HU221164B1 - Method for the preparation of 1,3-oxazolidin 5-carboxylic acid - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 1,3-oxazolidin-5-karbonsavak előállítására, mely képletben Ar jelentése fenil- vagynaftilcsoport, R1 jelentése benzoil- vagy R2OCO– általános képletűcsoport, amelyben R2 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, Phjelentése adott esetben 1–4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltfenilcsoport, amely abban áll, hogy egy (II) általános képletűvegyületet, mely képletben Ar, R1 és Ph jelentése a fenti és Xjelentése valamely L(+)-2,10-kámforszultám-maradék vagy –OR általánosképletű csoport, ahol R jelentése 1–4 szén- atomos alkilcsoport,ciklizálnak, majd a kapott 1,3-oxazolidin-5-karbonsav-észtertelhidrolizálják vagy elszappanosítják. A találmány tárgya még eljárása fenti (I) általános képletű 1,3-oxazolidin-5-karbonsavelőállítására, amelynek meg- felelően egy (XIX) általános képletűétert, melyben R3 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport vagyfenilcsoport, egy megfelelő fenil-izoszerin-származékkal reagáltatnak,majd a kapott észtert bázisos közegben elszappanosítják. Az (I)általános képletű karbonsavak epimermentesen állíthatók elő, ésértékes új intermedierek taxánszármazékok előállításában. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, új 1,3oxazolidin-5-karbonsavak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított l,3-oxazolidin-5-karbonsavak értékes új intermedierek a gyógyászatilag igen fontos taxánszármazékok előállításában. A találmány szerinti eljárás igen nagy előnye, hogy gyakorlatilag epimertől mentes l,3-oxazolidin-5-karbonsavak állíthatók elő, és így ezekből kiindulva gyakorlatilag epimertől mentes taxánszármazékokhoz juthatunk.

A WO 92/09589 számú közzétételi iratban taxánszármazékok előállítását ismertetik l,3-oxazolidin-5karbonsavakból kiindulva. Ezek a kiindulási oxazolidin-5-karbonsavak azonban eltérnek a találmány szerinti eljárással előállított oxazolidin-5-karbonsavaktól, amennyiben a 2-es helyzetben két arilcsoportot tartalmaznak.

Az (I) általános képletben Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport,

R, jelentése benzoil- vagy R₂OCO- általános képletű csoport, melyben R₂ jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, és

Ph jelentése adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű 1,3-oxazolidin-5-karbonsavak, melyek képletében Ar jelentése fenilcsoport vagy a-, illetve β-naftilcsoport, R[ jelentése benzoil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport és Ph jelentése fenil- vagy egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Az (I) általános képletű l,3-oxazolidin-5-karbonsavakat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R_t és Ph jelentése az előzőkben megadott, X jelentése pedig egy optikailag aktív szerves bázis része, előnyösen (IV) képletű L(+)-2,10-kámforszultám-maradék, vagy -OR általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - ciklizálunk, majd az így kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R_h Ph és X jelentése az előzőkben megadott - elhidrolizáljuk vagy elszappanosítjuk.

A ciklizálást általánosságban úgy végezzük, hogy előnyösen vízmentes közegben, egy szerves oldószerben, melyet az éterek, észterek, ketonok, nitrilek, adott esetben halogénezett alifás szénhidrogének és az adott esetben halogénezett aromás szénhidrogének közül választunk ki, egy oxidálószer, például 2,3-diklór-5,6diciano-l,4-benzokinon jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen egy halogénezett alifás szénhidrogénben, 20 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk.

Az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése (IV) képletű L(+)-2,10kámforszultám-maradék, az (I) általános képletű savvá hidrolizáljuk egy ásványi bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid segítségével, vizes vagy vizes-szerves oldószeres közegben. Különösen előnyös tetrahidrofurán-víz elegyben, hidrogén-peroxid jelenlétében végezni a reakciót. A reakcióhőmérsékletet -10 és 20 °C között, előnyösen 0 °C-on tartjuk.

Az olyan (III) általános képletű terméket, amelynek képletében X jelentése -OR általános képletű csoport, az (I) általános képletű savvá egy ásványi bázis, például alkálifém-hidroxid (lítium-, kálium-, nátrium-hidroxid vagy egy alkálifém-karbonát, vagy -hidrogén-karbonát (nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát) segítségével, vizes-alkoholos, például metanol-víz elegyben, 10 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten szappanosítjuk el.

Az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése (IV) képletű csoport, egy (V) általános képletű N-karbonil-aril-iminnek - ahol Ar és R, jelentése a korábbiakban megadott - egy optikailag aktív (VI) általános képletű vegyület anionjával - ahol Ph az előzőkben definiált és X jelentése a fenti - végzett reagáltatásával állíthatjuk elő.

Általában az (V) általános képletű, adott esetben in situ előállított N-karbonil-imint a (VI) általános képletű, előzetesen egy alkálifém-amid segítségével anionizált hidroxi-acetamiddal reagáltatjuk. A megfelelő alkálifém-amidok közül megemlíthetjük a nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot (NHMDS), a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot (LHMDS) vagy a kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot (KHMDS), a lítium-diizopropil-amidot (LDA), a lítium-dietil-amidot (LDEA), a lítium-diciklohexil-amidot (LDCHA) és a (CH₃)₃SiN(R”’)Li általános képletű vegyületet (amelyben R”’=alkil-, cikloalkil-, arilcsoport). Ugyancsak megemlíthetjük a terc-butil-lítiumot. Egészen különleges érdekességű a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, amellyel fokozott kitermelést és kiváló szelektivitást érhetünk el.

Az (V) általános képletű N-karbonil-aril-amint megkaphatjuk egy adott esetben szubsztituált benzoil-halogenidnek vagy egy olyan (VII) általános képletű reakcióképes származéknak - amelyben R₂ definíciója a korábbi, Y jelentése pedig halogénatom (fluor, klór) vagy egy -O-R₂, illetve -O-CO-OR₂ általános képletű csoport - egy olyan (VIII) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatásával, amelyben Ar jelentése a korábbiakban definiált, Z jelentése pedig egy reakcióképes csoport, például egy trialkil-szilil-csoport, úgymint a trimetil-szilil-csoport.

Általában az adott esetben szubsztituált benzoil-kloridnak vagy a (VII) általános képletű vegyületnek a (VIII) általános képletű termékkel végzett reagáltatását valamilyen szerves oldószerben, például egy észterben, így etil-acetátban vagy egy halogénezett alifás szénhidrogénben, így metilén-dikloridban vagy kloroformban, vagy egy aromás szénhidrogénben, így toluolban vagy benzolban történő melegítéssel hajtjuk végre.

