SK280964B6 - Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej - Google Patents
Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej Download PDFInfo
- Publication number
- SK280964B6 SK280964B6 SK662-95A SK66295A SK280964B6 SK 280964 B6 SK280964 B6 SK 280964B6 SK 66295 A SK66295 A SK 66295A SK 280964 B6 SK280964 B6 SK 280964B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej všeobecného vzorca (I) cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a následnou hydrolýzou alebo zmydelnením získaného medziproduktu. Vo všeobecných vzorcoch (I) a (II) Ar znamená fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alfa- alebo beta-naftylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu vzorca R2-O-CO-, Ph znamená fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými C1-4alkoxyskupinami a X znamená zvyšok L-(+)-2,10-gáforsultámu alebo skupinu vzorca -O-R. Kyseliny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na prípravu taxolu, Taxotéru a ich analógov, ktoré majú protinádorové a protileukemické vlastnosti.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej.
Doterajší stav techniky
Spôsob prípravy kyseliny l,3-oxazolidín-5-karboxylovej uvedený v spise WO-A-92-09589 opisuje substitúciu v polohe 2 pripravených produktov a reakcie použité na prípravu tejto kyseliny.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej všeobecného vzorca (I)
Ar znamená fenylovú alebo a- alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, fenyloxyskupinu, fenyltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylamino-skupinu, dialkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové časti ostatných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 3 až 8 uhlíkových atómov,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej
R2 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazinylovú skupinu, prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
- fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujú cej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
Ph znamená fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.
Kyselinu všeobecného vzorca (I) možno podľa vynálezu získať cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
R1-NH 0
Ó-CEj-Ph v ktorom majú Ar, R1 a Ph uvedené významy a X znamená zvyšok zR'
-N '''R opticky aktívnej organickej zásady alebo zvyšok -O-R, v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a prípadne substituovanú fenylovou skupinou, a následnou hydrolýzou alebo zmydelnením získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
v ktorom majú Ar, R1, Ph a X uvedené významy.
Všeobecne sa uvedená cyklizácia uskutočňuje tak, že sa pracuje, výhodne v bezvodom prostredí, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, estery, ketóny, nitrily, prípadne halogénované alifatické uhľovodíky a prípadne halogénované aromatické uhľovodíky, za prítomnosti oxidačného činidla, akým je dichlórdikyanobenzochinón, pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi. Výhodne sa pracuje v halogénovanom alifatickom uhľovodíku pri teplote blízkej 20 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom X znamená zvyšok
ktorým je výhodne L(+)-2,10-gáforsultámový zvyšok vzorca (IV)
sa hydrolyzuje na kyselinu všeobecného vzorca (I) použitím minerálnej zásady, akou je hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid lítny, vo vodnom prostredí alebo vo vodne organickom prostredí. Mimoriadne výhodne sa pracuje v zmesi tetrahydrofuránu a vody v prítomnosti peroxidu vodíka. Reakčná teplota sa všeobecne pohybuje medzi -10 a 20 °C, pričom výhodne je reakčná teplota blízka 0°C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom X znamená zvyšok -O-R, sa zmydelní na kyselinu všeobecného vzorca (I) použitím minerálnej zásady, akou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lítny, hydroxid draselný, hydro2
SK 280964 Β6 xid sodný), uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan alebo hydrogenuhličitan draselný), vo vodno-alkalickom prostredí, akým je zmes metanolu a vody, pri teplote medzi 10 a 40 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená zvyšok
možno získať reakciou N-karbonylarylimínu všeobecného vzorca (V)
Ar-CH = N-R' (V), v ktorom Ar a R1 majú uvedené významy, s aniónom opticky aktívneho amidu chránenej kyseliny hydroxyoctovej všeobecného vzorca
Ph - ch2 - o -ch2 - CO - N (VI), v ktorom Ph a majú uvedené významy.
Všeobecne sa uvedie do reakcie N-karbonylarylimín všeobecného vzorca (V), prípadne pripravený in situ, s amidom predbežne anionizovanej kyseliny hydroxyoctovej všeobecného vzorca (VI) použitím amidu alkalického kovu. Ako príslušné amidy možno uviesť bis(trimetylsilyl)amid sodný (NHMDS), lítny (LHDMS) alebo draselný (KHDMS), disizopropylamid lítny (LDA), dietylamid lítny (LDEA), cyklohexylamid lítny (LDCHA) a (CH3)3SiN(R')Li (R' znamená alkylovú, cykloalkylovú alebo arylovú skupinu). Taktiež možno uviesť ŕerc-butyllítium. Mimoriadne zaujímavý je bis(trimetylsilyl)amid lítny, ktorý umožňuje dosiahnuť zvýšený výťažok a vynikajúcu selektivitu.
N-Karbonylarylimín všeobecného vzorca (V) možno získať reakciou benzoylhalogenidu, ktorý je prípadne substituovaný, alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca (VII)
R2-O-CO-Y (VII), v ktorom má R2 uvedený význam a Y znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -O-R2 alebo -O-CO-OR2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
Ar-CH=N-Z (VIII), v ktorom má Ar uvedený význam a Z znamená reaktívnu skupinu, akou je trialkylsilylová skupina, ako trimetylsilylová skupina.
Všeobecne sa reakcia prípadne substituovaného benzoylhalogenidu alebo zlúčenín všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) uskutočňuje zahrievaním v organickom rozpúšťadle, akým je ester, ako etylacetát, alebo halogénovaný alifatický uhľovodík, ako dichlórmetán alebo chloroform, alebo aromatický uhľovodík, ako toluén alebo benzén.
Imín všeobecného vzorca (VIII) možno získať z aldehydu všeobecného vzorca (IX)
Ar-CHO (IX), v ktorom má Ar uvedený význam, známymi spôsobmi. Tak napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII), v ktorom Z znamená trimetylsilylovú skupinu, možno získať postupom opísaným D. J. Hartom a kol. v J. Org. Chem., 48, 289 (1983), ktorý spočíva v reakcii bis(trimetylsilyl)amidu lícneho (LHDMS), ktorý sa prípadne pripraví in situ reakciou butyllítia s bis(trimetylsilyl)amínom, so zodpovedajúcim aldehydom všeobecného vzorca (IX).
Imín všeobecného vzorca (V) možno taktiež pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (X)
SlOln-Ph1 v ktorom majú Ar a R1 uvedené významy, Ph1 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná napríklad metylovou skupinou, a n sa rovná 0 alebo 2.
