BR102015031922B1

BR102015031922B1 - Processo para a preparação de difosfato de cloroquina polimorfo forma ii

Info

Publication number: BR102015031922B1
Application number: BR102015031922-3A
Authority: BR
Inventors: Ogari de Castro Pacheco; Ariel Lázaro Llanes García
Original assignee: Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda
Priority date: 2015-12-18
Filing date: 2015-12-18
Publication date: 2022-08-23
Also published as: BR102015031922A2

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DIFOSFATO DE CLOROQUINA POLIMORFO FORMA II. A presente invenção refere-se a um processo eficiente e industrialmente vantajoso para a preparação do antimalarial e antirreumático difosfato de cloroquina polimorfo forma II com alta pureza, a partir da reação de condensação da 4,7-dicloroquinolina com 4- dietilamino-1-metilbutilamina na presença de um solvente orgânico adequado.

Description

[0001] A presente invenção refere-se ao campo da química orgânica. Particularmente, a presente invenção refere-se a um processo eficiente e industrialmente vantajoso para a preparação do antimalarial e antirreumático difosfato de cloroquina polimorfo forma II com alta pureza.

Estado da arte

[0002] Difosfato de cloroquina, quimicamente identificado como difosfato de 7-cloro-4-[[4-(dietilamino)-1- metilbutil]amino]quinolina, é representado pela fórmula estrutural (I),

[0003] Difosfato de cloroquina é uma 4-aminoquinolina utilizada no tratamento da malária e de amebíase extraintestinal, assim como no tratamento de artrites reumatoide e lúpus eritematoso. É uma droga de administração oral, comercializada na forma de comprimidos contendo 250 mg ou 500 mg de difosfato de cloroquina, equivalentes a 150 mg ou 300 mg de cloroquina base, respectivamente. Monografias analíticas deste fármaco estão presentes na U.S.Pharmacopeia 38 (USP 38) e na European Pharmacopoeia 8.0 (EP 8.0).

[0004] Difosfato de cloroquina é um sólido cristalino higroscópico, branco ou quase branco, inodoro, amargo e sensível à luz. É livremente solúvel em água e muito pouco solúvel em etanol, metanol, clorofórmio e éter. Este composto apresenta pelo menos quatro formas cristalinas diferentes reportadas no estado da arte, as quais diferem no ponto de fusão, podendo ser identificadas através da análise por Calorimetria Diferencial de Varredura (da sigla em inglês DSC).

[0005] Dentre as diferentes formas cristalinas, o polimorfo cinético, também denominado no presente documento de forma II, é o de interesse comercial, apresentando ponto de fusão em 188-193°C. Já o polimorfo termodinâmico, também denominado no presente documento de forma I, apresenta ponto de fusão em 215-218°C. Outra grande diferença entre estes dois polimorfos é que o polimorfo II possui forma de macrocristais de fácil filtração, enquanto o polimorfo I tem morfologia microcristalina, apresentando uma taxa de filtração muito lenta.

[0006] Cloroquina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como um processo produtivo foram revelados pela primeira vez na patente DE 683,692, publicada também como US 2,233,970. O exemplo 1 desses documentos descreve a obtenção da cloroquina e seus sais com os ácidos 2,4- diidroxibenzóico e pícrico. Nesses documentos, a cloroquina de fórmula (II) foi sintetizada pela reação de condensação da 4,7-dicloroquinolina de fórmula (III) com 2,38 equivalentes da diamina 4-dietilamino-1-metilbutilamina de fórmula (IV), a 180°C por 7 h, como representado no Esquema 1.

[0007] Uma vez concluída a reação, a mistura foi dissolvida em ácido acético diluído e foi alcalinizada com solução de hidróxido de sódio. A cloroquina base foi extraída com éter e a fase etérea foi seca com carbonato de potássio. O éter foi removido por destilação e o resíduo foi purificado por destilação fracionada. Os autores não dão detalhes sobre o rendimento da reação nem sobre a pureza do produto. De acordo com os ensinamentos desses documentos, a reação de condensação pode ser facilitada pela adição de compostos tais como, fenol, iodetos e cobre em pó.

[0008] Surrey e Hammer [J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 113-116] obtiveram a cloroquina essencialmente da mesma maneira que a reportada por Andersag et al. na patente base DE 683,692. Os autores condensaram a 4,7-dicloroquinolina com 2,0 equivalentes de 4-dietilamino-1-metilbutilamina à temperatura de 160-180°C por 7 horas (Esquema 1). Após comprovado o término da reação, a mistura quente foi vertida sobre uma solução de ácido acético 50% e foi alcalinizada com uma solução de hidróxido de sódio 35%. A mistura alcalina foi extraída com éter. A fase etérea foi seca sobre carbonato de potássio anidro e o éter foi removido por destilação. O resíduo foi destilado a uma temperatura de 160-170°C e uma pressão de 0,5 mm Hg, para recuperar o excesso de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A cloroquina base bruta foi dissolvida em metanol e a solução foi resfriada. A solução foi tratada com ácido fosfórico 85% dissolvido em metanol, seguido da adição de álcool isopropílico para forçar a decantação do produto na forma de um óleo denso. A camada alcoólica foi decantada e o óleo residual foi triturado com acetona até precipitação total do difosfato de cloroquina. O sólido foi filtrado, lavado com acetona e seco em dessecadora. O sal difosfato de cloroquina foi purificado por recristalização com carvão ativo em uma mistura aquecida de água/metanol (2:1). Após filtração a quente, o filtrado foi tratado com álcool isopropílico até ligeira turbidez. A solução foi deixada em repouso por 24 h à temperatura ambiente. O sólido formado foi filtrado a vácuo, lavado com álcool isopropílico e com acetona, produzindo o difosfato de cloroquina forma I em 62,5% de rendimento (Ponto de fusão = 215-216°C).

[0009] Os processos citados acima sofrem de algumas desvantagens, tais como, necessidade de recuperação do excesso do reagente 4-dietilamino-1-metilbutilamina, o que envolve um consumo considerável de tempo e trabalho; temperaturas de reação muito elevadas, acima das obtidas através dos sistemas de vapor disponíveis nas áreas industriais; extensa degradação térmica do produto devido às altas temperaturas praticadas como força motriz da reação; emprego de dietil éter, um solvente inadequado para produção em grande escala (ponto de fulgor -45°C); isolamento e purificação da cloroquina base através de destilação fracionada, o que demanda tempo e exige o emprego de equipamentos especiais; ou isolamento e purificação da cloroquina base através da precipitação do difosfato de cloroquina forma I, o qual apresenta uma morfologia microcristalina com velocidade de filtração inviável para a escala industrial. Outra desvantagen é o emprego de metanol durante a etapa de purificação do difosfato de cloroquina, pois este solvente pode estar presente no produto final como solvente de cristalização, originando um solvato de composição Ci8H26N3Cl-2H3PO4-CH3OH, tal como descrito por Drake et al. em J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1214-1216.

[0010] Drake et al. reportaram uma síntese do difosfato de cloroquina que também envolve a condensação da 4,7- dicloroquinolina com 2,0 equivalentes de 4-dietilamino-i- metilbutilamina, à temperatura de i60-i70°C, por 4-5 horas. Concluída a reação, a mistura foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio e foi submetida à destilação a vapor para remover o excesso de 4-dietilamino-i-metilbutilamina e a 4,7-dicloroquinolina que não reagiu. As fases foram separadas e o produto oleoso foi dissolvido em etanol 95%. A solução etanólica foi aquecida à temperatura de refluxo e foi adicionado, lentamente, ácido fosfórico 85%. A mistura foi deixada em repouso durante a noite e o produto foi filtrado. O resíduo foi tratado duas vezes com etanol a refluxo por 3 h e filtrado a quente, sendo obtido o difosfato de cloroquina bruto, forma I (ponto de fusão 213,8-215,7°C). O produto foi purificado através de recristalização em mistura de água/metanol/isopropanol, seguida por reconversão do sal difosfato de cloroquina em cloroquina base livre, extração da base com éter, remoção do solvente e reprecipitação do sal difosfato em etanol sob refluxo. Foram obtidos 69,6% de rendimento do difosfato de cloroquina forma I (ponto de fusão = 215,8-217°C). Este processo além de apresentar as desvantagens já citadas, apresenta outras, tais como, uso de no mínimo 5 L de vapor de água para cada 100 g da 4,7-dicloroquinolina utilizada durante a síntese; necessidade de tratamento do difosfato de cloroquina bruto com etanol a refluxo duas vezes, seguido de filtração a quente, o que introduz maior número de operações unitárias e problemas de segurança operacional quando se trabalha em grande escala; processo de purificação complexo e demorado.