A (VIII) általános képletű imint előállíthatjuk a (IX) általános képletű aldehidből - amelyben Árjelentése a korábban definiált - kiindulva, mégpedig ismert módszerek segítségével. Például egy olyan (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentés trimetil-szilil-csoport, előállíthatjuk D. J. Hart és társainak J. Org. Chem., 48, 289 (1983) alatt közzétett módszerével, vagyis adott esetben butil-lítium bisz(trimetil-szilil)aminnal történő in situ reagáltatásával nyert lítium2

HU 221 164 Β1 bisz(trimetil-szilil)-amidnak (LHMDS) a (IX) általános képletű aldehiddel végzett reagáltatásával.

Az (V) általános képletű imint előállíthatjuk egy olyan (X) általános képletű vegyületből kiindulva, amelyben Ar és Rj jelentése a korábbiakban definiált, Ph, jelentése adott esetben például metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, n értéke pedig 0 vagy 2.

Az (V) általános képletű imint előállíthatjuk in situ, egy erős bázisnak, például egy olyan amidnak, mint a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, egy olyan (X) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatásával, amelyben n értéke nulla.

Az (V) általános képletű imint egy olyan erős bázissal, mint a nátrium- vagy kálium-karbonát, egy, az éterek, például a tetrahidrofurán és az aromás szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol, közül kiválasztott szerves oldószerben, 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten állíthatjuk elő.

Az olyan (X) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 2, előállíthatjuk egy alkálifém-szulfinátnak, például a nátrium-fenil-szulfinátnak vagy a kálium-fenil-szulfinátnak egy olyan (IX) általános képletű aldehidből - amelyben Ar jelentése a korábbiakban definiált - és egy olyan (XI) általános képletű amidből - amelyben R, jelentése a korábbiakban definiált álló eleggyel szerves oldószer/víz elegyben, például víz és 1 3 közötti szénatomszámú alifás alkohol (metanol, etanol) elegyében, egy sav, például hangyasav jelenlétében végzett reagáltatásával.

A (VI) általános képletű, optikailag aktív amidot előállíthatjuk egy olyan (XII) általános képletű védett hidroxi-ecetsav aktivált származékának - amelyben Ph jelentése a korábbiakban definiált - adott esetben sója, halogenidje vagy anhidridje alakjában történő, egy megfelelő, adott esetben anionizált nukleofil bázissal végzett reagáltatásával.

A (XII) általános képletű vegyület előállítható egy (XIII) általános képletű fém-alkoholátnak - amelyben Ph jelentése a korábbiakban definiált, M jelentése pedig egy, a nátrium, a kálium és a lítium közül választott alkálifématom - egy olyan (XIV) általános képletű savval, adott esetben alkálifém sója alakjában történő reagáltatásával, amelyben Hal jelentése az előnyösen a klór- és brómatomok közül választott halogénatom.

Ezt a reakciót általában az éterek, például a tetrahidrofurán, az amidok, például a dimetil-formamid és az aromás szénhidrogének, például a toluol, valamint ezek elegye közül választott szerves oldószerben, 20 °C és a reakcióelegy visszafolyató-hűtő alatti forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A halogenid alakjában lévő (XII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk szulfinil-(di)kloridnak vagy oxalil-kloridnak a megfelelő savval végzett reagáltatásával, amikor is a reakciót egy inért szerves oldószerben, például egy alifás szénhidrogénben, így hexánban vagy egy aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése egy -OR általános képletű csoport, előállíthatjuk, adott esetben in situ is, egy (XV) általános képletű imidátnak - amelyben R₃ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált,

1-3 szénatomos alkilcsoport, valamint Ph jelentése a korábban definiált - egy olyan (XVI) általános képletű észterrel végzett reagáltatásával, amelyben A, Rí és R jelentései a korábbiakban definiáltak.

Ezt a reakciót általában adott esetben halogénezett cikloalifás szénhidrogének és alifás szénhidrogének közül kiválasztott szerves oldószerben vagy szerves oldószerelegyben, 0 és 50 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XVI) általános képletű észtert előállíthatjuk egy (XVII) általános képletű fenil-izoszerin-származéknak - amelyben Ar és R jelentése a korábban definiáltak adott esetben szubsztituált benzoil-kloriddal vagy egy (VII) általános képletű reakcióképes származékkal végzett acilezése útján, amikor is a reakciót egy szerves oldószerben, például egy alifás észterben, így etil-acetátban, vagy egy halogénezett alifás szénhidrogénben, így metilén-dikloridban, vagy adott esetben vízben, egy ásványi bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy egy szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.

A reakciót általában 0 és 50 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten végezzük.

A (XVII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a WO 92/09589 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt feltételek között.

Az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -O-R általános képletű csoport, előállíthatjuk egy olyan (II) általános képletű vegyületből kiindulva is, amelyben X jelentése (IV) képletű csoport. E célból az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése (IV) képletű csoport, elhidrolizáljuk olyan körülmények között, amelyeket korábban leírtunk egy (III) általános képletű terméknek egy olyan (XVIII) általános képletű savvá történő hidrolízisénél, amelyben Ar, R₍ és Ph jelentései a korábbiakban definiáltak, majd észterezzük ismert módszerek segítségével olyan (II) általános képletű termékké, amelyben X jelentése egy -O-R általános képletű csoport.

A találmány szerint az (I) általános képletű savat előállíthatjuk egy (XIX) általános képletű éternek amelyben Ph jelentése a korábbiakban definiált, és R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport - egy (XVI) általános képletű, előnyösen egy (XVI’) általános képletű 2R,3S-fenil-izoszerin-származékkal végzett reagáltatásával is, amikor is a reakciót vízmentes közegben, az éterek, az észterek, a ketonok, a nitrilek, az adott esetben halogénezett alifás szénhidrogének és az adott esetben halogénezett aromás szénhidrogének közül kiválasztott szerves oldószerben, egy oxidálószer, például 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd utána az így kapott, (II) általános képletű észtert bázisos közegben elszappanosítjuk.

A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű savakhoz juthatunk, amelyek gyakorlatilag mentesek a (XX) általános képletű epimertől, amely

HU 221 164 Β1 epimerben Ar, Rj és Ph jelentései a korábbiakban definiáltak.

Ebből adódik, hogy az (I) általános képletű savval előállíthatjuk a (XXI) általános képletű olyan taxánszármazékokat, amelyekben Ar és R, jelentései a korábbiakban definiáltak, R₄ jelentése pedig hidrogénatom vagy egy, a 2’-helyzetben epimertől gyakorlatilag mentes acetilcsoport.