Imín všeobecného vzorca (V) možno pripraviť in situ reakciou silnej zásady, akou je amid, ako bis(trimetylsilyl)amid lítny, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X), v ktorom n sa rovná nule.
Imín všeobecného vzorca (V) možno pripraviť reakciou zásady, akou je uhličitan sodný alebo draselný, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, akým je tetrahydrofurán, a aromatické uhľovodíky, akými sú benzén alebo toluén, pri teplote medzi 50 a 100 °C.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (X), v ktorom n sa rovná 2, možno pripraviť reakciou sulfinátu alkalického kovu, akým je fenylsulfinát sodný alebo draselný, so zmesou aldehydu všeobecného vzorca (IX), v ktorom má Ar uvedený význam, a amidu všeobecného vzorca (XI)
H2N - R' (XI), v ktorom má R1 uvedený význam, pričom sa pracuje vo vodno-organickom prostredí, akým je zmes vody a alifaticr kého alkoholu obsahujúceho 1 až 3 uhlíkové atómy (metanol, etanol), v prítomnosti kyseliny, akou je kyselina mravčia.
Opticky aktívny amid všeobecného vzorca (VI) možno získať reakciou aktivovaného derivátu chránenej kyseliny hydroxyoctovej všeobecného vzorca (XII)
Ph-CHj-O-CHj-COOH (XII), v ktorom má Ph uvedený význam, prípadne vo forme soli, halogenidu alebo anhydridu, so zodpovedajúcou prípadne anionizovanou nukleofilnou zásadou.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (XII) možno získať reakciou alkoholátu kovu všeobecného vzorca (XIII)
Ph-CH2-OM (XIII), v ktorom má Ph uvedený význam a M znamená atóm alkalického kovu zvoleného z množiny zahŕňajúcej sodík, draslík a lítium, s kyselinou všeobecného vzorca (XIV)
Hal-CH2-COOH (XIV), prípadne vo forme soli alkalického kovu, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci Hal znamená atóm halogénu zvolený výhodne z množiny zahŕňajúcej atóm chlóru a atóm brómu.
Všeobecne sa táto reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej étery, akým je tetrahydrofurán, amidy, akým je dimetylformamid, a aromatické uhľovodíky, akým je toluén, a ich zmes, pri teplote medzi 20 °C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (XII) vo forme halogenidu možno získať reakciou tionylchloridu alebo oxalylchloridu so zodpovedajúcou kyselinou, pričom sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je alifatický uhľovodík, ako hexán, alebo aromatický uhľovodík, akým je benzén alebo toluén, pri teplote blízkej 20 °C.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v ktorej X znamená zvyšok -O-R, možno získať, prípadne in situ, reakciou imidátu všeobecného vzorca (XV)
NH
R3 - C - O - CHj - Ph (XV), v ktorom R3 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, výhodne trichlórmetylovú skupinu, a PH má uvedený význam, s esterom všeobecného vzorca (XVI)
R1 — NH 0 r’ — NH : (XVIII),
Ô-CH2-a v ktorom majú Ar, R1 a Ph uvedené významy, ktorá sa potom esterifikuje známymi spôsobmi, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená -O-R.
Spôsob podľa vynálezu umožňuje získať kyselinu všeobecného vzorca (I), ktorá je prakticky zbavená svojho epiméru všeobecného vzorca (XX)
(XX),
Ar
O-R v ktorom majú Ar, R1 a Ph uvedené významy.
Z toho vyplýva, že táto kyselina všeobecného vzorca (I) dovoľuje pripraviť deriváty taxánu všeobecného vzorca (XXI) oh v ktorom majú Ar, R1 a R uvedené významy.
Všeobecne sa táto reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel zvolených z množiny zahrnujúcej cykloalifatické uhľovodíky, pri teplote medzi 0 a 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Ester všeobecného vzorca (XVI) možno získať acyláciou fenylizoserínového derivátu všeobecného vzorca (XVII) h2n
A COOR
Ar (XVI1),
OH v ktorom majú Ar a R uvedené významy, použitím prípadne substituovaného benzoylchloridu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca (VII), pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle, akým je alifatický ester, ako etylacetát, alebo halogénovaný alifatický uhľovodík, ako dichlórmetán, alebo prípadne vo vode v prítomnosti minerálnej zásady, akou je hydrogenuhličitan sodný, alebo organickej zásady, akou je trietylamín.
Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (XVII) možno získať v podmienkach opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 92/09589.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená zvyšok -O-R, je možné taktiež získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená zvyšok
Z'
-N
StS týmto cieľom sa zlúčenina všeobecného vzorca (11), v ktorom X znamená zvyšok
v ktorom majú Ar a R1 uvedené významy a R4 znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, ktoré sú prakticky zbavené epiméru v polohe 2'.
Deriváty taxánu všeobecného vzorca (XXI) možno získať:
- kondenzáciou kyseliny všeobecného vzorca (I) alebo derivátu tejto kyseliny s baccatinom III alebo 10-deacetylbaccatinom III všeobecného vzorca (XXII)
HO : OCOCH2
OCOCgHj (XXII), v ktorom G1 znamená chrániacu skupinu hydroxyfunkcie a G2 znamená acetylovú skupinu alebo chrániacu skupinu hydroxyfunkcie, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného
hydrolyzuje v podmienkach, ktoré boli opísané pre hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) v ktorom majú Ar, R1, Ph, G1 a G2 uvedené významy,
- deprotekciou (odstránením chrániacich skupín) bočného reťazca a prípadne hydroxyfiinkcii chránených pomocou G1 a G2, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV)
SK 280964 Β6
v ktorom majú Ar a R* uvedené významy, G'1 znamená atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxyfiinkcie a G'2 znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, alebo chrániacu skupinu hydroxyfunkcie, a potom
- prípadným nahradením chrániacich skupín G'1 a prípadne G'2 zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV) atómami vodíka pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI).
Esterifikácia zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) sa uskutočňuje použitím kyseliny všeobecného vzorca (I), prípadne vo forme anhydridu alebo vo forme halogenidu, alebo zmesového anhydridu.
Výhodne sa použije kyselina všeobecného vzorca (I) alebo jej aktivované deriváty, v ktorých Ph znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými elektróno-donorovými skupinami, predovšetkým zvolenými z množiny zahrnujúcej alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy.
