PT1451194E - Preparação de hemi-hidrato de levofloxacina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE HEMI-HIDRATO DE LEVOFLOXACINA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para preparação de hemi-hidrato de levofloxacina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A levofloxacina é um antibiótico sintético de largo espectro. A levofloxacina é o enantiómero S do racemato, ofloxacina, um agente antimicrobiano de fluoroquinolona. A actividade antibacteriana da ofloxacina reside essencialmente no enantiómero S. 0 mecanismo de acção da levofloxacina e outros antimicrobianos de fluoroquinolonas envolve a inibição da ADN girase (topoisomerase II bacteriana) , uma enzima necessária para a replicação, reparação da transcrição e recombinação do ADN. A levofloxacina está disponível comercialmente como LEVAQUIN®, que pode ser administrado oralmente ou administrado intravenosamente. A levofloxacina é uma carboxiquinolona quiral fluorada. 0 seu nome químico é ácido (S)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]l,4-benzoxazina-6-carboxílico (Registo CAS N° 100986-85-4). A estrutura química da levofloxacina é apresentada como fórmula I. 1
A patente U.S. N° 4382892 é dirigida aos derivados pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina e aos processos de os preparar. A patente U.S. N° 5053407 é dirigida aos derivados piridobenzoxazina opticamente activos, aos processos para os preparar e aos intermediários úteis para preparar esses derivados. A patente U.S. N° 5051505 é dirigida aos processos para preparar derivados piperazinil quinolona. O processo compreende a reacção de di-haloquinolonas com derivados de piperazina e halogeneto de tetra-alquil-amónio na presença de um solvente polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida, piridina, sulfolano e dimetil-sulfóxido. A patente U.S. N° 5155223 é dirigida à preparação de ácidos quinolinocarboxilicos. A patente U.S. N° 5545737 divulga a produção selectiva de um hemi-hidrato ou mono-hidrato de levofloxacina através do controlo do conteúdo de água num solvente aquoso, no qual a levofloxacina é dissolvida durante a cristalização. 2
Formas de Levofloxacina
São mencionadas na literatura três formas polimórficas (a, β e γ anidras) e duas formas pseudopolimórficas (hemi-hidrato e mono-hidrato) da levofloxacina. As formas hemi-hidrato e mono-hidrato são mencionadas nos documentos de patente EP 0444678 BI e U.S. N ° 5545737. Estas duas patentes são dirigidas aos processos de preparação da forma hemi-hidrato livre do mono- hidrato e para a preparação de mono-hidrato livre do hemi- hidrato. O artigo intitulado "Effect of dehydration on the formation of Levofloxacine Pseudopolymorphs", Chem. Pharm. Buli. 43(4), 649-653 (1995), estuda as propriedades físicas das formas hidratadas de levofloxacina. De acordo com o artigo, o aquecimento da forma hemi-hidrato resulta na remoção da água de hidratada, de modo a dar origem à forma γ anidra. A continuação do aquecimento resulta na formação da forma β anidra e, posteriormente, na formação da forma α anidra. O aquecimento da forma mono-hidrato resulta na remoção da água de hidratada, de modo a dar origem à forma a. anidra. A forma γ e a forma a. adsorvem vapor de água rapidamente, sob condições normais de humidade relativa, e transformam-se no hemi-hidrato e no mono-hidrato, respectivamente. A presente invenção refere-se às propriedades físicas do estado sólido de levofloxacina. As propriedades físicas do estado sólido incluem, por exemplo, a fluidez do sólido moído. A fluidez afecta a facilidade com a qual o material é manipulado durante o processamento para obtenção do produto farmacêutico. Quando as partículas do composto em pó não flúem umas através 3 das outras facilmente, o especialista em formulações deve ter esse facto em conta, ao desenvolver uma formulação em comprimido ou cápsula, as quais podem necessitar a utilização de lubrificantes, tais como dióxido de silica coloidal, talco, amido ou fosfato de cálcio tribásico.
Outra propriedade importante do estado sólido de um composto farmacêutico é a velocidade de dissolução em fluidos aquosos. A velocidade de dissolução de um ingrediente activo no fluido estomacal de um doente pode ter consequências terapêuticas, uma vez que impõe um limite máximo na velocidade com que um ingrediente activo, administrado oralmente, pode alcançar a corrente sanguínea do doente. A velocidade de dissolução também deve ser tida em consideração na formulação de xaropes, elixires e outros medicamentos líquidos. A forma em estado sólido de um composto também pode afectar o seu comportamento na compactação e na estabilidade de armazenamento.