A (XXI) általános képletű taxánszármazékokat példaként a találmány szerint előállított (I) általános képletű savakból úgy állíthatjuk elő, hogy

- egy (I) általános képletű savnak vagy ezen sav valamilyen származékának egy olyan (XXII) általános képletű baccatin-III-mal vagy 10-dezacetil-baccatin-IIImal - amely képletben G) jelentése hidroxi-védőcsoport, és G₂ jelentése acetilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport - olyan (XXIII) általános képletű termékké való kondenzálásával, amelyben Ar, R_b Ph, G[ és G₂ jelentései a korábbiakban definiáltak, majd

- az oldalláncnak és adott esetben a G, és G₂ hidroxivédőcsoportok védőcsoport-mentesítésével (XXIV) általános képletű vegyületté - amelyben Ar és R[ jelentése a korábban definiáltak, G’! jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, továbbá G’₂ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport

- alakítással, majd

- adott esetben a (XXIV) általános képletű vegyület G’[ védőcsoportjainak és adott esetben G’₂ védőcsoportjainak hidrogénatomokkal való helyettesítésével egy (XXI) általános képletű termékké való átalakításával.

A (XXII) általános képletű termék észterezését egy adott esetben anhidridje alakjában vagy halogenidje vagy vegyes anhidridje alakjában használt (I) általános képletű sav segítségével hajtjuk végre.

Előnyösen egy (I) általános képletű savat vagy pedig olyan aktivált származékait használjuk, amelyben Ph jelentése még előnyösebben az 1 -4 szénatomos alkoxicsoportokból kiválasztott, adott esetben egy vagy több elektrondonor-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Az (I) általános képletű savval történő észterezést elvégezhetjük egy kondenzálószer, így egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid vagy egy reakcióképes karbonát, így 2,2’-dipiridil-karbonát, valamint egy aktiválószer, így egy amino-piridin, például 4-(dimetilamino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin jelenlétében, egy, az éterek, így a tetrahidrofurán, a diizopropil-éter, a metil-terc-butil-éter vagy a dioxán, a ketonok, így a 4-metil-2-pentanon, az észterek, így az etil-acetát, az izopropil-acetát vagy a butil-acetát, a nihilek, így az acetonitril, az alifás szénhidrogének, így a pentán, a hexán vagy a heptán, a halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-diklorid vagy az 1,2-diklór-etán, vagy az aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilolok, az etil-benzol, az izopropil-benzol vagy a klór-benzol közül kiválasztott szerves oldószerben, -10 és 90 °C közötti hőmérsékleten végrehajtva. Különösen előnyös az észterezést egy aromás oldószerben, 20 °C körüli hőmérsékleten végrehajtanunk.

Az észterezést kivitelezhetjük egy (XXV) képletű anhidrid alakban lévő (I) általános képletű sav alkalmazásával - amelyben Ar, R₍ és Ph jelentései a korábbiakban definiáltak - valamilyen aktiválószer, így egy amino-piridin, például a 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, egy, az éterek, így a tetrahidrofurán, diizopropiléter, a metil-terc-butil-éter vagy a dioxán, a ketonok, így a 4-metil-2-pentanon, az észterek, így az acetonitril, az észterek, így az etil-acetát, az izopropil-acetát vagy a butil-acetát, a nihilek, így az acetonitril, az alifás szénhidrogének, így a pentán, a hexán vagy a heptán, a halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-diklorid vagy az 1,2-diklór-etán vagy az aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilolok, az etil-benzol, az izopropil-benzol vagy a klór-benzol közül kiválasztott szerves oldószerben, 0 és 90 °C közötti hőmérsékleten elvégezve.

Az észterezést kivitelezhetjük úgy is, hogy egy (XXVI) általános képletű, adott esetben in situ előállított halogenid alakban vagy vegyes anhidrid alakban lévő (I) általános képletű savat alkalmazunk - amelyben Ar, R, és Ph jelentése a korábbiakban definiált, X[ jelentése pedig halogénatom vagy acil-oxi- vagy ariloxi-csoport - egy bázis, előnyösen egy nitrogéntartalmú szerves bázis, így egy tercier alifás amin, például trietil-amin, piridin, egy amino-piridin, például 4(dimetil-amino)-piridin vagy a 4-pirrolidino-piridin jelenlétében, egy, az éterek, így a tetrahidrofurán, a diizopropil-éter, a metil-terc-butil-éter vagy a dioxán, az észterek, így az etil-acetát, az izopropil-acetát vagy a butil-acetát, a nitrilek, így az acetonitril, az alifás szénhidrogének, így a pentán, a hexán vagy a heptán, a halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-diklorid vagy az 1,2-diklór-etán, és az aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilolok, az etil-benzil, az izopropil-benzol vagy a klórbenzol közül kiválasztott inért szerves oldószerben, 10 és 80 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten végrehajtva a reakciót.

Előnyösen egy olyan (XXVI) általános képletű aktivált származékot használunk, amelyben X₍ jelentése halogénatom vagy olyan 1-5 közötti szénatomszámú aciloxicsoport vagy egy olyan ariloxicsoport, amelyben az arilrész egy, a halogénatomok (klór, bróm) és a nitro-, metil- vagy metoxicsoportok közül kiválasztott, 1-5 közötti azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport.

Az oldallánc védőcsoport-mentesítését végezhetjük egy ásványi sav (hidrogén-klorid, kénsav) vagy szerves sav (ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav) jelenlétében, ezeket egymagukban vagy elegyük alakjában használva, egy, az alkoholok (metanol, etanol, propanol, izopropil-alkohol), az éterek (tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-terc-butil-éter), az észterek (etil-acetát, izopropil-acetát, butilacetát), az alifás szénhidrogének (pentán, hexán, heptán), az aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilolok) és a nitrilek (acetonitril) közül kiválasztott szerves oldószerben, -10 és 60 °C közötti, előnyösen 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten. Az ásványi vagy szerves savat használhatjuk katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben.

HU 221 164 Β1

A védőcsoport-mentesítést végrehajthatjuk oxidáló körülmények között is, például ammónium-nitrátot és cérium(IV)-nitrátot acetonitril-víz elegyben vagy 2,3diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont diklórmetán-víz elegyben használva.

A védőcsoport-mentesítést végrehajthatjuk redukáló körülmények között is, például egy katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel.

A G, és G₂ védőcsoportok előnyösen a (2,2,2-triklóretoxij-karbonil-, [ 1 -metil-1 -(triklór-metil)-etoxi]-karbonil-, a benzil-, a 4-alkoxi-benzil- vagy a 2,4-dialkoxi-benzil-csoportok, amelyekben az alkoxicsoportok 1-4 közötti szénatomszámúak, vagy olyan trialkil-szilil-, dialkil-aril-szilil-, alkil-diaril-szilil-, vagy triaril-szilil-csoportok, amelyekben az alkilrészek 1-4 szénatomosak, az arilrészek pedig előnyösen fenilcsoportok.

A szililcsoportot tartalmazó G, és adott esetben G₂ védőcsoportok hidrogénatomokkal való helyettesítését elvégezhetjük az oldallánc védőcsoport-mentesítésével egyidejűleg.