Esterifikáciu použitím kyseliny všeobecného vzorca (I) možno uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid, ako je dicyklohexylkarbodiimid, alebo reaktívny karbonát, ako 2-dipyridylkarbonát, a aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, akými sú tetrahydroíurán, diizopropyléter, metyl-ŕerc-butyléter alebo dioxán, ketóny, akým je metylizobutylketón, estery, akými sú etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, akým je acetonitril, alifatické uhľovodíky, akými sú pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, a aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi -10 a 90 °C. Uvedená esterifikácia sa mimoriadne výhodne uskutočňuje tak, že sa pracuje v aromatickom rozpúšťadle pri teplote blízkej 20 °C.
Uvedenú esterifikáciu je možné taktiež uskutočniť použitím kyseliny všeobecného vzorca (I) vo forme anhydridu všeobecného vzorca (XXV)
v ktorom majú Ar, R1 a Ph uvedené významy, v prítomnosti aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, akými sú tetrahydrofiirán, diizopropyléter, metyl-lerc-butyléter alebo dioxán, ketóny, akým je metylizobutylkctón, estery, akými sú etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, akým je acetonitril, alifatické uhľovodíky, akými sú pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlórmetán, a aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylény, etylben zén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi 0 a 90 °C.
Esterifikáciu možno taktiež uskutočniť použitím kyseliny všeobecného vzorca (I) vo forme halogenidu alebo vo forme zmesového anhydridu všeobecného vzorca (XXVI)
O
v ktorom majú Ar, R1 a Ph uvedené významy a X1 znamená atóm halogénu alebo acyloxy- alebo aroyloxyskupinu, prípadne pripraveného in situ, v prítomnosti zásady, ktorou je výhodne dusíkatá organická zásada, akou je terciámy alifatický amín, ako trietylamín, pyridín, aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, pričom sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, akými sú tetrahydrofiirán, diizopropyléter, metyl-terc-butyléter alebo dioxán, estery, akými sú etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, akým je acetonitril, alifatické uhľovodíky, akými sú pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, a aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi 10 a 80 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Výhodne sa používa aktivovaný derivát všeobecného vzorca (XXVI), v ktorom X1 znamená atóm halogénu alebo acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov alebo aroyloxyskupinu, v ktorej je arylový zvyšok tvorený fenylovou skupinou prípadne substituovanú 1 až 5 rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénu (atóm chlóru, atóm brómu), nitroskupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu.
Deprotekciu bočného reťazca možno uskutočniť v prítomnosti minerálnej kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) alebo organickej kyseliny (kyselina octová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová), ktorá sa použije samotná alebo v zmesi, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej alkoholy (metanol, etanol, propanol, izopropanol), étery (tetrahydroíurán, diizopropyléter, metyl-terc-butyléter), estery (etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát), alifatické uhľovodíky (pentán, hexán, heptán), halogénované alifatické uhľovodíky (dichlórmetán, 1,2-dichlóretán), aromatické uhľovodíky (benzén, toluén, xylény) a nitrily (acetonitril) pri teplote medzi -10 a 60 °C, výhodne medzi 15 a 30 °C. Minerálnu alebo organickú kyselinu možno použiť v katalytickom množstve alebo v stechiometrickom množstve, alebo v prebytku.
Uvedenú deprotekciu možno taktiež uskutočniť v oxidačných podmienkach, pričom sa použije napríklad dusičnan amónny a dusičnan ceričitý v zmesi acetonitrilu a vody alebo 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón v zmesi dichlórmetánu a vody.
Deprotekciu možno taktiež uskutočniť v redukčných podmienkach, napríklad hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora.
Chrániacimi skupinami G1 a G2 sú výhodne 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2-(2-trichlómetylpropoxy)karbonylová skupina, benzylová skupina, 4-alkoxybenzylová skupina alebo 2,4-dialkoxybenzylová skupina, v ktorých alkoxyskupiny obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy,
SK 280964 Β6 trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina alebo triarylsilylová skupina, v ktorých alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovými zvyškami sú výhodne fenylové skupiny.
Nahradenie chrániacich skupín G1 a prípadne G2, ktorými sú silylované skupiny, atómy vodíka možno uskutočniť súčasne s deprotekciou bočného reťazca.
Nahradenie chrániacich skupín G1 a prípadne G2, ktorými sú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxyjkarbonylová skupina, sa uskutočňuje zinkom, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 20 a 70 °C alebo použitím minerálnej kyseliny alebo organickej kyseliny, akými sú napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom estere, akým je etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
Kyseliny všeobecného vzorca (I) sú mimoriadne vhodné na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca (XXI), v ktorom R4 znamená acetylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu (taxol) alebo taktiež, v ktorom R4 znamená atóm vodíka, R1 znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu (Taxotér).
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a v ničom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do banky s obsahom 10 cm3, vybavenej magnetickým mieäadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 157 mg (0,40 mmólu) L-(+)-N-(4-metoxybenzyloxyacetyl)-2,10-gáforsultámu a 1,5 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu. Získaný roztok sa ochladí na teplotu -30 °C, a potom sa k nemu po kvapkách pridá 0,44 cm3 (0,44 mmólu) IM roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lítncho (LHDMS) v tetrahydrofuráne. Zmes sa nechá reagovať počas 15 minút pri teplote -30 °C, a potom sa k nej po kvapkách pridá 130 mg (0, 63 mmólu) N-ŕerc-butoxykarbonylbezylimínu v roztoku v 1,0 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá reagovať počas 15 minút pri teplote -30 °C, a potom sa pri tejto teplote hydrolyzuje pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Teplota sa nechá vystúpiť na teplotu blízku 20 °C a reakčná zmes sa dvakrát extrahuje dietyléterom. Zlúčené organické fázy sa trikrát premyjú vodou a potom raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a potom sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získa 290 mg olejovitého zvyšku, ktorý sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 85 : 15. Takto sa vo výťažku 60 % získa 146 mg (0,24 mmólu) „E“-L(+)-N-3-/2-(4-metoxybenzyl)oxy-3-íerc-butoxykarbonylamino-3-fenylpropionyl/-2,10-gáforsultámu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: teplota topenia: 85 - 86 °C, optická otáčavosť: /alfa/D25= +54,7° (c = 0,93, CHC13), infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpčné pásy pri 3425, 2950, 2920, 2850, 1720, 1710, 1610, 1580, 1510, 1490, 1385, 1360,
1325, 1270, 1240, 1210, 1160, 1130, 1100, 1055, 1030, 1005, 980, 900, 720 a 690 cm'1, ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz):
0,99 (s,3H), l,27(s,3H),
1,2-1,6 (m,2H) 1,39 (s,9H),
1,89-2,30 (m,5H), 3,51 (ABq,JAB=13,6, deltaA-deltaB= = 21,7,2H),
3,76 (s,3H), 4,00 (t deform.,J=6,0 a 6,5,1H),
4,29 (AB,,Jab=1 1,3, deltaA-deltaB=123,3,2H),
4,83 (s,1H), 5,31 (d,J=9,3,lH),
5,57 (s,J=9,3,lH),
6,68-6,74 (m,2H), 6,89-6,95(m,2H),
7,20-7,43 (m,5H), 13C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (50.
