DE69311736T2 - Verfahren zur herstellung einer 1,3-oxazolidin-5-carbonsäure - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer 1,3-oxazolidin-5-carbonsäureInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer 1,3-Oxazolidin-5-carbonsäure der allgemeinen Formel (I)
- in der
- Ar einen Rest Phenyl oder α- oder β-Naphthyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) und den Resten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Formyl, Acyl, Acylamino, Arylamino) Alkoxycarbonylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Cyano und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß die Alkylreste und Alkylteile der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, daß die Reste Alkenyl und Alkinyl 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und daß die Arylreste Phenylreste oder α- oder β-Naphthylreste sind,
- R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- darstellt, worin R&sub2; ist:
- - ein gerader oder verzweigter Rest Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Bicycloalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Hydroxy, Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Piperidino, Morpholino, 1- Piperazinyl (gegebenenfalls substituiert in -4 durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyano, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
- - oder ein Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Atome oder Reste, ausgewählt unter den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- - oder ein Rest eines gesättigten oder ungesättigten Stickstoff- Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- mit der Maßgabe, daß die Reste Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Bicycloalkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein k6nnen, und Ph einen Rest Phenyl bedeutet, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Säure der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung eines Produktes der allgemeinen Formel (II)
- erhalten werden, in der Ar, R&sub1; und Ph wie oben definiert sind und X einen Rest L(+)-2,10-Camphorsultam der Formel
- oder einen Rest -O-R darstellt, worin R einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Phenyl, gefolgt von der Hydrolyse oder der Verseifung des erhaltenen Produktes der allgemeinen Formel (III)
- in der Ar, R&sub1;, Ph und X wie oben definiert sind.
- Die Cyclisierung wird vorzugsweise im wasserfreien Medium durchgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, ausgewählt unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den Nitrilen, den aliphatischen, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen und den aromatischen, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, sowie in Anwesenheit eines Oxidationsmittels wie Dichlordicyanobenzochinon und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Man arbeitet vorzugsweise in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (III), in der X ein Rest L(+)-2,10-Camphorsultam der Formel (IV)
- ist, wird mit Hilfe einer Mineralbase wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid im wäßrigen oder wäßrig-organischen Medium zur Säure der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert. Es ist besonders vorteilhaft, in einer Mischung Tetrahydrofuran/Wasser und in Anwesenheit von Wasserstoffperoxid zu arbeiten. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen -10 ºC und 20 ºC, vorzugsweise bei etwa 0 ºC.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (III), in der X ein Rest -O-R ist, wird mit Hilfe einer Mineralbase wie einem Hydroxid eines Alkalimetalls (Lithium, Kalium, Natrium), einem Carbonat oder Bicarbonat eines Alkalimetalls (Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat) im wäßrig-alkoholischen Medium wie in einer Mischung Methanol/Wasser bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 40 ºC, vorzugsweise bei etwa 20 ºC, zur Säure der allgemeinen Formel (I) verseift.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (II), in der X einen Rest der Formel (IV) darstellt, kann durch Umsetzung eines N-Carbonylarylimins der allgemeinen Formel (V)
- Ar-CH=N-R&sub1; (V)
- in der Ar und R&sub1; wie oben definiert sind, mit dem Anion eines optisch aktiven Amids einer geschützten Hydroxyessigsäure der allgemeinen Formel (VI)
- Ph-CH&sub2;-O-CO-X (VI)
- in der Ph und X wie oben definiert sind, erhalten werden.
- Im allgemeinen bringt man das N-Carbonylarylimin der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls hergestellt in situ, mit dem zuvor anionisierten Amid der Hydroxyessigsäure der allgemeinen Formel (VI) mittels eines Alkalimetallamids zur Reaktion. Unter den geeigneten Amiden können genannt werden: das Bis-(Trimethylsilyl)-amid von Natrium (NHMDS), Lithium (LHMDS) oder Kalium (KHMDS), das Diisopropylamid von Lithium (LDA), das Diethylamid von Lithium (LDEA), das Dicyclohexylamid von Lithium (LDCHA) und (CH&sub3;)&sub3;SiN(R"')Li (R"' = Alkyl, Cycloalkyl, Aryl). Ebenfalls kann das tButLi genannt werden. Von ganz besonderem Interesse ist das Bis-(Trimethylsilyl)-amid von Lithium, das eine hohe Ausbeute und eine ausgezeichnete Selektivität ermöglicht.
- Das N-Carbonylarylimin der allgemeinen Formel (V) kann durch Umsetzung eines gegebenenfalls substituierten Benzoylhalogenides oder eines reaktiven Derivates der allgemeinen Formel (VII)
- R&sub2;-O-CO-Y (VII)
- in der R&sub2; wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom (Fluor, Chlor) oder einen Rest -O-R&sub2; oder -O-CO-OR&sub2; darstellt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel (VIII)
- Ar-CH=N-Z (VIII)
- erhalten werden, in der Ar wie oben definiert ist und Z eine reaktive Gruppe wie einen Rest Trialkylsilyl, beispielsweise den Rest Trimethylsilyl bedeutet.
- Im allgemeinen wird die Umsetzung des gegebenenfalls substituierten Benzoylhalogenides oder des Produktes der allgemeinen Formel (VII) mit dem Produkt der allgemeinen Formel (VIII) mittels Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol oder Benzol, durchgeführt.
- Das Imin der allgemeinen Formel (VIII) kann ausgehend von dem Aldehyd der allgemeinen Formel (IX)
- Ar-CHO (IX)
- in der Ar wie oben definiert ist, nach bekannten Methoden erhalten werden. So kann beispielsweise ein Produkt der allgemeinen Formel (VIII), in der Z einen Rest Trimethylsilyl darstellt, nach D.J. Hart et coll., J. org. Chem., 48, 289 (1983) durch Umsetzung von Bis-(Trimethylsilyl)-amid von Lithium (LHMDS), gegebenenfalls hergestellt in situ durch Einwirkung von Butyllithium auf Bis(Trimethylsilyl)-amin, mit dem entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel (IX) erhalten werden.
- Das Imin der allgemeinen Formel (V) kann auch ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel (X)
- in der Ar und R&sub1; wie oben definiert sind, Ph&sub1; einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch beispielsweise einen Methylrest, darstellt und n gleich 0 oder 2 ist, hergestellt werden.
- Das Imin der allgemeinen Formel (V) kann in situ durch Einwirkung einer starken Base wie einem Amid, beispielsweise Bis- (Trimethylsilyl)-amid von Lithium, auf ein Produkt der allgemeinen Formel (X), worin n gleich 0 ist, hergestellt werden.
