状残渣が得られ、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製 し、溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（８０／２０容量）混合物であった。１.０ １ｇ（２.５７ミリモル）のＬ−（＋）−Ｎ−［（４−メトキシベンジルオキシ アセチル）−２,１０−カンファースルタムが９０％の収率で得られ、その特徴 は下記の如くであった： −赤外線スペクトル（フィルム）：２９７０、１７１５、１６２０、１５９０、 １５２０、１４７０、１４１５、１４００、１３８０、１３４０、１２８０、１ ２５０、１２４０、１２２０、１１７０、１１３５、１１１５、１０６０、１０ ３５、９８５、８２０および７８０ｃｍ^-1における特性吸収帯 −プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐ ｐｍ）、結合定数Ｊ（Ｈｚ））：０.９６（ｓ,３Ｈ）、１.１２（ｓ,３Ｈ）、１ .２−１.６（ｍ,２Ｈ）、１.８−２.３（ｍ, ５Ｈ）、３.３−３.６（ｍ,２Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、３.８−４.０（ｍ,２ Ｈ）、４.３−４.７（ｍ,４Ｈ）、６.８７（ｄ,Ｊ＝８.６,２Ｈ）、７.３０（ｄ ,Ｊ＝８.６,２Ｈ） −¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（５０.３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐｐｍ ））：１９.６２（ＣＨ₃）、２０.５３（ＣＨ₃）、２６.１８（ＣＨ₂）、３２. ５１（ＣＨ₂）、３７.９８（ＣＨ₂）、４４.３７（ＣＨ）、４７.５７（Ｃ）、 ４９.０２（Ｃ）、５２.４１（ＣＨ₂）、５５.０２（ＣＨ₃）、６４.７３（ＣＨ ）、６８.０３（ＣＨ₂）、７３.００（ＣＨ₂）、１１３.６０（ＣＨ）、１２９. ０１（Ｃ）、１２９.６０（Ｃ）、１５９.２１（Ｃ）、１６８.８２（Ｃ） −元素分析：（Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＮＯ₅Ｓ） 計算値 Ｃ％ ６１.０７ Ｈ％ ６.８７ Ｎ％ ３.５６ 実測値 ６１.２３ ７.０５ ３.６２実施例２ ５ｍｇ（０.１２５ミリモル）の鉱油中６０％の水素化ナトリウムを、２.５ｃ ｍ³の無水エーテル中懸濁液状で、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステム を備えた１０ｃｍ³丸底フラスコの中に加えた。１５６μｌ（１７２.８ｍｇ、１ .２５１ミリモル）の純粋な４−メトキシベンジルアルコールを次に加えた。生 じた均質溶液を２０℃付近の温度において３０分間撹拌し（気体の発生）、そし て次にそれを０℃に冷却した。１２５μｌ（１８０ｍｇ、１.２０ミリモル）の トリクロロアセトニトリルを次に加えた。温度を２０℃付近にゆっくり上昇させ ながら、反応混合物を４時間反応させた。橙黄色の油が得られるまで混合物を減 圧下 で濃縮し、それを５.５μｌの乾燥メタノールを含有する１.７ｃｍ³のヘキサン の中に再溶解させた。懸濁液を減圧下でセライトを通して濾過した。得られた固 体を５ｃｍ³のヘキサンで１回洗浄し、そして溶媒を次に減圧下で除去した。得 られた黄色油（４−メトキシベンジルトリクロロアセトイミデート）を２ｃｍ³ のシクロヘキサン中に溶解させた。２４０ｍｇ（０.８１ミリモル）の（２Ｒ,３ Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシ−プ ロピオン酸メチル、１.０ｃｍ³の乾燥ジクロロメタンおよび４μｌの三弗化ホウ 素エーテレートを次に加えた。反応混合物を２０℃付近の温度において１３時間 反応させた。反応混合物をセライトを通して濾過しそして固体を１０ｃｍ³のジ クロロメタン／シクロヘキサン（１／２容量）混合物で３回洗浄した。生じた有 機相を５ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、５ｃｍ³の水で３回そし て５ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。それを無水硫酸マグネ シウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の蒸発後に、得られた残渣 （５４７ｍｇ）をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、溶 離剤はヘキサン／酢酸エチル（７０／３０容量）混合物であった。得られた結晶 （不純物）の分離後に、液相（「母液」）を減圧下で蒸発させた。２２８ｍｇ（ ０.５５ミリモル）の（２Ｒ,３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−３ −フェニル−２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−プロピオン酸メチルが ６８％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった： −融点：１０５−１０６℃（シクロヘキサン／ジクロロメタン） −赤外線スペクトル（フィルム）：３４４０、２９７０、２９５０、 ２８４０、１７６０、１７２０、１６２０、１５９０、１４５５、１４２０、１ ３９５、１３７０、１２１５、１１７０、１１１０、１０３０、８２０および７ ００ｃｍ^-1における特性吸収帯 −プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐ ｐｍ）、結合定数Ｊ（Ｈｚ））：１.３９（ｓ,９Ｈ）、３.７８（ｓ.６Ｈ）、４ .１２（ｄ.Ｊ＝２.１Ｈ）、４.４０（ＡＢ_q,Ｊ_AB＝１１.４.δ_A−δ_B＝７８.３. ２Ｈ）、５.６０（捩れたｔ.Ｊ＝９.１Ｈ）、５.２０（捩れたｔ.Ｊ＝９.１Ｈ） 、６.６８−６.７６（ｍ.２Ｈ）、６.８３−６.９５（ｍ.２Ｈ）、７.１８−７. ３６（ｍ.