[0011] Kenyon et al.[Ind. Eng. Chem. 1949, 41, 654-662] e Surrey e Cutler [ J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 2623-2626] revelam que quando a 4,7-dicloroquinolina de fórmula (III) é condensada com 1,25 a 1,75 equivalentes de 4-dietilamino-1- metilbutilamina de fórmula (IV), na presença de 1 a 2 equivalentes de fenol fundido, a reação de formação da cloroquina procede em 24 h, através do intermediário cloridrato de 4-fenóxi-7-cloroquinolina de fórmula (V), a uma temperatura de 125-135°C, sendo estes valores de temperatura atingível com o sistema de vapor disponível industrialmente (Esquema 2).

[0012] Tais documentos relatam que o difosfato de cloroquina foi isolado diretamente da mistura reacional pela adição de uma solução metanólica de ácido fosfórico, deixando-o precipitar à temperatura ambiente por 24 h ou, opcionalmente, através de extrações ácido/base, empregando- se éter como solvente orgânico. Kenyon et al. também relatam que após a filtração do produto bruto, o mesmo foi dissolvido em água quente, tratado com carvão ativo e a mistura foi filtrada. Um solvente selecionado, mas não especificado no documento, foi adicionado à temperatura de refluxo, e o resfriamento foi controlado cuidadosamente para precipitar a forma II do difosfato de cloroquina em 66,5% de rendimento. Através desse processo foram contornados os problemas do emprego de temperaturas de reação muito elevadas, a necessidade de recuperação do excesso de 4- dietilamino-1-metilbutilamina, a utilização de dietil éter e o isolamento e purificação da cloroquina base antes da preparação do sal difosfato. Aparentemente, também foi evitado o uso de metanol durante a etapa de purificação e foi obtida a forma II do difosfato de cloroquina, a qual apresenta uma boa filtrabilidade.

[0013] O processo de Kenyon et al. é atualmente o processo comercial para a produção de difosfato de cloroquina. Contudo, esse processo ainda apresenta certas desvantagens, pois utiliza fenol em quantidades estequiométricas, sendo este um reagente de odor repugnante, cáustico e tóxico, e sendo rigorosamente controlada sua quantidade no produto final a não mais que 0,1%; o intermediário fenóxi-derivado de fórmula (V) tem que ser monitorado como uma impureza potencial do processo de fabricação; a etapa de precipitação do difosfato de cloroquina exige um cuidadoso controle da taxa de resfriamento para garantir a formação do polimorfo forma II; em 24 h de reação a impureza desetilcloroquina de fórmula (VI), que é um material de difícil remoção, se formou em quantidades maiores que 0,5% em testes realizados pelos inventores do presente pedido de patente (Exemplo 13 do presente pedido de patente), o que demanda purificações adicionais para a obtenção do produto dentro do padrão farmacêutico, com o consequente aumento dos custos de fabricação.

[0014] Blaschke et al.[Chem. Ber. 1978, 111, 2732-2734] relatam a obtenção de ambos os enantiômeros da cloroquina em 65% de rendimento cada, através da reação da 4,7- dicloroquinolina com 1 equivalente dos enantiômeros puros (R) e (S) de 4-dietilamino-1-metilbutilamina, na presença de 1,2 equivalentes de N,N-diisopropilamina, a 140°C por 8 h. Concluída a reação, a mistura foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio e as impurezas foram removidas por destilação a vapor seguindo-se o protocolo publicado em J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1214-1216. Portanto, o isolamento e purificação da cloroquina sofrem das mesmas desvantagens antes mencionadas para o protocolo utilizado como guia. Contudo, a utilização da N,N-diisopropilamina dificulta a purificação do produto, pois forma um sal com ácido fosfórico.

[0015] O pedido de patente IN 2007MU02210 descreve um método de fabricação do difosfato de cloroquina pelo aquecimento a 145°C, durante 25 h, da 4,7-dicloroquinolina com 4-dietilamino-1-metilbutilamina, na presença de um catalisador iônico, tal como, iodeto de sódio, iodetos de triarilamônio, trialquilamônio ou triaralquilamônio. O produto bruto foi tratado com ácido fosfórico até pH 4-4,5 para obter o difosfato de cloroquina bruto em 92% de rendimento. Contudo, a verdadeira força motriz deste processo não é o “catalisador” iônico e sim a temperatura de 145°C por tempo prolongado de reação. Testes efetuados pelos inventores do presente pedido de patente em idênticas condições, mas excluindo-se o chamado “catalisador” iônico, conduziram a resultados similares quanto à duração da reação e rendimento do produto, o que prova que o uso desse aditivo não é efetivo. Além disso, o teor da impureza desetilcloroquina de fórmula (VI) no produto final foi alto e acima do permitido para seu uso como insumo farmacêutico. Por outro lado, testes conduzidos à temperatura de 110115°C, utilizando-se como “catalisador” iônico iodeto de sódio, na presença ou ausência de hidróxido de sódio como base, resultou em uma conversão baixa após 48 h de reação.

[0016] Margoly et al. [J. Org. Chem. 2007, 72, 2232-2235 ensinam uma síntese alternativa de 4-aminoquinolinas via reação de acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig de 4- haloquinolinas de fórmula (VIII) com 1,5 equivalentes de 4- dietilamino-1-metilbutilamina de fórmula (IV). A reação foi conduzida sob atmosfera inerte, utilizando-se dioxano como solvente e 4 mol% de acetato de paládio (II) como catalisador, na presença de 8 mol% do ligante Bis-[2- (difenilfosfino)fenil]éter (DPEphos) e 2,5 equivalentes da base fosfato de potássio, à temperatura de 85°C por 18 h, como representado no Esquema 4. Concluída a reação, a mistura foi adsorvida sobre sílica gel e purificada por cromatografia de coluna, produzindo 74% da cloroquina. Contudo, conforme os próprios autores declaram, este é um processo atrativo somente para escala laboratorial.

[0017] De maneira geral, os processos reportados no estado da arte para obtenção do difosfato de cloroquina apresentam certas desvantagens, tais como: altas temperaturas de reação, formação de altos níveis de impurezas, utilização de reagentes ou solventes tóxicos e inadequados para uso industrial, utilização de materiais caros como paládio, operações unitárias complexas e demoradas, e cuidadoso controle da taxa de resfriamento para garantir a formação do polimorfo forma II.

[0018] Consequentemente, existe uma necessidade para o desenvolvimento de um novo processo para a fabricação do difosfato de cloroquina polimorfo forma II, que seja eficiente e industrialmente vantajoso, sendo capaz de superar as desvantagens dos processos do estado da arte, originando um produto com bom rendimento e alta pureza, diminuindo custos produtivos e introduzindo robustez e simplicidade operacional.

Sumário da invenção

[0019] A presente invenção refere-se a um processo simples, eficiente, econômico, robusto e industrialmente vantajoso para a fabricação do difosfato de cloroquina polimorfo forma II, que é um efetivo agente antimalarial e antirreumático.

