KR0131914B1 - 오플로옥사진, 레보플로옥사진과 이 유도체의 합성에 이용될 수 있는 벤조옥사진의 수득과정 - Google Patents

오플로옥사진, 레보플로옥사진과 이 유도체의 합성에 이용될 수 있는 벤조옥사진의 수득과정

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KR0131914B1
KR0131914B1 KR1019940701925A KR19940071925A KR0131914B1 KR 0131914 B1 KR0131914 B1 KR 0131914B1 KR 1019940701925 A KR1019940701925 A KR 1019940701925A KR 19940071925 A KR19940071925 A KR 19940071925A KR 0131914 B1 KR0131914 B1 KR 0131914B1
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benzoxazine
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KR1019940701925A
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곤잘베즈 요안 카를로스 까레테로
산체스 메르세데스 비씨오조
루아노 요세 루이스 가르시아
Original Assignee
조아퀸 가리데 센트멘나트
데리바도스 델 에티로 에스.에이
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

오플로옥사진, 레보플로옥사진과 유도체의 합성에 유용한 벤조옥사진을 얻는 과정, 벤조옥사진 (Ⅰ)(이때 Xb는 할로겐, R1은 H, 최대 6개탄소원자의 알킬 또는 알케닐)은 트리페닐포스핀과 에틸 아조디카르복실레이트와 반응하여 구조식(Ⅱ)성분물의 고리화에 의해 수득될 수 있다. 구조식(Ⅱ) 성분물은 적절한 에폭시드와 성분물(Ⅲ)의 반응을 통하여 얻을 수 있다. 적절한 키탈 에폭시드의 이용을 통하여 소요의 이성질체 중간물질을 얻을 수 있고, 선택적으로 분해단계 없이 적절한 이성질체형의 소요의 최종산물을 얻을 수 있다. 성분물(Ⅰ)은 항균성 오플리사진과 레보플로옥사진의 합성의 중요한 매개물질로 이용될 수 있다.

Description

오플로옥사진, 레보플로옥사진과 이 유도체의 합성에 이용될 수 있는 벤조옥사진의 수득과정.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 벤조옥사진 유도체 합성의 신규한 공정에 관계한다.
이때 :
R1은 수소, 6개 탄소원자의 알킬 라디칼, 적절하게는 메틸. 6개 탄소원자 또는 일릴기의 알케닐 라디칼과, Xb는 할로겐 원자이다. 구조식(Ⅰ)의 이와 같은 성분물은 오플로옥사진(라셈체)과 같은 항균성 물질의 상업적인 합성의 중간물질과 이의 이성질체로 이들 중에는 레보플옥신이 있다. 오플로옥사진[0-플로로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라진)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H--피리드(1,2,3-데)(1,4)-벤조옥사진-6-카르복실산]은 :
이것은 일본특허 1,444,043; 미국특허 4,382,892와 유럽특허 EP-B-0,047,005에 공지되어 있다. 오플로옥사진은 많은 나라에서 시판되는 일본특허 46986/92 (OPI)에 언급된 우수한 합성 항균물질이다. 오플로옥사진은 3번위치에서 비대칭 탄소원자이고 공지된 과정을 통하여 라셈체로 통상적으로 수득된다. 그러나 본 발명의 과정을 통하여 어떠한 분해단계없이 광학적으로 활성형태를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 연구에서 레보플로옥사진으로 공지된 오플로오옥사진의 3-(S)-이성질체는 (ⅰ) 유럽특허 EP-A-0,206,283의 라셈체보다 항균성 활성이 2배가 되고(ⅱ) 쥐에서 정맥내 주사를 통하여 라셈체 성분의 급성 독성(LD50)이 더 약화됨을 알 수 있다. 또한 이성질체(R)은 (ⅰ) 이의 라셈체의 것보다 10 내지 100배 낮은 항균성 활성을 가지고 (ⅱ) 라셈체의 것과 근본적으로 유사한 급성 독성을 가진다. 결과적으로 오플로옥사진의 (S) 이성질체(레보플로옥사진)은 증가된 항균성활성과 감소된 독성의 매우 흥미로운 특징을 가지게 된다. 따라서 이 성분들은 제약학적인 관점에서 라셈체 보다 더 유용할 것이다. 또한 R-오플로옥사진형과 S-오플로옥사진의 수용성은 (R,S)성분물의 것보다는 높아서 주사용 제형으로 유용하게 사용될 수 있다.
