CZ31193U1 - Pevné formy 3-(fenylsuIfonyI)-8-(piperazin· l-yl)chinolinu hydrochloridu - Google Patents

Description

Technické řešení se týká krystalických forem soli intepirdinu hydrochloridu vzorce 1, chemicky 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l -yl)chinolinu hydrochloridu.

(1)

Dosavadní stav techniky

3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid vzorce 2 (ozn. dále jako intepirdin), byl popsán jako látka s farmakologickou aktivitou v oblasti léčby nemocí centrální nervové souío stavy (WO 03 080 580).

Pevné a krystalické formy volné báze intepirdinu vzorce 2 byly popsány v patentových přihláškách WO 2003 080 580, WO 2005 040 124 a WO 2007 039 238. V patentové přihlášce

WO 2016 179 569 je zmíněno dalších šest obrázků se záznamem rentgenové práškové difrakce pevných forem intepirdinu volné báze, avšak nejsou zde žádné příklady, ve kterých by byly tyto uvedené formy jasně a úplně popsány, tak aby je odborník mohl uskutečnit.

CZ 31193 Ul

Z dosavadního stavu techniky zjevně nejsou známy krystalické formy intepirdinu hydrochloridu, s výhodou ve vysoce stabilní formě, které jsou vhodné k použití do farmaceutických kompozic a které by zvyšovaly biologickou dostupnost v těle pacienta oproti formám volné báze.

Podstata technického řešení

Cílem tohoto technického řešení jsou krystalické formy intepiridinu hydrochloridu. Všechny připravené formy intepiridinu hydrochloridu překvapivě vykazují vysokou stabilitu za běžných podmínek a také překvapivě vykazují vysokou teplotu tání (-299 °C) s následným rozkladem až při dalším ohřevu. Připravená sůl v různých polymorfních formách umožňuje snazší čistění intepirdinu od nepolárních nečistot. Velkou výhodou popsaných krystalických solí je možnost jejich použití při přípravě lékových forem a to zejména při přípravě lékových forem v kombinaci s dalšími farmaceuticky aktivními látkami, které jsou použity ve formě solí. Je možné tak zamezit případné nežádoucí interakci intepirdinu volné báze se solí, jako např. s donepezilem hydrochloridem a není nutná příprava vícevrstvých tablet, jako to bylo popsáno v patentové přihlášce WO 2016 179 569.

Dalším cílem tohoto technického řešení jsou krystalické formy intepirdinu volné báze.

Podrobný popis technického řešení

Předmětem technického řešení jsou čtyři krystalické formy intepirdinu hydrochloridu a jeho solvátu.

Popsané formy intepirdinu hydrochloridu vykazují překvapivě velmi výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti, jakou jsou například vysoká chemická a fyzikální stabilita, dobrá rozpustnost ve vodě. Dále tyto soli vykazují nízkou hygroskopicitu, přestože obvykle vážou nějaké množství vody. U formy B je obvykle vázánou 0,5 ekvivalentu vody a u formy D se jedná o 1,5 ekvivalentu vody.

R (5)

Příprava intepirdinu hydrochloridu a jeho polymorfů nebo solvátů není omezena jen na reakci čistého intepirdinu vzorce 2 s chlorovodíkem, ale lze jej s výhodou připravit jako součást výrobního procesu. Intepirdin hydrochlorid jde s výhodou připravit reakcí N-Boc derivátu intepirdinu vzorce 3 s vodným roztokem nebo nevodným roztokem chlorovodíku v rozpouštědle uvedených výše, kdy dochází nejdříve k odstoupení chránící skupiny působením chlorovodíku. N-Methyl derivát vzorce 4 je nejprve převeden na /V-etylkarbonyl, který se rozloží působením chlorovodíku na intepirdinu hydrochlorid vzroce 1. Příprava intepirdinu hydrochloridu může být s výhodou součástí procesu, kdy se vychází z jV-substituovaného intepirdinu vzorce 5, kde substituent může být libovolná chránící skupina, která se dá s výhodou odbourat působením chlorovodíku (např. terc.-butylkarbonyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, trimethylsilyl, terc.-butyl(methyl)silyl a další) nebo skupiny jednoduše odbouratelné hydrogenací (např. benzyl, difenylmethyl, benzylkarbonyl a další).