[0020] O processo geral para a preparação do difosfato de II compreende as seguintes etapas conforme o esquema 5:

[0021] O processo geral da presente invenção compreende as seguintes etapas: 1.1. Condensação da 4,7-dicloroquinolina de fórmula (III) com a diamina 4-dietilamino-1-metilbutilamina de fórmula (IV), através de uma reação de substituição nucleofílica aromática na presença de um solvente orgânico adequado selecionado do grupo consistindo de N-metil-2-pirrolidona, álcoois de alto ponto de ebulição, dióis, polióis, éter de dióis, poliéteres de dióis e misturas destes, os quais se encontrem no estado de agregação líquido à temperatura e pressão normal; 1.2. Precipitação e isolamento da cloroquina diretamente do meio reacional na forma do pseudopolimorfo difosfato mono- metanol solvatado de fórmula (X); 2.1. Conversão do pseudopolimorfo de fórmula (X) no difosfato de cloroquina polimorfo forma II de fórmula (I); 2.2. Isolamento e secagem do difosfato de cloroquina polimorfo forma II.

[0022] De acordo com a presente invenção, o difosfato de cloroquina polimorfo forma II é obtido com bom rendimento e alta pureza, sem precisar de extrações ácido/base e purificação da cloroquina base através de destilação a vácuo. O produto é obtido com pureza maior que 99,5% por HPLC e um teor da impureza desetilcloroquina abaixo de 0,5%, dentro das especificações das farmacopeias internacionais para seu uso como ativo farmacêutico.

[0023] O processo da presente invenção se mostrou prático e vantajoso nas escalas dos multigramas, dos quilogramas, dos multiquilogramas e industrial.

Descrição das figuras

[0024] A seguir se faz a descrição das figuras que acompanham este relatório para ilustração da presente invenção.

[0025] Figura 1: DSC para difosfato de cloroquina polimorfo forma II.

[0026] Figura 2: Espectro IV (reflectância total atenuada, da sigla em inglês ATR) para difosfato de cloroquina polimorfo forma II.

[0027] Figura 3: DRXP para difosfato de cloroquina polimorfo forma II.

Descrição detalhada da invenção

[0028] Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de difosfato de cloroquina polimorfo forma II de fórmula (I):

que compreende as seguintes etapas: (III):

com a diamina 4-dietilamino-1-metilbutilamina de fórmula (IV):

numa razão molar de 1,0:1,2 a 1,0:2,3, a uma temperatura de 115°C a 145°C, por um período de tempo de 10 h a 30 h, na presença de 0,3 a 2,0 partes de um solvente orgânico adequado selecionado do grupo consistindo de N-metil-2- pirrolidona, álcoois de alto ponto de ebulição, dióis, polióis, éteres de dióis, poliéteres de dióis e misturas destes, cujo estado de agregação seja líquido à temperatura e pressão normal; (b) Resfriamento da mistura reacional a uma temperatura de 45°C a 65°C, seguido de diluição com 6 a 12 partes de metanol; (c) Resfriamento da mistura reacional à temperatura ambiente, adição de uma solução metanólica contendo 0,6 a 0,9 partes de ácido fosfórico e agitação da mistura por 2 h a 24 h à temperatura ambiente; (d) Isolamento do difosfato de cloroquina mono- metanol solvatado de fórmula (X):

através de centrifugação ou filtração; (e) Dissolução do difosfato de cloroquina mono-metanol solvatado em 4 a 8 partes de água, à temperatura de 20°C a 100°C, tratamento da solução com carvão ativo e filtração através de um agente filtrante; (f) Resfriamento da solução à temperatura de 5°C a 35°C; (g) Adição de 6 a 20 partes de etanol, mantendo a mistura sob agitação por 1 a 4 horas, à temperatura de 5°C a 35°C; (h) Nova adição de 10 a 20 partes de etanol, mantendo a mistura sob agitação por mais 1 a 4 horas, à temperatura de 5°C a 35°C; (i) Isolamento do difosfato de cloroquina polimorfo forma II através de centrifugação ou filtração, seguido de secagem à pressão normal ou reduzida, à temperatura de 45°C a 65°C.

[0029] Durante todo o descritivo do presente documento, o cálculo das quantidades ou partes de reagentes e solventes está baseado na quantidade de 4,7-dicloroquinolina empregada.

[0030] A razão molar da 4,7-dicloroquinolina de fórmula (II) em relação à diamina 4-dietilamino-1-metilbutilamina de fórmula (III) é na faixa de 1,0:1,2 a 1,0:2,3, preferivelmente na faixa de 1,0:1,6 a 1,0:2,0, mais preferivelmente na faixa de 1,0:1,7 a 1,0:1,8. Os inventores observaram que a conversão da reação e o rendimento são favorecidos quando a quantidade da diamina foi maior que 1,7 equivalentes. Também observaram que quantidades da diamina maiores que 1,8 equivalentes conduzem a rendimentos similares do produto final difosfato de cloroquina polimorfo forma II, porém, são reações menos econômicas e que geram maior quantidade de resíduo ambiental.

[0031] O solvente adequado é selecionado do grupo consistindo do solvente polar aprótico N-metil-2-pirrolidona e de solventes polares próticos do tipo álcoois de alto ponto de ebulição, tais como, 1-pentanol, isopentanol, 1- hexanol, 2-hexanol; dióis, tais como, etilenoglicol, propilenoglicol, 1,3-pronanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4- butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,2-pentanodiol, 1,5- pentanodiol, 2,4-pentanodiol, 2-metil-2,4-pentanodiol; polióis, tal como, glicerol; éteres de dióis, tais como, dietilenoglicol e dipropilenoglicol; poliéteres de dióis, tais como, tripropilenoglicol ou polietilenoglicol 400 (PEG 400); e misturas destes, sempre e quando o estado de agregação dos solventes selecionados seja líquido à temperatura e pressão normal.

[0032] Preferivelmente, o solvente adequado é etilenoglicol, propilenoglicol, glicerol ou misturas destes, mais preferivelmente propilenoglicol, glicerol ou misturas destes. A eleição preferencial destes solventes baseia-se no fato que, além de promoverem eficientemente a reação de substituição nucleofílica aromática da 4- dietilamino-1-metilbutilamina sobre a 4,7-dicloroquinolina, apresentam uma maior segurança operacional e baixa toxicidade, sendo considerados solventes ambientalmente corretos ou solventes “verdes”.

[0033] Em especial, propilenoglicol e glicerol apresentam as seguintes vantagens: ponto de ebulição elevado, pressão de vapor muito baixa, impacto ambiental e toxicidade muito baixos, altamente biodegradáveis, disponíveis em grande escala, relativamente baratos em grau farmacêutico, fáceis de armazenar e manipular. O conjunto destas propriedades permite que ambos os solventes possam ser empregados de maneira segura na síntese de insumos farmacêuticos, assim como em reações que exijam altas temperaturas. Uma indicação da baixa toxicidade de ambos os solventes é que os mesmos são amplamente utilizados em formulações farmacêuticas, na indústria de alimentos e em produtos de higiene e cuidado pessoal. A Food and Drug Administration (FDA) classificou estes materiais seguros para seu uso em fármacos, cosméticos e como aditivos em alimentos.

[0034] O uso destes solventes permitiu efetuar a síntese da cloroquina através da reação de substituição nucleofílica aromática a temperaturas menores que as normalmente praticadas nos processos do estado da arte, evitando-se assim a degradação térmica extensiva do produto de reação, com a consequente diminuição dos custos produtivos. Particularmente, o uso dos solventes glicerol e propilenoglicol conduziram a melhores resultados: difosfato de cloroquina polimorfo forma II foi obtido com alta pureza, maior que 99,5% por HPLC e um teor da impureza desetilcloroquina abaixo de 0,5%.