오플로옥사진과 레보플로옥사진의 처방과 사람과 동물에서의 응용은 각각 독일특허 DE 3522406 Al 와 DE 3639465 Al에 상술되어 있다. 스페인특허 553520 에서는 천구물 니트릴9-플로린-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리디(1,2,3-데)-(1,4)-벤조옥사진-6-카보니트릴의 가수분해에 의해 수득되는 과정을 상술하고 있다. 일반적으로 통상적으로 이용되는 오플로옥사진과 레플로옥사진의 합성 과정은 순수 이성질체를 분리하기 위해 분해단계를 요구하는 값비싼 생산물이 된다. 반대로, 본 발명의 과정은 기존의 기술과 비교할때 다음과 같은 장점을 가진다 :
a) 분해단계없이 두가지 광학적으로 활성인 이성질체 형태의 오플로옥사진에 직접적인 접근; 그리고
b) 기존의 특허(2,3-디플로린-6-니트로페놀)에서 사용된 것 이상으로 저렴하고 용이한 초기산물(3,4-디플로린아닐린)의 이용. 본 발명은 구조식(Ⅰ)의 벤조옥사진 유도체를 준비하는 과정에 간계 된다 :
이때 :
R1은 수소, 최대 6개 탄소원자가 구성된 알칼라디칼, 적절하게는 메틸, 6개탄소원자 또는 아릴기의 알케닐 라디칼과, Xb는 할로겐 원자 적절하게는 플로린. 6개까지 탄소원자의 알킬 라디칼 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 같은 최대 6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 라셈체의 알칼사슬에서 유도될 수 있는 라디칼이 될 수 있다. 분석학적으로 최대 6개까지 탄소원자의 알케닐 라디칼은 사슬의 불특정 위치에서 하나이상의 불포화도를 가지는 최대 6개 탄소원자의 직쇄 또는 라셈체 알켄사슬에서 유도될 수 있는 라디칼로써 이해될 수 있다. 유사하게 아릴은 하나이상의 알킬리 또는 하나이상의 할로겐원자에 의해 일반적으로 치환된 페닐기를 말한다. 전술한 벤조옥사진(Ⅰ)의 합성을 실행하기 위해, 일반식(Ⅱ)의 옥시벤젠 유도체를 합성할 필요가 있다:
이것은 에폭시드R1와 구조식(Ⅲ)의 성분물 사이의 반응에 이해수득될 수 있고,
이때, 모든 구조식에서 R1과 Xb는 전술한 것과 같다. 본 발명 목적의 하나는 라셈체 오플로옥사진과 이의 이성질체를 얻기위한 새로운 합성경로를 통한 중간물질 구조식(Ⅰ)을 얻는 것이다.
본 발명의 추가목적은 전술한 항균성분물의 합성에 이용을 위한 신규한 공정을 통하여 이들 중간물질의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 오플로옥시니아의 합성경로에 결합되는 순수한 이성질체의 디에틸의 중간물질 (3,4디플로로-2-(2-하이드록시 프로폭시)아닐린)메틸렌말로네이트를 생성시킬 수 있는 합성단계중의 하나인 (R,S)-프로필렌 옥시드 또는 (R)-프로필렌옥시드가 될 수 있는 라세믹 또는 이성질체형 순수 엑폭시드의 용도는 이성질체의 분해단계 없이 레보플로옥사시니아의 형성이 가능하다.
여기에서, 본 발명에 의해 제시된 조성물(Ⅰ)의 성분의 합성의 상술과 의 라셈체와 이성질체로의 순수형으로 오플로옥사진의 합성에 대해 상술한다. 여기에 포함된 반응단계는 본 발명의 적절한 실행과 연관된 반응의 과정이 포함된다. 특히 여기에서는 오플로옥사진(9)의 합성에서 중간물질로 이용되는 벤조옥시아진(6)의 유도체를 얻는데 필수적인 반응과 단계를 나타낸다.