CDC13, chemické posuny v ppm):
19,91 (CH3),
26,53 (CH2), 32,74 (CH2), 44,43 (CH),
48,81 (C), 55,09 (CH,), 65,00 (CH),
79,19 (C),
113,39 (CH), 127,05 (CH), 128,77 (C), 129,46 (CH), 154,96 (C), 169,94 (C),
20,58 (CH3),
28,18 (C1I3),
37,49 (CH2),
47,85 (C),
53,04 (CH2),
55,64 (CH),
72,11 (CH2),
80,88 (CH),
126,71 (CH),
127,99 (CH),
128,77 (C),
139,56 (C),
159,09 (C), hmotnostné spektrum (I.C.,NH3+izobután): 538, 499, 345,233, 216, 206, 197,180, 154, 150,
106, elementárna analýza: (C32H42N2O7S)
C(%) H(%) N(%) vypočítané 64,19 7,08 4,68 zistené 64,10 7,19 4,71
Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 90 mg (0,15 mmólu) „E‘‘-L-(+)-N-/2-(4-metoxybenzyl)oxy-3-terc-butoxy-karbony lamino-3 -fény lpropiony 1/-2,10-gáforsultámu a 2,25 cm3 bezvodého dichlórmetánu. K získanému roztoku sa potom pridá 15 zrniek molekulárneho sita 4A a potom ešte pomocou násypníka na pridanie pevnej reakčnej zložky 102 mg (0,45 mmólu) dichlórdikyanobenzochinónu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 14 hodín pri teplote blízkej 20 °C.
Reakčná zmes sa potom zriedi 40 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje trikrát 5 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, trikrát 5 cm3 vody a potom raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získa 103 mg olejovitého zvyšku, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a dichlómetánu v objemovom pomere 1 : 99. Takto sa získa vo výťažku 91 % 81 mg (0,136 mmólu) (2R,4S,5R)-L-(+)-2, 10-gáforsultám-3-rérc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-5-karbamoyl-1,3-oxazolidínu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: teplota topenia: 147-148 °C, optická otáčavosť: /alfa/D25= +52,9 °C (c=0,95, CHC13), infračervené spektrum (film):
SK 280964 Β6 charakteristické absopčné pásy pri 2970, 1710, 1620, 1595, 1520, 1460, 1395, 1375, 1345, 1300, 1280, 1250, 1225, 1170,1140,1095,1070,1030 a830 cm1, ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDClj, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz):
0,85 (s,3H), 0,90 (s,3H),
1,01 (s,9H), 1,26-1,52 (m,2H),
1,84-1,87 (m,3H), 2,07-2,10 (m,2H),
3,33 (s,2H), 3,75-3,88 (m,lH),
3,81 (s, IH), 5,16-5,27 (m,2H),
6,28 (s,IH), 6,89-6,92 (m,2H),
7,20-7,40 (m,5H),
7,50-7,53 (m,2H), l3C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (50,3 MHz,
CDC13, chemické posuny v ppm):
20,38 (CH3),
27,57 (CH3),
19,54 (CH3), 26,07 (CH2), 32,38 (CH2), 44,42 (CH),
48,36 (C), 55,06 (CH3), 65,31 (CH), 82,13 (CH), 113,27 (CH), 127,87 (CH), 129,02 (CH),
138,20 (C), 159,94 (C),
37,92 (CH2),
47,45 (C),
52,51 (CH2),
64,73 (CH),
80,19 (C),
92,41 (CH),
126,58 (CH),
128,38 (CH),
130,79 (C),
151,33 (C),
167,87 (C), elementárna analýza:
(C32H4oN207S)
C(%) H (%) N(%) vypočítané 64,41 6,76 4,69 zistené 64,15 6,85 4,80
Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie mg (0,045 mmólu) amidu, získaného uvedeným spôsobom, a 0,7 cm3 zmesi tetrahydrofuránu a vody v objemovom pomere 4:1. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, a potom sa k nej pridá 37 μΐ (0,36 mmólu) 30 % (obj.) peroxidu vodíka a 7,9 mg (0,188 mmólu) dihydrátu hydroxidu lítneho. Zmes sa ponechá Teagovať počas 30 minút pri teplote 0 °C, a potom sa mieša počas 15 hodín pri teplote 20 °C.