５Ｈ）−¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学 シフト（ｐｐｍ））：２８.１８（ＣＨ₃）、５２.１７（ＣＨ₃）、５５.１６（ ＣＨ₂）、５５.９９（ＣＨ）、７２.３７（ＣＨ₂）、７９.６２（Ｃ）、７９.６ ８（ＣＨ）、１１３.５８（ＣＨ）、１２６.５７（ＣＨ）、１２７.３２（ＣＨ ）、１２８.２３（ＣＨ）、１２８.５８（Ｃ）、１２９.５４（ＣＨ）、１３９. ４９（Ｃ）、１５５.０８（Ｃ）、１５９.２６（Ｃ）、１７０.７７（Ｃ） −質量スペクトル（Ｃ.Ｉ.、ＮＨ₃＋イソブタン） ４３３（ＭＨ⁺＋ＮＨ₃）、４１６（ＭＨ⁺）、３７７、３６０、３５４、３１６ 、２０６、１６２、１３８、１２１、１０６ −元素分析： （Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₆） 計算値 Ｃ％ ６６.４９ Ｈ％ ７.０３ Ｎ％ ３.３７ 実測値 ６６.２７ ７.０７ ３.３１ １３０ｍｇ（０.３１ミリモル）の以上で得られた生成物および４.５ｃｍ³の 乾燥ジクロロメタンを、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシ ステムを備えた１５ｃｍ³丸底フラスコの中に加えた。１０粒の４Å分子ふるい および次に２１１ｍｇ（０.９３ミリモル）のジクロロジシアノベンゾキノンを 次に、生じた溶液に固体充填器を用いて加えた。反応混合物を２０℃付近の温度 において１６時間撹拌した。反応混合物を４０ｃｍ³のジクロロメタン中で希釈 した。有機相を５ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、５ｃｍ³の水で ３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして最後に無水硫酸ナト リウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、１３０ｍｇの 残渣が得られ、それをシリカゲルのカラム上でエチルエーテル／ジクロロメタン （２０／８０容量）混合物を用いるクロマトグラフィーにより精製した。このよ うにして８５ｍｇ（０.２０６ミリモル）の純粋な（２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３−ｔ −ブトキシカルボニル−４−フェニル−２−（４−メトキシフェニル）−５−メ トキシカルボニル−１,３−オキサゾリジンが６６％の収率で得られ、その特徴 は下記の如くであった： −融点：１０４−１０５℃（ジクロロメタン／ヘキサン） −赤外線スペクトル（フィルム）：２９７０、２９５０、２９２０、２８４０、 １７６５、１７４０、１７１０、１６２０、１５９０、１５２０、１３９５、１ ３８５、１３７５、１２５５、１１７５、１１４０、１０３０、９３０および８ ３０ｃｍ^-1における特性吸収帯 −プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、化学シフト（ｐ ｐｍ）、結合定数Ｊ（Ｈｚ））：１.０７（ｓ,９Ｈ）、３.５９（ｓ,３Ｈ）、３ .８１（ｓ,３Ｈ）、４.５７（ｄ,Ｊ＝４,１Ｈ）、５.４１（広いｓ,１Ｈ）、６. ３７（広いｓ,１Ｈ）、６.９１（ｄ, Ｊ＝８.８,２Ｈ）、７.２８−７.４０（ｍ,７Ｈ） −¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（５０.３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） ２７.８１（ＣＨ₃）、５２.４２（ＣＨ３）、５５.２７（ＣＨ３）、６３.３０ （ＣＨ）、８０.６４（Ｃ）、８３.００（ＣＨ）、９１.９５（ＣＨ）、１１３. ６３（ＣＨ）、１２６.３４（ＣＨ）、１２７.９２（ＣＨ）、１２８.３２（Ｃ Ｈ）、１２８.７２（ＣＨ）、１３０.８５（Ｃ）、１４０.７４（Ｃ）、１５１. ６９（Ｃ）、１６０.１０（Ｃ）、１７０.２０（Ｃ） −質量スペクトル（Ｃ.Ｉ.、ＮＨ₃＋イソブタン）：４１４（ＭＨ⁺）、３７５、 ３５８、３１４、２５０、２０６ −元素分析：（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＮＯ₆） 計算値 Ｃ％ ６６.８１ Ｈ％ ６.５８ Ｎ％ ３.３９ 実測値 ６６.８５ ６.５６ ３.４５ ４２ｍｇ（０.１０２ミリモル）の以上で得られた純粋な生成物および４ｃｍ³ のメタノールを、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステムを備えた１５ｃｍ³ 丸底フラスコの中に加えた。２ｃｍ³の蒸留水および４１.４ｍｇ（０.３ミリモ ル）の固体炭酸カリウムを次に加えた。反応混合物を２０℃付近の温度において １５時間反応させた。反応の完了時に、メタノールを減圧下で除去し、そして次 に１０ｃｍ³の水を加えた。塩基性水相を１０ｃｍ³のジクロロメタンで３回抽出 した。この水相を次に０℃に冷却し、そして次に激しく撹拌しながら且つ２０ｃ ｍ³のジクロロメタンの存在下でそれを１Ｍ塩酸水溶液を用いて１−２のｐＨま で酸性化した。それを次に１５ｃｍ³のジクロロメタンで５回抽出した。一緒に した有機相を５ｃｍ³の水で３回、５ｃｍ³の飽和塩化ナ トリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 濾過および減圧下における溶媒の除去後に、４０ｍｇ（０.１ミリモル）の（２ Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル） −４−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−カルボン酸が９８％の収率で得 られ、その特徴は実施例１で得られた生成物のものと同一であった。実施例３ １０４ｍｇ（０.３５ミリモル）の（２Ｒ,３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル、２４３ｍｇ（１ .