A 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy az [ 1-metil-1(triklór-metil)-etoxi]-karbonil-csoportot tartalmazó G, és adott esetben G₂ védőcsoportoknak ezt a helyettesítését adott esetben rézzel társított (rezezett) cinkkel végezzük el, ecetsav jelenlétében 20 és 70 °C közötti hőmérsékleten, vagy pedig egy ásványi vagy egy szerves sav, így a hidrogén-klorid vagy az ecetsav segítségével, 1-3 közötti szénatomszámú alifás alkoholos vagy alifás észteres, így etil-acetátos, izopropil-acetátos vagy butil-acetátos oldatban, adott esetben rézzel társított cink jelenlétében.

Az (I) általános képletű savak különösen hasznosak az olyan (XXI) általános képletű taxánszármazékok előállítására, amelyekben R₄ jelentése acetilcsoport, R| jelentése benzoilcsoport, és Ar jelentése fenilcsoport (taxol), vagy pedig amelyekben R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, és Árjelentése fenilcsoport (Taxotére).

A következő példák szemléltetik a találmány lényegét.

1. példa

Egy mágneses keverőrendszerrel ellátott 10 ml-es lombikba argonatmoszférában bemérünk 157 mg (0,40 mmol) L-(+)-N-[(4-metoxi-benziloxi)-acetil]2,10-kámforszultámot és 1,5 ml vízmentes tetrahidrofüránt. A kapott oldatot lehűtjük -30 °C-ra, majd cseppenként hozzáadunk 0,44 ml-t (0,44 mmol) lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid 1 mol/1 töménységű tetrahidrofurános oldatából. Reagálni hagyjuk 15 percen át -30 °C-on, majd hozzáadjuk cseppenként 130 mg (0,63 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-benzil-imin 1,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Reagálni hagyjuk 15 percen át -30 °C-on, majd ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet hidrolizáljuk telített vizes ammónium-klorid-oldattal. A hőmérsékletet hagyjuk visszatérni 20 °C-ra, majd a reakcióelegyet extraháljuk 2 alkalommal dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat 3 alkalommal mossuk vízzel, majd 1 alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal, végül vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés és az oldószerek csökkentett nyomáson való eltávolítása után 290 mg olajos maradékhoz jutunk, amit szilikagél-oszlopos kromatografálással tisztítunk, az elúciót hexán/etil-acetát el eggyel (95:15 térfogatarány) végezve, így 60%-os kitermeléssel 146 mg (0,24 mmol) L-(+)N-[2-(4-metoxi-benzil-oxi)-3-(terc-butoxi-karbonilamino)-3-fenil-propionil]-5z/n-2,10-kámforszultámot kapunk, amelynek a jellemzői a következők:

- olvadáspont: 85-86 °C,

- forgatóképesség: [a]²D⁵ = + 54,7° (c=0,93; kloroform),

- infravörös színkép (film): jellemző abszorpciós sávja 3425, 2950, 2920, 2850, 1720, 1710, 1610, 1580, 1510, 1490, 1385, 1360, 1325,1270,1240,1210,1160, 1130, 1100, 1055, 1030, 1005, 980, 900, 720 és 690 cm-'-nél.

Protonmágneses rezonanciaspektrum: (300 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódás ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 0,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,2-1,6 (m, 2H); 1,39 (s, 2H); 1,89-2,30 (m, 5H); 3,51 (AB_q, J_AB= 13,5; δ_Α-δ_Β=21,7, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,00 (deformálódott t, J = 6,0 és 6,5, 1H); 4,29 (AB_q, J_AB=11,3;

d_A-ö_B= 123,3, 2H); 4,83 (s, 1H); 5,31 (d, J=9,3, 1H); 5,57 (d, J=9,3, 1H); 6,68-6,74 (m, 2H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,20-7,43 (m, 5H).

¹³C magmágneses rezonanciaspektrum (50,3 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódás ppm-ben): 19,91 (CH₃); 26,53 (CH₂); 28,18 (CH₃); 32,74 (CH₂); 37,49 (CH₂); 44,43 (CH); 47,85 (CH); 48,81 (C); 53,04 (CH₂); 55,09 (CH₃); 55,64 (CH); 65,00 (CH); 72,11 (CH₂); 79,19 (C); 80,88 (CH); 113,39 (CH); 126,71 (CH); 127,05 (CH); 127,99 (CH); 128,77 (C); 129,46 (CH); 139,56 (C); 154,96 (C); 159,09 (C); 169,94 (C).

- tömegspektrum (jellemző ionok; NH₃ + izobután): 599 (MH+); 538; 499; 345; 233; 216; 206; 197; 180; 154; 150; 137; 121; 106.

Az elemanalízis eredményei (C₃₂H₄₂N₂O₇S-re számítva) :

számított C% 64,19 H% 7,07 N% 4,68 talált 64,10 7,19 4,71

Egy mágneses keverőrendszerrel ellátott 10 ml-es lombikba beadagolunk argonatmoszférában 90 mg (0,15 mmol) L-(+)-N-[2-(4-metoxi-benziloxi)-3-(tercbutoxi-karbonil-amino)-3-fenil-propionil)-ízm-2,10kámforszultámot és 2,25 ml vízmentes metilén-dikloridot. Ezután hozzáadunk a kapott oldathoz 15 szem 0,4 nm pórusméretű molekulaszitát, majd 102 mg (0,45 mmol) 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont szilárdanyagtoldat segítségével. A reakcióelegyet 14 órán át kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten.

A reakcióelegyet felhígítjuk 40 ml metilén-dikloriddal. A szerves fázist 3 alkalommal mossuk 5-5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3 alkalommal 5-5 ml vízzel, majd 1 alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal, végül magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés és az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után 103 mg olajos maradékot kapunk, amit szilikagél-oszlopos kromatográfiával tisztítunk, az eluálást dietil-éter/metilén-diklorid eleggyel

HU 221 164 Β1 (1:99 térfogatarány) végezve. így 91%-os kitermeléssel 81 mg (0,136 mmol) L-(+)-N-2,10-kámforszultám3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-5karbamoil-(2R,4S,5R)-l,3-oxazolidint kapunk, aminek a jellemzői a következők:

- olvadáspontja: 147-148 °C,

- forgatóképesség: [a]²D⁵=+52,9° (c=0,95; kloroform),

- infravörös színkép (film): jellemző abszorpciós sávok: 2970, 1710, 1620, 1595, 1520, 1460, 1395, 1375, 1345,1300, 1280,1250,1225, 1170,1140,1095, 1070, 1030 és 830 cm-'-nél.

