CZ31193U1 - Pevné formy 3-(fenylsuIfonyI)-8-(piperazin· l-yl)chinolinu hydrochloridu - Google Patents
Pevné formy 3-(fenylsuIfonyI)-8-(piperazin· l-yl)chinolinu hydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ31193U1 CZ31193U1 CZ2017-34171U CZ201734171U CZ31193U1 CZ 31193 U1 CZ31193 U1 CZ 31193U1 CZ 201734171 U CZ201734171 U CZ 201734171U CZ 31193 U1 CZ31193 U1 CZ 31193U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenylsulfonyl
- piperazin
- quinoline
- hydrochloride
- intepirdine
- Prior art date
Links
- BWLWNUQEZNYKAU-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-8-piperazin-1-ylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1N=C2C(N3CCNCC3)=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BWLWNUQEZNYKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- JJZFWROHYSMCMU-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-8-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C=1N=C2C(N3CCNCC3)=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JJZFWROHYSMCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229950009956 intepirdine Drugs 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- -1 benzylcarbonyl Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002065 inelastic X-ray scattering Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical group Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVUBGOYMBSEMA-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1COCCO1 XIVUBGOYMBSEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000000396 iron Nutrition 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- BXBPNSQUZBBTQT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CN(C)C(C)=O BXBPNSQUZBBTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Technické řešení se týká krystalických forem soli intepirdinu hydrochloridu vzorce 1, chemicky 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l -yl)chinolinu hydrochloridu.
(1)
Dosavadní stav techniky
3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid vzorce 2 (ozn. dále jako intepirdin), byl popsán jako látka s farmakologickou aktivitou v oblasti léčby nemocí centrální nervové souío stavy (WO 03 080 580).
Pevné a krystalické formy volné báze intepirdinu vzorce 2 byly popsány v patentových přihláškách WO 2003 080 580, WO 2005 040 124 a WO 2007 039 238. V patentové přihlášce
WO 2016 179 569 je zmíněno dalších šest obrázků se záznamem rentgenové práškové difrakce pevných forem intepirdinu volné báze, avšak nejsou zde žádné příklady, ve kterých by byly tyto uvedené formy jasně a úplně popsány, tak aby je odborník mohl uskutečnit.
CZ 31193 Ul
Z dosavadního stavu techniky zjevně nejsou známy krystalické formy intepirdinu hydrochloridu, s výhodou ve vysoce stabilní formě, které jsou vhodné k použití do farmaceutických kompozic a které by zvyšovaly biologickou dostupnost v těle pacienta oproti formám volné báze.
Podstata technického řešení
Cílem tohoto technického řešení jsou krystalické formy intepiridinu hydrochloridu. Všechny připravené formy intepiridinu hydrochloridu překvapivě vykazují vysokou stabilitu za běžných podmínek a také překvapivě vykazují vysokou teplotu tání (-299 °C) s následným rozkladem až při dalším ohřevu. Připravená sůl v různých polymorfních formách umožňuje snazší čistění intepirdinu od nepolárních nečistot. Velkou výhodou popsaných krystalických solí je možnost jejich použití při přípravě lékových forem a to zejména při přípravě lékových forem v kombinaci s dalšími farmaceuticky aktivními látkami, které jsou použity ve formě solí. Je možné tak zamezit případné nežádoucí interakci intepirdinu volné báze se solí, jako např. s donepezilem hydrochloridem a není nutná příprava vícevrstvých tablet, jako to bylo popsáno v patentové přihlášce WO 2016 179 569.
Dalším cílem tohoto technického řešení jsou krystalické formy intepirdinu volné báze.
Podrobný popis technického řešení
Předmětem technického řešení jsou čtyři krystalické formy intepirdinu hydrochloridu a jeho solvátu.
Popsané formy intepirdinu hydrochloridu vykazují překvapivě velmi výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti, jakou jsou například vysoká chemická a fyzikální stabilita, dobrá rozpustnost ve vodě. Dále tyto soli vykazují nízkou hygroskopicitu, přestože obvykle vážou nějaké množství vody. U formy B je obvykle vázánou 0,5 ekvivalentu vody a u formy D se jedná o 1,5 ekvivalentu vody.
R (5)
Příprava intepirdinu hydrochloridu a jeho polymorfů nebo solvátů není omezena jen na reakci čistého intepirdinu vzorce 2 s chlorovodíkem, ale lze jej s výhodou připravit jako součást výrobního procesu. Intepirdin hydrochlorid jde s výhodou připravit reakcí N-Boc derivátu intepirdinu vzorce 3 s vodným roztokem nebo nevodným roztokem chlorovodíku v rozpouštědle uvedených výše, kdy dochází nejdříve k odstoupení chránící skupiny působením chlorovodíku. N-Methyl derivát vzorce 4 je nejprve převeden na /V-etylkarbonyl, který se rozloží působením chlorovodíku na intepirdinu hydrochlorid vzroce 1. Příprava intepirdinu hydrochloridu může být s výhodou součástí procesu, kdy se vychází z jV-substituovaného intepirdinu vzorce 5, kde substituent může být libovolná chránící skupina, která se dá s výhodou odbourat působením chlorovodíku (např. terc.-butylkarbonyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, trimethylsilyl, terc.-butyl(methyl)silyl a další) nebo skupiny jednoduše odbouratelné hydrogenací (např. benzyl, difenylmethyl, benzylkarbonyl a další).