６ミリモル）のｐ−メトキシフェニルメチルメチルエーテル、５ｃｍ³の水素化 カルシウム上で蒸留したてのアセトニトリルおよび２、３粒の４Å分子ふるいを 磁気スタラーを備えそして蒸留システムおよび固体充填器が取り付けられた１０ ｃｍ³丸底フラスコの中に連続的に加えた。反応混合物を加熱還流しそして次に ２１７ｍｇ（０.９６ｍｇ）のジクロロジシアノベンゾキノンを一段階で固体充 填器を用いて加えた。反応混合物を還流温度で１０分間撹拌し、生成したメタノ ールを蒸留により除去した。反応混合物を乾燥ジクロロメタン中で希釈し、そし て次にセライトを通して濾過した。セライトをジクロロメタンで４回すすいだ。 一緒にした有機相を５％（重量／容量）炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和 塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥 した。濾過そして減圧下における溶媒の除去後に、３３１ｍｇの油状残渣が得ら れ、それをシリカゲルのカラム（２.５％（容量／容量）のトリエチルアミンを 含浸させたシリカ）上でクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤はヘキサン／ 酢酸エチル （９５／５容量）であった。このようにして１３６ｍｇの「潮解性」生成物が得 られ、それをジクロロメタン／ヘキサン混合物から再結晶化させた。このように して１１０ｍｇ（０.２７ミリモル）の（２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−フェニル−２−（４−メトキシフェニル）−１,３−オキサゾ リジンが得られ、その特徴は実施例２で得られた生成物のものと同一であった。実施例４ ０.２９ｇのＬ−（＋）−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシアセチル）−２, １０−カンファースルタムおよび３ｃｍ³のテトラヒドロフランを、アルゴン雰 囲気下で、機械的スタラーおよび温度計を備えた２５ｃｍ³反応器の中に加えた 。０.８０８ｃｍ³のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフ ラン中１Ｍ溶液を次に−７２℃において加えた。１５分間撹拌した後に、０.２ ｇのＮ−ベンゾイルベンジルイミンの１.５ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液を 加えた。反応混合物を−７８℃において４５分間撹拌し、そして次に０.６ｃｍ³ の１０％塩酸の添加により加水分解した。１０ｃｍ³のイソプロピルエーテルお よび２ｃｍ³の水を加えた。反応混合物のｐＨを濃塩酸の添加により４に調節し た。水相を沈降により分離し、そして有機相を次に２ｃｍ³の水で３回そして２ ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮後に、０.５２２ｇの油が得られ、 それを１７ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤は酢酸 エチル／ヘプタン（３０／７０容量）混合物であった。このようにして０.３５ ｇのＬ−（＋）−Ｎ−［２−（４−メトキシベンジル）オキシ−３−ベンゾイル アミノ−３−フェニル プロピオニル］−２,１０−カンファースルタムがｓｙｎ／ａｎｔｉ（８５／１ ５）混合物の形状で８０.８％の収率で得られた。 このようにして得られた生成物を実施例１に記載されている条件下で処理して 、（２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４− フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−カルボン酸を与えた。 Ｎ−ベンゾイルベンジルイミンは下記の方法で製造できた： ４０.２ｇのフェニルスルフィン酸ナトリウムの２００ｃｍ³の水中溶液を磁気 スタラーおよび還流コンデンサーを備えた５００ｃｍ³反応器の中に加えた。１ ２.３５ｇのベンズアミドおよび２１.２２ｇのベンズアルデヒドの混合物を次に 加えた。６０ｃｍ³のメタノールを次に加えて灰白色の乳化液を得て、そして次 に７.５４ｃｍ³の蟻酸（ｄ＝１.２２）を加えた。２０℃付近の温度において４ １時間３０分撹拌した後に、混合物を６５℃に３時間加熱した。焼結ガラスＮｏ ．４を通す濾過後に、得られた生成物を１５ｃｍ³のイソプロピルエーテルで２ 回そして次に１５ｃｍ³の水で２回洗浄した。乾燥後に、５.４８ｇのＮ−（α− フェニルスルホニル−ベンジル）ベンズアミドが１５.６％の収率で得られた。 １５.４ｇのＮ−（α−フェニルスルホニルベンジル）−ベンズアミドを濾過 母液から回収した。 全体的収率は６０％付近であった。 ０.４７２ｇの炭酸カリウムを５５℃に加熱された１ｇの以上で得られたスル ホンの５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液に加えた。混合物を５５℃で３時 間３０分、そして次に還流温度で２時間３０分加熱した。０℃付近の温度に冷却 した後に、生成した沈澱を焼結ガラスＮｏ． ４を通す濾過により分離した。濾液を濃縮乾固し、そして次に５ｃｍ³のイソプ ロピルエーテルの中に加えた。生成した白色沈澱を濾過により分離し、そして次 にイソプロピルエーテルで洗浄した。０.１６２ｇの出発物質でわうスルホンが このようにして回収された。 濾液から濃縮乾固後に０.４６ｇのＮ−ベンゾイルベンジルイミンが得られ、 その構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルにより確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ， ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＳ (72)発明者 カナザワ，アリス フランス国エフ―38000グルノブル・クー ルベリア97