[0035] Adicionalmente, o uso dos solventes da presente invenção eliminou o problema relacionado com a exotermia espontânea do processo de condensação que, se não é controlada, pode ultrapassar a temperatura de 200°C, especialmente, quando a reação é executada na ausência de solventes em escala igual ou superior a 0,5 Kg da 4,7- dicloroquinolina.

[0036] Uma vez que a 4,7-dicloroquinolina é um sólido e a 4-dietilamino-1-metilbutilamina é um óleo viscoso à temperatura ambiente, existem certas dificuldades para conseguir-se uma agitação adequada abaixo de 50°C no início da reação de condensação, sobretudo, quando é aumentada a escala para o nível industrial. Igualmente, concluída a reação, após resfriamento abaixo de 65°C, o meio reacional fica extremamente viscoso, dificultando a agitação e o posterior tratamento da mistura reacional. O uso dos solventes de acordo com a presente invenção eliminou essas dificuldades.

[0037] Ainda, o emprego desses solventes permitiu a precipitação do produto diretamente do meio reacional de maneira operacionalmente simples, evitando-se o tratamento demorado da mistura de reação através das clássicas extrações ácido/base, e sendo atratível para a escalabilidade do processo.

[0038] Os inventores do presente pedido de patente verificaram que o uso desses solventes foi essencial para o bom funcionamento da reação, principalmente, para temperaturas na faixa de 125°C a 135°C. Testes conduzidos pelos inventores na ausência dos solventes propostos no presente pedido de patente, na faixa de temperatura mencionada, mostraram uma cinética lenta e uma baixa conversão do material de partida em produto de reação (Exemplo 12).

[0039] Aparentemente, o forte efeito solvolítico provocado pelos solventes polares especificados no presente de pedido de patente sobre o átomo de cloro na posição-4 da 4,7-dicloroquinolina, e sobre o complexo-G da etapa lenta da reação, faz com que o carbono C-4 fique mais susceptível ao ataque da amina e com que aumente a velocidade total da reação.

[0040] Os inventores também observaram que solventes polares apróticos de alto ponto de ebulição, tais como, N,N- dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida não produzem bons resultados, pois degradam no meio reacional liberando dimetilamina, com a consequente formação majoritária da impureza 7-cloro-4-dimetilaminoquinolina de fórmula (XI).

[0041] De acordo com a presente invenção, a quantidade empregada do solvente é selecionada entre 0,3 e 2,0 partes, preferivelmente entre 1,0 e 1,6 partes, mais preferivelmente entre 1,2 e 1,5 partes em relação à quantidade de 4,7- dicloroquinolina empregada.

[0042] De acordo com a presente invenção, a reação é executada a uma temperatura de 115°C a 145°C, preferivelmente de 125°C a 135°C. Os inventores observaram que temperaturas menores que 120°C deixam a cinética da reação muito lenta, tendo-se que aumentar o tempo reacional, o que provoca a competição de reações laterais. Por outro lado, temperaturas superiores a 130°C, sobretudo, temperaturas maiores que 135°C, conduzem à formação concomitante da impureza desetilcloroquina de fórmula (VI).

[0043] De acordo com a presente invenção, o tempo reacional é selecionado entre 10 h e 30 h, dependendo das proporções empregadas entre os reagentes, da temperatura de reação e da escala. Preferivelmente, o tempo reacional é entre 15 h e 24 h. Os inventores observaram que tempos prolongados de reação conduzem a um rendimento ligeiramente superior, porém, também conduzem à formação de maior teor da impureza desetilcloroquina de fórmula (VI).

[0044] Verificada a conclusão da reação, a mistura reacional é resfriada a uma temperatura de 45°C a 65°C, preferivelmente a uma temperatura de 50°C a 60°C, em seguida diluída com 6 a 12 partes de metanol, preferivelmente com 8 a 10 partes de metanol. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e tratada com uma solução metanólica contendo 0,6 a 0,9 partes de ácido fosfórico, preferivelmente 0,7 a 0,85 partes de ácido fosfórico, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. Opcionalmente, a mistura reacional é semeada com difosfato de cloroquina mono-metanol solvatado de fórmula (X). A mistura é agitada por 2 h a 24 h, preferivelmente por 2 h a 12 h. O solvato formado é isolado por centrifugação ou filtração, o qual é opcionalmente seco à temperatura de 40°C a 60°C.

[0045] A secagem e análise do difosfato de cloroquina solvatado de fórmula (X) permitiu verificar rendimentos na faixa de 70% a 80% para este intermediário, sendo constatado que o rendimento foi dependente das condições reacionais e da composição da mistura reacional (quantidade de 4- dietilamino-1-metilbutilamina e quantidade e natureza do solvente utilizado).

[0046] Adi cionalmente, a análise do solvato seco forneceu os seguintes resultados: conteúdo de metanol de 5% a 6%, teor potenciométrico do material tal qual de 93% a 95% e pureza por HPLC maior que 98,5%, geralmente pureza maior que 99,0%. A alta pureza deste intermediário é importante a fim de garantir uma pureza adequada para o produto final, dentro das especificações das farmacopeias internacionais para seu uso como ingrediente farmacêuticamente ativo.

[0047] De acordo com a presente invenção, o difosfato de cloroquina mono-metanol solvatado de fórmula (X), obtido na primeira etapa do processo, é diretamente convertido em difosfato de cloroquina polimorfo forma II de fómula (I), através da dissolução do solvato em 4 a 8 partes de água, preferivelmente em 4 a 6 partes de água; à temperatura de 20°C a 100°C, preferivelmente à temperatura de 40°C a 80°C, mais preferivelmente à temperatura de 55°C a 65°C. Preferivelmente, a solução aquosa obtida é tratada com carvão ativo e filtrada com o auxílio de um agente filtrante. A solução é resfriada à temperatura de 5°C a 35°C, preferivelmente à temperatura de 15°C a 25°C. São adicionados, sob forte agitação, 6 a 20 partes do anti- solvente etanol, preferivelmente 10 a 15 partes de etanol; mantendo a mistura sob forte agitação por 1 h a 4 h, preferivelmente por 1,5 h a 2,5 h; à temperatura de 5°C a 35°C, preferivelmente à temperatura de 15°C a 25°C. Transcorrido esse período, é realizada uma nova adição de 10 a 20 partes do anti-solvente etanol, preferivelmente 10 a 15 partes de etanol; mantendo a mistura sob forte agitação por mais 1 h a 4 h, preferivelmente por mais 1,5 h a 3 h; à temperatura de 5°C a 35°C, preferivelmente à temperatura de 15°C a 25°C.

[0048] Os inventores notaram que a adição de todo o quantitativo de etanol de uma única vez, sobre a solução aquosa de difosfato de cloroquina, conduz a uma mistura polimórfica de difícil filtração quando a escala é aumentada. Os inventores também constataram que, às vezes, acontecia a formação de uma quantidade minoritária do polimorfo termodinâmico quando o etanol era adicionado por partes sobre a solução aquosa aquecida à temperatura de 50°C a 60°C. A formação das misturas polimórficas, assim como do polimorfo forma II de interesse foi facilmente acompanhada por Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC).

[0049] De acordo com a presente invenção, após a adição do anti-solvente como acima relatado, o sólido formado é cristalino, isolado fácil e rapidamente por centrifugação ou filtração. O sólido é submetido à secagem à pressão normal ou reduzida, preferivelmente à pressão reduzida, à temperatura de 45°C a 65°C, preferivelmente à temperatura de 50°C a 60°C.

[0050] De acordo com a presente invenção, o sólido formado é o difosfato de cloroquina polimorfo forma II, com resultados analíticos obtidos por Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC), Infravermelho (IV) e Difração de Raios-X de Pó (DRXP) compatíveis com os reportados na literatura para essa forma polimórfica.