Keď je reakcia ukončená, pridá sa 10 cm3 dichlórmctánu, 10 cm3 vody a potom 57 mg (0,45 mmólu) práškového siričitanu sodného. Obe fázy sa intenzívne premiešajú, a potom sa oddelia dekantáciou. Alkalická vodná fáza sa potom trikrát premyje 10 cm3 dichlórmetánu. Táto vodná fáza sa ochladí na teplotu 0 °C, a potom sa za intenzívneho miešania v prítomnosti 20 cm3 dichlórmetánu okyslí IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH 1 až 2. Vodná fáza sa potom šesťkrát extrahuje 15 cm3 dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa trikrát premyjú 5 cm3 vody a raz 5 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, a potom sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa vo výťažku 78 % získa 14 mg (0,0351 mmólu) kyseliny (2R.4S, 5R)-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej, ktorej diastereoizoméma čistota v C2 je vyššia ako 97 % a ktorá má nasledujúce charakteristiky:
charakteristické absorpčné pásy pri 3700-2300, 2985, 2925, 1770, 1710, 1615, 1595, 1520, 1410, 1370, 1250, 1175, 1090,1035,920, 830,730 a 700 cm1, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (200 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz):
1,06 (s,9H), 3,81 (s,3H),
4,61 (d,J=4,2,lH),
5,40 (d deform.,J=4,7,lH),
5,54 (s veľmi šir.,lH),
6,38 (s,lH), 6,89-6,95 (m,2H),
7,26-7,42 (m,7H), l3C-nukleáne magnetickorezonančné spektrum (75,5 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm):
27,29 (CH3),
63,67 (CH),
82,66 (CH),
113,94 (CH),
128,08 (CH),
128,82 (CH),
140.42 (C),
160.43 (C),
55,28 (CH3), 81,04(C),
92,39 (CH),
126,33 (CH),
128,37 (CH),
130,51 (C),
151,71 (C),
172,67 (C), hmotnostné spektrum (I.C., NH3+izobután):
417 (MH+ + NH3), 400 (MH3), 361, 356, 344, 317, 300, 264, 256, 236, 213, 199, 180, 154, 137, 124, 110, elementárna analýza:
(C22H23NO6)
C(%) H(%) N (%) vypočítané 66,14 6,31 3,51 zistené 66,01 6,35 3,56
L-(+)-N-(4-metoxybenzyloxyacety l)-2,10-gáforsultám možno pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Do jednohrdlovej banky s obsahom 500 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom sa zavedie 3,16 g (79 mmólov) 60 % suspenzie hydridu sodného v oleji a 140 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu 0 °C, a potom sa k nej pridá 3,036 g (22 mmólov) p-metoxybenzylalkoholu v roztoku v 70 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá reagovať počas 30 minút pri teplote 0 °C, a potom sa ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochladenej zmesi sa po malých porciách pridá 4,6 g (33 mmólov) kyseliny brómoctovej. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Teplota reakčnej zmesi sa potom nechá klesnúť na 20 °C, a potom sa tetrahydrofurán odstráni pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustí v dietyléteri a získaný roztok sa naleje do vody ochladenej na teplotu 0 °C. Získaná zmes sa okyslí 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Získané dve fázy sa rozdelia. Organická fáza sa dvakrát premyje vodou, a potom sa raz premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 4,9 g olejovitého zvyšku, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50 : 50. Získa sa 4,3 g (22 mmólov) kyseliny p-metoxybenzyloxyoctovej, ktorá má nasledujúce charakteristiky:
teplota topenia: 54-55 °C infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpčné pásy pri 3600-2300, 2940, 1730,
1615,1590,1520, 1305,1250, 1180,1110,1035 a 820 cm1, teplota topenia: 140-141 °C, infračervené spektrum (film):
'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (200 MHz, CDClj, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz):
3,81 (s,3H), 4,10 (s,2H),
4,58 (s,2H), 6,90 (d,J=8,6,2H),
7,28 (d,J=8,6,2H), l3C-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (50,3 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm);
55,14 (CH3), 66,06 (CH2), 72,92 (CH2), 113,86 (CH), 128,56(C), 129,40(C),
159,48 (C), 175,66 (C).
Do jednohrdlovej banky s obsahom 500 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 1,0 g (5,1 mmólu) kyseliny získanej uvedeným spôsobom, 210 cm3 bezvodého hexánu a 0,4 cm3 (380 mg, 5,2 mmólu) Ν,Ν-dimetylformamidu. K získanému roztoku sa potom pridá 2,1 cm3 (3,055 g, 24,07 mmólu) čerstvo destilovaného oxalylchloridu. Reakčná zmes sa nechá reagovať počas jednej hodiny pri teplote blízkej 20 °C. Z organickej fázy sa oddelí olejovitý zvyšok, ktorý sa nachádza na dne banky, a potom sa prebytok oxalylchloridu a hexánu odstráni pri zníženom tlaku. Rezultujúci zvyšok sa prečistí destiláciou pri zníženom tlaku (0,013 kPa). Takto sa získa vo výťažku 79 % 863 mg (4,02 mmólu) chloridu kyseliny p-metoxybenzyloxyoctovej, ktorá má nasledujúce charakteristiky:
infračervené spektrum (film): charakteristické absorpčné pásy pri 2970, 2930, 2875, 1810, 1620, 1590, 1520, 1470, 1420, 1390, 1305, 1260, 1190, 1180, 1130, 1040, 940, 820, 770 a 750 cm1.
Do banky s obsahom 15 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom sa zavedie 611 mg (2,84 mmólu) L-(+)-2,10-gáforsultámu v roztoku v 6 cm3 bezvodého toluénu. Získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, a potom sa k nemu pridá 168 mg (4,2 mmólu) 60 % suspenzie hydridu sodného v oleji. Reakčná zmes sa nechá reagovať počas 30 minút pri teplote blízkej 20 °C, a potom sa znovu ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochladenej zmesi sa potom pridá 763 mg (3,56 mmólu) chloridu kyseliny p-metoxybenzyloctovej. Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu blízku 20 DC, a potom sa reakčná zmes nechá reagovať počas 15 hodín. Keď je reakcia ukončená, reakčná zmes sa zriedi pridaním dichlórmetánu, a potom sa k nej veľmi pomaly pridá voda. Organická fáza sa raz premyje vodou a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení dichlórmetánu pri zníženom tlaku sa získa 1,34 mg olejovitého zvyšku, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20. Získa sa v 90 % výťažku 1,01 g (2,57 mmólu) L-(+)-N-/(4-metoxybenzyloxyacetyl)-2,10-gáforsultámu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
optická otáčavosť: /alfa/D 25=+87,1 0 (c=3,25, CHCIj), infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpčné pásy pri 2970, 1715,1620, 1590, 1520, 1470, 1415,1400, 1380, 1340, 1280, 1250, 1240,1220, 1170,1135,1115,1060, 1035,985,820 a 780 cm·1, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (200 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz):
0,96 (s,3H), 1,12 (s,3H),
1,2-1,6 (m,2H), 1,8-2,3 (m,5H),
3,3-3,6 (m,2H), 3,79 (s,3H),
3,8-4,0 (m, 1 H), 4,3-4,7 (m,4H),
6,87 (d,J=8,6,2H),
7,30 (d,J=8,6,2H), 13C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (50,3 MHz, CDClj, chemické posuny v ppm):
19,62 (CH3),
26,18 (CH2),
37,98 (CH2),
47,57 (C),