Protonmágneses rezonanciaspektrum (300 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódás ppm-en: J csatolási állandó Hz-ben): 0,85 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 1,01 (s, 9H); 1,26-1,52 (m, 2H); 1,84-1,87 (m, 3H); 2,07-2,10 (m, 2H); 3,33 (s, 2H); 3,75-3,88 (m, 1H); 3,81 (s, 1H); 5,16-5,27 (m, 2H); 6,28 (s, 1H); 6,89-6,92 (m, 2H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,50-7,53 (m, 2H).

^I3C magmágneses rezonanciaspektrum (50,3 MHz; CDC1₃); kémiai eltolódás ppm-ben): 19,54 (CH₃); 20,38 (CH₃); 26,07 (CH₂); 27,57 (CH₃); 32,38 (CH₂); 37,92 (CH₂); 44,42 (CH); 47,45 (C); 48,36 (C); 52,51 (CH₂); 55,06 (CH₃); 64,73 (CH); 65,31 (CH); 80,19 (C); 82,13 (CH); 92,41 (CH); 113,27 (CH); 126,58 (CH); 127,87 (CH); 128,38 (CH); 129,02 (CH); 130,79 (C); 138,20 (C); 151,33 (C); 159,44 (C); 167,86 (C).

Az elemanalízis eredményei (C₃₂H₄₀N₂O₇S-re számítva) :

számított C% 64,41 H% 6,76 N% 4,69 talált 64,15 6,85 4,80

Egy mágneses keverőrendszerrel ellátott 10 ml-es lombikba argonatmoszférában bemérünk 27 mg (0,045 mmol) a fentiekben nyert amidot és 0,7 ml tetrahidrofurán/víz elegyet (4:1 térfogatarány). Lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 37 μΐ (0,036 mmol) 30 térfogat%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 7,9 mg (0,188 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot (LiOHxH₂O). Reagálni hagyjuk 30 percen át 0 °C-on, majd 15 órán át kevertetjük 20 °C-on.

A reakció végeztével hozzáadunk 10 ml metiléndikloridot, 10 ml vizet, majd 57 mg (0,45 mmol) por alakú nátrium-szulfitot. A két fázist erélyesen kevertetjük. Szétválasztjuk őket dekantálással, majd a bázisos/vizes fázist mossuk 3 alkalommal 10-10 ml metilén-dikloriddal. A vizes fázist lehűtjük 0 °C-ra, és élénk kevertetés közben és 20 ml metilén-diklorid jelenlétében megsavanyítjuk 1 mol/1 töménységű vizes hidrogén-klorid-oldattal, amíg elérjük az 1 -2 közötti pHértéket. Ezután 6 alkalommal extraháljuk egyenként 15 ml metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázisokat 3 alkalommal mossuk 5-5 ml vízzel és 1 alkalommal 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd szárítjuk vízmentes magnézium-szulfáttal. Szűrés és az oldószerek csökkentett nyomáson való eltávolítása után 78%-os kitermeléssel 14 mg (0,0351 mmol) (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karbonsavat kapunk, amelynek C2-n mutatkozó diasztereoizomériája 97% feletti, és jellemzői a következők:

- olvadáspont: 140-141 °C,

- az infravörös színkép (film): jellegzetes abszorpciós sávok: 3700-2300, 2985, 2925, 1770, 1710, 1615, 1595, 1520, 1410, 1370, 1250, 1175, 1090, 1035, 920, 830, 730 és 700 cm-'-nél.

Protonmágneses rezonanciaspektrum (200 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódás ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,06 (s, 9H); 3,81 (s, 3H); 4,61 (d, J=4,2, 1H); 5,40 (deformálódott d, J=4,7, 1H); 5,54 (igen nagy S, 1H); 6,38 (s, 1H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,26-7,42 (m, 7H).

¹³C magmágneses rezonanciaspektrum: (75,5 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódás ppm-ben): 27,79 (CH₃); 55,28 (CH₃); 63,67 (CH); 81,04 (C); 82,66 (CH); 92,39 (CH); 113,94 (CH); 126,33 (CH); 128,08 (CH); 128,37 (CH); 128,82 (CH); 130,51 (C); 140,42 (C); 151,71 (C); 160,43 (C); 172,67 (C).

Tömegspektrum: (jellemző ionok; NH₃ + izobután): 417 (MH++NH₃); 400 (MH+); 361; 356; 344; 317; 300; 264; 256; 236; 213; 199; 180; 154; 137; 124; 110.

Az elemanalízis eredményei (C₂₂H₂₅NO₆-ra számítva) :

számított C% 66,15 H% 6,31 N% 3,51 talált 66,01 6,35 3,56

Kiindulási anyag előállítása:

az L-( + )-N-[(4-metoxi-benziloxi)-acetil]-2,10kámforszultámot a következő módon állíthatjuk elő:

Egy mágneses keverőrendszerrel ellátott 500 ml-es lombikba adagolunk 3,16 g (79 mmol) 60%-os nátrium-hidridet olajos szuszpenzióban és 140 ml vízmentes tetrahidrofúránt. A kapott szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 3,036 g (22 mmol) 4-metoxi-benzil-alkoholt 70 ml vízmentes tetrahidrofurános oldata alakjában. A reakcióelegyet hagyjuk reagálni 30 percen át 0 °C-on, majd beadagolunk kis részletekben 4,6 g (33 mmol) bróm-ecetsavat. A reakcióelegyet visszafolyató-hűtőre kapcsolva melegítjük az oldószer forráspontján 18 órán át. Ezután visszahűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre, majd a tetrahidrofúránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékból dietiléteres oldatot készítünk, és ezt az oldatot beleöntjük 0 °C-ra előhűtött vízbe. A kapott közeget megsavanyítjuk 10%-os vizes hidrogén-klorid-oldattal. A kapott két fázist szétválasztjuk. A szerves fázist 2 alkalommal mossuk vízzel, majd 1 alkalommal telített nátrium-klorid-oldattal, és ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés és az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után 4,9 g olajos maradékhoz jutunk, amit szilikagél-oszlopos kromatografálással tisztítunk, az eluálást hexán: etil-acetát eleggyel (50:50 térfogatarány) végezzük. 4,3 g (22 mmol) (4-metoxi-benziloxi)-ecetsavhoz jutunk, amelynek a jellemzői a következők:

- olvadáspont: 54-55 °C,

- infravörös színkép (film): jellemző abszorpciós sávok 3600-2300 közt, 2940, 1730, 1615, 1590, 1520, 1305; 1250, 1180, 1110, 1035 és 820 cm-'-nél.

Protonmágneses rezonanciaspektrum (200 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódás ppm-ben; J csatolási állandó

HU 221 164 Β1

Hz-ben): 3,81 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,58 (s, 2H), 6,90 (d, J=8,6,2H); 7,28 (d, J = 8,6, 2H).