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、 Ａｒはアリール基を表し、 Ｒ₁は場合により置換されていてもよいベンゾイル基または基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を 表し、ここでＲ₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク ロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニルまたは窒素系ヘテロシクリル基を表 し、 Ｐｈは場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、そして Ｌ−（＋）−２,１０−カンファースルタム残基、または残基−Ｏ−Ｒを表し、 ここでＲは場合によりフェニル基により置換されていてもよい炭素数１〜４のア ルキル基を表す］ の生成物を環化し、その後に、得られる一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、ＰｈおよびＸは上記定義のとおりである］ の生成物を既知の条件下で加水分解または鹸化することを特徴とする、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁およびＰｈは上記定義のとおりである］ の１,３−オキサゾリジン−５−カルボン酸のエステル類の製造方法。 ２．環化を有機溶媒中で酸化剤の存在下に０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温 度において実施することを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．溶媒がエーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、場合によりハロゲ ン化されていてもよい脂肪族炭化水素類、および芳香族炭化水素類から選択され ることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の方法。 ４．有機溶媒が無水性であることを特徴とする、請求の範囲第２項または第３項 に記載の方法。 ５．酸化剤がジクロロジシアノベンゾキノンであることを特徴とする、請求の範 囲第２項に記載の方法。 ６．一般式： Ｐｈ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ₃ ［式中、Ｐｈは請求の範囲第１項で定義したとおりであり、そしてＲ₃は炭素数 １〜４のアルキル基またはアリール基を表す］ のエーテルを一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁およびＲは請求の範囲第１項で定義したとおりである］ のフェニルイソセリン誘導体と反応させ、そして次に得られる一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、ＲおよびＰｈは請求の範囲第１項で定義したとおりである ］ のエステルを既知の方法に従い塩基性媒体中で鹸化することを特徴とする、請求 の範囲第１項に定義されている１,３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造 方法。 ７．エーテルとフェニルイソセリン誘導体の反応を有機溶媒中で酸化剤の存在下 に０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度において実施することを特徴とする、 請求の範囲第６項に記載の方法。 ８．溶媒がエーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、場合によりハロゲ ン化されていてもよい脂肪族炭化水素類、および場合によりハロゲン化されてい てもよい芳香族炭化水素類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第７項 に記載の方法。 ９．有機溶媒が無水性であることを特徴とする、請求の範囲第８項に記載の方法 。 １０．酸化剤がジクロロジシアノベンゾキノンであることを特徴とする、請求の 範囲第７項に記載の方法。 １１．Ａｒが場合によりハロゲン原子（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）並びにアル キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ア ルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキ ル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキ シカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ ル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノお よびトリフルオロメチル基から選択される１個或いは同一もしくは相異なる複数 の原子または基により置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナ フチル基を表し、ここでアルキル基および他の基のアルキル部分の炭素数は１〜 ４であること、アルケニルおよびアルキニル基の炭素数は３〜８であること並び にアリール基はフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であることは理解す べきであり、 Ｒ₁が場合により置換されていてもよいベンゾイル基または基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を 表し、ここでＲ₂が −場合によりハロゲン原子およびヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキルオキシ 、各々のアルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モル