Popsané pevné formy hydrochloridu intepirdinu se dají s výhodou připravit reakcí intepirdinu s vhodným zdrojem chlorovodíku v různých rozpouštědlech, jako jsou s výhodou voda a alkoholy (např. metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, pentanol a dalších) nebo alkoholy ve

-2CZ 31193 Ul směsi s vodou a dále pak v esterech karboxylových kyselin (metylacetát, etylacetát, propylacetát, isopropylacetát, butylacetát, isobutylacetát, amylacetatá, dimethylkarbonát, diethylkarbonát a dalších), aromátech (benzen, toluen, o-xylén, m-xylén, /i-xylén, různé směsi o-, m- a jo-xylénu, mesitylen, anisol, chlorbenzen, α,α,α-trifluortoluen a dalších), halogenovaných rozpouštědlech (např. dichlormetan, chloroform a dalších), etherech (např. diethylether, terc.-butyl(methyl)ether, cyklopentyl(methyl)ether, tetrahydrofíiran, 2-methyltetrahydroíuran, dioxan a dalších), polárních rozpouštědlech (AUV-dimethylformamid, 7V,V-dimethylacetamid dimethylsulfoxid, sulfolan a dalších) a případně v různých kombinacích všech rozpouštědel uvedených výše a to v kombinacích dvousložkových, tak i v kombinacích více složkových.

Jako zvláště vhodný zdroj chlorovodíku je možné použít koncentrovanou nebo zředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Dále lze použít různé roztoky chlorovodíku v nevodných rozpouštědlech, které jsou uvedené výše ve výčtu vhodných rozpouštědel pro krystalizaci, ale jejich seznam není omezen jen na přímo uvedené (např. v alkoholech jako metanol, etanol, ispropanol a dalších, esterech karboxylových kyselin jako metylacetát, etylacetát, isopropylacetát a dalších, etherech jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dalších). Další možností je použití plynného chlorovodíku, který se zavádí přímo do reakční směsi.

Hydrochloridy intepirdinu lze připravit za různých teplotních podmínek, s výhodou v rozsahu teplot od laboratorní teploty až po teplotu varu použitého rozpouštědla nebo směsi použitých rozpouštědel, ale tento rozsah je směrem k nižším teplotám omezen jen teplotou tání použitého rozpouštědla nebo použitou směsí rozpouštědel.

Příprava popsaných polymorfů intepirdinu hydrochloridu není omezena jen jako součást procesu zahrnující reakci chlorovodíku s intepirdinem, ale jednotlivé polymorfy se dají vzájemně převést za vhodných podmínek, jako je např. použité rozpouštědlo a krystalizační teplota. Formu B je s výhodou možné připravit za varu nebo teploty blízké teplotě varu, např. methanolu, ethanolu, isopropanolu, propanolu, butanolu, pentanolu nebo v uvedených alkoholech s malým množstvím vody typicky pod 10 %, tímto však není omezena použitelnost rozpouštědel uvedených výše. Formu C je možné s výhodou připravit ve vodě nebo v rozpouštědlech mísitelných s vodou jako jsou alkoholy, dioxan dimethylsulfoxid, dimethylformamid a další. Tímto však není omezena použitelnost rozpouštědel uvedených výše. Obsah vody je obvykle vhodné mít vyšší než 10 %. Formu D je možné s výhodou připravit zejména v methanolu nebo směsích methanolu s vodou nebo s jinými s methnolem mísitelnými rozpouštědly, tímto však není omezena použitelnost rozpouštědel uvedených výše. Ethanolový solvát je možné s výhodou připravit z ethanolu nebo bezvodném ethanolu nebo etanolu v kombinaci s rozpouštědly v methanolu mísitelnými nebo omezeně mísitelnými jako jsou např. tetrahydrofuran, toluen, dioxan, ethylacetát, diethylacetát a z dalších rozpouštědel uvedených výše.