[0051] Em uma modalidade preferida da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de difosfato de cloroquina polimorfo forma II de fórmula (I):

que compreende as seguintes etapas: (III):

com a 4-dietilamino-1-metilbutilamina de fórmula (IV):

numa razão molar de 1,0:1,6 a 1,0:2,0, a uma temperatura de 125°C a 135°C, por um período de tempo de 15 h a 24 h, na presença de 1,0 a 1,6 partes de um solvente orgânico adequado selecionado do grupo consistindo de dióis, polióis e misturas destes, cujo estado de agregação seja líquido à temperatura e pressão normal; (b) Resfriamento da mistura reacional a uma temperatura de 50°C a 60°C, seguido de diluição com 8 a 10 partes de metanol; (c) Resfriamento da mistura reacional à temperatura ambiente, adição de uma solução metanólica contendo 0,7 a 0,85 partes de ácido fosfórico e agitação da mistura reacional por 2 h a 12 h à temperatura ambiente; (d) Isolamento do difosfato de cloroquina mono- metanol solvatado de fórmula (X):

através de centrifugação ou filtração; (e) Dissolução do difosfato de cloroquina mono-metanol solvatado em 4 a 6 partes de água à temperatura de 40°C a 80°C, tratamento da solução com carvão ativo e filtração através de um agente filtrante; (f) Resfriamento da solução à temperatura de 15°C a 25°C; (g) Adição de 10 a 15 partes de etanol, mantendo a mistura sob agitação por 1,5 a 2,5 horas, à temperatura de 15°C a 25°C; (h) Nova adição de 10 a 15 partes de etanol, mantendo a mistura sob agitação por mais 1,5 a 3 horas, à temperatura de 15°C a 25°C; (i) Isolamento do difosfato de cloroquina polimorfo forma II através de centrifugação ou filtração, seguido de secagem à pressão normal ou reduzida, à temperatura de 45°C a 65°C.

[0052] Em uma modalidade mais preferida da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de difosfato de cloroquina polimorfo forma II de fórmula (I):

que compreende as seguintes etapas: (a) Condensação da 4,7-dicloroquinolina de fórmula (III):

com a 4-dietilamino-1-metilbutilamina de fórmula (IV):

numa razão molar de 1,0:1,7 a 1,0:1,8, a uma temperatura de 125°C a 135°C, por um período de tempo de 15 h a 24 h, na presença de 1,2 a 1,5 partes de um solvente orgânico adequado selecionado do grupo consistindo de glicerol, propilenoglicol e misturas destes; (b) Resfriamento da mistura reacional a uma temperatura de 50°C a 60°C, seguido de diluição com 8 a 10 partes de metanol; (c) Resfriamento da mistura reacional à temperatura ambiente, adição de uma solução metanólica contendo 0,7 a 0,85 partes de ácido fosfórico e agitação da mistura reacional por 2 h a 12 h à temperatura ambiente; (d) Isolamento do difosfato de cloroquina mono- metanol solvatado de fórmula (X):

(e) através de centrifugação ou filtração; (f) Dissolução do difosfato de cloroquina mono-metanol solvatado em 4 a 6 partes de água à temperatura de 55°C a 65°C, tratamento da solução com carvão ativo e filtração através de um agente filtrante; (g) Resfriamento da solução à temperatura de 15°C a 25°C; (h) Adição de 10 a 15 partes de etanol, mantendo a mistura sob agitação por 1,5 a 2,5 horas, à temperatura de 15°C a 25°C; (i) Nova adição de 10 a 15 partes de etanol, mantendo a mistura sob agitação por mais 1,5 a 3 horas, à temperatura de 15°C a 25°C; (j) Isolamento do difosfato de cloroquina polimorfo forma II através de centrifugação ou filtração, seguido de secagem à pressão normal ou reduzida, à temperatura de 50°C a 60°C.

[0053] Opcionalmente, a mistura reacional obtida na etapa (c) é semeada com difosfato de cloroquina mono-metanol solvatado de fórmula (X) e o solvato isolado na etapa (d) é seco à temperatura de 40°C a 60°C.

[0054] De acordo com a presente invenção, o difosfato de cloroquina polimorfo forma II é isolado em rendimento global de 55% a 74%, geralmente em 55% a 65%, com pureza determinada por HPLC (para as condições de reação otimizadas) maior que 99,5% e com menos que 0,5% da impureza desetilcloroquina (Especificação USP 38: não mais que 0,5% de desetilcloroquina). O rendimento total do processo foi dependente das condições reacionais e da composição do meio reacional durante a etapa de condensação dos materiais de partida. A pureza foi dependente da temperatura, do tempo reacional, e da natureza e quantidade do solvente empregado.

[0055] Ainda, caso requerido, um processo de purificação simples permite obter o difosfato de cloroquina com pureza acima de 99,95%, com impureza individual de não mais que 0,05%.

[0056] Particularmente, uma das vantagens do processo para preparação do difosfato de cloroquina da presente invenção, é a obtenção do polimorfo forma II de maneira simples e reprodutiva, sem necessidade de controlar de maneira fina a temperatura da solução durante a adição do anti-solvente, nem a taxa de resfriamento da mistura reacional durante a formação dos cristais do produto. Outra vantagem é a obtenção de um tamanho de cristal adequado diretamente do processo de cristalização, sendo desnecessária a moagem do produto durante a operação de secagem.

[0057] Os lotes de difosfato de cloroquina polimorfo forma II obtidos pelo processo da presente invenção apresentaram baixo residual de solventes: glicerol não detectado; etanol < 1.500 ppm; metanol < 500 ppm.

[0058] O processo aqui relatado foi executado na escala dos multigramas, multikilogramas e industrial, mostrando excelente reprodutibilidade. Na presente invenção, escala de multigramas se refere preferivelmente à escala em que ao menos um dos materiais de partida está presente em quantidade igual ou maior a 10 g, mais preferivelmente em quantidade igual ou maior a 50 g; escala de multikilogramas se refere preferivelmente à escala em que ao menos um dos materiais de partida está presente em quantidade maior a 1 Kg; escala industrial é aquela diferente da escala laboratorial e que é capaz de fornecer produto suficiente para testes clínicos, ou para fabricação do medicamento destinado à comercialização e consumo.

[0059] Em resumo, o processo da presente invenção supera as problemáticas enfrentadas pelo estado da arte, proporcionando uma rota sintética simples, econômica, robusta e industrialmente vantajosa, para obter o difosfato de cloroquina polimorfo forma II de maneira eficiente e com qualidade para seu uso farmacêutico.

[0060] É evidente para qualquer perito na arte que a metodologia sintética descrita no presente documento é suficientemente flexível, permitindo a síntese de uma variedade de 4-aminoquinolinas estruturalmente relacionadas com a cloroquina como, por exemplo, hidroxicloroquina, piperaquina e amodiaquina, especialmente hidroxicloroquina, assim como seus sais sulfato e fosfato.

[0061] Os exemplos a seguir são meramente ilustrativos, devendo ser empregados para uma melhor compreensão da presente invenção, não devendo, contudo, serem utilizados com o intuito de limitar o escopo e espírito da presente invenção. Síntese de difosfato de cloroquina polimorfo forma II Exemplo 1

[0062] Em um reator de vidro de 3 bocas e 3 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 150 g de 4,7-dicloroquinolina, 225 mL de etilenoglicol e 250 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 128°C e agitada a essa temperatura por 15 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 5060°C. A mistura foi diluída com 1,3 L de metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 110 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 0,3 L de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h ao abrigo da luz. O sólido foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 0,3 L de metanol, deixando- o escoar suficientemente, e lavado com 0,3 L de etanol. Foi retirada uma amostra para análise do pseudopolimorfo bruto por HPLC (Sólido bege claro. Pureza = 99,40%. Porcentagem de Desetilcloroquina = 0,33%). O sólido foi dissolvido em 0,6 L de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 7,8 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 1,5 L de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 2 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 1,5 L de etanol e a mistura foi agitada por 2 h adicionais. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 0,3 L de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 235 g (60%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 99,67% por HPLC e impureza individual de 0,30% (Desetilcloroquina). P.f por DSC: 192,2-201,6°C. KF: 1,4%. Teor potenciométrico: 99,1%.