52,41 (CH2),
64,73 (CH),
73,00 (CH2),
129,01 (C),
159,21 (C),
20,53 (CH3),
32,51 (CH2),
44,37 (CH),
49,02 (C),
55,02 (CH3),
68,03 (CH2),
113.60(CH),
129.60(C),
168,82 (C), elementárna analýza: (C20H27NO5S)
C(%) H(%) N (%) vypočítané 61,07 6,873,56 zistené 61,23 7,053,62
Príklad 2
Do banky s obsahom 10 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 5 mg (0,125 mmólu) 60 % suspenzie hydridu sodného v minerálnom oleji vo forme suspenzie v 2,5 cm3 bezvodého éteru. Potom sa pridá 156 μΐ (172,8 mg, 1,251 mmólu) čistého 4-metoxybenzylalkoholu. Získaný homogénny roztok sa mieša (vývoj plynu) počas 30 minút pri teplote blízkej 20 °C, a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa pridá 125 pl (180 mg, 1,20 mmólu) trichlóracetonitrilu. Zmes sa nechá reagovať počas 4 hodín, pričom sa teplota nechá pomaly vystúpiť na teplotu blízku 20 °C. Reakčná zmes sa potom zahustí pri zníženom tlaku až do získania žltooranžového oleja, ktorý sa opäť uvedie do roztoku v 1,7 cm3 hexánu obsahujúceho 5,5 pl bezvodého metanolu. Suspenzia sa sfiltruje cez celit za podtlaku. Získaný pevný zvyšok sa raz premyje 5 cm3 hexánu, a potom sa rozpúšťadlá odstránia pri zníženom tlaku. Získaný žltý olej (4-metoxybenzyltrichlóracetimidát) sa prevedie do roztoku v 2 cm3 cyklohexánu. Potom sa pridá 240 mg (0, 81 mmólu) (2R,3S)-metyl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, 1,0 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 4 pl eterátu fluoridu boritého. Zmes sa nechá reagovať pri teplote blízkej 20 °C počas 13 hodín. Reakčná zmes sa potom sfiltruje cez celit a oddelený pevný podiel sa trikrát premyje 10 cm3 zmesi dichlórmetánu a cyklohexánu v objemovom pomere 1 : 2. Získaná organická fáza sa dvakrát premyje 5 cm3 vody a raz 5 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Táto fáza sa potom vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získaný zvyšok (547 mg) prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70 : 30. Získa sa 282 mg pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a hexánu pri teplote 0 °C. Po oddelení získaných kryštálov (nečistoty) sa vodná fáza (materský lúh) odparí pri zníženom tlaku. Takto sa vo výťažku 68 % získa 228 mg (0,55 mólu) (2R,3S)-metyl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-(4-metoxybenzyl)oxypropionátu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
teplota topenia: 195-196 °C (cyklohexán-dichlómetán), optická otáčavosť: /alfa/D 25=+37,6 0 (c=l,l, chloroform), infračervené spektrum (film):
SK 280964 Β6 charakteristické absorpčné pásy pri 3440, 2970, 2950, 2840, 1760, 1720, 1620, 1590, 1455, 1420, 1395, 1370, 1215, 1170, 1110, 1030, 820 a 700 cm1, ‘H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (200 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz):
1,39 (s,9H), 3,78 (s,6H),
4,12 (d,J=2,lH), 4,40 (ABq,JAB=I 1,4, deltaA-deltaB = = 78,3,2H),
5,20 (d deform.,J=9, IH),
5,60 (d deform.,J=9, IH),
6,68-6,76 (m,2H),
6,83-6,95 (m,2H),
7,18-7,36 (m,5H), 13C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (100 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm):
28,18 (CH3),
55,16 (CH3),
72,37 (CH2),
79,68 (CH),
126,57 (CH),
128,23 (CH),
129,54 (CH),
155,08 (C),
170,77 (C),
52,17 (CH3),
55,99 (CH),
79,62 (C),
113.58 (CH),
127,32 (CH),
128.58 (C),
139,49 (C),
159,26 (C), hmotnostné spektrum (I.C.,NH3+izobután):
433 (MHANH3), 416 (MH+), 377, 360, 354, 316, 206, 162,138, 121, 106, elementárna analýza:
(C23H29NO6)
C(%) H (%) N(%) vypočítané 66,49 7,03 3,37 zistené 66,27 7,07 3,31
Do banky s obsahom 15 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 130 mg (0,31 mmólu) produktu získaného uvedeným spôsobom a 4,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Potom sa pridá k získanému roztoku 10 zrniek molekulárneho sita 4A a potom ešte 211 mg (0,93 mmólu) dichlórdikyanobenzochinónu, a to použitím násypníka na pridávanie pevných reakčných zložiek. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote blízkej 20 “C. Reakčná zmes sa potom zriedi 40 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa trikrát premyje 5 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, trikrát 5 cm3 vody a potom raz 5 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 130 mg zvyšku, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 20 : 80. Takto sa vo výťažku 66 % získa 85 mg (0,206 mmólu) (2R,4S,5R)-3-Zerc-butoxykarbonyl-4-fcnyl-2-(4-metoxyfenyl)-5-metoxykarbonyl-l,3-oxazolidínu v čistom stave, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
teplota topenia: 104-105 °C (dichlórmetán-hexán), optická otáčavosť: /alfa/D 25=+58,7 0 (c=O,85, CHC13), infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpčné pásy pri 2970, 2950, 2920, 2840, 1765, 1740, 1710, 1620, 1590, 1520, 1395, 1385, 1375,1255, 1175,1140,1030, 930 a 830 cnť', 1 H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (200 MHz, CDClj, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)
1,07 (s,9H), 3,59 (s,3H),
3,81 (s,3H), 4,57 (d,J=4,lH),
5,41 (s šir.,lH),
6,37 (s šir.,lH),
6,91 (d,J=8,8,2H),
7,28-7,40 (m,7H), 13C-nukleáme magnetickorezonančné spektrui
CDClj):
27,81 (CH3),
55,27 (CH3), 80,64(C),
91,95 (CH),
126,34 (CH),
128,32 (CH),
130,85 (C), 151,69(C),
170,20 (C),
52,42 (CH3),
63,30 (CH),
83,00 (CH),
113,63 (CH),
127,92 (CH),
128,72 (CH), 140,74(0,
160,10 (C), hmotnostné spektrum (i.c., NH3+izobután):
414 (MII+), 375, 358, 314,250,206, elementárna analýza: (C23H27NO6)
C(%) H(%) N(%) vypočítané 66,81 6,58 3,39 zistené 66,85 6,56 3,45
Do banky s obsahom 15 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 42 mg (0,102 mmólu) produktu v čistom stave získaného uvedeným spôsobom a 4 cm3 metanolu. Potom sa pridajú 2 cm3 destilovanej vody a 41,4 mg (0,3 mmólu) pevného uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa nechá reagovať pri teplote blízkej 20 °C počas 15 hodín. Keď je reakcia ukončená, metanol sa odoženie pri zníženom tlaku, a potom sa k zvyšku pridá 10 cm3 vody. Alkalická vodná fáza sa extrahuje trikrát 10 cm3 dichlórmetánu. Táto vodná fáza sa potom ochladí na teplotu 0 °C, a potom sa za intenzívneho miešania a v prítomnosti 20 cm3 dichlórmetánu okyslí IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej až do dosiahnutia pH 1 až 2. Kyslá vodná fáza sa päťkrát extrahuje 15 cm3 dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa premyjú trikrát 5 cm3 vody, raz 5 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, a potom sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa vo výťažku 98 % získa 40 mg (0,1 mmólu) kyseliny (2R,4S,5R)-3-rerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej, ktorá má charakteristiky rovnaké ako produkt získaný v príklade 1.