본 발명내에 포함된 구조식(Ⅰ)의 성분들은 연관된 변형에 의해 본 기술분야에 숙지된 자에 의해 용이하게 준비될 수 있다. 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 조성물은 전술한 특정경우에 응용될 수도 있는 과정을 통하여 준비될 수 있는데 여기에서 상술한다. 본 발명에 의해 수득되는 구조식(Ⅱ)의 상이한 옥시벤젠 유도체 가운데에 가장 중요한 성분물중에 하나는 반응단계에서 나타낸 구조식(5)의 2,3-디플로린-6-아미노프로폭시벤젠이다. 이 성분물은 상업적으로 이용할 수 있는 3,4-디플로로아닐린 성분물에서 수득될 수 있다. 3,4-디플로로아닐린 성분물은 벤조옥사진 유도체(반응구조에서 성분물(6)으로 전환될 수 있고 이는 구조식(Ⅰ)의 성분물에 상응하고, Xb는 F이고 R1은 메틸이고, 첨부된 과정에서 볼 수 있는 것과 같이 반응과정을 통하여 구조적으로 연관된 오플로옥사진과 다른 퀴놀린에 상응한다.
반응과정은 다음과 같다 :
a) 아미노기 보호
b) 붕산 성분물과의 지역선택성 오르소 메탈반응
c) 아미노기의 탈보호
d) 아미노기의 메틸렌말로네이션
e) 에폭시드의 개방을 통한 프로폭시벤젠 유도체의 형성
f) 벤조옥사진 유도체의 사이클링
g) 치놀린 링형성
h) 에틸 카르복실레이트의 가수분해
i) N- 메틸피폐라진에 의해 플로린 치환.
이와같은 일련의 반응에서 수득된 생성물은 공지된 추출, 재결정, 섬광 크로마토그래피 또는 이의 복합방법에 의해 분리 정제될 수 있다.
단계 a. 3,4-디플로로아닐린의 아미노기의 보호는 에테르, 클로린화 용매와 같은 극성이 약한 용매에 (B=C)2O(디터트부틸디카르보네이트)와 같은 적절한 보호기를 통하여 실행할 수 있고, 온도범위는 30°내지 100℃가 된다. BOC기는 차단기로도 작용을 하며, 이와 같은 아미노기를 가지지 않는 오르소-직접적인 효과를 얻을 수 있다. 또한, 이 단계에서는 용매로써 n-헵탄을 이용하는 것이 적절하며 용매의 역류온도에서 가열하는 것이 적절하다.
단계 b. 이 단계에서는 강염기 일반적으로 알킬리듐과 같은 것으로 실행하여 저온에서 2번 위치에서 완전히 위치선택을 하는 오르소 메탈화를 유도한다. 또한 저온에서 트리메틸 보레이트의 첨가에 의해 지속될 수 있다. 일반적인 의미에서 이 단계는 -50°내지 -90°적절하게는 -78℃ 사이에서 실행될 수도 있다. 결과적으로 산화된 물과 산성 매개체에서의 아릴보레이트의 산화는 연결된 페놀 [2] 에 의해 수득될 수 있다. 이 반응에서 비활성 그리고 극성이 약한 용매가 사용된다.
단계 c. 아미노기의 탈보호는 공지된 통상적인 방법을 사용하여 실시하고 가령 희석산으로 처리할 수도 있다.
단계 d. 이 단계에서는 Y-CH=C-(COOEt)2와 같은 성분물과 6-아미노-2,3-디플로로페놀 [3]의 반응을 통해 실행된다. 이때 Y는 알루실기가 된다. 반응은 n-헥산 또는 다른 유사의 비활성 용매의 유무에 관계없이 실행될 수 있다. 용매가 없는 경우, 90 내지 180℃ 또는 용매존재하에 용매의 끓는점에 근접한 온도에서 반응이 실행될 수 있다. 이단계의 적절한 실행방법은 용매로써 n-헵탄의 이용과 역류온도에서 n-헵탄의 가열이다.