Popsané pevné formy hydrochloridu intepirdinu se dají s výhodou připravit reakcí intepirdinu s vhodným zdrojem chlorovodíku v různých rozpouštědlech, jako jsou s výhodou voda a alkoholy (např. metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, pentanol a dalších) nebo alkoholy ve
-2CZ 31193 Ul směsi s vodou a dále pak v esterech karboxylových kyselin (metylacetát, etylacetát, propylacetát, isopropylacetát, butylacetát, isobutylacetát, amylacetatá, dimethylkarbonát, diethylkarbonát a dalších), aromátech (benzen, toluen, o-xylén, m-xylén, /i-xylén, různé směsi o-, m- a jo-xylénu, mesitylen, anisol, chlorbenzen, α,α,α-trifluortoluen a dalších), halogenovaných rozpouštědlech (např. dichlormetan, chloroform a dalších), etherech (např. diethylether, terc.-butyl(methyl)ether, cyklopentyl(methyl)ether, tetrahydrofíiran, 2-methyltetrahydroíuran, dioxan a dalších), polárních rozpouštědlech (AUV-dimethylformamid, 7V,V-dimethylacetamid dimethylsulfoxid, sulfolan a dalších) a případně v různých kombinacích všech rozpouštědel uvedených výše a to v kombinacích dvousložkových, tak i v kombinacích více složkových.
Jako zvláště vhodný zdroj chlorovodíku je možné použít koncentrovanou nebo zředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Dále lze použít různé roztoky chlorovodíku v nevodných rozpouštědlech, které jsou uvedené výše ve výčtu vhodných rozpouštědel pro krystalizaci, ale jejich seznam není omezen jen na přímo uvedené (např. v alkoholech jako metanol, etanol, ispropanol a dalších, esterech karboxylových kyselin jako metylacetát, etylacetát, isopropylacetát a dalších, etherech jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dalších). Další možností je použití plynného chlorovodíku, který se zavádí přímo do reakční směsi.
Hydrochloridy intepirdinu lze připravit za různých teplotních podmínek, s výhodou v rozsahu teplot od laboratorní teploty až po teplotu varu použitého rozpouštědla nebo směsi použitých rozpouštědel, ale tento rozsah je směrem k nižším teplotám omezen jen teplotou tání použitého rozpouštědla nebo použitou směsí rozpouštědel.
Příprava popsaných polymorfů intepirdinu hydrochloridu není omezena jen jako součást procesu zahrnující reakci chlorovodíku s intepirdinem, ale jednotlivé polymorfy se dají vzájemně převést za vhodných podmínek, jako je např. použité rozpouštědlo a krystalizační teplota. Formu B je s výhodou možné připravit za varu nebo teploty blízké teplotě varu, např. methanolu, ethanolu, isopropanolu, propanolu, butanolu, pentanolu nebo v uvedených alkoholech s malým množstvím vody typicky pod 10 %, tímto však není omezena použitelnost rozpouštědel uvedených výše. Formu C je možné s výhodou připravit ve vodě nebo v rozpouštědlech mísitelných s vodou jako jsou alkoholy, dioxan dimethylsulfoxid, dimethylformamid a další. Tímto však není omezena použitelnost rozpouštědel uvedených výše. Obsah vody je obvykle vhodné mít vyšší než 10 %. Formu D je možné s výhodou připravit zejména v methanolu nebo směsích methanolu s vodou nebo s jinými s methnolem mísitelnými rozpouštědly, tímto však není omezena použitelnost rozpouštědel uvedených výše. Ethanolový solvát je možné s výhodou připravit z ethanolu nebo bezvodném ethanolu nebo etanolu v kombinaci s rozpouštědly v methanolu mísitelnými nebo omezeně mísitelnými jako jsou např. tetrahydrofuran, toluen, dioxan, ethylacetát, diethylacetát a z dalších rozpouštědel uvedených výše.
Dále jsou předmětem technického řešení dvě pevné formy intepirdinu volné báze. Forma V volné báze intepirdinu je výhodná zejména pro čištění od látek nerozpustných nebo omezeně rozpustných nebo naopak dobře a velmi dobře rozpustných ve vodě. Forma Vlije stabilní pevná forma, která vzniká vysušením hydratované formy V za mírných podmínek.