- Das Imin der allgemeinen Formel (V) kann durch Einwirkung einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern wie Tetrahydrofuran und den aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, und bei einer Temperatur zwischen 50 ºC und 100 ºC erhalten werden.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (X), worin n gleich 2 ist, kann durch Umsetzung eines Alkalisulfinates wie Natriumphenylsulfinat oder Kaliumphenylsulfinat mit einer Mischung eines Aldehyds der allgemeinen Formel (IX), in der Ar wie oben definiert ist, und eines Amids der allgemeinen Formel (XI)
- H&sub2;N-R&sub1; (XI)
- worin R&sub1; wie oben definiert ist, erhalten werden, wobei man in einem wäßrig-organischen Medium, wie einer Mischung von Wasser und einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol), und in Anwesenheit einer Säure wie Ameisensäure arbeitet.
- Das optisch aktive Amid der allgemeinen Formel (VI) kann durch Umsetzung eines aktivierten Derivates einer geschützten Hydroxyessigsäure der allgemeinen Formel (XII)
- Ph-CH&sub2;-O-CH&sub2;-COOH (XII)
- in der Ph wie oben definiert ist, gegebenenfalls in Form von Salz, Halogenid oder Anhydrid, mit der entsprechenden, gegebenenfalls anionisierten nucleophilen Base erhalten werden.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XII) kann durch Umsetzung eines metallischen Alkoholates der allgemeinen Formel (XIII)
- Ph-CH&sub2;-OM (XIII)
- in der Ph wie oben definiert ist und M ein Alkalimetallatom darstellt, ausgewählt unter Natrium, Kalium und Lithium, mit einer Säure der allgemeinen Formel (XIV)
- Hal-CH&sub2;-COOH (XIV)
- gegebenenfalls in Form des Alkalimetallsalzes, erhalten werden, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ausgewählt unter den Atomen von Chlor und Brom.
- Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern wie Tetrahydrofuran, den Arniden wie Dimethylformamid und den aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol und ihren Mischungen, bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XII) in Form des Halogenides kann durch Umsetzung von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid mit der entsprechenden Säure erhalten werden, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol oder Toluol, und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC arbeitet.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (II), in der X einen Rest -O-R darstellt, kann gegebenenfalls in situ durch Umsetzung eines Imidates der allgemeinen Formel (XV)
- in der R&sub3; einen Rest Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Habgenatome, vorzugsweise einen Rest Trichlormethyl, und Ph wie oben definiert ist, mit einem Ester der allgemeinen Formel (XVI)
- in der Ar, R&sub1; und R wie oben definiert sind, erhalten werden. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln, ausgewählt unter den cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen und den gegebenenfalls halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen sowie bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 50 ºC, vorzugsweise bei etwa 20 ºC.
- Der Ester der allgemeinen Formel (XVI) kann durch Acylierung eines Phenylisoserin-Derivates der allgemeinen Formel (XVII)
- in der Ar und R wie oben definiert sind, mit Hilfe von gegebenenfalls substituiertem Benzoylchlorid oder einem reaktiven Derivat der allgemeinen Formel (VII) erhalten werden, wobei man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, wie einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, oder gegebenenfalls in Wasser und in Anwesenheit einer Mineralbase wie Natriumbicarbonat oder organischen Base wie Triethylamin.
- Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 50 ºC, vorzugsweise bei etwa 20 ºC durchgeführt.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XVII) kann unter den in der internationalen Anmeldung PCT WO 92/09589 beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (II), in der X einen Rest -O-R darstellt, kann auch ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel (II) erhalten werden, in der X einen Rest der Formel (IV) bedeutet. Zu diesem Zweck wird das Produkt der allgemeinen Formel (II), in der X einen Rest der Formel (IV) darstellt, unter den oben bei der Hydrolyse eines Produktes der allgemeinen Formel (III) beschriebenen Bedingungen hydrolysiert, um die Säure der allgemeinen Formel (XVIII)
- zu liefern, in der Ar, R&sub1; und Ph wie oben definiert sind, die anschließend nach bekannten Methoden verestert wird, um das Produkt der allgemeinen Formel (II) zu ergeben, in der X einen Rest -O-R bedeutet.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Säure der allgemeinen Formel (I) auch durch Umsetzung eines Ethers der allgemeinen Formel (XIX)
- Ph-CH&sub2;-O-R&sub3; (XIX)
- in der Ph wie oben definiert ist und R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, mit einem Phenylisoserin-Derivat der allgemeinen Formel (XVI) in der Form 2R,3S erhalten werden, wobei man im wasserfreien Medium in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, ausgewählt unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den Nitrilen, den aliphatischen, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen und den aromatischen, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, sowie in Anwesenheit eines Oxidationsmittels wie Dichlordicyanobenzochinon und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Anschließend nimmt man die Verseifung des auf diese Weise erhaltenen Esters der allgemeinen Formel (II) im basischen Medium vor.
- Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht es, die Säure der allgemeinen Formel (I) praktisch frei von seinem Epimeren der allgemeinen Formel (XX)
- in der Ar, R&sub1; und Ph wie oben definiert sind, zu erhalten.
- Daraus geht hervor, daß die Säure der allgemeinen Formel (I) die Herstellung der Taxan-Derivate der allgemeinen Formel (XXI)
- in der Ar und R&sub1; wie oben definiert sind und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet, praktisch frei von dem Epimeren in 2' ermöglicht.
- Die Taxan-Derivate der allgemeinen Formel (XXI) können erhalten werden durch:
- - die Kondensation einer Säure der allgemeinen Formel (I) oder eines Derivates dieser Säure mit Baccatin III oder 10-Desacetyl- Baccatin III der allgemeinen Formel (XXII)
- in der G&sub1; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt und G&sub2; einen Rest Acetyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeutet, um ein Produkt der allgemeinen Formel (XXIII)
- zu erhalten, in der Ar, R&sub1;, Ph, G&sub1; und G&sub2; wie oben definiert sind,
- - die Abspaltung der Schutzgruppe von der Seitenkette und gegebenenfalls von den durch G&sub1; und G&sub2; geschützten Hydroxyfunktionen, um ein Produkt der allgemeinen Formel (XXIV)
- zu erhalten, in der Ar und R&sub1; wie oben definiert sind, G&sub1;' ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt und G&sub2;' ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeutet,
- - anschließend gegebenenfalls der Austausch der Schutzgruppen G&sub1;' und gegebenenfalls G&sub2;' bei dem Produkt der allgemeinen Formel (XXIV) durch Wasserstoffatome, um ein Produkt der allgemeinen Formel (XXI) zu erhalten.
- Die Veresterung des Produktes der allgemeinen Formel (XXII) wird mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel (I) durchgeführt, gegebenenfalls in Form des Anhydrides, des Halogenides oder des gemischten Anhydrides.
- Die Veresterung mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel (I) kann in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie einem Carbodiimid, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder einem reaktiven Carbonat, beispielsweise 2-Dipyridylcarbonat, und eines Aktivierungsmittels wie einem Aminopyridin, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, durchgeführt werden, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern wie Tetrahydrofuran, Dusopropylether, Methyltert.-butylether oder Dioxan, den Ketonen wie Methylisobutylketon, den Estern wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat, den Nitrilen wie Acetonitril, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Pentan, Hexan oder Heptan, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder den aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Isopropylbenzol oder Chlorbenzol, und bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und 90 ºC arbeitet. Es ist besonders vorteilhaft, die Veresterung vorzunehmen, indem man in einem aromatischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 ºC arbeitet.