¹³C magmágneses rezonanciaspektrum (50,3 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódás ppm-ben): 55,14 (CH₃); 66,06 (CH₂); 72,92 (CH₂); 113,86 (CH); 128,56 (C); 129,40 (C); 159,48 (C); 175,66 (C).

Egy mágneses kevertetőrendszerrel ellátott 500 mles lombikban argonáram alatt beadagolunk 1,0 g (5,1 mmol) fent előállított savat, 210 ml vízmentes hexánt és 0,4 ml (380 mg; 5,2 mmol) N,N’-dimetil-formamidot. Ezután hozzáadunk a kapott oldathoz 2,1 ml (3,055 g; 24,07 mmol) frissen desztillált oxalil-dikloridot. A reakcióelegyben hagyjuk a reakciót végbemenni 1 órán át, 20 °C körüli hőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk a lombik alján található oldhatatlan, olajos maradéktól, és csökkentett nyomáson eldesztilláljuk az oxalil-diklorid és a hexán feleslegét. A kapott maradékot csökkentett nyomáson (0,013 kPa; 0,01 mmHg) végzett desztillálással tisztítjuk. így 79%-os kitermeléssel 863 mg (4,02 mmol) (4-metoxi-benziloxi)-acetilkloridot kapunk, amelynek a jellemzői a következők:

- infravörös színkép (film): jellemző abszorpciós sávok 2970, 2930, 2875, 1810, 1620, 1590, 1520, 1470, 1420, 1390, 1305, 1260, 1190, 1180, 1130, 1040, 940, 820, 770 és 750 cm '-nél.

Egy mágneses keverőrendszerrel ellátott 15 ml-es lombikban feloldunk 611 mg (2,84 mmol) L-(+)-2,10kámforszultámot 6 ml vízmentes toluolban. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 168 mg (4,2 mmol) 60%-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet. A reakcióelegyben hagyjuk végbemenni a reakciót 30 percen át, 20 °C körüli hőmérsékleten. Újból lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 763 mg (3,56 mmol) (4-metoxi-benzil)-acetil-kloridot. A hőmérsékletet hagyjuk újból visszaállni 20 °C köré, majd a reakciót hagyjuk 15 órán át végbemenni. A reakció befejeztével a kapott reakcióelegyet hígítjuk metilén-diklorid hozzáadásával, majd igen lassan vizet adunk hozzá. A szerves fázist 1 alkalommal mossuk vízzel, majd 1 alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal, és ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés és a metilén-diklorid csökkentett nyomáson végzett lepárlása után 1,34 g olajos maradékhoz jutunk, amelyet szilikagél-oszlopos kromatografálással tisztítunk, az eluálást hexán: etil-acetát eleggyel (80:20 térfogatarányú) végezve. így 90%-os kitermeléssel 1,01 g (2,57 mmol) L-(+)-N-[(4-metoxi-benziloxi)-acetil]-2,10-kámforszultámhoz jutunk, amelynek a jellemzői a következők :

- forgatóképesség: [a]²n⁵+87,l° (c=3,25; kloroform),

- infravörös színkép (film): jellemző abszorpciós sávok 2970, 1715, 1620, 1590, 1520, 1470., 1415, 1400, 1380, 1340,1280, 1250, 1240, 1220, 1170,1135,1115, 1060, 1035, 985, 820 és 780 cm'-nél.

Protonmágneses rezonanciaspektrum (200 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 0,96 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 1,2-1,6 (m, 2H); 1,8-2,3 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,8-4,0 (m, 1H); 4,3-4,7 (m, 4H); 6,87 (d, J=8,6,2H); 7,30 (d, J = 8,6, 2H).

¹³C magmágneses rezonanciaspektrum (50,3 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódások ppm-ben); 19,62 (CH₃); 20,53 (CH₃); 26,18 (CH₂); 32,51 (CH₂); 37,98 (CH₂); 44,37 (CH); 47,57 (C); 49,02 (C); 52,41 (CH₂); 55,02 (CH₃); 64,73 (CH); 68,03 (CH₂); 73,00 (CH₂); 113,60 (CH); 129,01 (C); 129,60 (C); 159,21 (C); 168,82 (C).

Az elemanalízis eredményei (C₂₀H₂₇NO₅S-re számítva) :

számított C% 61,07 H% 6,87 N% 3,56 talált 61,23 7,05 3,82

2. példa

Egy mágneses keverőrendszerrel ellátott 10 ml-es lombikban argonatmoszférában 5 mg (0,125 mmol) 60%-os, ásványi olajos nátrium-hidridet szuszpendálunk 2,5 ml vízmentes dietil-éterben. Ezután hozzáadunk 156 μΐ (172,8 mg; 1,251 mmol) tiszta 4-metoxibenzil-alkoholt. Gázfejlődés közben a kapott homogén oldatot kevertetjük 30 percen át 20 °C körüli hőmérsékleten, majd lehűtjük 0 °C-ra. Ezután hozzáadunk 125 μΐ (180 mg; 1,20 mmol) triklór-acetonitrilt. 4 órán át reagáltatjuk, mialatt a hőmérsékletet hagyjuk lassan visszatérni 20 °C-ra. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, amíg olyan narancssárga olajat kapunk, amelyet oldatba viszünk 5,5 μΐ vízmentes metanolt tartalmazó 1,7 ml hexánnal. A szuszpenziót csökkentett nyomáson Celiten átszűrjük. A kapott szilárd anyagot 1 alkalommal 5 ml hexánnal mossuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott sárga olajat (4-metoxi-benzil-triklór-acetimidát) feloldjuk 2 ml ciklohexánban. Ezután hozzáadunk 240 mg (0,81 mmol) (2R,3S)-metil-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil2-hidroxi-propionátot, 1,0 ml vízmentes metilén-dikloridot és 4 μΐ bór-trifluoridot. A reakciót hagyjuk reagálni 13 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet Celiten szűrjük, és a szilárd részt 3 alkalommal mossuk 10-10 ml metilén-diklorid: ciklohexán eleggyel (1:2 térfogatarány). A kapott szerves fázist 2 alkalommal mossuk 5-5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3 alkalommal 5-5 ml vízzel, és 1 alkalommal 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. Vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés és az oldószerek csökkentett nyomáson való lepárlása után a kapott 547 mg maradékot szilikagél-oszlopos kromatografálással tisztítjuk, az eluálást hexán: etil-acetát eleggyel végezve (70:30 térfogatarány). 282 mg szilárd anyaghoz jutunk, amit 0 °C-on metilén-diklorid/hexán elegyből átkristályosítunk. A kapott kristályok (szennyezés) elkülönítése után a folyadékfázist („az anyalúgot”) csökkentett nyomáson bepároljuk. így 68%-os kitermeléssel 228 mg (0,55 mmol) (2R,3S)-metil-3[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(4-metoxi-benziloxi)-propionátot kapunk, amelynek a jellemzői a következők:

- olvadáspont: 105-106 °C (ciklohexán, metilén-diklorid),

- forgatóképesség: [a]²J = +37,6° (c= 1,1; kloroform),

- infravörös színkép (film): jellemző abszorpciós sávok 3440, 2970, 2950, 2840, 1760, 1720, 1620, 1590, 1455, 1420, 1395, 1370, 1215, 1170, 1110, 1030, 820 és 700 cm-'-nél.