Estas características físicas práticas são influenciadas pela conformação e orientação das moléculas na unidade celular, que define uma Forma polimórfica particular de uma substância. A Forma polimórfica pode dar origem a um comportamento térmico diferente relativamente ao material amorfo ou a outra Forma polimórfica. 0 comportamento térmico é avaliado em laboratório por técnicas, tais como, ponto de fusão capilar, análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varrimento (DSC) e podem ser utilizadas para distinguir algumas formas polimórficas de outras. Uma Forma polimórfica particular pode, também, dar origem a propriedades espectroscópicas distintas que podem ser detectadas por cristalografia de raios-X em pó, espectrometria C-RMN de estado sólido e espectrometria de infravermelhos. 4
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um método para preparar hemi-hidrato de levofloxacina compreendendo: manter a levofloxacina a uma temperatura de 70 °C a 120 °C num primeiro solvente, o qual é um solvente polar capaz de dissolver a levofloxacina; adicionar um segundo solvente polar compreendendo água, para precipitar o hemi-hidrato de levofloxacina; e recuperar do hemi-hidrato de levofloxacina. A levofloxacina pode ser produzida por um processo compreendendo a reacção de ácido (S)- (-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazina-6-carboxílico ("Composto I") com N-metil-piperazina par formar levofloxacina, e recuperação da levofloxacina. 0 composto I pode reagir com a N-metil-piperazina quer num solvente polar quer como uma mistura simples.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como aqui utilizado, "bruto" e "purificado" são termos relativos que significam menos puro e mais puro, respectivamente.
Excepto quando indicado o contrário, os termos "levofloxacina" e "forma de levofloxacina" incluem os sais, hidratos, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais de levofloxacina. Os termos também incluem todas as formas polimórficas de levofloxacina, uma vez que estas não são 5 consideradas como sais, hidratos, solvatos ou derivados fisiologicamente funcionais de levofloxacina. A levofloxacina empregue na presente invenção pode ser preparada por um processo compreendendo a reacção do ácido (S)- (-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazina-6-carboxílico ("Composto I")
com N-metil-piperazina num solvente polar, de um modo preferido, a uma temperatura elevada, para formar levofloxacina. A temperatura elevada é, de um modo preferido, 70 a 120 °C. A levofloxacina pode, então, ser precipitada e recuperada utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Como aqui utilizado, o termo "precipitado" inclui a formação de um sólido numa solução ou o aumento na quantidade de sólidos de uma pasta. A preparação do Composto I é descrita, por exemplo, na patente U.S. N° 4382892.
Um solvente polar adequado é qualquer um que seja capaz de dissolver a levofloxacina. De um modo preferido, o solvente polar é dimetilsulfóxido (DMSO) , um álcool (de um modo preferido, isobutanol), uma cetona, propileno-glicol-monometil-éter (PGME) ou dimetil-acetamida (DMA). Como aqui utilizado, o termo "solvente polar" é entendido como um termo relativo para significar relativamente mais polar que outro solvente. O volume de solvente é desde 14 mL a 4 mL por grama do Composto I. O solvente é, de um modo preferido, seleccionado do grupo consistindo de isobutanol e PGME. O volume de solvente é, de um modo preferido, inferior a 3 mL por grama de composto do Composto I. O solvente é, de um modo preferido, seleccionado do grupo consistindo de DMSO e DMA. De um modo vantajoso, são 6 necessários tempos de reacção curtos para obter rendimentos elevados com DMSO.
Quando se utiliza DMSO como o solvente, o volume de solvente preferido é até 3 mL de solvente/g de composto, de um modo mais preferido, 0,5 a 3 mL de solvente/g de composto, podendo, no entanto, ser utilizado mais. Quando se utiliza PGME como o solvente, o volume de solvente preferido é de 4 a 14 mL de solvente/g de composto, podendo, no entanto, ser utilizado mais.
De um modo opcional, o processo pode ainda compreender a adição de um anti-solvente ao solvente, após o passo da reacção, para aumentar o rendimento. Como aqui utilizado, o termo "anti-solvente" significa um liquido em que a levofloxacina é pouco solúvel, de modo que a adição de um anti-solvente ao solvente reduz a solubilidade de uma levofloxacina. De um modo preferido, o anti-solvente é um ou mais dos seguintes: n-heptano, hexano, álcool isopropilico, álcool isopropilico em água (cerca de 5% de álcool isopropilico ou mais) , butanol, acetonitrilo, metiletilcetona, ou DMSO/água. Quando o solvente é propileno-glicol-monometil-éter ou isobutanol, o anti-solvente preferido é heptano ou hexano. Quando o solvente é DMSO, o anti-solvente preferido é isopropanol.