단계 e. 구조식R1의 에폭시드의 오프닝을 통하여 옥시벤젠 유도체(Ⅱ)의 형성에 관한 것으로 R1은 전술한 것과 같다(반응에서 R은 메틸이다). 이는 중간온도에서 적절한 촉매특징에 의해 에폭시드의 촉진된 오프닝의 반응으로 구성된다. 일반적으로 이 단계는 0。 내지 60℃적절하게는 20 내지 50℃좀더 구체적으로 40℃의 온도범위에서 실행될 수 있는데, 이 때 촉매는 적절한 수산화나트륨 염기존재하에 보릭 트리플로로, 브롬화 아연, 브롬 마그네슘, 과염소 리듐과 같은 루이스산이 될 수 있다. 이 단계와 연관된 반응물질(초기산물/촉매/에폭시드)의 몰라비율은 1-1.5/2-6/1-5-3이 될 수 있다. 이 단계에서, 광학적으로 정제되고 적절한 치랄(Chiral)에폭시드를 사용하는 경우 이성질체로 정제 성분물 [5]의 형성이 되고 그 다음 두가지 오플로옥사진 이성질체가 제공된다. 따라서, 이 방법은 분리단계를 요구하지 않는다. 일반적으로 이 반응단계는 반양자성 용매에서 실행된다.
단계 f. 옥시벤젠 유도체 [5]의 사이클링은 테트라하이드로퓨란과 같은 비활성, 무극성 유기용매와 반응물로써 트리페닐포스핀(TPP)와 에틸 아조디카르복실레이트를 이용하여 위치 선택적으로 0 내지 60℃ 적절하게는 20 내지 30, 더 적절하게는 실온에서 12 내지 30시간, 적절하게는 18시간동안에 실행된다.
단계 g,h. 치놀론 코어와 오플로옥사진을 얻을 수 있는 EP 특허 0206283 A2에서 상술된다. 또한 메틸렌말로네이트 유도체로부터 퀴놀린 유도체(피페라진에 의해 7번위치에서 치환된)에서 Gould-Jacobs 방식에 의해(에스테르 가수분해에 의한 열적 또는 촉매활성적 사이클링과 피페라진에 의해 플로린의 치환) 수득될 수 있다. [Hayakawa et al., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4907; Koga et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1358; Albrecht R., Prog. Drug. Res., 1977, 21, 9-104]
단계 i. 수득된 9-플로로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리디[1,2,3-데] 벤조옥사진-6-카르복실산[8]은 50 내지 150℃ 적절하게는 100 내지 120℃에서 선택적으로 트리에틸아민과 같은 염기존재하에 DMSO(디메틸설폭시드) 또는 아세토니트릴, 적절하게는 DMSO와 같은 적절한 늑성 비활성 용매에서 N-메틸피폐라진이 된다. 오플로옥사진은 프로필렌(R,S)-옥시드에 이용되는 경우에는 라셈체로 수득될 수 있고, 프로필렌 (R)-옥시드가 사용되는 경우에 3-(S)-형 또는 레보플로옥사진과 같은 순수한 이형질체형이 될 수 있다. 또한 이단계(ⅰ)는 용매로써 DMSO를 이용하여 염기없이 100℃에서 약 2시간 가열하여 적절히 실행될 수 있다.
3,4-디플로로-N-(터트-부톡시카르보닐)-아닐린[1]의 합성
방법 1
디카르보네이트디터트부틸 242g(11.1㎜ol)을 THF 10㎖의 3,4-디플로로아닐린 1.30g(10.1㎚ol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 60℃ 15분간 가열하고, 용매는 제거하고, 수득된 갈색 고형물을 에틸아세테이트(15㎖)에 용해시키고, 1% HCl (2×3㎖)와 5% NaHCO35%(2×3㎖)과 수회세척한다. 유기단계는 MgSO4로 건조시키고 용매를 제거한다.
산물 2.28g(99%)를 수득하고 [1], 헥산으로 재결정시켜 최종 순수물질 [1] 2.24(97%)를 수득할 수 있다.
방법 2
디카르보네이트 디터트부틸 8.89g (40.79㎜ol)는 n-헵탄 40㎖에 3,4-디플로로아닐린 5.00g (38.85㎜ol) 용액에 첨가한다. 반응혼합물은 3.5시간동안 역류로 가열시킨다. 그다음 침전물이 나타날때까지 냉각시켜 진공에서 여과시키고, 20㎖ n-헵탄으로 세척한다. 순수한 3,4-디플로로-N-(터트-부톡시카르보닐)-아닐린 [1] 8.7g(198%)를 수득할 수 있다.