Príklad 3
Do banky s obsahom 10 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom, destilačným systémom a násypníka na pridanie pevných reakčných zložiek sa postupne zavedie 104 mg (0,35 mmólu) (2R, 3S)-metyl-3-to-c-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, 243 mg (1,6 mmólu) p-metoxyfenylmetylmetyléteru, 5 cm3 acetonitrilu, ktorý bol čerstvo destilovaný nad hydridom vápenatým, a niekoľko zrniek molekulárneho sita 4A. Reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom a k takto zahrievanej zmesi sa potom naraz pridá 217 mg (0,96 mmólu) dichlórdikyanobenzochinónu, a to použitím spomenutého násypníka na pridanie pevných reakčných zložiek. Reakčná zmes sa potom za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom sa odstraňuje destiláciou tvo riaci sa metanol. Reakčná zmes sa potom zriedi bezvodým dichlórmetánom a potom sa sfiltruje cez celit. Použitý celit sa štyrikrát premyje dichlórmetánom. Zlúčené organické fázy sa trikrát premyjú vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (5 % hm./obj.), raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a potom sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získa 331 mg olejovitého zvyšku, ktoiý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (silikagél je impregnovaný 2,5 % (obj./obj) trietylamínu) použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 95 : 5. Takto sa získa 136 mg rozplývavého produktu, ktorý sa nechá vykryštalizovať zo zmesi dichlórmetánu a hexánu. Takto sa vo výťažku 77 % získa 110 mg (0,27 mmólu) (2R,4S,5R)-3-Zerc-butoxykarbonyl-4-fenyl-2-(4-metoxyfenyl)-5-metoxykarbonyl-l,3-oxazolidínu, ktorý má rovnaké charakteristiky ako produkt získaný v príklade 2.
Príklad 4
Do reaktora s obsahom 25 cm3, vybaveného magnetickým miešadlom a teplomerom sa pod atmosférou argónu zavedie 0,29 g L-(+)-N-(4-metoxybenzyloxyacetyl)-2,10-gáforsultámu a 3 cm3 tetrahydrofuránu. Potom sa pri teplote -72 °C pridá 0,808 cm3 IM roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v tetrahydrofuráne. Po 15 minútovom miešaní sa pridá roztok 0,2 g N-benzoylbenzylimínu v 1,5 cm3 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote -78 °C a reakčná zmes sa potom hydrolyzuje pridaním 0,6 cm3 10 % kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa pridá 10 cm3 izopropyléteru a 2 cm3 vody. Potom sa nastaví pH reakčnej zmesi na hodnotu 4 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou, a potom sa premyje organická fáza trikrát 2 cm3 vody a raz cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a zahustení pri zníženom tlaku sa získa 0,522 g oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na 17 g silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 30 : 70. Takto sa získa vo výťažku 80,8 % 0,35 g L-(+)-N-/2-(4-mctoxybenzyl)oxy-3-benzoylamino-3-fenylpropionyl/-2,10-gáforsultámu vo forme zmesi izomérov „E“ a „Z“ v pomere 85 : 15.
Takto získaný produkt sa potom spracuje v podmienkach opísaných v príklade 1 s cieľom získať kyselinu (2R,4S, 5R)-3-benzoyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidín-5-karboxylovú.
N-Benzoylbenzylimín možno pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Do reaktora s obsahom 500 cm3 vybaveného magnetickým miešadlom a chladičom sa zavedie roztok 40,2 g fenylsulfinátu sodného v 200 cm3 vody. Pridá sa zmes 12,35 g benzamidu a 21,22 g benzaldehydu. Potom sa pridá 60 cm3 metanolu tak, aby sa získala belavá emulzia, a 7,54 cm3 kyseliny mravčej (d=l, 22). Po 41 hodinách a 30 minútach miešania pri teplote blízkej 20 °C sa reakčná zmes zahrieva počas hodín na teplotu 65 °C. Po filtrácii cez sklenenú fritu č. 4 sa získaný produkt premyje dvakrát 15 cm3 diizopropyléteru a potom ešte dvakrát 15 cm3 vody. Po vysušení sa vo výťažku 15,6 % získa 5,48 g N-(a-fenylsulfonylbenzyl)benzamidu.
Z filtračného materského lúhu sa izoluje 15,4 g N-(a-fenylsulľonylbenzyl)benzamidu.
Celkový výťažok je blízky 60 %.
K roztoku 1 g uvedeným spôsobom získaného sulfónu v 50 cm3 tetrahydrofuránu, zahriatemu na teplotu 55 °C sa pridá 0,472 g uhličitanu draselného. Zmes sa zahrieva na teplotu 55 °C počas 3 hodín a 30 minút a potom ešte na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín a 30 minút. Po ochladení na teplotu blízku 0 °C sa vylúčená zrazenina oddelí filtráciou cez sklenenú fritu č. 4. Filtrát sa zahustí do sucha a zvyšok sa potom vyberie 5 cm3 izopropyléteru. Biela zrazenina, ktorá sa po pridaní uvedeného éteru vytvorí, sa oddelí filtráciou, a potom sa premyje izopropyléterom. Takto sa izoluje 0,162 g východiskového sulfónu.