Em alternativa, o Composto I pode reagir com N-metil-piperazina como uma mistura simples. Neste caso, o Composto I é, de um modo preferido, dissolvido numa suspensão de N-metil-piperazina. A N-metil-piperazina pode estar num excesso molar relativamente ao Composto L. De um modo preferido, o excesso 7 molar é de 2 a 4 vezes. De um modo mais preferido, o excesso molar é de 2 a 2,5 vezes. A duração preferida do passo da reacção dependerá do compromisso entre o desejo de que a reacção seja completa, que, por seu turno depende das condições de reacção, em particular da escolha do solvente e da temperatura, enquanto maximizando a eficiência e/ou minimizando as reacções secundárias e/ou a degradação. Por exemplo, o passo da reacção é tipicamente executado durante um periodo de tempo desde 1 h até 24 h, quando é utilizado um solvente. Quando a reacção é executada como uma mistura simples, o periodo de tempo para a reacção pode ser inferior a 1 h. 0 passo reaccional pode ser executado a uma temperatura tão alta como 110 °C a 120 °C ou superior. Quando a reacção é executada como uma mistura simples, o passo reaccional é, de um modo preferido, executado a cerca da temperatura de refluxo.
Preparação do hemi-hidrato de levofloxacina
De acordo com a presente invenção, o método de preparação do hemi-hidrato de levofloxacina compreende a manutenção da levofloxacina a uma temperatura de 70 °C a 120 °C, num primeiro solvente; adição de um segundo solvente polar compreendendo água, e recuperação do hemi-hidrato de levofloxacina. De um modo preferido, este método também compreende o arrefecimento e a manutenção da mistura levofloxacina-solvente a uma temperatura inferior à temperatura ambiente. 0 primeiro solvente é um solvente polar capaz de dissolver levof loxacina e, de um modo preferido, possuindo um ponto de ebulição relativamente elevado. Exemplos incluem PGME, DMA e DMSO. A levofloxacina pode ser aquecida até uma primeira temperatura elevada. No entanto, é preferido que a levofloxacina seja primeiro sintetizada, tal como através da reacção do Composto I com N-metil-piperazina, descrita acima, e a mistura reaccional é, então, directamente colocada a uma temperatura de 60 °C a 80 °C para se proceder à adição do segundo solvente polar. A temperatura à qual a levofloxacina é mantida depende do solvente em si, geralmente é na gama dos 70 °C aos 120 °C, de um modo preferido, entre 80 °C a 85 °C. A temperatura da mistura à qual se adiciona o segundo solvente polar depende do solvente polar em si, e é, geralmente, na gama dos 60 °C aos 80 °C, de um modo preferido, entre 75 °C a 79 °C. É preferido que o segundo solvente polar seja adicionado à levofloxacina, de um modo preferido, lentamente, a uma temperatura entre 60 °C e 80 °C. O segundo solvente polar é, de um modo preferido, adicionado durante cerca de 2 h. Opcionalmente, a mistura é mantida, de um modo preferido, com mistura ou outro tipo de agitação, durante um período de tempo adicional. A recuperação da levofloxacina inclui, tipicamente, o arrefecimento da mistura para precipitar a levofloxacina seguido de filtração.