분광학적 그리고 물리적 자료
m.p135-137℃;
1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (ddd, 1H, J=12.3, 7.5 and 2.6 Hz, ArH), 7.05(m, 1H, ArH), 6.90(m, 1H, ArH), 6.48(s wide, 1H, NH) and 1.52 (s, 9H,1Bu) ppm;
IR (nujol) ν: 3300, 2880, 2800, 1690, 1610, 1430, 1390, 1370, 1290 and 1170 ㎝-1;
MS m/e : 229 (M+, 10), 173(37), 129(43), 101(13), 86(18), 84(22), 59(20), 57(100);
Analysis calculated for C11H13F2NO2: C, 57.64 ; H, 5.67 ; N, 6.11; found C, 57.63; H, 5.56 ; N, 6.06.
[실시예 2]
6-터트-부톡시카르바모닐-2,3-디폴로로-페놀의 합성 [2]
헥산 1.6M 'BuLi'용액 16.4 (26.24)을 무수 THF 45㎖에 용해된 성분물 [1] 3.0g (13.12㎜ol)에 -78℃에서 서서히 첨가시킨다. 반응혼합물은 1시간동안 -78℃에서 유지시키고, 그다음 크리메틸 보레이트 2.25㎖(19.68㎜ol)을 서서히 첨가시킨다. -78℃에서 5시간뒤에 비이결 아세트산 1.2㎖을 첨가하고, 그다음 30% H2O23㎖을 적하시킨다. 반응 혼합물은 실온에서 가열하여 24시간 교반유지시킨다. 유기층을 분리시켜 수용성 부분은 CH2Cl2로 추출한다(3-15㎖). 유기층 복합은 MgSO4로 건조시키고, 용매는 제거한다. 반응의 총산물은 FLASH 크로마토그래피(에틸 : 헥산아세테이트 1:15)에 의해 정제되어 산물 [2]가 2.85g(89%)를 수득한다.
분광학적 그리고 물리적 치료
1H NMR (CDCl3) δ: 8.15 (s wide, 1H, OH); 7.01 (ddd, 1H, J=9.2, 5.1 and 2.3 Hz, ArH), 6.73(s wide, 1H, NH), 6.65 (m, 1H, ArH) and 1.53 (s, 9H,1Bu) ppm.
[실시예 3]
6-아미노-2,3-디플로로-페놀 [3]의 합성
실온에서 자석을 이용한 교반으로 농축 HCL 60㎖은 126㎖ 에틸에테르에 성분물 [2]가 2.85g (11.66㎜ol)용액에 첨가한다. 90분뒤에 NaOH를 pH=6이 될 때까지 반응혼합물에 첨가시킨다. 유기층은 분리하고, 수용층은 에틸에테르(3×25㎖)로 추출한다. 결합된 에테르 추출물은 물(2×15㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 용매는제거한다. 산물 1.45g(86%)이 수득되고 전술한 정제과정 없이 다음단계에서 이용될 수 있다.
분광학적 그리고 물리적 치료
1H NMR (CDCl3) : 6.54 (m, 1H, ArH); 6.42 (ddd, 1H, J=8.8, 4.8 and 1.9 Hz, ArH) and 4.2 (s wide, 2H, NH) ppm.
[실시예 4]
디메틸(3,4-디플로로-2-하이드록시아닐린) 메틸렌말라네이트 [4]의 합성
방법 1
성분물 [3] 1.45g(10.02㎜ol)과 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트 2.03㎖ (10.02㎜ol) 혼합물을 60분간 110℃에서 가열시킨다. 그다음 실온에서 냉각시키고, 헥산은 침전물이 형성될때까지 첨가시켜 진공에서 여과시키고, 헥산으로 세척시키고 생성물 [4] 2.60g (80%)를 수득하며, 추가의 정제처리가 필요하지 않다.
분광학적 그리고 물리적 치료
1H NMR (CDCl3) δ: 11.07 (d, 1H, J=13.8 Hz, NH); 8.47(d, 1H, J= 13.8 Hz, HC=C); 6.94(m, 1H, ArH), 6.6(s wide, 1H, OH); 6.74 (m, 1H, ArH) ; 4.33 (c, 2H, J=7.1 Hz, OCH2) ; 1.38 (t, 3H, J=7.1 Hz, CH3) and 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz, CH3) ppm.