Exemplo 2

[0063] Em um reator de vidro de 3 bocas e 3 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 150 g de 4,7-dicloroquinolina, 220 mL de etilenoglicol e 260 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 130°C e agitada a essa temperatura por 24 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 5060°C. A mistura foi diluída com 1,3 L de metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 110 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 0,3 L de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h ao abrigo da luz. O sólido foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 0,3 L de metanol e com 0,3 L de etanol. O sólido foi seco em estufa a 50°C e foram obtidos 291 g (70%) do pseudopolimorfo seco. Foi retirada uma amostra para análise do pseudopolimorfo bruto por HPLC (Sólido levemente amarelado. Pureza = 99,13%. Porcentagem de Desetilcloroquina = 0,55%). O sólido foi dissolvido em 0,6 L de água à temperatura de 50-60°C. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e foram adicionados 1,5 L de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 2 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 1,5 L de etanol e a mistura foi agitada por 2 h adicionais. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 0,3 L de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 250 g (64%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 99,62% por HPLC e impureza individual de 0,32% (Desetilcloroquina). P.f por DSC: 192,3-200,5°C.

Exemplo 3

[0064] Em um reator de vidro de 3 bocas e 3 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 150 g de 4,7-dicloroquinolina, 220 mL de glicerol e 260 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 130°C e agitada a essa temperatura por 15 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 5060°C. A mistura foi diluída com 1,3 L de metanol e resfriada a 20-30°C. Foram adicionados 110 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 0,3 L de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h ao abrigo da luz. O sólido foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 0,3 L de metanol, deixando- o escoar suficientemente, e lavado com 0,3 L de etanol. O sólido foi dissolvido em 0,6 L de água à temperatura de 5565°C. Foram adicionados 7,8 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 1,5 L de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 2 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 1,5 L de etanol e a mistura foi agitada por 2 h adicionais. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 0,3 L de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 216 g (55,3%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 99,82% por HPLC e impureza individual de 0,14% (Desetilcloroquina). P.f por DSC: 191,9-198,5°C. Teor potenciométrico: 100,0%.

Exemplo 4

[0065] Em um reator de vidro de 3 bocas e 3 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 150 g de 4,7-dicloroquinolina, 220 mL de glicerol e 260 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 130°C e agitada a essa temperatura por 24 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 5060°C. A mistura foi diluída com 1,3 L de metanol e resfriada a 20-30°C. Foram adicionados 116 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 0,3 L de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h ao abrigo da luz. O sólido formado foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 0,3 L de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e lavado com 0,3 L de etanol. Foi retirada uma amostra para análise do pseudopolimorfo bruto por HPLC (Sólido amarelo claro. Pureza = 99,20%. Porcentagem de Desetilcloroquina = 0,57%). O sólido foi dissolvido em 0,75 L de água à temperatura de 5565°C. Foram adicionados 7,8 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 1,85 L de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 2 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 1,90 L de etanol e a mistura foi agitada por 2 h adicionais. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 0,3 L de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 235,7 g (60,3%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 99,51% por HPLC e impureza individual de 0,49% (Desetilcloroquina).

Exemplo 5

[0066] Em um reator de vidro de 3 bocas e 1 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 50 g de 4,7-dicloroquinolina, 67 mL de glicerol e 87 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 133°C e agitada a essa temperatura por 17 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 50-60°C. A mistura foi diluída com 435 mL de metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 38,7 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 100 mL de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4,5 h ao abrigo da luz. O sólido amarelo pálido formado foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 100 mL de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e lavado com 100 mL de etanol. O sólido foi dissolvido em 250 mL de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 2,6 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 620 mL de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 3 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 630 mL de etanol e a mistura foi agitada por 2,5 h adicionais à temperatura ambiente e mais 1 h à temperatura de 10°C. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 100 mL de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 78,3 g (60%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 99,58% por HPLC e impureza individual de 0,42% (Desetilcloroquina).

Exemplo 6

[0067] Em um reator de vidro de 3 bocas e 1 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 50 g de 4,7-dicloroquinolina, 67 mL de glicerol e 87 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 126°C e agitada a essa temperatura por 24 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 50-60°C. A mistura foi diluída com 435 mL de metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 38,7 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 100 mL de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h ao abrigo da luz. O sólido amarelo claro formado foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 100 mL de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e com 100 mL de etanol. O sólido foi dissolvido em 250 mL de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 2,6 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 620 mL de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 3 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 630 mL de etanol e a mistura foi agitada por 2,5 h adicionais à temperatura ambiente e mais 1 h à temperatura de 10°C. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 100 mL de etanol e foi seco a 50-60°C. Foram obtidos 84 g (64,5%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 99,48% por HPLC e impureza individual de 0,50% (Desetilcloroquina).

Exemplo 7

[0068] Em um reator vitrificado com 500 L de capacidade, munido de agitação mecânica, controlador de temperatura e condensador de refluxo, este último conectado a um lavador de gases contendo ácido clorídrico, foram adicionados 22 L de glicerol, 26,5 L de 4-dietilamino-1-metilbutilamina e 15 Kg de 4,7-dicloroquinolina. Os controladores de temperatura foram ajustados para 130°C e a mistura foi agitada a essa temperatura por 17 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 50-60°C. A mistura foi diluída com 130 L de metanol e resfriada a 20-30°C. Foram adicionados 11,6 L de H3PO4 85% dissolvidos em 30 L de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi semeada com 0,225 Kg de cristais do pseudopolimorfo mono- metanol solvatado e agitada à temperatura ambiente por 12 h. O sólido foi centrifugado, em seguida foi lavado com 30 L de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e com 30 L de etanol. O sólido foi colocado em um reator de 1.700 L e foi dissolvido em 75 L de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 0,255 Kg de carvão ativo e a mistura foi agitada por 2 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 185 L de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 2 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 190 L de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 2 h adicionais. O sólido cristalino formado foi centrifugado, lavado com 30 L de etanol e seco a vácuo a 60°C. Foram obtidos 21,74 Kg (55,6%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco, com pureza de 99,75% por HPLC e impureza individual de 0,25% (Desetilcloroquina).

[0069] KF = 0,90% de umidade.

[0070] Teor Potenciométrico = 99,6%.

[0071] Solvente Residual: Glicerol não detectado; Metanol 234 ppm; Etanol 679 ppm.

[0072] RMN-1H (500 MHz, D2O, TMS, t.a, ppm) δ: 8,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,57 (dd, J = 9,1 Hz e 2,1 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 4,14-4,23 (m, 1H); 3,20-3,30 (m, 6H); 1,83-1,97 (m, 4H); 1,49 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 6H).

[0073] RMN-13C (125 MHz, D2O, TMS, t.a, ppm) δ: 158,2; 145,1; 142,1; 140,9; 130,1; 126,9; 121,8; 118,0; 101,5; 54,1; 52,4; 50,23; 50,19; 34,8; 23,2; 21,7; 11,12; 11,08.

[0074] HRMS (FTMS ESI+): Calculado para [C18H26ClN3 + H]+ = 320,18880 Da; encontrado = 320,18898 Da. Erro de 0,54 ppm.

[0075] MS/MS ESI+ (320 Da): 320 [(M+H)+], 247 [(320-Et2NH)+], 205 [(247-C3H6)+], 191 [(205-CH2)+], 179 [(205-C2H2)+], 164 [(191-HCN)+], 142 [CH3CH+(CH2)3NEt2], 86 [CH2=N+Et2].