- Die Veresterung kann ebenfalls unter Verwendung der Säure der allgemeinen Formel (I) in Form des Anhydrides der Formel (XXV)
- in der Ar, R&sub1; und Ph wie oben definiert sind, realisiert werden, in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels wie einem Aminopyridin, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern wie Tetrahydrofuran, Dusopropylether, Methyl-tert.-butylether oder Dioxan, den Ketonen wie Methylisobutylketon, den Estern wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat, den Nitrilen wie Acetonitril, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Pentan, Hexan oder Heptan, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder den aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Isopropylbenzol oder Ohlorbenzol, und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 90 ºC arbeitet.
- Die Veresterung kann ebenfalls unter Verwendung der Säure der allgemeinen Formel (I) in Form von Halogenid oder in Form eines gemischten Anhydrides der Formel (XXVI)
- in der Ar, R&sub1; und Ph wie oben definiert sind und X&sub1; ein Halogenatom oder einen Rest Acyloxy oder Aryloxy darstellt, gegebenenfalls hergestellt in situ, realisiert werden, in Anwesenheit einer Base, die vorzugsweise eine organische Stickstoffbase ist wie ein tertiäres aliphatisches Amin, beispielsweise Triethylamin, Pyridin, ein Aminopyridin, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern wie Tetrahydrofuran, Dusopropylether, Methyl-tert.-butylether oder Dioxan, den Estern wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat, den Nitrilen wie Acetonitril, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Pentan, Hexan oder Heptan, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, und den aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Isopropylbenzol oder Chiorbenzol, und bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 80 ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 ºC arbeitet.
- Man verwendet vorzugsweise ein aktiviertes Derivat der allgemeinen Formel (XXVI), in der X&sub1; ein Halogenatom oder einen Rest Acyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Aryloxy darstellt, worin der Arylteil ein Phenylrest ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen (Chlor, Brom) und den Resten Nitro, Methyl oder Methoxy.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Seitenkette kann in Anwesenheit einer Mineralsäure (Chiorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) oder organischen Säure (Essigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethan-sulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure), allein angewendet oder in Mischung, durchgeführt werden, wobei man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, ausgewählt unter den Alkoholen (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol), den Ethern (Tetrahydrofuran, Dusopropylether, Methyl-tert.-butylether), den Estern (Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat), den aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Pentan, Hexan, Heptan), den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan), den aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylole) und den Nitrilen (Acetonitril), und bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und 60 ºC, vorzugsweise zwischen 15 ºC und 30 ºC. Die Mineralsäure oder organische Säure kann in katalytischer Menge, stöchiometrischer Menge oder im überschuß verwendet werden.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe kann auch unter oxidierenden Bedingungen mittels Verwendung von beispielsweise Ammoniumnitrat oder Cer(IV)-nitrat in einer Mischung Acetonitril/Wasser oder von 2,3-Dichlor-5, 6-dicyano-1,4-benzochinon in Wasser realisiert werden.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe kann ebenfalls unter reduzierenden Bedingungen, beispielsweise durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden.
- Die Schutzgruppen G&sub1; und G&sub2; sind vorzugsweise Reste 2,2,2- Trichlor-ethoxycarbonyl, 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl, Benzyl, 4-Alkoxybenzyl oder 2,4-Dialkoxybenzyl, worin die Reste Alkoxy 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder stellen auch Reste Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl oder Triarylsilyl dar, worin die Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die Arylteile vorzugsweise Phenylreste sind.
- Der Austausch der Schutzgruppen G&sub1; und gegebenenfalls G&sub2;, die einen Rest Silyl darstellen, durch Wasserstoffatome kann gleichzeitig mit der Abspaltung der Schutzgruppe von der Seitenkette durchgeführt werden.
- Der Austausch der Schutzgruppen G&sub1; und gegebenenfalls G&sub2;, die einen Rest 2, 2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellen, durch Wasserstoffatome wird mit Hilfe einer Behandlung durch Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und 70 ºC durchgeführt, oder auch mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Saure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder in einem aliphatischen Ester wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer.
- Die Säuren der allgemeinen Formel (I) sind besonders nützlich bei der Herstellung von Taxan-Derivaten der allgemeinen Formel (XXI), in der R&sub4; einen Acetylrest darstellt, R&sub1; ein Benzoylrest ist und Ar einen Phenylrest bedeutet (Taxol), oder in der R&sub4; auch ein Wasserstoffatom ist, R&sub1; einen Rest tert.-Butoxycarbonyl darstellt und Ar einen Phenylrest bedeutet (Taxoter).
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
- In einen Kolben von 10 cm³, ausgestattet mit einem System zum magnetischen Rühren, trägt man unter Atmosphäre von Argon 157 mg (0,40 mMol) L-(+ )-N-(4-Methoxy-benzyloxyacetyl)-2,10-camphorsultam und 1,5 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran ein. Die erhaltene Lösung wird auf -30 ºC abgekühlt, und anschließend gibt man tropfenweise 0,44 cm³ (0,44 mMol) einer 1 M Lösung von Lithium-Bis- (Trimethylsilyl)-amid (LHMDS) in Tetrahydrofuran hinzu. Dann läßt man 15 Minuten lang bei -30 ºC reagieren und setzt danach tropfenweise 130 mg (0,63 mMol) N-tert.-Butoxycarbonylbenzylimin in 1,0 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Man läßt wiederum 15 Minuten lang bei -30 ºC reagieren und hydrolysiert anschließend die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur durch Zugabe einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid. Dann läßt man die Temperatur wieder bis auf etwa 20 ºC ansteigen und extrahiert die Reaktionsmischung anschließend zweimal mit Ethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit einer wäßrigen, gesattigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und der Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck erhält man 290 mg eines öligen Rückstandes, der mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt wird, indem man mit einer Mischung Hexan/Ethylacetat (85/15, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 60 % 146 mg (0,24 mMol) L-(+ )-N-[2-(4-Methoxybenzyl)-oxy-3-tert.-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionyl]-2,10- camphorsultam-syn mit den folgenden Charakteristiken:
- - Schmelzpunkt : 85-86 ºC
- - Drehvermögen : [α]D²&sup5; = +54,7º (c=0,93, CHCl&sub3;)
- - Infrarot-Spektrum (Film): charakteristische Absorptionsbanden bei 3425, 2950, 2920, 2850, 1720, 1710, 1610, 1510, 1490, 1385, 1360, 1325, 1270, 1240, 1210, 1160, 1130, 1100, 1055, 1030, 1005, 980, 900, 720 und 690 cm&supmin;¹.