방법 2
디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 13.44㎖ (66.34㎜ol)을 n-헵탄 50㎖에 3,4-디플로로-2-하이드록시-아닐린 [3] 9.6g (66.34㎜ol) 용액을 첨가시키고, 반응 혼합물은 1시간동안 교반시키고, 침전물이 형성될때까지 냉각시켜 진공하에서 여과시키고 20㎖ n-헵탄으로 세척시킨다. 디에틸 (3,4-디플로로-2-하이드록시아닐린)-메틸렌말로네이트 [4] 17.5g(81%)를 수득하고 추가의 정제과정은 필요치 않는다.
[실시예 5]
디에틸 [3,4-디플로로-2-(2-하이드록시프로폭시(아닐린)-메틸렌말로네이트 [5]의 합성
HNa(60%), 2.9㎎ (0.06㎜ol)LiClO 무수 161㎎ (1.26㎜ol)과 프로필렌 옥시드 51㎖ (0.32㎜ol)을 THF 0.33㎖에 성분물 [4] 100㎎(0.32㎜ol)용액에 첨가시킨다. 반응혼합물은 2일간 40℃로 가열시키고 2㎖ 물을 첨가시킨다. 수용층은 ACOEt 에틸아세테이트 (2×5㎖)로 추출시킨다. 복합 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 소요의 산물 [5] 77㎎ (65%)를 수득한다.
분광학적 그리고 물리적 치료
1HRMN (CDCl3) δ: 11.44 (d, 1H, J=13.8 Hz, NH); 8.47(d, 1H, J=13.8 Hz, HC=C); 7.1-6.8(m, 2H, ArH); 4.4-3.9(m, 7H, CH2CH and CH3CH2O); 1.27 (d, 3H, J= 6.7 Hz, CH3CH) and 1.37 (t, 3H, J=7.2Hz, CH3CH2O).
[실시예 6]
디에틸 (7,8-디플로로-3-메틸-2,3-디하이드로-4H-[1,4]벤조옥사진-4-il)메틸렌말로네이트 [6]의 합성
실온에서 아르곤 대기하에서 서서히 주입기에 의해 THF 0.5㎖에 디에틸 옥소디카르복실레이트 47㎕(0.26㎜ol)용액을 성분물 [5] 50㎎ (0.13㎜ol) 용액과 무수 THF 1.2㎖에 트리페닐포스핀 (0.26㎜ol) 48㎎에 첨가시킨다. 그다음 용매는 감압하에서 제거하고 그리고 잔류물은 (디에틸 하이드라조카르복실레이트와 트리페닐포스핀 옥시드에 의해 형성된)이 수득될때까지 에틸에테르로 처리하고, 여과에 의해 분리시킨다. 에테르 용액은 오일이 수득될때까지 농축시키고 섬광 크로마토그래피(에틸:헥산 아세테이트 1:5)에 의해 정제되고 순수산물 [6] 30㎎ (79%)가 수득된다.
분광학적 그리고 물리적 치료
1HRMN (CDCl3) δ: 11.44 (d, 1H, J=13.8 Hz, NH); 8.47(d, 1H, J=13.8 Hz, HC=C); 7.1-6.8(m, 2H, ArH); 4.4-39(m, 7H, CH2CH and CH3CH2O); 1.27 (d, 3H, J= 6.7 Hz, CH3CH) and 1.37 (t, 3H, J=7.2Hz, CH3CH2O).
[실시예 7]
에틸 9,10-디플로로-3-메틸7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리디(1,2,3-데) 벤조옥사진-6-카르복실레이트 [7]의 합성
서서히 자석교반에 의해 무수아세트산과 설펀산의 혼합물에 (1:2의 비율)로 0.15㎖을 0.06㎖ 아세트 안하이드리드에 산물 [6] 30㎎ (0.08㎜ol)용액에 첨가시켜 0℃로 냉각시키고, 반응혼합물은 45분간 50℃로 가열시킨다. 혼합물에 얼음을 첨가시키고 혼합물은 다량의 침전물이 첨가될때까지 왕성하게 교반시킨다. 고형물은 여과시키고 수회 에틸에테르로 세척시킨다.
산물 [7] 19㎎ (73%)가 수득되고, 기존의 정제단계 없이 이용할 수 있다.