ホリノ、１−ピペラジニル（場合により４−位置で炭素数１〜４のアルキル基に よりもしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換さ れていてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数４〜６のシクロアル ケニル、フェニル、シアノ、カルボキシルまたはアルキル部分の炭素数が１〜４ のアルキルオキシカ ルボニルから選択される１個もしくは複数の置換基により置換されていてもよい 炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル 基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４ 〜６のシクロアルケニル基または炭素数７〜１１のビシクロアルキル基、 −或いは場合により１個もしくは複数の原子または炭素数１〜４のアルキル基も しくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される基により置換されていて もよいフェニル基、 −或いは、５または６個の員を含有し且つ場合により１個もしくは複数の炭素数 １〜４のアルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の窒素系ヘ テロシクリル基 を表し、 ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまたはビシクロアルキル基は場合によ り１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよいこ とを理解すべきであり、そして Ｐｈが１個もしくは複数の特に炭素数１〜４のアルコキシ基から選択される電子 −供与基により置換されているフェニル基を表す、 請求の範囲第１項に記載の１,３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造のた めの請求の範囲第１〜５項のいずれか１つに記載の方法。 １２．Ａｒが場合によりハロゲン原子（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）並びにアル キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ア ルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキ ル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキ シカルボニルアミノ、アミノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモ イル、ジアルキルカルバモイル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択さ れる１個或いは同一もしくは相異なる複数の原子または基により置換されていて もよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基を表し、ここでアルキル基お よび他の基のアルキル部分の炭素数が１〜４であること、アルケニルおよびアル キニル基の炭素数が３〜８であること並びにアリール基がフェニルまたはα−も しくはβ−ナフチル基であることは理解すべきであり、 Ｒ₁が場合により置換されていてもよいベンゾイル基または基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を 表し、ここでＲ₂が −場合によりハロゲン原子およびヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキルオキシ 、各々のアルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モル ホリノ、１−ピペラジニル（場合により４−位置で炭素数１〜４のアルキル基に よりもしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換さ れていてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数４〜６のシクロアル ケニル、フェニル、シアノ、カルボキシルまたはアルキル部分の炭素数が１〜４ のアルキルオキシカルボニルから選択される１個もしくは複数の置換基により置 換されていてもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数 ２〜８のアルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロア ルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基または炭素数７〜１１のビシクロ アルキル基、 −或いは、場合により１個もしくは複数の原子または炭素数１〜４のアルキル基 もしくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される基に より置換されていてもよいフェニル基、 −或いは５または６個の員を含有し且つ場合により１個もしくは複数の炭素数１ 〜４のアルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の窒素系ヘテ ロシクリル基 を表し、 ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまたはビシクロアルキル基は場合によ り１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよいこ とを理解すべきであり、そして Ｐｈが１個もしくは複数の特に炭素数１〜４のアルコキシ基から選択される電子 −供与基により置換されているフェニル基を表す、 請求の範囲第１項に記載の１,３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造のた めの請求の範囲第６〜１０項のいずれか１つに記載の方法。