Filtrát po zahustení do sucha poskytne 0,46 g N-benzoylbenzylimínu, ktorého štruktúra je potvrdená protónovým nukleárnym magnetickorezonančným spektrom.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy kyseliny l,3-oxazolidín-5-karboxylovej všeobecného vzorca (I)Ar COOK v ktoromAr znamená fenylovú alebo a- alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, fenyloxyskupinu, fenyltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom aikylové skupiny a alkylové časti ostatných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 3 až 8 uhlíkových atómov,R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorejR2 znamená- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazinylovú skupinu, prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, aleboSK 280964 Β6- fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť pripadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, aPh znamená fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (II)R1-NH q ó-CH^a v ktorom majú Ar, R' a Ph uvedené významy a X znamená zvyšok L-(+)-2,10-gáforsultámu, alebo zvyšok -O-R, v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, prípadne substituovanú fenylovou skupinou, pričom cyklizácia prebieha v organickom rozpúšťadle v prítomnosti oxidačného činidla pri teplote v rozsahu medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, a následná hydrolýza alebo zmydelnenie pri známych podmienkach získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v ktorom majú Ar, R1, Ph a X uvedené významy.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije rozpúšťadlo zvolené z množiny zahrnujúcej étery, estery, ketóny, nitrily, prípadne halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
- 3. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, v y značujúci sa tým, že sa použije bezvodé organické rozpúšťadlo.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že oxidačným činidlom je dichlórdikyanobenzochinón.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9213939A FR2698361B1 (fr) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| PCT/FR1993/001133 WO1994012482A1 (fr) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Procede de preparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK66295A3 SK66295A3 (en) | 1995-10-11 |
| SK280964B6 true SK280964B6 (sk) | 2000-10-09 |
Family
ID=9435720
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1126-99A SK280965B6 (sk) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej |
| SK662-95A SK280964B6 (sk) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1126-99A SK280965B6 (sk) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811550A (sk) |
| EP (1) | EP0669915B1 (sk) |
| JP (1) | JP3648554B2 (sk) |
| KR (1) | KR100330317B1 (sk) |
| AT (1) | ATE154600T1 (sk) |
| AU (1) | AU679195B2 (sk) |
| CA (1) | CA2149637C (sk) |
| CZ (1) | CZ283525B6 (sk) |
| DE (1) | DE69311736T2 (sk) |
| DK (1) | DK0669915T3 (sk) |
| ES (1) | ES2105596T3 (sk) |
| FI (1) | FI119289B (sk) |
| FR (2) | FR2698361B1 (sk) |
| GR (1) | GR3023803T3 (sk) |
| HU (1) | HU221164B1 (sk) |
| MX (1) | MX9306923A (sk) |
| NO (1) | NO304786B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ257875A (sk) |
| OA (1) | OA10155A (sk) |
| PL (1) | PL176659B1 (sk) |
| RU (1) | RU2114834C1 (sk) |
| SK (2) | SK280965B6 (sk) |
| TW (1) | TW305839B (sk) |
| WO (1) | WO1994012482A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA938588B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| WO2002066448A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Dabur India Limited | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid |
| FR2986526A1 (fr) | 2012-02-03 | 2013-08-09 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives du taxol et certains composes intermediaires |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4162251A (en) * | 1976-04-05 | 1979-07-24 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of β-lactam compounds |
| USRE34277E (en) * | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| JPH07501835A (ja) * | 1992-10-07 | 1995-02-23 | デリバドス・デル・エチロ・ソシエダッド・アノニマ | オフロキサジン，レボフロキサジン及び誘導体の合成に使用されるベンゾキサジンの製造法 |
| DE4239445C2 (de) * | 1992-11-24 | 1995-12-14 | Hagen Kinsel | Vorrichtung zum Beladen von mit Revolvertrommeln ausgerüsteten Waffen |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2702212B1 (fr) * | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5502192A (en) * | 1994-08-08 | 1996-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of quinacridones from dihydroquinacridones in an aqueous medium |
-
1992
- 1992-11-20 FR FR9213939A patent/FR2698361B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-25 FR FR9302143A patent/FR2698360B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 MX MX9306923A patent/MX9306923A/es unknown
- 1993-11-17 ZA ZA938588A patent/ZA938588B/xx unknown
- 1993-11-18 SK SK1126-99A patent/SK280965B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 KR KR1019950702041A patent/KR100330317B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 DK DK94900207.5T patent/DK0669915T3/da active
- 1993-11-18 ES ES94900207T patent/ES2105596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 TW TW082109676A patent/TW305839B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 EP EP94900207A patent/EP0669915B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 SK SK662-95A patent/SK280964B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU54688/94A patent/AU679195B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 CA CA002149637A patent/CA2149637C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 HU HU9501474A patent/HU221164B1/hu unknown
- 1993-11-18 WO PCT/FR1993/001133 patent/WO1994012482A1/fr active Application Filing
- 1993-11-18 PL PL93309567A patent/PL176659B1/pl unknown
- 1993-11-18 DE DE69311736T patent/DE69311736T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 RU RU95113420A patent/RU2114834C1/ru active
- 1993-11-18 NZ NZ257875A patent/NZ257875A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 JP JP51283694A patent/JP3648554B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 AT AT94900207T patent/ATE154600T1/de active
- 1993-11-18 US US08/897,650 patent/US5811550A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 CZ CZ951310A patent/CZ283525B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-10 NO NO950221A patent/NO304786B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 OA OA60660A patent/OA10155A/fr unknown
- 1995-05-19 FI FI952462A patent/FI119289B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-19 GR GR970400431T patent/GR3023803T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5677462A (en) | Process for preparing taxane derivatives | |
| US5977375A (en) | Esters of baccatin III and 10-deacetylbaccatin III | |
| KR100297197B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| US5861515A (en) | Process for the preparation of taxane derivatives | |
| US4924011A (en) | Process for preparing taxol | |
| USRE34277E (en) | Process for preparing taxol | |
| CZ313695A3 (en) | Oxazinone derivative and process for preparing thereof | |
| CZ287805B6 (en) | Taxane derivative and process for preparing thereof | |
| SK280964B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej | |
| EP0776322A1 (en) | Method for the preparation of taxol and its derivatives | |
| SK280576B6 (sk) | Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fe | |
| US7053222B2 (en) | Semi-synthetic process for the preparation of N-debenzoylpaclitaxel | |
| IL120964A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALKYL 4, 5-DIHYDRO -gamma, 5-DIOXO-2-ARYL -4- OXAZOLEBUTANOATES AND THEIR USE AS PRECURSORS FOR delta-AMINOLEVULINIC ACID HYDROCHLORIDE (ALA) PRODUCTION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20131118 |