분광학적 그리고 물리적 치료
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H, HC=C); 7.85(dd, 1H, J=10.8 and 7.8 Hz, ArH); 4.5-4.3(m, 5H, CH2CH) and CH3CH2O) : 1.61 (d, 3H, J= 6.7 Hz, CH3CH) and 1.41 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH3CH2O) ppm.
[실시예8]
9,10-디플로로-3-메틸-7-옥소-2,3 디하이드로-7H-피리디(1,2,3-데) 벤조옥사신-6-카르복실산 [8]의 합성
농축 염산과 아세트산의 비율이 1:4인 혼합물 0.27ml에 에스테르 [7] 19mg (0.006mmol) 용액을 16시간동안 110℃에서 가열시킨다음 다량의 침전물이 수득될 때까지 실온으로 냉각시킨다. 고형물은 여과시키고 생성물 [8]의 11mg (68%)가 수득되어 추가의 정제 단계없이 사용할 수 있다.
분광학적 그리고 물리적 치료
1H NMR (CF3CO2D) δ: 9.32 (s, 1H, HC=C); 8.01(dd, 1H, J=9.2 and 7.1 Hz, ArH); 5.3-4.4(m, 3H, CH2CH) and 1.75(d, 3H, J= 6.9 Hz, CH3CH) ppm.
[실시예 9]
9-플로로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라진)-7-옥소-2,3디하이드로-7H-피리디(1,2,3-데)(1,4)-벤조옥사진-6-카르복실산 [9]의 합성
방법 1
성분물 [8] 14.3g을 에틸에테르 600㎖과 에틸에테르 디에틸보론 트리플로라이드 70㎖에 현탁시키고, 5시간 실온에서 교반시킨다. 부유액은 버리고 에틸에테르 잔류물에 첨가하여 여과시키고 고형물은 에틸에테르로 세척하여 건조시킨다. 수득된 생성물은 DMSO 100㎖에 용해시키고 트리에틸아민 14.2㎖와 4-메틸-피폐라진 7.3㎖을 용액에 첨가시킨다. 혼합물은 실온에서 18시간 교반시키고, 용매는 증류에 의해 제거시킨다.
에틸에테르를 잔류물에 첨가하여 여과시킨다음 수득된 황색분말은 95% 메탄올 400㎖에서 현탁시키고 25㎖트리에틸아민을 첨가시킨다. 혼합물은 25시간 가열하고 용매는 감압하에서 증류에 의해 제거한다. 잔류물은 10% 염산 500㎖에 용해시키고 클로로포름으로 3회 세척시킨다. 세척용액의 pH는 4N 수산화나트륨 수용액으로 11로 조절하고 1N HCL로 pH7.3으로 조정한다. 용액은 2리터 클로로포름으로 3회 추출하고, 복합된 추출물은 소듐설폐이트로 건조시킨다. 클로로포름은 증류에 의해 제거하고, 결정은 에탄올/에틸에테르로 재결정시켜 생성물 [9] (m.p. 226℃-230℃에서 분해) 12g을 얻는다.
방법 2
실온에서 1.5㎖ DMSO에 9,10-디플로로-2,3 디하이드로-3-메틸-7-옥소7H-피리디(1,2,3-데)(1,4)-벤조옥사진-6-카르복실산 [8] 70㎎ (0.21㎜ol)에 N-메틸피폐라진 46㎖ (0.42㎜ol)을 첨가시킨다. 용액은 2시간동안 100℃에서 가열시킨다. 그다음 감압하에서 용매를 제거하고 2㎖에탄올을 반응에 첨가하여 침전물을 얻고 여과시켜 소요의 산물, 오플로옥시니아 또는 9-플로로-2,3-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피폐라진)-7-옥소-7H-피리디(1,2,3-데)(1,4)-벤조옥사진-6-카르복실산[9](m.p. 226℃-230℃) 75㎎(79%)을 얻을 수 있다.

Claims (10)

  1. 구조식(Ⅰ)의 벤조옥사진 유도체를 만드는 방법에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 옥시벤젠 유도체는 0℃ 내지 60℃ 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 극성이 적은 비활성 용매하에서 트리페닐포스핀과 에틸 아조디카르복실레이트와의 반응에 의해 고리를 형성하여 벤조옥사진 유도체(Ⅰ)가 만들어 지는 것을 특징으로 하는 방법 ;
    [구조식 Ⅰ]
    이때, R1은 H, 최대 6개의 탄소원자로 된 알킬라디칼, 최대 6개 탄소원자로 된 알케닐 라디칼 또는 아릴기에서 선택되고; 그리고 Xb는 할로겐 원자이다.