Dále jsou předmětem technického řešení dvě pevné formy intepirdinu volné báze. Forma V volné báze intepirdinu je výhodná zejména pro čištění od látek nerozpustných nebo omezeně rozpustných nebo naopak dobře a velmi dobře rozpustných ve vodě. Forma Vlije stabilní pevná forma, která vzniká vysušením hydratované formy V za mírných podmínek.

Předmětem technického řešení je krystalická forma sol vátu intepirdinu hydrochloridu s ethanolem 1:1 charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 8,7; 11,8; 19,1; 22,6; 23,4 a 26,0° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.

Tab. 1: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající soli 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochloridu ethanolovému solvátu 1:1

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
3	8,03	10,995	8,0
4	8,74	10,108	100,0

-3CZ 31193 Ul

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
5	9,21	9,596	3,9
9	11,82	7,482	42,0
11	13,36	6,623	2,9
13	14,37	6,160	4,0
15	15,52	5,704	9,1
16	15,97	5,547	20,3
17	16,35	5,418	16,4
18	17,37	5,100	4,5
20	17,99	4,927	25,2
21	18,16	4,881	22,3
23	18,66	4,751	15,2
24	19,13	4,636	53,0
26	19,61	4,524	5,5
28	20,46	4,337	6,2
29	20,66	4,296	4,9
31	21,16	4,196	8,1
32	21,73	4,087	17,6
33	22,61	3,930	58,1
34	23,43	3,794	70,6
36	24,63	3,612	5,9
39	26,00	3,424	64,7
41	26,86	3,316	13,5
42	27,35	3,258	19,8
43	27,62	3,228	19,3
44	28,41	3,139	7,3
45	28,86	3,091	6,0
46	29,31	3,045	4,8
47	29,49	3,027	7,0
50	30,55	2,923	4,8
52	32,18	2,780	9,9
58	34,92	2,567	7,1

Předmětem technického řešení je dále krystalická forma B intepirdinu hydrochloridu charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 6,4; 7,9; 10,0; 17,0; 20,0; 23,6 a 28,0° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.

-4CL 31193 Ul

Tab. 2: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající soli 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yljchinolinu hydrochloridu forma B

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
3	5,58	15,816	28,9
4	5,77	15,306	10,5
5	6,37	13,854	97,9
6	7,94	11,119	73,5
7	10,03	8,816	100,0
8	11,36	7,783	9,8
9	11,68	7,568	5,2
10	12,36	7,154	24,8
12	12,89	6,860	14,0
15	14,01	6,317	30,1
17	14,84	5,967	19,1
19	15,78	5,611	7,6
20	15,99	5,539	11,6
21	16,44	5,388	20,0
22	16,98	5,219	76,4
24	17,39	5,095	21,0
25	17,85	4,964	34,4
27	18,64	4,757	42,1
28	19,08	4,649	21,7
29	19,99	4,438	83,1
30	20,21	4,390	82,4
31	20,86	4,256	12,1
35	22,71	3,913	8,5
37	23,65	3,759	53,5
40	25,24	3,526	22,3
41	25,48	3,493	13,3
42	25,90	3,438	14,2
47	28,04	3,180	19,8
48	28,70	3,108	8,6
49	29,52	3,024	8,4
51	30,18	2,959	4,5
52	30,51	2,928	4,4

-5CZ 31193 Ul

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
53	31,66	2,823	6,5
54	32,02	2,793	4,4
55	32,50	2,753	5,6
56	32,92	2,719	6,1
59	34,18	2,621	4,4
60	34,83	2,574	4,0
61	35,18	2,549	3,4
63	36,11	2,485	3,9
65	36,98	2,429	3,2

Předmětem technického řešení je krystalická forma C intepirdinu hydrochloridu charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,3; 11,7; 14,4; 17,1; 19,2 a 24,9° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.