Para a preparação do hemi-hidrato de levofloxacina, o segundo solvente polar compreende água, de um modo preferido, uma mistura de isopropanol e água, de um modo mais preferido, cerca de 3% a cerca de 4% (v/v) de água. Nesta forma de 9 realização, a primeira temperatura elevada é, de um modo preferido, cerca de 80 °C e a segunda temperatura elevada é, de um modo preferido, cerca de 75 °C. De um modo preferido, o segundo solvente polar é adicionado gota a gota durante cerca de 2 h. Após o passo de adição, a mistura levofloxacina-solvente polar é arrefecida lentamente até uma temperatura inferior à temperatura ambiente, de um modo preferido, na gama de 0 °C a 20 °C, de um modo mais preferido, até cerca de 5 °C. De um modo preferido, o passo de arrefecimento ocorre durante 1 a 10 horas, de um modo mais preferido, durante cerca de 4 horas. De um modo preferido, a temperatura abaixo da temperatura ambiente é mantida adicionalmente por cerca de 2 horas. A função e as vantagens desta e de outras formas de realização da presente invenção serão melhor compreendidas com os exemplos abaixo. Os seguintes exemplos pretendem ilustrar os benefícios da presente invenção, mas não exemplificam todo o âmbito da invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese da levofloxacina em DMSO
Suspendeu-se 5 g (17,8 mmole) de ácido (S)- (-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]— benzoxazina-6-carboxilico em 2,5 mL de DMSO e 4,2 mL (37,9 mmole) de N-metil-piperazina. A mistura reaccional foi aquecida até 120 °C e a suspensão tornou-se solúvel. Após 2,5 h, a reacção estava completa. A mistura foi, então, arrefecida até 70 °C e adicionou-se isopropanol (25 mL) a esta temperatura. A mistura reaccional foi transformada em pasta, durante 1 h à 10 temperatura ambiente, filtrada, e seca durante a noite, para obter 5,86 g (91,3 %) de levofloxacina.
Exemplo 2: Sintese da levofloxacina em PGME
Suspendeu-se 3 g (10,67 mmole) de ácido (S) — ( —)—9,10 — difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4] — benzoxazina-6-carboxí lico em 30 mL de PGME e 4,75 mL (43 mmole) de N-metil-piperazina. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 23 horas até a reacção estar completa. Durante esse tempo, a mistura reaccional tornou-se solúvel. A mistura foi, então, arrefecida até 90 °C e adicionou-se n-heptano (10 mL) a esta temperatura. A mistura foi, então, arrefecida até 0 °C e a precipitação ocorreu por volta dos 65 °C. A reacção foi mantida a 0 °C durante 3 horas, filtrada sob vácuo e seca durante a noite para obter 2,98 g (77,3 %) de levofloxacina.
Exemplo 3: Síntese de levofloxacina em isobutanol
Suspendeu-se 3 g (10,67 mmole) de ácido (S)-(-)-9,10- difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]— benzoxazina-6-carboxí lico em 21 mL de isobutanol e 4,75 mL (43 mmole) de N-metil-piperazina. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 6 horas, depois foi transformada em pasta à temperatura ambiente durante 60 horas e novamente aquecida em refluxo durante 7 horas até a reacção estar completa. Durante esse tempo, a mistura reaccional tornou-se solúvel à temperatura de refluxo. A mistura foi, então, arrefecida até 0 °C, filtrada sob vácuo, lavada com 7 mL de 11 isobutanol e 10 mL de n-heptano, e seca durante a noite para obter 2,83 g (77,3 %) de levofloxacina.
Exemplo 4: Sintese de levofloxacina (simples)
Suspendeu-se 5 g (17,79 inmole) de ácido (S) - (-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]— benzoxazina-6-carboxílico em 6,8 mL (0,06 mmole) de N-metil-piperazina. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 40 minutos até a reacção estar completa. A mistura foi, então, arrefecida até 80 °C. A esta temperatura, adicionaram-se IPA (10 mL) e n-heptano (10 mL) . O sólido foi filtrado sob vácuo e lavado com n-heptano. O licor mãe originou também um precipitado após a adição de n-heptano. Ambos os precipitados foram filtrados sob vácuo e secos durante a noite para render 4,9 g (76%) de levofloxacina.
Exemplo 5: Síntese de levofloxacina em DMA
Suspendeu-se 10 g (35,6 mmole) de ácido (S) — ( —)—9,10 — difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]— benzoxazina-6-carboxílico em 5 mL de DMA (dimetil-acetamida) e 8,3 mL (75 mmole) de N-metil-piperazina. A mistura reaccional foi aquecida até 110 °C até à conversão completa do material de partida, cerca de 1,5 h. A mistura reaccional foi, então, arrefecida até 80 °C e adicionou-se 60 mL de álcool isopropilico. A mistura reaccional foi, então, transformada em pasta durante 3 horas à temperatura ambiente, filtrada sob vácuo, lavada com 40 mL de IPA e seca sob vácuo durante a noite para obter 11,48 g (89,3 %) de levofloxacina. 12
Exemplo 6: Sintese do hemi-hidrato
Carregou-se um reactor de 1 litro equipado com um agitador mecânico, um condensador e um termómetro, aquecido a 80 °C, com 87,5 g (0,31 mole) de ácido (S)- (-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazina-6-carboxílico, 61,3 mL de DMSO e 86,3 mL (0,77 mole) de N-metil-piperazina. A pasta foi agitada a uma velocidade de 250 rpm, sob atmosfera de azoto, a 80 °C até a reacção estar completa (monitorização por HPLC) . Depois a pasta foi arrefecida até 75 °C e adicionou-se uma mistura de isopropanol (675 mL) e água (25 mL) , gota a gota, a esta temperatura, durante 2 horas. A pasta foi, então, arrefecida até 5 °C, durante 4 horas, mantida a esta temperatura durante 2 horas e filtrada sob vácuo a esta temperatura. O sólido foi, então, lavado com 175 mL de isopropanol (2 lavagens) e seco sob vácuo para obter o hemi-hidrato de levofloxacina.