[0076] P.f (DSC: 25-230°C, 10°C/min, N2 80 mL/min) = Onset em 190,9°C, Pico em 200,9°C e Enset em 206,0°C (Figura 1).

[0077] IV (ATR), v- (cm-1): banda larga em 3750-2000, 3223, 3103, 2974, 2934, 2870, 2673, 2399, 2363, 2066, 1973, 1607, 1560, 1460, 1364, 1340, 1215, 1092, 949, 895, 833, 783, 606 (Figura 2).

[0078] DRXP. Equipamento utilizado para análise: D2 Phaser da Bruker. Condições de análise: Start Position 2θ = 5,0°; End Position 2θ = 40,0°; Increment 2θ = 0,02; Scan Type: Coupled Two Theta/Theta; Scan Mode: Continuos PSD Fast; Temperature: 25°C, Anode: Cu Kα1 1,54060; Current: 10 mA; Voltage: 30 kV; Detector: Lynx Eye; Time: 1,0 s; Variable Rotate (/min): 15,0; Slit = 0,6 mm; Airscatter: 1,0 mm. (Figura 3).

[0079] A Tabela 1 abaixo descreve os principais dados cristalográficos de DRXP obtidos para difosfato de cloroquina polimorfo forma II. Tabela 1. DRXP do difosfato de cloroquina polimorfo forma II.

Exemplo 8

[0080] Em um reator de vidro de 3 bocas e 1 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 50 g de 4,7-dicloroquinolina, 70 mL de propilenoglicol e 87 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 130°C e agitada a essa temperatura por 24 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 5060°C. A mistura foi diluída com 435 mL de metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 38,7 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 100 mL de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h ao abrigo da luz. O sólido formado foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 100 mL de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e lavado com 100 mL de etanol. Foi retirada uma amostra para análise do pseudopolimorfo bruto por HPLC (Sólido amarelo pálido. Pureza = 99,22%. Porcentagem de Desetilcloroquina = 0,53%). O sólido foi dissolvido em 250 mL de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 2,6 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 620 mL de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 1,5 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 630 mL de etanol e a mistura foi agitada por 2 h adicionais à temperatura ambiente. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, foi lavado com 100 mL de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 81 g (62,2%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 99,62% por HPLC e impureza individual de 0,38% (Desetilcloroquina).

Exemplo 9

[0081] Em um reator de vidro de 3 bocas e 3 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 150 g de 4,7-dicloroquinolina, 220 mL de PEG 400 e 260 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 130°C e agitada a essa temperatura por 24 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 50-60°C. A mistura foi diluída com 1,3 L de metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 116 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 0,3 L de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h ao abrigo da luz. O formado foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 0,3 L de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e lavado com 0,3 L de etanol. Foi retirada uma amostra para análise do pseudopolimorfo bruto por HPLC (Sólido bege claro. Pureza = 99,07%. Porcentagem de Desetilcloroquina = 0,67%). O sólido foi dissolvido em 0,75 L de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 7,8 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 1,85 L de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 2 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 1,9 L de etanol e a mistura foi agitada por 2 h adicionais à temperatura ambiente. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 0,3 L de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 223,5 g (57,2%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 99,47% por HPLC e impureza individual de 0,53% (Desetilcloroquina).

Exemplo 10

[0082] Em um reator de vidro de 3 bocas e 1 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 50 g de 4,7-dicloroquinolina, 70 mL de 1,5- pentanodiol e 87 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 130°C e agitada a essa temperatura por 24 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 5060°C. A mistura foi diluída com 435 mL de metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 38,7 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 100 mL de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4,5 h ao abrigo da luz. O sólido formado foi filtrado a vácuo (a filtração foi lenta), em seguida foi lavado com 100 mL de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e com 100 mL de etanol. Foi retirada uma amostra para análise do pseudopolimorfo bruto por HPLC (Sólido amarelo claro. Pureza = 98,9%. Porcentagem de Desetilcloroquina = 0,9%). O sólido foi dissolvido em 250 mL de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 2,6 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 620 mL de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 1,5 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 630 mL de etanol e a mistura foi agitada por 2 h adicionais à temperatura ambiente. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 100 mL de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 96 g (73,7%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 99,26% por HPLC e impureza individual de 0,73% (Desetilcloroquina).

Exemplo 11

[0083] Em um reator de vidro de 3 bocas e 1 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 50 g de 4,7-dicloroquinolina, 70 mL de N-metil- 2-pirrolidona e 87 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 130°C e agitada a essa temperatura por 23 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 5060°C. A mistura foi diluída com 435 mL de metanol e resfriada a 20-30°C. Foram adicionados 38,7 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 100 mL de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h ao abrigo da luz. O sólido formado foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 100 mL de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e lavado com 100 mL de etanol. Foi retirada uma amostra para análise do pseudopolimorfo bruto por HPLC (Sólido amarelo pálido. Pureza = 98,77%. Porcentagem de Desetilcloroquina = 0,95%). O sólido foi dissolvido em 250 mL de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 2,6 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 620 mL de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 1,5 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 630 mL de etanol e a mistura foi agitada por 2 h adicionais à temperatura ambiente. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 100 mL de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 83 g (63,7%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 99,25% por HPLC e impureza individual de 0,75% (Desetilcloroquina).

Exemplos comparativos Exemplo 12

[0084] Síntese de difosfato de cloroquina polimorfo forma II na ausência de solvente. Em um reator de vidro de 3 bocas e 3 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 150 g de 4,7-dicloroquinolina, 265 mL de 4- dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 148°C e agitada a essa temperatura por 15 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 50-60°C. A mistura foi diluída com 1,5 L de metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 110 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 0,3 L de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por aproximadamente 3 h ao abrigo da luz. O sólido foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 0,3 L de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e com 0,3 L de etanol. O sólido foi dissolvido em 0,6 L de água à temperatura de 5565°C. Foram adicionados 7,8 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 1,5 L de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 2 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 1,5 L de etanol e a mistura foi agitada por 2 h adicionais. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo e foi seco a 50-60°C. Foram obtidos 258 g (66%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco, com pureza de 99,10% por HPLC e impureza individual de 0,69% (Desetilcloroquina). P.f por DSC: 190,2-199,9°C. KF: 1,2%. Teor potenciométrico: 100,2%.

Exemplo 13

[0085] Síntese de difosfato de cloroquina polimorfo forma II na presença de fenol. Em um reator de vidro de 3 bocas e 1 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 50 g de 4,7-dicloroquinolina, 16,6 g de fenol e 87 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 130°C e agitada a essa temperatura por 24 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 60°C (a mistura solidificou). A mistura foi diluída com 435 mL de metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 38,7 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 100 mL de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3,5 h ao abrigo da luz. O sólido formado foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 100 mL de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e lavado com 100 mL de etanol. Foi retirada uma amostra para análise do pseudopolimorfo bruto por HPLC (Sólido amarelo pálido. Pureza = 97,64%. Porcentagem de Desetilcloroquina = 1,66%). O sólido foi dissolvido em 250 mL de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 2,6 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 620 mL de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 1,5 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 630 mL de etanol e a mistura foi agitada por 2 h adicionais à temperatura ambiente. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 100 mL de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 92,2 g (70,8%) de difosfato de cloroquina polimorfo forma II como um sólido branco gelo, com pureza de 98,56% por HPLC e impureza individual de 1,33% (Desetilcloroquina).