Tab. 3: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající soli 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l5 -yljchinolinu hydrochloridu forma C

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
5	7,31	12,085	100,0
6	7,59	11,644	88,4
7	9,63	9,172	19,1
10	11,68	7,572	29,9
11	12,38	7,144	14,1
12	12,96	6,826	5,5
14	13,91	6,361	12,1
15	14,42	6,137	69,4
16	15,13	5,852	21,8
18	15,90	5,568	24,3
20	17,11	5,177	52,2
21	17,45	5,079	36,7
22	18,20	4,871	44,4
23	18,71	4,738	37,9
25	19,21	4,616	32,6
27	19,85	4,468	27,3
28	20,20	4,394	27,7

-6CZ 31193 Ul

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
33	21,75	4,083	19,4
34	22,30	3,984	9,0
37	23,97	3,710	23,1
39	24,95	3,566	41,3
42	27,00	3,299	16,7
43	27,46	3,245	17,5
44	27,83	3,203	24,3
50	32,84	2,725	4,6

Předmětem technického řešení je krystalická forma D intepirdinu hydrochloridu charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 4,7; 9,4; 14,2; 19,0; 21,7 a 24,4° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.

Tab. 4: RTG - Charakteristické difrakČní píky odpovídající soli 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l5 -yl)chinolinu hydrochloridu forma D

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
1	4,70	18,804	60,6
2	6,36	13,882	54,6
4	7,56	11,682	10,2
6	9,44	9,364	100,0
7	11,87	7,447	18,9
12	14,17	6,244	88,6
14	16,05	5,519	9,7
15	16,49	5,371	11,1
16	16,75	5,290	13,8
18	17,65	5,022	14,5
19	18,01	4,921	10,8
20	18,46	4,802	6,3
21	18,95	4,678	40,1
24	20,23	4,385	27,3
26	21,66	4,100	29,2
29	23,41	3,798	10,0
32	24,44	3,640	34,7
33	24,93	3,569	21,6

-7CZ 31193 Ul

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
35	26,27	3,389	5,2
36	26,57	3,352	9,7
37	26,89	3,313	15,4
38	27,28	3,266	9,2
40	28,60	3,119	5,6
41	29,08	3,069	3,4
44	30,48	2,930	4,3

Předmětem technického řešení je krystalická forma V intepirdinu volné báze charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,4; 14,1; 16,3; 18,5; 20,2; 24,5 a 26,0° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.

Tab. 5: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l5 -yl)chinolinu forma V

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
2	7,37	11,985	100,0
4	9,20	9,606	4,8
7	13,73	6,446	8,9
8	14,08	6,284	32,3
9	14,85	5,962	8,6
10	15,34	5,772	3,2
11	16,28	5,440	26,5
13	17,31	5,119	5,3
14	18,07	4,905	3,1
15	18,50	4,792	13,0
18	20,21	4,391	9,2
19	20,57	4,315	5,8
22	21,80	4,073	5,4
27	24,32	3,657	6,5
28	24,54	3,624	10,1
32	25,96	3,430	6,3
33	26,76	3,329	1,6
34	27,31	3,263	1,1
35	27,72	3,216	1,9

-8CZ 31193 Ul

36	28,03	3,180	1,5
37	28,28	3,153	1,2
38	28,74	3,104	2,1
46	32,77	2,730	2,4

Předmětem technického řešení je krystalická forma VII intepirdinu volné báze charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,3; 9,5; 14,0; 16,2; 18,3; 21,6 a 24,5° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.

Tab. 6: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l5 -yljchinolinu forma VII

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
2	7,3152	12,07491	100
3	9,061	9,75189	23,74
4	9,5198	9,28289	25,82
8	12,6681	6,98207	9,38
10	13,9931	6,32379	89,88
11	14,4592	6,12097	28,7
12	14,8072	5,97788	16,56
13	15,33	5,77519	36,08
14	15,7563	5,61989	28,67
15	16,1711	5,47663	59,24
17	16,9576	5,22436	49,04
19	17,9623	4,93436	23,58
20	18,3431	4,83275	56,68
21	18,7999	4,71637	22,98
22	19,3215	4,59019	8,13
23	20,1613	4,40086	24,85
24	20,6065	4,30676	8,74
25	21,6467	4,10211	28,57
26	22,7545	3,90484	19,23
27	23,076	3,85115	18,91
28	23,7907	3,73705	11
30	24,5304	3,62602	58,78
31	25,8428	3,44477	32,59
32	26,711	3,33474	13,41
34	28,203	3,16162	10,07