Exemplo 7: Preparação do hemi-hidrato utilizando DMSO/Água
Colocou-se 1 g de levofloxacina bruta em suspensão em 1,5 mL de DMSO. A mistura foi aquecida até 108 °C, até à dissolução completa do material. Depois, adicionou-se H2O (7,5 mL) durante 10 minutos e a mistura foi arrefecida até a TA. O precipitado foi filtrado sob vácuo, lavado com 1 mL de uma mistura DMSOrtbO 1:5 e seco numa estufa com fluxo de ar, a 60 °C, para originar 840 mg (84%) de hemi-hidrato de levofloxacina purificado.
Lisboa, 21 de Novembro de 2006 13
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES 1. Método para preparar hemi-hidrato de levofloxacina compreendendo: manter a levof loxacina a uma temperatura de 7 0 °C a 120 °C num primeiro solvente que é um solvente polar capaz de dissolver a levofloxacina, adicionar um segundo solvente polar compreendendo água, para precipitar o hemi-hidrato de levofloxacina; e recuperar o hemi-hidrato de levofloxacina.
- 2. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o primeiro solvente é seleccionadodo grupo que consiste em propileno-glicol-monometil-éter (PGME), dimetil-acetamida (DMA) e dimetil-sulfóxido (DMSO).
- 3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 em que a levofloxacina é mantida a uma temperatura de 60 °C a 85 °C no primeiro solvente.
- 4. Método de acordo com qualquer reivindicação anterior em que o segundo solvente polar é adicionado a uma temperatura de 60 °C a 80 °C.
- 5. Método de acordo com a reivindicação 4 em que o segundo solvente polar é adicionado a uma temperatura de 75 °C a 79 °C. 1
- 6. Método de acordo com qualquer reivindicação anterior em que o segundo solvente polar é adicionado durante cerca de 2 horas.
- 7. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o segundo solvente polar compreende uma mistura de isopropanol e água.
- 8. Método de acordo com a reivindicação 7 em que a mistura de isopropanol e água contém 3% a 4% (v/v) de água.
- 9. Método de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8 em que a levofloxacina é mantida a uma temperatura de cerca de 80 °C no primeiro solvente e o segundo solvente é adicionado a uma temperatura de cerca de 75 °C.
- 10. Método da reivindicação 1 em que o passo de recuperação compreende arrefecer a mistura de 0 °C a 20 °C; e manter a mistura de 0 °C a 20 °C durante 2 horas, pelo menos.
- 11. Método de acordo com a reivindicação 10 em que o hemi- hidrato de levofloxacina é recuperado arrefecendo a mistura para precipitar o hemi-hidrato de levofloxacina, seguido por filtração.
- 12. Método de acordo com a reivindicação 10 em que a mistura é arrefecida até cerca de 5 °C. 2
- 13. Método de acordo com a reivindicação 12 em que o passo de arrefecimento ocorre entre 1 a 10 horas.
- 14. Método de acordo com a reivindicação 13 em que o passo de arrefecimento ocorre durante cerca de 4 horas.
- 15. Método de acordo com a reivindicação 13 ou reivindicação 14 em que a mistura é mantida de 0 °C a 20 °C por cerca de 2 horas adicionais.
- 16. Método de acordo com qualquer reivindicação anterior em que a levofloxacina é preparada por um processo compreendendo: a reacção entre o ácido (S)- (-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4]-benzoxazina-6-carboxílico com N-metil-piperazina a uma temperatura de 70 °C a 120 °C para formar levofloxacina; e precipitação da levofloxacina. Lisboa, 21 de Novembro de 2006 3
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