HU 221 164 Β1

Protonmágneses rezonanciaspektrum: (200 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,39 (s, 9H); 3,78 (s, 6H); 4,12 (d, J=2, 1H); 4,40 (AB_q, J_AB=11,4, δ_Α-δ_Β=78,3,2H); 5,20 (deformált d, J=9, 1H); 5,60 (deformált d, J=9,1H); 6,68-6,76 (m, 2H); 6,83-6,95 (m, 2H); 7,18-7,36 (m, 5H).

^I3C magmágneses rezonanciaspektrum (100 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódások ppm-ben) 28,18 (CH₃); 52,17 (CH₃); 55,16 (CH₃); 55,99 (CH); 72,37 (CH₂); 79,62 (C); 79,68 (CH); 113,58 (CH); 126,57 (CH); 127,32 (CH); 128,23 (CH); 128,58 (C); 129,54 (CH); 139,49 (C); 155,08 (C); 159,26 (C); 170,77 (C).

Tömegspektrum (jellemző ionok; NH₃+izobután): 433 (MH⁺+NH₃); 416 (MH⁺); 377; 360; 354; 316; 206; 162; 138; 121; 106.

Az elemanalízis eredményei (C₂₃H₂₉NO₆-ra számítva) :

számított C% 66,49 H% 7,03 N% 3,37 talált 66,27 7,07 3,31

Egy mágneses keverőrendszerrel ellátott 15 ml-es lombikba beadagolunk argonatmoszférában 130 mg (0,31 mmol) fent kapott terméket és 4,5 ml vízmentes metilén-dikloridot. Ezután hozzáadunk a kapott oldathoz 10 szem 0,4 nm pórusnagyságú molekulaszitát, majd 211 mg (0,93 mmol) 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4benzokinont egy szilárdanyagtoldat segítségével. A reakcióelegyet 16 órán át kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet hígítjuk 40 ml metiléndikloriddal. A szerves fázist 3 alkalommal mossuk egyenként 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3 alkalommal egyenként 5 ml vízzel, majd 1 alkalommal 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, végül vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés és az oldószerek csökkentett nyomáson való eltávolítása után 130 mg maradékhoz jutunk, amelyet szilikagéloszlopos kromatografálással tisztítunk, dietil-éter/hexán eleggyel (20:80 térfogatarány) elulálva. így 66%os kitermeléssel 85 mg (0,206 mmol) tiszta (2R,4S,5R)3-(/terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-5(metoxi-karbonil)-l,3-oxazolidinhez jutunk, amelynek a jellemzői a következők :

- olvadáspont: 104-105 °C (metilén-diklorid/hexán),

- forgatóképesség: [a]²D⁵+58,8° (c=0,85; kloroform),

- infravörös színkép (film): jellemző abszorpciós sávok 2970, 2950, 2920, 2840, 1765, 1740, 1710, 1620, 1590, 1520, 1395, 1385, 1375, 1255,1175, 1140, 1030, 930 és 830 cnr'-nél.

Protonmágneses rezonanciaspektrum (200 MHz; CDC1₃; kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,07 (s, 9H); 3,59 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,57 (d, J=4,1H); 5,41 (nagy s, 1H); 6,37 (nagy s, 1H); 6,91 (d, J=8,8, 2H); 7,28-7,40 (m, 7H).

^I3C magmágneses rezonanciaspektrum (50,3 MHz; CDClj): 27,81 (CH₃); 52,42 (CH₃); 55,27 (CH₃); 63,30 (CH); 80,64 (C); 83,00 (C); 91,95 (CH); 113,63 (CH); 126,34 (CH); 127,92 (CH); 128,32 (CH); 128,72 (CH); 130,85 (C); 140,74 (C); 151,69 (C); 160,10 (C); 170,20 (C).

Tömegspektrum (jellemző ionok; NH₃ + izobután): 414 (MH+); 375; 358; 314; 250; 206.

Az elemanalízis eredményei (C₂₃H₂₇NO₆-ra számítva) :

számított C% 66,81 H% 6,58 N% 3,39 talált 66,85 6,56 3,45

Egy mágneses keverőrendszerrel ellátott 15 ml-es lombikba beadagolunk argonatmoszférában 42 mg (0,102 mmol) fent kapott tiszta terméket és 4 ml metanolt. Ezután hozzáadunk 2 ml desztillált vizet és 414 mg (0,3 mmol) szilárd kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékleten reagáltatjuk 15 órán át. A reakció végeztével a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd hozzáadunk 10 ml vizet. A bázisos vizes fázist 3 alkalommal extraháljuk egyenként 10 ml metilén-dikloriddal. A vizes fázist ezután lehűtjük 0 °C-ra, majd élénk kevertetés közben, 20 ml metilén-diklorid jelenlétében megsavanyítjuk 1 mol/1 töménységű hidrogén-klorid-oldattal pH=1-2 értékig. A savas vizes fázist 5 alkalommal extraháljuk egyenként 15 ml metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázisokat 3 alkalommal mossuk egyenként 5 ml vízzel, 1 alkalommal 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés és az oldószerek csökkentett nyomáson való eltávolítása után 98%-os kitermeléssel 40 mg (0,1 mmol) (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karbonsavat kapunk, amelynek a jellemzői azonosak az 1. példánál kapott termékével.

3. példa

Egy mágneses keverőszerkezettel ellátott 10 ml-es lombikba, amelyikre desztillálórendszert és szilárdanyagtoldatot szereltünk, egymást követően beadagolunk 104 mg (0,35 mmol) 2. példa szerint előállított (2R,3S)metil-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil2-hidroxipropionátot, 243 mg (1,6 mmol) (4-metoxi-benzil)-metil-étert, 5 ml kalcium-hidridről frissen desztillált acetonitrilt és néhány szem 0,4 nm pórusméretű molekulaszitát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtőre kapcsolva forraljuk, majd hozzáadunk egyszerre 217 mg (0,96 mmol) 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont a szilárdanyagtoldat segítségével. 10 percen át kevertetjük a visszafolyató hűtőre kapcsoltan, és a keletkezett metanolt desztillálással eltávolítjuk. A reakcióelegyet felhígítjuk vízmentes metilén-dikloriddal, majd megszűrjük Célkén. A Celitet 4 alkalommal öblítjük metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázisokat 3 alkalommal mossuk 5%-os (tömeg/térfogat) vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés és az oldószerek csökkentett nyomáson való eltávolítása után 331 mg olyan olajos maradékhoz jutunk, amelyet szilikagél-oszlopos [a szilikagélt 2,5% (tf/tf) trietilaminnal itattuk át] kromatografálással, az eluálást hexán/etil-acetát eleggyel (95:5) térfogatarány) végezzük, így 136 mg olyan „elfolyósodó” terméket kapunk, amelyet metilén-diklorid/hexán elegyből átkristályosítunk. Ily módon 77%-os kitermeléssel 110 mg (0,27 mmol) (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karbonsavhoz jutunk, amelynek a jellemzői azonosak a 2. példánál kapott termékével.