-9CZ 31193 Ul

Číslo	Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
36	29,1906	3,05687	6,99
39	32,8321	2,72566	6,24

Objasnění výkresů

Obr. 1: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochlorid ethanolový solvát 1:1

Obr. 2: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochlorid forma B Obr. 3: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochlorid forma C Obr. 4: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochlorid forma D Obr. 5: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu forma V Obr. 6: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu forma VII Příklady uskutečnění technického řešení

Následující příklady mají za cíl dále osvětlit technické řešení, aniž by omezovaly jeho rozsah.

3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid ethanolový solvát 1:1

Přikladl: Směs tere-butyl 4-(3-(fenylsulfonyl)chinolin-8-yl)piperazin-l-karboxylátu (3,57 g, 7,87 mmol), dioxanu (20 ml) a vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (4 M, 20 ml, 80 mmol) byla míchána při 25 °C 22 h. Vzniklá směs byla zahuštěna do sucha na vakuové odparce. Odparek byl dvakrát smíchán s toluenem (40 ml) a opětovně zahuštěn do sucha. Odparek byl smíchán s etanolem (40 ml) a vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (5 min). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt etanolem (2 x 10 ml). Po vysušení za vakua (50 °C, 1000 Pa) byla získána oranžová krystalická látka.

Teplota tání 299 °C, následně rozklad.

'H-NMR (DMSO-d₆): 9,37 (br.s., 2 H), 9,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,12-8,07 (m, 2 H), 7,86 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,76 - 7,63 (m, 4 H), 7,6 - 6,8 (br.s., 2 H),

7.42 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 3,59 - 3,49 (m, 4 H), 3,44 (q, J= 7,0 Hz, 2 H), 3,36 - 3,25 (m, 4 H), 1,05 (t, J- 7,0 Hz, 3 H) ppm.

Forma B - 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid

Přikladl: K vroucímu roztoku 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu (0,50 g,

1.42 mmol) v methanolu (25 ml) byl přidán v jedné porci vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,137 ml, 35%, 1,56 mmol). Vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (10 min). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt metanolem (1x5 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (0,22 g, forma B).

Teplota tání 299 °C, následně rozklad.

‘H-NMR (DMSO-d₆): 9,37 (br.s., 2 H), 9,24 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 9,12 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 8,12 - 8,07 (m, 2 H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,76 - 7,63 (m, 4 H), 7,6 - 6,8 (br.s., 2 H),

7.42 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 3,59 - 3,49 (m, 4 H), 3,36 - 3,25 (m, 4 H) ppm.

Příklad 2: K vroucímu roztoku 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu (0,50 g, 1,42 mmol) v ethanolu (25 ml) byl přidán v jedné porci vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,137 ml, 35%, 1,56 mmol). Vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (10 min). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt etanolem (1x5 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (0,43 g, forma B).

-10CZ 31193 Ul

Příklad 3: K vroucímu roztoku 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin (0,50 g, 1,42 mmol) v propan-2-olu (25 ml) byl přidán v jedné porci vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,137 ml, 35%, 1,56 mmol). Vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (10 min). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt propan-2-olem (1x5 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (0,52 g, forma B).

Příklad 4: K vroucímu roztoku 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu (5,0 g, 14,1 mmol) v propan-2-olu (100 ml) byl přidán v jedné porci vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (1,18 ml, 35%, 13,4 mmol). Vzniklá suspenze byla zahřívána kvaru (15 h). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt propan-2-ole (1 x 25 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (5,1 g, forma B).

Příklad 5: K vroucímu roztoku 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu (15,0 g, 42 mmol) v propan-2-olu (600 ml) byl přidán v jedné porci vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (4,1 ml, 35%, 46 mmol). Vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (5 h). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt etanolem (2 x 75 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (15,1 g, forma B).