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des Protons (300 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm, Kopplungskonstanten J in Hz):
- 0,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,2-1,6 (m, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,89- 2,30 (m, 5H); 3,51 (Abq, JAB = 13,6; δA-δB = 21,7, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,00 (t deformiert, J = 6,0 und 6,5, 1H); 4,29 (Abq, JAB = 11,3; δA-δB = 123,3, 2H); 4,83 (s, 1H); 5,31 (d, J = 9,3, 1H); 5,57 (d, J = 9,3, 1H); 6,68-6,74 (m, 2H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,20-7,43 (m, 5H).
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des ¹³C (50,3 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm):
- 19,91 (CH&sub3;); 20,58 (CH&sub3;); 26,53 (CH&sub2;); 28,18 (CH&sub3;); 32,74 (CH&sub2;); 37,49 (CH&sub2;); 44,43 (CH); 47,85 (C); 48,81 (C); 53,04 (CH&sub2;); 55,09 (CH&sub3;); 55,64 (CH); 65,00 (CH); 72,11 (CH&sub2;); 79,19 (C); 80,88 (CH); 113,39 (CH); 126,71 (CH); 127,05 (CH); 127,99 (CH); 128,77 (C); 129,46 (CH); 139,56 (C); 154,86 (C); 159,09 (C); 169,94 (C).
- - Massenspektrum (I.C.; NH&sub3; + Isobutan) : 599 (MH&spplus;); 538; 499; 345; 233; 216; 206; 197; 180; 154; 150; 137; 121; 106.
- - Elementaranalyse (C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub7;S)
- Berechnet: C % 64,19 H % 7,07 N % 4,68
- Gefunden: 64,10 7,19 4,71
- In einen Einhalskolben von 10 cm³, ausgestattet mit einem System zum magnetischen Rühren, trägt man unter Argon 90 mg (0,15 mMol) L-(+ )-N-[2-(4-Methoxy-benzyl)-oxy-3-tert.-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionyl]-2,10-camphorsultam-syn und 2,25 cm³ trockenes Dichlormethan ein. Dann gibt man zu der resultierenden Lösung 15 Körner Molekularsieb 4Å und anschließend mittels eines Tropftrichters 102 mg (0,45 mMol) Dichlordicyanobenzochinon. Danach wird die Reaktionsmischung 14 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt.
- Man verdünnt die Reaktionsmischung in 40 cm³ Dichlormethan. Die organische Phase wird dreimal mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat, dreimal mit 5 cm³ Wasser und einmal mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und der Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhält man 103 mg eines öligen Rückstandes, der mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt wird, indem man mit einer Mischung Ethylether/Dichlormethan (1/99, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 91 % 81 mg (0,136 mMol) L-(+ )-N-2,10-camphorsultam-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-5- carbamoyl-1,3-oxazolidin-(2R,4S,SR) mit den folgenden Charaktenstiken:
- - Schmelzpunkt : 147-148 ºC,
- - Drehvermögen : = +52,9º (c=0,95, CHCl&sub3;)
- - Infrarot-Spektrum (Film) : charakteristische Absorptionsbanden bei 2970, 1710, 1620, 1595, 1520, 1460, 1395, 1375, 1345, 1300, 1280, 1250, 1225, 1170, 1140, 1095, 1070, 1030 und 830 cm&supmin;¹.
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des Protons (300 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm, Kopplungskonstanten J in Hz):
- 0,85 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 1,01 (s, 9H); 1,26-1,52 (m, 2H) 1,84-1,87 (m, 3H); 2,07-2,10 (m, 2H); 3,33 (s, 2H); 3,75-3,88 (m, 1H); 3,81 (s, 1H); 5,16-5,27 (m, 2H); 6,28 (s, 1H); 6,89-6,92 (m, 2H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,50-7,53 (m, 2H).
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des ¹³C (50,3 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm):
- 19,54 (CH&sub3;); 20,38 (CH&sub3;); 26,07 (CH&sub2;); 27,57 (CH&sub3;); 32,38 (CH&sub2;); 37,92 (CH&sub2;); 44,42 (CH); 47,45 (C); 48,36 (C); 52,51 (CH&sub2;); 55,06 (CH&sub3;); 64,73 (CH); 65,31 (CH); 80,19 (C); 82,13 (CH); 92,41 (CH); 113,27 (CH); 126,58 (CH); 127,87 (CH); 128,38 (CH); 129,02 (CH); 130,79 (C); 138,20 (C); 151,33 (C); 159,94 (C); 167,86 (C).
- - Elementaranalyse (C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub7;S)
- Berechnet: C % 64,41 H % 6,76 N % 4,69
- Gefunden: 64,15 6,85 4,80
- In einen Einhalskolben von 10 cm³, ausgestattet mit einem System zum magnetischen Rühren, trägt man unter Argon 27 mg (0,045 mMol) des oben erhaltenen Amids und 0,7 cm³ einer Mischung Tetrahydrofuran/Wasser (4/1, Vol.) ein. Dann kühlt man auf 0 ºC und gibt 37 µl (0,36 mMol) Wasserstoffperoxid (30 Vol.-%) und 7,9 mg (0,188 mMol) Lithiumhydroxid-Hydrat (LiOH,H&sub2;O) hinzu. Anschließend läßt man 30 Minuten lang bei 0 ºC reagieren und rührt danach 15 Stunden lang bei 20 ºC.
- Wenn die Reaktion beendet ist, setzt man 10 cm³ Dichlormethan, 10 cm³ Wasser und anschließend 57 mg (0,45 mMol) Natriumsulfit in Pulverform hinzu. Die zwei Phasen werden kräftig gerührt. Man trennt sie mittels Dekantieren und wäscht anschließend die wäßrige, basische Phase dreimal mit 10 cm³ Dichlormethan. Diese wäßrige Phase wird auf 0 ºC abgekühlt und danach unter lebhaftem Rühren und in Anwesenheit von 20 cm³ Dichlormethan mit einer wäßrigen 1 M Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert. Anschließend wird diese Phase sechsmal mit 15 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 5 cm³ Wasser und einmal mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und der Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck erhält man mit einer Ausbeute von 78 % 14 mg (0,0351 mMol) 3-tert.- Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carbonsäure(2R,4S,SR), deren diastereoisomere Reinheit in C2 höher als 97 % liegt und die folgende Charakteristiken besitzt:
- - Schmelzpunkt : 140-141 ºC
- - Infrarot-Spektrum (Film) : charakteristische Absorptionsbanden bei 3700-2300, 2985, 2925, 1770, 1710, 1615, 1595, 1520, 1410, 1370, 1250, 1250, 1175, 1090, 1035, 920, 830, 730 und 700 cm&supmin;¹.
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des Protons (200 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm, Kopplungskonstanten J in Hz):
- 3,81 (s, 3H); 4,61 (d, J = 4,2, 1H); 5,40 (d deformiert, J = 4,7, 1H); 5,54 (s sehr breit, 1H); 6,38 (s, 1H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,26-7,42 (m, 7H).