    [구조식 Ⅱ]
    이때, R1은 H, 최대 6개의 탄소원자로 된 알킬라디칼, 최대 6개 탄소원자로 된 알케닐 라디칼 또는 아릴기에서 선택되고; 그리고 Xb는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고, Xb는 플로린인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응은 40℃온도에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 구조식(Ⅱ)의 옥시벤젠 유도체를 만드는 방법에 있어서, 0℃ 내지 60℃온도에서 염기와 촉매 존재하에 테트라하이드로 퓨란과 같은 극성이 적은 비활성 용매에서 구조식(Ⅲ)의 메틸렌 디에틸 말로네이트 유도체를 구조식(Ⅳ)의 에폭시드와 반응시켜 옥시벤젠 유도체(Ⅱ)를 만드는 것을 특징으로 하는 방법 ;
    [구조식Ⅱ]
    이때, R1은 O, 최대 6개의 탄소원자로 된 알킬 또는 알케닐 라디칼 또는 아릴리; 그리고 Xb는 할로겐 원자이다 ;
    [구조식Ⅲ]
    이때, Xb는 할로겐 원자이다 .
    [구조식Ⅳ]
    이때, R1은 H, 최대 6개의 탄소원자로 된 알킬 또는 알케닐 라디칼 또는 아릴기이다.
  5. 제4항에 있어서, 반응은 40℃온도에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 염기는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 염기하에서 촉매는 보론 트리플로라이드, 브롬화아연, 브롬화 마그네슘, 과염소리듐에서 선택하여 반응을 실행될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제4항에 있어서, 사용된 에폭시드는 광학적으로 순수한 (R)- 또는 (S)-에폭시드 또는 라셈체인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 구조식(Ⅴ)의 오플로옥사진을 만드는 방법에 있어서, a) 제1항의 방법에 따라 생성된 벤조옥사진(Ⅰ)을 20℃ 내지 100℃ 온도에서 산성매체하에 무수 아세트산과 반응시켜 퀴놀린(7)을 만들고;
    [구조식 7]
    b) 퀴놀린(7)은 염산과 아세트산이 1:4의 비율로 된 산성매체에서 가수분해되어 구조식(8)의 산을 만들고; 그리고
    [구조식 8]
    c) 수득된 산(8)은 50℃ 내지 150℃ 범위에서 디메틸설폭시드와 같은 극성 유기 용매와 트리메틸아민과 같은 염기하에서 N-메틸피페라진과 반응시키는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 오플로옥사진(구조식 Ⅴ)을 만드는 방법.
    [구조식 Ⅴ]
  10. 3-(S)-오플로옥사진 이성질체(레보플로로옥사진)를 만드는 방법에 있어서, (ⅰ) 염기와 촉매존재하에 (3,4-디플로로-2-하이드록시아닐린)메틸렌디에틸 말로네이트를 극성이 적은 비활성 유기 용매에서 R-프로필린옥시드와 반응시켜, [3,4-디플로로-2-(2-하이드록시프로폭시)아닐린] 메틸렌디에틸 말로네이트를 수득하고; (ⅱ) ⅰ)의 생성물을 트리페닐포스핀과 디에틸 아조디카르복실레이트와 반응시켜,(7,8-디플로로-3(S)-메틸-2,3-디하이드로-4H-[1,4]벤조옥사진-4-일)메틸렌디에틸 말로네이트를 수득하고; (ⅲ) ⅱ)의 생성물은 산매체에서 무수아세트산을 첨가하여 고리화시켜 에틸 9,10-디플로로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리디(1,2.3-데)벤조옥사진-6-카르복실레이트를 수득하고; (ⅳ) ⅲ)의 생성물을 산 가수분해시켜, 9,10-디플로로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-[1,2,3-데]벤조옥사진-6-카르복실린산을 수득하고; (ⅴ) ⅳ)의 생성물을 N-메틸피페라진으로 처리하여, 3-(S) 오플로옥사진(레보플로옥신)이성질체를 수득하는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
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