Přikládá: Vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,137 ml, 35%, 1,56 mmol) byl přidán v jedné porci ke směsi 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu (0,50 g, 1,42 mmol), dioxanu (20 ml) a vody (10 ml) při 20 °C. Směs byla zahřívána na 50 °C (10 min) a ochlazena na 25 °C. Vzniklá směs byla zahuštěna do sucha na vakuové odparce. Odparek byl dvakrát smíchán s toluenem (20 ml) a opětovně zahuštěn do sucha. Odparek byl smíchán s etanolem (20 ml) a vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (30 min). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt etanolem (2 x 10 ml). Po vysušení za vakua (50 °C, 1000 Pa) byla získána oranžová krystalická látka.

Forma C - 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid

Přikladl: Suspenze 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu (forma B, 100 mg) ve směsi dioxan/voda = 1/1 (1 ml) byla převedena na 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid (forma C) mícháním při teplotě 25 až 50 °C. Průběh konverze byl sledován pomocí práškové rentgenové difřakce a Ramanovy spektroskopie.

Teplota tání 299 °C, následně rozklad.

Příklad 2: Roztok 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochloridu (forma B, 0,8 g) ve směsi MeOH/voda = 9/1 (20 ml) byl nechán volně se odpařit za laboratorní teploty a atmosférického tlaku za vzniku světle žluté krystalické látky - 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochloridu (forma C).

Příklad 3: Roztok 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochloridu (forma D, 0,8 g) ve směsi MeOH/voda = 9/1 (20 ml) byl nechán volně se odpařit za laboratorní teploty a atmosférického tlaku za vzniku světle žluté krystalické látky - 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochloridu (forma C).

Forma D - 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yI)chinolin hydrochlorid

Příklad 1: Suspenze 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chmolin hydrochloridu (forma B, 100 mg) v metanolu (1 ml) byla převedena na 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid (forma D) mícháním při teplotě 25 až 50 °C. Průběh konverze byl sledován pomocí práškové rentgenové difřakce a Ramanovy spektroskopie.

Teplota tání 299 °C, následně rozklad.

Příklad 2: 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochlorid (forma B, 5,0 g) byl rozpuštěn ve směsi metanol/voda = 9/1 (70 ml). Roztok byl pomalu ochlazen na 0 °C za vzniku suspenze. Po ochlazení na 0 °C byl produkt odsát a promyt metanolem (1 x 25 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (3,9 g, forma D).

-11 CZ 31193 Ul

Forma V - 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin

Příklad 1: 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin (0,5 g) byl rozpuštěn za horka ve směsi acetonitrilu a vody (4:6 12 ml). Po filtraci byla směs nechána volně ochladit na 25 °C. Odsátím vyloučených krystalů byla získána žlutá krystalická látka (0,34 g).

Příklad 2: Suspenze 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin (forma II, 100 mg) ve vodě (1 ml) byla převedena na 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin (forma V) mícháním při teplotě 25 až 50 °C. Průběh konverze byl sledován pomocí práškové rentgenové difrakce a Ramanovy spektroskopie.

Forma VII - 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin

Příklad: 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin forma V (0,3 g) byl za vakua (p ~ 1000 Pa) zahříván na 50 °C (2 h). Průběh konverze byl sledován pomocí práškové rentgenové difrakce a Ramanovy spektroskopie.

Seznam analytických metod

Měřící parametry RTG: Např. Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka !4. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Claims (6)

1. Krystalická forma 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu vzorce 1.

2. Krystalická forma B 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu 6,4; 7,9; 10,0; 17,0; 20,0; 23,6 a 28,0° ± 0,2° 2-theta měřeném za použití záření CuKa.

3. Krystalická forma C 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu 7,3; 11,7; 14,4; 17,1; 19,2 a 24,9° ± 0,2° 2-theta měřeném za použití záření CuKa.

4. Krystalická forma D 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu 4,7; 9,4; 14,2; 19,0; 21,7 a 24,4° ± 0,2° ± 0,2° 2-theta měřeném za použití záření CuKa.

-12CZ 31193 Ul

5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.

6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že farmaceu5 tická kompozice je ve formě tablety.

6 výkresů