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des ¹³C (75,5 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm):
- 27,79 (CH&sub3;); 55,28 (CH&sub3;); 63,67 (CH); 81,04 (C); 82,66 (CH); 92,39 (CH); 113,94 (CH); 126,33 (CH); 128,08 (CH); 128,37 (CH); 128,82 (CH); 130,51 (C); 140,42 (C); 151,71 (C); 160,43 (C); 172,67 (C).
- - Massenspektrum (I.C.; NH&sub3; + Isobutan) : 417 (MH&spplus; + NH&sub3;); 400 (MH&spplus;); 361; 356; 344; 317; 300; 264; 256; 236; 213; 199; 180; 154; 137; 124; 110.
- - Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;NO&sub6;)
- Berechnet: C % 66,15 H % 6,31 N % 3,51
- Gefunden: 66,01 6,35 3,56
- Das L-(+)-N-(4-Methoxy-benzyloxyacetyl)-2,10-camphorsultam kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- In einen Einhalskolben von 500 cm³, ausgestattet mit einem System zum magnetischen Rühren, trägt man 3,16 g (79 mMol) Natriumhydrid (60 % Suspension in Öl) und 140 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran ein. Dann kühlt man die entstandene Suspension auf 0 ºC und setzt ihr 3,036 g (22 mMol) p-Methoxybenzylalkohol in Lösung von 70 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man läßt die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 0 ºC reagieren und gibt anschließend in kleinen Portionen 4,6 g (33 mMol) Bromessigsäure hinzu. Danach erhitzt man die Reaktionsmischung 18 Stunden lang unter Rückfluß des Lösungsmittels Man läßt auf eine Temperatur von etwa 20 ºC zurückkehren und entfernt das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck. Dann bringt man den erhaltenen Rückstand in Ethylether in Suspension und gießt die Lösung in kaltes Wasser von 0 ºC. Anschließend säuert man das resultierende Medium mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (10 %) an und trennt die zwei erhaltenen Phasen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit einer wäßrigen, gesattigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und der Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhält man 4,9 g eines öligen Rückstandes, der mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt wird, indem man mit einer Mischung Hexan/Ethylacetat (50/50, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 4,3 g (22 mMol) p-Methoxybenzyloxyessigsäure mit den folgenden Charakteristiken:
- - Schmelzpunkt : 54-55 ºC,
- - Infrarot-Spektrum (Film) : charakteristische Absorptionsbanden bei 3600-2300, 2940, 1730, 1615, 1590, 1520, 1305, 1250, 1180, 1110, 1035 und 820 cm&supmin;¹.
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des Protons (200 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm, Kopplungskonstanten J in Hz):
- 3,81 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,90 (d, J = 8,6, 2H) 7,28 (d, J = 8,6, 2H).
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des ¹³C (50,3 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm):
- 55,14 (CH&sub3;); 66,06 (CH&sub2;); 72,92 (CH&sub2;); 113,86 (CH); 128,56 (C); 129,40 (C); 159,48 (C); 175,66 (C).
- In einen Einhalskolben von 500 cm³, ausgestattet mit einem System zum magnetischen Rühren, trägt man unter Argon 1,0 g (5,1 mMol) der oben erhaltenen Säure, 210 cm³ trockenes Hexan und 0,4 cm³ (380 mg, 5,2 mMol) N,N-Dimethylformamid ein. Zu der erhaltenen Lösung gibt man anschließend 2,1 cm³ (3,055 g, 24,07 mMol) frisch destilliertes Oxalylchlorid. Dann läßt man die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC reagieren. Man trennt die organische Phase von einem unlöslichen, öligen Rückstand ab, der sich am Boden des Kolben befindet, und entfernt den überschuß des Oxalylchlorids und das Hexan unter reduziertem Druck. Der resultierende Rückstand wird mittels Destillation unter reduziertem Druck (0,01 mm Hg; 0,013 kPa) gereinigt. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 79 % 863 mg (4,02 mMol) p-Methoxybenzyloxyessigsäurechlorid mit den folgenden Charakteristiken:
- - Infrarot-Spektrum (Film) : charakteristische Absorptionsbanden bei 2970, 2930, 2875, 1810, 1620, 1590, 1520, 1470, 1420, 1390, 1305, 1260, 1190, 1180, 1130, 1040, 940, 820, 770 und 750 cm&supmin;¹.
- In einen Kolben von 15 cm³, ausgestattet mit einem System zum magnetischen Rühren, bringt man 611 mg (2,84 mMol) L-(+)-2,10- Camphorsultam in Lösung von 6 cm³ wasserfreiem Toluol. Dann kühlt man die Lösung auf 0 ºC, setzt anschließend 168 mg (4,2 mMol) Natriumhydrid (60 % Suspension in Öl) hinzu und läßt die Reaktionsmischung anschließend 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC reagieren. Danach kühlt man von neuem auf 0 ºC und gibt 763 mg (3,56 mMol) p-Methoxybenzylessigsäurechlorid hinzu. Man läßt die Temperatur wieder auf etwa 20 ºC ansteigen und anschließend 15 Stunden lang reagieren. Wenn die Reaktion beendet ist, verdünnt man die entstandene Reaktionsmischung durch Zugabe von Dichlormethan und setzt danach sehr langsam Wasser hinzu. Dann wäscht man die organische Phase einmal mit Wasser, einmal mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid und trocknet anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration und Verdampfen des Dichlormethans unter reduziertem Druck erhält man 1,34 g eines öligen Rückstandes, der mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt wird, indem man mit einer Mischung Hexan/Ethylacetat (80/20, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 90 % 1,01 g (2,57 mMol) L-(+ )-N-(4-Methoxy-benzyloxyacetyl)-2,10-camphorsultam mit den folgenden Charakteristiken:
- - Drehvermögen : [α]D²&sup5; = +87,1º (c=3,25, CHCl&sub3;)
- - Infrarot-Spektrum (Film): charakteristische Absorptionsbanden bei 2970, 1715, 1620, 1590, 1520, 1470, 4015, 1400, 1380, 1340, 1280, 1250, 1240, 1220, 1170, 1135, 1115, 1060, 1035, 985, 820 und 780 cm&supmin;¹.
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des Protons (200 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm, Kopplungskonstanten J in Hz):
- 0,96 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 1,2-1,6 (m, 2H); 1,8-2,3 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 2H); 3179 (s, 3H); 3,8-4,0 (m, 1H); 4,3-4,7 (m, 4H); 6,87 (d, J = 8,6, 2H); 7,30 (d, J = 8,6, 2H).
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des ¹³C (50,3 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm):
- 19,62 (CH&sub3;); 20,53 (CH&sub3;); 26,18 (CH&sub2;); 32,51 (CH&sub2;); 37,98 (CH&sub2;); 44,37 (CH); 47,57 (C); 49,02 (C); 52,41 (CH&sub2;); 55,02 (CH&sub3;); 64,73 (CH); 68,03 (CH&sub2;); 73,00 (CH&sub2;); 113,60 (CH); 129,01 (C); 129,60 (C); 159,21 (C); 168,82 (C).
- - Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;NO&sub5;S)
- Berechnet: C % 61,07 H % 6,87 N % 3,56
- Gefunden: 61,23 7,05 3,62
- In einem Kolben von 10 cm³, ausgestattet mit einem System zum magnetischen Rühren, bringt man unter Atmosphäre von Argon 5 mg (0,125 mMol) Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) in 2,5 cm³ wasserfreiem Ether in Suspension. Dann setzt man 156 µl (172,8 mg, 1,251 mMol) reinen 4-Methoxy-benzylalkohol hinzu. Man rührt die resultierende homogene Mischung 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC (Gasentwicklung) und kühlt sie anschließend auf 0 ºC. Dann setzt man 125 µl (180 mg, 1,20 mMol) Trichloracetonitril hinzu. Man läßt 4 Stunden lang reagieren, indem die Temperatur langsam wieder auf etwa 20 ºC ansteigt. Anschließend konzentriert man die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck, bis man ein orangenes Öl erhält, das man in einer Lösung von 1,7 cm³ Hexan und 5,5 µl trockenem Methanol aufnimmt. Dann filtriert man die Suspension unter reduziertem Druck über Celit. Man wäscht die erhaltenen Feststoffe einmal mit 5 cm³ Hexan und entfernt die Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Das erhaltenen gelbe Ol (4-Methoxybenzyl-trichloracetimidat) wird in 2 cm³ Cyclohexan in Lösung gebracht. Anschließend setzt man 240 mg (0,81 mMol) 3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-2-hydroxy-propionsäuremethylester-(2R,3S), 1,0 cm³ trockenes Dichlormethan und 4 µl Bortrifluorid-etherat hinzu. Dann läßt man 13 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC reagieren. Man filtriert die Reaktionsmischung über Celit und wäscht die Feststoffe dreimal mit 10 cm³ einer Mischung Dichlormethan/Cyclohexan (1/2, Vol.). Anschließend wäscht man die erhaltene organische Phase zweimal mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat, dreimal mit 5 cm³ Wasser und einmal mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid. Dann trocknet man sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration und der Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck reinigt man den erhaltenen Rückstand (547 mg) mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel, indem man mit einer Mischung Hexan/Ethylacetat (70/30, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 282 mg eines Feststoffes, den man bei 0 ºC in einer Mischung Dichlormethan/Hexan rekristallisiert. Nach der Abtrennung der erhaltenen Kristalle (Verunreinigungen) wird die flüssige Phase ("Mutterlaugen") unter reduziertem Druck eingedampft. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 68 % 228 mg (0,55 mMol) 3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-2-(4-methoxybenzyl)-oxy-propionsäure-methylester- (2R,3S) mit den folgenden Charakteristiken:
- - Schmelzpunkt : 105-106 ºC (Cyclohexan/Dichlormethan)
- - Drehvermögen : [α]D²&sup5; = +37,6º (c=1,1, Chloroform)
- - Infrarot-Spektrum (Film) : charakteristische Absorptionsbanden bei 3440, 2970, 2950, 2840, 1760, 1720, 1620, 1590, 1455, 1420, 1395, 1370, 1215, 1170, 1110, 1030, 820 und 700 cm&supmin;¹.
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des Protons (200 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm, Kopplungskonstanten J in Hz):
- 1,39 (s, 9H); 3,78 (s, 6H); 4,12 (d, J = 2, 1H); 4,40 (Abq, JAB = 11,4; δA-δB = 78,3, 2H); 5,20 (d deformiert, J = 9, 1H); 5,60 (d deformiert, J = 9, 1H); 6,68-6,76 (m, 2H); 6,83-6,95 (m, 2H); 7,18-7,36 (m, 5H).
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des ¹³C (100 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm):
- 28,18 (CH&sub3;); 52,17 (CH&sub3;); 55,16 (CH&sub3;); 55,99 (CH); 72,37 (CH&sub2;); 79,62 (C); 79,68 (CH); 113,58 (CH); 126,57 (CH); 127,32 (CH); 128,23 (CH); 128,58 (C); 129,54 (CH); 139,49 (C); 155,08 (C); 159,26 (C); 170,77 (C)
- - Massenspektrum (I.C.; NH&sub3; + Isobutan): 433 (MH&spplus; + NH&sub3;); 416 (MH&spplus;); 377; 360; 354; 316; 206; 162; 138; 121; 106.
- - Elementaranalyse: (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;NO&sub6;)
- Berechnet: C % 66,49 H % 7,03 N % 3,37
- Gefunden: 66,27 7,07 3,31
- In einen Kolben von 15 cm³, ausgestattet mit einem System zum magnetischen Rühren, trägt man unter Atmosphäre von Argon 130 mg (0,31 mMol) des oben erhaltenen Produktes und 4,5 cm³ trockenes Dichlormethan ein. Dann gibt man zu der resultierenden Lösung 10 Körner Molekularsieb 4Å und anschließend mittels eines Tropftrichters 211 mg (0,93 mMol) Dichlordicyanobenzochinon. Danach wird die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung in 40 cm³ Dichlormethan. Die organische Phase wird dreimal mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat, dreimal mit 5 cm³ Wasser und einmal mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und der Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhält man 130 mg eines Rückstandes, der mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel mit einer Mischung Ethylether/Hexan (20/80, Vol.) gereinigt wird. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 66 % 85 mg (0,206 mMol) 3-tert.- Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-5-methoxycarbonyl- 1,3-oxazolidin-(2R,4S,5R) mit den folgenden Charakteristiken:
- - Schmelzpunkt : 104-105 ºC,
- - Drehvermögen : [α]D²&sup5; = +58,80 (c=0,85, CHCl&sub3;)
- - Infrarot-Spektrum (Film) : charakteristische Absorptionsbanden bei 2970, 2950, 2920, 2840, 1765, 1740, 1710, 1620, 1590, 1520, 1395, 1385, 1375, 1255, 1175, 1140, 1030, 930 und 830 cm&supmin;¹.
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des Protons (200 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm, Kopplungskonstanten J in Hz):
- 1,07 (s, 9H); 3,59 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,57 (d, J = 4,1H); 5,41 (5 breit, 1H); 6,37 (5 breit, 1H); 6,91 (d, J = 8,8, 2H); 7,28-7,40 (m, 7H).
- - Magnetisches Kernresonanzspektrum des ¹³C (50,3 MHz; CDCl&sub3;), chemische Verschiebungen in ppm):
- 27,81 (CH&sub3;); 52,42 (CH&sub3;); 55,27 (CH&sub3;); 63,30 (CH); 80,64 (C); 83,00 (CH); 91,95 (CH); 113,63 (CH); 126,34 (CH); 127,92 (CH); 128,32 (CH); 128,72 (CH); 130,85 (C); 140,74 (C); 151,69 (C); 160,10 (C); 170,20 (C).
- - Massenspektrum (I.C.; NH&sub3; + Isobutan) : 414 (MH&spplus;); 375; 358; 314; 250; 206.