Exemplo 14

[0086] Síntese de difosfato de cloroquina polimorfo forma II na presença de fenol. Em um reator de vidro de 3 bocas e 1 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 22,52 g de 4,7-dicloroquinolina, 21,4 g de fenol e 28 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 125°C e agitada a essa temperatura por 18 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 50-60°C (a mistura solidificou). A mistura foi diluída com 194 mL de Metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 17,1 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 50 mL de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h ao abrigo da luz. O sólido formado foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 45 mL de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e com 45 mL de etanol. O sólido foi dissolvido em 72 mL de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 0,45 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 0,5 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 180 mL de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 1,5 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 180 mL de etanol e a mistura foi agitada por 3 h adicionais à temperatura ambiente. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 35 mL de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 26,12 g (44,5%) de difosfato de cloroquina polimorfo Forma II como um sólido branco, com pureza de 98,97% por HPLC e impureza individual de 0,56% (Desetilcloroquina).

Exemplo 15

[0087] Síntese de difosfato de cloroquina polimorfo forma II na presença de fenol. Em um reator de vidro de 3 bocas e 1 L de capacidade, munido de agitação mecânica, termômetro e condensador de refluxo com saída conectada a um trape seco, seguido de um trape com solução de HCl 3 N, foram adicionados 20 g de 4,7-dicloroquinolina, 9,5 g de fenol e 34,5 mL de 4-dietilamino-1-metilbutilamina. A mistura foi aquecida a 125°C e agitada a essa temperatura por 16 h. Findado o processo, a mistura foi resfriada a 50-60°C (a mistura solidificou). A mistura foi diluída com 172 mL de metanol e resfriada a 20°C. Foram adicionados 15,2 mL de H3PO4 85% dissolvidos em 50 mL de metanol, controlando a temperatura para não ultrapassar os 35°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h ao abrigo da luz. O sólido formado foi filtrado a vácuo, em seguida foi lavado com 40 mL de metanol, deixando-o escoar suficientemente, e com 40 mL de etanol. O sólido foi seco a 60°c durante 48 h. Foram obtidos 34,3 g (62%) do pseudopolimorfo da forma de um sólido branco gelo. O sólido foi dissolvido em 44 mL de água à temperatura de 55-65°C. Foram adicionados 0,4 g de carvão ativo e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. O filtrado foi tratado, à temperatura ambiente, com 110 mL de etanol e a mistura foi agitada fortemente por 2 h. Transcorrido esse período, foram adicionados mais 110 mL de etanol e a mistura foi agitada por 16 h adicionais à temperatura ambiente. O sólido cristalino formado foi filtrado a vácuo, lavado com 35 mL de etanol e seco a 50-60°C. Foram obtidos 28,8 g (55,3%) de difosfato de cloroquina polimorfo Forma II como um sólido branco, com pureza de 99,47% por HPLC e impureza individual de 0,33% (Desetilcloroquina).

Claims

1- Processo para a preparação de difosfato de cloroquina polimorfo forma II de fórmula (I):

com a diamina 4-dietilamino-1-metilbutilamina de fórmula (IV):

numa razão molar de 1,0:1,2 a 1,0:2,3, a uma temperatura de 115°C a 145°C, por um período de tempo de 10 h a 30 h, na presença de 0,3 a 2,0 partes de um solvente orgânico adequado selecionado do grupo consistindo de N-metil-2- pirrolidona, álcoois de alto ponto de ebulição, dióis, polióis, éteres de dióis, poliéteres de dióis e misturas destes, cujo estado de agregação seja líquido à temperatura e pressão normal; (b) Resfriamento da mistura reacional a uma temperatura de 45°C a 65°C, seguido de diluição com 6 a 12 partes de metanol; (c) Resfriamento da mistura reacional à temperatura ambiente, adição de uma solução metanólica contendo 0,6 a 0,9 partes de ácido fosfórico e agitação da mistura reacional por 2 h a 24 h à temperatura ambiente; (d) Isolamento do difosfato de cloroquina mono-metanol solvatado de fórmula (X):

através de centrifugação ou filtração; (e) Dissolução do difosfato de cloroquina mono- metanol solvatado em 4 a 8 partes de água, à temperatura de 20°C a 100°C, tratamento da solução com carvão ativo e filtração através de um agente filtrante; (f) Resfriamento da solução à temperatura de 5°C a 35°C; (g) Adição de 6 a 20 partes de etanol, mantendo a mistura sob agitação por 1 a 4 horas, à temperatura de 5°C a 35°C; (h) Nova adição de 10 a 20 partes de etanol, mantendo a mistura sob agitação por mais 1 a 4 horas, à temperatura de 5°C a 35°C; (i) Isolamento do difosfato de cloroquina polimorfo forma II através de centrifugação ou filtração, seguido de secagem à pressão normal ou reduzida, à temperatura de 45°C a 65°C.

2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão molar da 4,7- dicloroquinolina em relação à diamina é de 1,0:1,6 a 1,0:2,0.

3- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a razão molar da 4,7- dicloroquinolina em relação à diamina é de 1,0:1,7 a 1,0:1,8.

4- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente na etapa (a) é um diol, poliol ou misturas destes.

5- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o diol é etilenoglicol ou propilenoglicol, e o poliol é glicerol.

6- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de solvente orgânico empregada na etapa (a) é de 1,0 a 1,6 partes em relação à quantidade de 4,7-dicloroquinolina.

7- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade de solvente orgânico empregada na etapa (a) é de 1,2 a 1,5 partes em relação à quantidade de 4,7-dicloroquinolina.

8- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa (a) é realizada a uma temperatura de 125°C a 135°C por um período de tempo de 15 h a 24 h.

9- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (b) a mistura reacional é resfriada a uma temperatura de 50°C a 60°C, seguida de diluição com 8 a 10 partes de metanol.

10- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (c) a mistura é resfriada a temperatura ambiente, tratada com uma solução metanólica contendo 0,7 a 0,85 partes de ácido fosfórico e mantida sob agitação por 2 h a 12h.

11- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (e) o difosfato de cloroquina mono-metanol solvatado é dissolvido em 4 a 6 partes de água, à temperatura de 40°C a 80°C.

12- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que na etapa (e) a temperatura é de 55°C a 65°C.

13- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (f) a temperatura de resfriamento é de 15°C a 25°C.

14- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (g) são adicionados 10 a 15 partes de etanol mantendo a mistura sob agitação por 1,5 a 2,5 horas, à temperatura de 15°C a 25°C.

15- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (h) são adicionados 10 a 15 partes de etanol mantendo a mistura sob agitação por 1,5 a 3 horas, à temperatura de 15°C a 25°C.

16- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a mistura reacional obtida na etapa (c) é opcionalmente semeada com difosfato de cloroquina mono-metanol solvatado.

17- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o difosfato de cloroquina mono- metanol solvatado isolado na etapa (d) é opcionalmente seco à temperatura de 40°C a 60°C.

18- Processo para a preparação de difosfato de cloroquina polimorfo forma II de fórmula (I):

com a diamina 4-dietilamino-1-metilbutilamina de fórmula (IV): numa razão molar de 1,0:1,7 a 1,0:1,8, a uma temperatura de 125°C a 135°C, por um período de tempo de 15 h a 24 h, na presença de 1,2 a 1,5 partes de um solvente orgânico adequado selecionado do grupo consistindo de glicerol, propilenoglicol e misturas destes;

(b) Resfriamento da mistura reacional a uma temperatura de 50°C a 60°C, seguido de diluição com 8 a 10 partes de metanol; (c) Resfriamento da mistura reacional à temperatura ambiente, adição de uma solução metanólica contendo 0,7 a 0,85 partes de ácido fosfórico e agitação da mistura reacional por 2 h a 12 h à temperatura ambiente; (d) Isolamento do difosfato de cloroquina mono- metanol solvatado de fórmula (X):

19- Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato que a mistura reacional obtida da etapa (c) é opcionalmente semeada com difosfato de cloroquina mono-metanol solvatado.

20- Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato que o difosfato de cloroquina mono- metanol solvatado isolado na etapa (d) é opcionalmente seco à temperatura de 40°C a 60°C.