HU 221 164 Β1

4. példa

Egy mechanikus keverővei és hőmérővel ellátott 25 ml-es reaktorba bejuttatunk argonatmoszféra alatt 0,29 g L-( + )-N-[(4-metoxi-benziloxi)-acetil]-2,10kámforszultámot és 3 ml tetrahidrofuránt. Utána hozzáadunk -72 °C-on lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid tetrahidrofurános 1 mol/1 töménységű oldatából 0,808 ml-t. 15 percnyi kevertetés után hozzáadjuk 0,2 g N-benzoilbenzil-imin 1,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 45 percig kevertetjük -72 °C-on, majd a reakcióelegyet hidrolizáljuk 0,6 ml 10%-os hidrogén-klorid hozzáadásával. Hozzáadunk 10 ml diizopropil-étert és 2 ml vizet. A reakcióelegy pH-értékét 4-re állítjuk be tömény hidrogén-klorid hozzáadásával. A vizes fázist elkülönítjük dekantálással, majd a szerves fázist mossuk 3 alkalommal egyenként 2 ml vízzel és 1 alkalommal 2 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 0,522 g olyan olajhoz jutunk, amelyet 17 g szilikagélen való kromatografálással tisztítunk, az eluálást etil-acetát/heptán eleggyel (30:70 térfogatarány) végezzük. így 80,8%-os kitermeléssel 0,35 g L-(+)-N-[2-4-metoxi-benziloxi)-3-(benzoil-amino)-3-fenil-propionil]-2,10-kámforszultámhoz jutunk szin/anti 85:15 arány térállású elegy alakjában.

Az így kapott terméket az 1. példában leírt feltételek között reagáltatva (2R,45,5R)-3-benzoil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karbonsavvá alakítjuk.

A kiindulási N-benzoil-benzil-imint a következő módon állíthatjuk elő:

Egy mágneses keverővei és hűtővel ellátott 500 mles reaktorba bejuttatunk 40,2 g nátrium-fenil-szulfinát 200 ml vízzel készített oldatát. Ekkor hozzáadjuk 12,35 g benzamid és 21,22 g benzaldehid keverékét. Ekkor hozzáadunk 60 ml metanolt úgy, hogy fehér színű emulziót kapjunk, majd hozzáadunk még 7,54 ml hangyasavat (d=l,22). 41 óra és 30 perc idejű, 20 °C körüli hőfokon való kevertetés után 3 órán át melegítjük 65 °Con. G4-es zsugorított üvegszűrőn való szűrés után a kapott terméket mossuk 2 alkalommal egyenként 15 ml diizopropil-éterrel, majd 2 alkalommal egyenként 15 ml vízzel. Szárítás után 15,6%-os kitermeléssel 5,48 g N(a-fenil-szulfonil-benzil)-benzamidot kapunk.

A szűrési anyalúgokból kiindulva még 15,4 g N-(afenil-szulfonil-benzil)-benzamidot nyerünk ki.

A teljes kitermelés 60% körüli.

Az előbbiek szerint kapott 1 g szulfont 50 ml 55 °Cra melegített tetrahidrofuránban feloldva hozzáadunk 0,472 g kálium-karbonátot. 55 °C-on 3 és fél órán át melegítjük, majd 2 és fél órán át tartjuk visszafolyatóhűtő alatt forraljuk. 0 °C körüli hőmérsékletre való hűtés után a kapott csapadékot G4-es zsugorított üvegszűrőn való szűréssel elkülönítjük. A szűrletet szárazra pároljuk, majd leöntjük 5 ml diizopropil-éterrel. A képződött fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd mossuk diizopropil-éterrel. így 0,162 g kiindulási szulfont nyerünk vissza.

A szüredék szárazra párlása után 0,46 g N-benzoilbenzil-imint kapunk, amelynek a szerkezetét protonmágneses rezonanciaspektrum révén igazoljuk.

Claims (14)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű l,3-oxazolidin-5karbonsavak előállítására, mely képletben

   Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport,

   R, jelentése benzoil- vagy R₂OCO- általános képletű csoport, amelyben R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   Ph jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben

   Ar, Rí és Ph jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése (IV) képletű L(+)-2,10-kámforszultámmaradék vagy -OR általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklizálunk, majd az így kapott (III) általános képletű vegyületet, mely képletben

   Ar, R_b Ph és X jelentése a fentiekben meghatározott, elhidrolizáljuk vagy elszappanosítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást szerves oldószerben oxidálószer jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként egy étert, észtert, ketont, nitrilt, adott esetben halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogént alkalmazunk.
4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízmentes szerves oldószert használunk.
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont alkalmazunk.
6. 6. Eljárás egy 1. igénypont szerinti 1,3-oxazolidin5-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XIX) általános képletű étert, melyben Ph jelentése az 1. igénypontban megadott és R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, egy (XVT) általános képletű fenil-izoszerin-származékkal - ahol Ar, Rj és R jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk, majd az így kapott (III’) általános képletű észtert - ahol Ar, R_b R és Ph jelentése az 1. igénypontban megadott - bázisos közegben elszappanosítjuk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az éter fenil-izoszerinnel történő reagáltatását egy szerves oldószerben, oxidálószer jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószerként egy étert, észtert, ketont, nitrilt, adott esetben halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogént alkalmazunk.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer vízmentes.
10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont használunk.
11. 11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan l,3-oxazolidin-5-karbonsavak előállítására, ahol a képletben

    HU 221 164 Bl

    Ar jelentése fenilcsoport,

    R[ jelentése R₂OCO- általános képletű csoport, ahol

    R₂ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

    Ph jelentése 1-4 alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 5 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
12. 12. All. igénypont szerinti eljárás (2R,4S,5R)-3(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3oxazolidin-5-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, 10 hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
13. 13. A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan l,3-oxazolidin-5-karbonsavak előállítására, ahol a képletben

    Ar jelentése fenilcsoport,

    R, jelentése R₂OCO- általános képletű csoport, ahol

    R₂ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

    Ph jelentése 1 -4 alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcso port, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás (2R,4S,5R)-3(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3oxazolidin-5-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.