- - Elementaranalyse: (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;NO&sub6;)
- Berechnet: C % 66,81 H % 6,58 N % 3,39
- Gefunden: 66,85 6,56 3,45
- In einen Kolben von 15 cm³, ausgestattet mit einem System zum magnetischen Rühren, trägt man unter Atmosphäre von Argon 42 mg (0,102 mMol) des oben erhaltenen, reinen Produktes und 4 cm³ Methanol ein. Dann gibt man 2 cm³ destilliertes Wasser und 41,4 mg (0,3 mMol) festes Kaliumcarbonat hinzu. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC reagieren. Wenn die Reaktion beendet ist, entfernt man das Methanol unter reduziertem Druck und setzt 10 cm³ Wasser hinzu. Dann extrahiert man die basische, wäßrige Phase dreimal mit 10 cm³ Dichlormethan. Diese wäßrige Phase wird auf 0 ºC abgekühlt und danach unter lebhaftem Rühren und in Anwesenheit von 20 cm³ Dichlormethan mit einer wäßrigen 1 M Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert. Anschließend wird diese Phase fünfmal mit 15 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 5 cm³ Wasser und einmal mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und der Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck erhält man mit einer Ausbeute von 98 % 40 mg (0,1 mMol) 3-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carbonsäure-(2R,4S,SR), deren Charakteristiken mit denen des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes identisch sind.
- In einen Kolben von 10 cm³, ausgestattet mit einem System zum magnetischen Rühren, einem Destillationssystem und einem Tropftrichter, trägt man nacheinander 104 mg (0,35 mMol) 3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-2-hydroxy-propionsäure-methylester- (2R,3S), 243 mg (1,6 mMol) p-Methoxyphenylmethyl-methylether, 5 cm³ frisch über Calciumnydrid destilliertes Acetonitril und einige Körner Molekularsieb 4A ein. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung unter Rückfluß und setzt dann auf einmal mit Hilfe eines Tropftrichters 217 mg (0,96 mMol) Dichlordicyanobenzochinon hinzu. Dann rührt man 10 Minuten lang unter Rückfluß, indem man das gebildete Methanol mittels Destillation entfernt. Danach verdünnt man die Reaktionsmischung mit trockenem Dichlormethan und filtriert über Celit. Das Celit wird viermal mit Dichlormethan gespült. Anschließend wäscht man die vereinigten organischen Phasen dreimal mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (5 %, Gew./Vol.), einmal mit einer wäßrigen, gesattigten Lösung von Natriumchlorid und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration und der Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck erhält man 311 mg eines öligen Rückstands, der mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel Emit 2,5 % (Vol./Vol.) Triethylamin imprägnierte Kieselerde], gereinigt wird, indem man mit einer Mischung Hexan/Ethylacetat (95/5, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 136 mg eines "zerfließenden" Produktes, das in einer Mischung Dichlormethan/Hexan rekristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 77 % 110 mg (0,27 mMol) 3-tert.- Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-(2R, 4S,SR), dessen Charakteristiken mit denen des in Beispiel 2 erhaltenen Produktes identisch sind.
- In einen Reaktor von 25 cm³, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer, trägt man unter Atmosphäre von Argon 0,29 g L-(+ )-N-(4-Methoxy-benzyloxyacetyl)-2,10-camphorsultam und 3 cm³ Tetrahydrofuran ein. Danach setzt man bei -72 ºC 0,808 cm³ einer 1 M Lösung von Lithium-Bis-(Trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran hinzu. Nach 15 Minuten Rühren gibt man eine Lösung von 0,2 g N-Benzoylbenzylimin in 1,5 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man rührt 45 Minuten lang bei -78 ºC und hydrolysiert die Reaktionsmischung anschließend durch Zugabe von 0,6 cm³ Chlorwasserstoffsäure (10 %). Danach setzt man 10 cm³ Isopropylether und 2 cm³ Wasser hinzu. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird dann durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt. Man trennt die wäßrige Phase mittels Dekantieren ab und wäscht die organische Phase dreimal mit 2 cm³ Wasser und einmal mit 2 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid. Dann wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und dem Konzentrieren unter reduziertem Druck erhält man 0,5222 g eines Öles, das mitteis Chromatographie über 17 g Kieselgel gereinigt wird, indem man mit einer Mischung Ethylacetat/Heptan (30/70, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 80 % 0,35 g L-(+ )-N-[2-(4-Methoxy-benzyl)-oxy-3-benzoylamino-3-phenyl-propionyl]-2,10-camphorsultam in Form einer Mischung syn/anti (85/15).
- Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen behandelt, um die 3-Benzoyl-2- (4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carbonsäure-(2R,4S, 5R) zu ergeben.
- Das N-Benzoylbenzylimin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- In einen Reaktor von 500 cm³, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer und einem Kühler, trägt man eine Lösung von 40,2 g Natriumphenylsulfinat in 200 cm³ Wasser ein. Danach setzt man eine Mischung von 12,35 g Benzamid und 21,22 g Benzaldehyd sowie 60 cm³ Methanol hinzu, so daß man eine weißliche Suspension erhält und anschließend noch 7,54 cm³ Ameisensäure (d = 1,22). Nach 41 Stunden und 30 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC erhitzt man 3 Stunden lang auf 65 ºC. Nach der Filtration über eine Glasfritte Nr.4 wird das erhaltene Produkt zweimal mit 15 cm³ Isopropylether und anschließend zweimal mit 15 cm³ Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man mit einer Ausbeute von 15,6 % 5,48 g N-(α-Phenylsulfonylbenzyl)-benzamid.
- Ausgehend von den Mutterlaugen der Filtration gewinnt man 15,4 g N-(cc-Phenylsulfonylbenzyl)-benzamid.
- Die Gesamtausbeute beträgt etwa 60 %.
- Zu einer Lösung von 1 g des oben erhaltenen Sulfons in 50 cm³ Tetrahydrofuran, erhitzt auf eine Temperatur von 55 00, gibt man 0,472 g Kaliumcarbonat. Dann erhitzt man 3 Stunden und 30 Minuten lang auf 55 ºC und anschließend 2 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 0 ºC wird der entstandene Feststoff mittels Filtration über eine Glasfritte Nr.4 abgetrennt. Das Filtrat wird bis zur Trockne konzentriert und danach in 5 cm³ Isopropylether aufgenommen. Der entstandene weiße Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend mit Isopropylether gewaschen. Man gewinnt auf diese Weise 0,162 g Ausgangs-Sulfon.
- Das Filtrat liefert nach dem Konzentrieren bis zur Trockne 0,46 g N-Benzoylbenzylimin, dessen Struktur anhand des magnetisches Kernresonanzspektrums des Protons bestätigt wird.
Claims (19)
1. Verfahren zur Herstellung einer 1,3-Oxazolidin-5-carbonsäure
der allgemeinen Formel
in der
Ar einen Rest Phenyl oder α- oder β-Naphthyl darstellt,
gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere gleiche oder
verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen
(Fluor, Chlor, Brom, Iod) und den Resten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,
Aryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Hydroxy,
Hydroxyalkyl, Mercapto, Formyl, Acyl, Acylamino, Arylamino,
Alkoxycarbonylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy,
Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Cyano und
Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß die Alkylreste und Alkylteile der
anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, daß die Reste
Alkenyl und Alkinyl 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und daß die
Arylreste Phenylreste oder α- oder β-Naphthylreste sind,
R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- darstellt, worin R&sub2;
ist:
- ein gerader oder verzweigter Rest Alkyl mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3
bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Bicycloalkyl
mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste gegebenenfalls
substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Hydroxy, Alkyloxy
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, von dem jeder
Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Piperidino, Morpholino, 1-
Piperazinyl (gegebenenfalls substituiert in -4 durch einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen
Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält),
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6
Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyano, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl,
dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
- oder ein Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein
oder mehrere Atome oder Reste, ausgewählt unter den Resten Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyloxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,
- oder ein Rest eines gesättigten oder ungesättigten Stickstoff-
Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern und gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,
mit der Maßgabe, daß die Reste Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder
Bicycloalkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und
Ph einen Rest Phenyl bedeutet, substituiert durch einen oder
mehrere Reste Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung eines Produktes
der allgemeinen Formel
durchführt, in der Ar, R&sub1; und Ph wie oben definiert sind und X
einen Rest L(+)-2,10-Camphorsultam der Formel
oder einen Rest -O-R darstellt, worin R einen Rest Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls substituiert
durch einen Rest Phenyl, wobei man in einem organischen
Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Oxidationsmittels bei einer
Temperatur zwischen 0 ºC und der Siedetemperatur der
Reaktionsmischung arbeitet, gefolgt von der Hydrolyse oder der Verseifung
des erhaltenen Produktes der allgemeinen Formel
in der Ar, R&sub1;, Ph und X wie oben definiert sind, unter bekannten
Bedingungen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den
Nitrilen, den aliphatischen, gegebenenfalls halogenierten
Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen ausgewählt
wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel wasserfrei ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Oxidationsmittel Dichlordicyanobenzochinon ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß X ein Rest L(+)-2,10-Camphorsultam der Formel (IV)
ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer 1,3-Oxazolidin-5-carbonsäure
wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man
einen Ether der allgemeinen Formel
Ph-CH&sub2;-O-R&sub3;
in der Ph wie in Anspruch 1 definiert ist und R&sub3; einen Rest Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Phenyl darstellt,
mit einem Phenylisoserin-Derivat der allgemeinen Formel
zur Reaktion bringt, in der Ar, R&sub1; und R wie in Anspruch 1
definiert sind, wobei man in einem organischen Lösungsmittel und in
Anwesenheit eines Oxidationsmittels bei einer Temperatur zwischen
0 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung arbeitet, und
man anschließend den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel
in der Ar, R&sub1;, R und Ph wie in Anspruch 1 definiert sind, im
basischen Medium nach bekannten Methoden verseift.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Umsetzung des Ethers mit dem Phenylisoserin-Derivat in einem
organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Oxidationsmittels
bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Siedetemperatur der
Reaktionsmischung durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den
Nitrilen, den aliphatischen, gegebenenfalls halogenierten
Kohlenwasserstoffen und den aromatischen, gegebenenfalls halogenierten
Kohlenwasserstoffen ausgewählt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
organische Lösungsmittel wasserfrei ist.
10. Verfahren zur Herstellung von Taxan der allgemeinen Formel
(XXI)
in der Ar und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub4; ein
Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt, dadurch
gekennzeichnet, daß man durchführt:
- die Kondensation einer Säure der allgemeinen Formel (I),
erhalten nach Anspruch 1, oder eines Derivates dieser Säure mit
Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III der allgemeinen Formel
(XXII)
in der G&sub1; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt und
G&sub2; einen Rest Acetyl oder eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion bedeutet, um ein Produkt der allgemeinen Formel (XXIII)
zu erhalten, in der Ar, R&sub1;, Ph, G&sub1; und G&sub2; wie oben definiert sind,
- die Abspaltung der Schutzgruppe von der Seitenkette und
gegebenenfalls von den durch G&sub1; und G&sub2; geschützten Hydroxyfunktionen, um
ein Produkt der allgemeinen Formel (XXIV)
zu erhalten, in der Ar und R&sub1; wie oben definiert sind, G&sub1;' ein
Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion
darstellt und G&sub2;' ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl oder
eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeutet,
- anschließend gegebenenfalls der Austausch der Schutzgruppen G&sub1;'
und gegebenenfalls G&sub2;' bei dem Produkt der allgemeinen Formel
(XXIV) durch Wasserstoffatome, um ein Produkt der allgemeinen
Formel (XXI) zu erhalten.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Kondensation in Anwesenheit eines Kondensationsmittels
durchgeführt wird, ausgewählt unter den Carbodiimiden oder den reaktiven
Carbonaten, und eines Aktivierungsmittels, ausgewählt unter den
Aminopyridinen.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Kondensation in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt
wird, ausgewählt unter den Ethern, den Ketonen, den Estern, den
Nitrilen, den aliphatischen, gegebenenfalls halogenierten
Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das
Säurederivat der Formel (I) ein Anhydrid der allgemeinen Formel
(XXV)
ist, in der Ar, R&sub1; und Ph wie in Anspruch 1 definiert sind.
14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das
Säurederivat der Formel (I) ein Halogenid oder ein gemischtes
Anhydrid der Formel (XXVI)
ist, in der Ar, R&sub1; und Ph wie in Anspruch 1 definiert sind und X&sub1;
ein Halogenatom oder einen Rest Acyloxy mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen oder Aryloxy darstellt, worin der Arylteil ein Rest Phenyl
ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 gleiche oder
verschiedene Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Nitro, Methyl oder Methoxy.
15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Abspaltung der Schutzgruppe von der Seitenkette in Anwesenheit
einer Mineralsäure oder organischen Säure durchgeführt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die
Abspaltung der Schutzgruppe in einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt wird, ausgewählt unter den Alkoholen, den Ethern,
den Estern, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den
halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den aromatischen
Kohlenwasserstoffen und den Nitrilen.
17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Abspaltung der Schutzgruppe unter oxidierenden Bedingungen und
unter Verwendung von Ammoniumnitrat und Cer(IV)-nitrat oder 2,3-
Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon durchgeführt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Schutzgruppen G&sub1; und G&sub2; Reste 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl, 2-(2-
Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl, Benzyl, 4-Alkoxybenzyl oder
2,4-Dialkoxybenzyl sind, worin die Reste Alkoxy 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthalten, oder auch Reste Trialkylsilyl,
Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl oder Triarylsilyl darstellen, worin die
Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die Arylteile
Phenylreste sind.
19. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Abspaltung der Schutzgruppen G&sub1; und gegebenenfalls G&sub2;, die einen
Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-prop-
oxy)-carbonyl darstellen, mit Hilfe einer Behandlung durch Zink,
gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, durchgeführt wird.
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