Předmětem technického řešení je krystalická forma sol vátu intepirdinu hydrochloridu s ethanolem 1:1 charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 8,7; 11,8; 19,1; 22,6; 23,4 a 26,0° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
Tab. 1: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající soli 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochloridu ethanolovému solvátu 1:1
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 3 | 8,03 | 10,995 | 8,0 |
| 4 | 8,74 | 10,108 | 100,0 |
-3CZ 31193 Ul
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 5 | 9,21 | 9,596 | 3,9 |
| 9 | 11,82 | 7,482 | 42,0 |
| 11 | 13,36 | 6,623 | 2,9 |
| 13 | 14,37 | 6,160 | 4,0 |
| 15 | 15,52 | 5,704 | 9,1 |
| 16 | 15,97 | 5,547 | 20,3 |
| 17 | 16,35 | 5,418 | 16,4 |
| 18 | 17,37 | 5,100 | 4,5 |
| 20 | 17,99 | 4,927 | 25,2 |
| 21 | 18,16 | 4,881 | 22,3 |
| 23 | 18,66 | 4,751 | 15,2 |
| 24 | 19,13 | 4,636 | 53,0 |
| 26 | 19,61 | 4,524 | 5,5 |
| 28 | 20,46 | 4,337 | 6,2 |
| 29 | 20,66 | 4,296 | 4,9 |
| 31 | 21,16 | 4,196 | 8,1 |
| 32 | 21,73 | 4,087 | 17,6 |
| 33 | 22,61 | 3,930 | 58,1 |
| 34 | 23,43 | 3,794 | 70,6 |
| 36 | 24,63 | 3,612 | 5,9 |
| 39 | 26,00 | 3,424 | 64,7 |
| 41 | 26,86 | 3,316 | 13,5 |
| 42 | 27,35 | 3,258 | 19,8 |
| 43 | 27,62 | 3,228 | 19,3 |
| 44 | 28,41 | 3,139 | 7,3 |
| 45 | 28,86 | 3,091 | 6,0 |
| 46 | 29,31 | 3,045 | 4,8 |
| 47 | 29,49 | 3,027 | 7,0 |
| 50 | 30,55 | 2,923 | 4,8 |
| 52 | 32,18 | 2,780 | 9,9 |
| 58 | 34,92 | 2,567 | 7,1 |
Předmětem technického řešení je dále krystalická forma B intepirdinu hydrochloridu charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 6,4; 7,9; 10,0; 17,0; 20,0; 23,6 a 28,0° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
-4CL 31193 Ul
Tab. 2: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající soli 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yljchinolinu hydrochloridu forma B
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 3 | 5,58 | 15,816 | 28,9 |
| 4 | 5,77 | 15,306 | 10,5 |
| 5 | 6,37 | 13,854 | 97,9 |
| 6 | 7,94 | 11,119 | 73,5 |
| 7 | 10,03 | 8,816 | 100,0 |
| 8 | 11,36 | 7,783 | 9,8 |
| 9 | 11,68 | 7,568 | 5,2 |
| 10 | 12,36 | 7,154 | 24,8 |
| 12 | 12,89 | 6,860 | 14,0 |
| 15 | 14,01 | 6,317 | 30,1 |
| 17 | 14,84 | 5,967 | 19,1 |
| 19 | 15,78 | 5,611 | 7,6 |
| 20 | 15,99 | 5,539 | 11,6 |
| 21 | 16,44 | 5,388 | 20,0 |
| 22 | 16,98 | 5,219 | 76,4 |
| 24 | 17,39 | 5,095 | 21,0 |
| 25 | 17,85 | 4,964 | 34,4 |
| 27 | 18,64 | 4,757 | 42,1 |
| 28 | 19,08 | 4,649 | 21,7 |
| 29 | 19,99 | 4,438 | 83,1 |
| 30 | 20,21 | 4,390 | 82,4 |
| 31 | 20,86 | 4,256 | 12,1 |
| 35 | 22,71 | 3,913 | 8,5 |
| 37 | 23,65 | 3,759 | 53,5 |
| 40 | 25,24 | 3,526 | 22,3 |
| 41 | 25,48 | 3,493 | 13,3 |
| 42 | 25,90 | 3,438 | 14,2 |
| 47 | 28,04 | 3,180 | 19,8 |
| 48 | 28,70 | 3,108 | 8,6 |
| 49 | 29,52 | 3,024 | 8,4 |
| 51 | 30,18 | 2,959 | 4,5 |
| 52 | 30,51 | 2,928 | 4,4 |
-5CZ 31193 Ul
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 53 | 31,66 | 2,823 | 6,5 |
| 54 | 32,02 | 2,793 | 4,4 |
| 55 | 32,50 | 2,753 | 5,6 |
| 56 | 32,92 | 2,719 | 6,1 |
| 59 | 34,18 | 2,621 | 4,4 |
| 60 | 34,83 | 2,574 | 4,0 |
| 61 | 35,18 | 2,549 | 3,4 |
| 63 | 36,11 | 2,485 | 3,9 |
| 65 | 36,98 | 2,429 | 3,2 |
Předmětem technického řešení je krystalická forma C intepirdinu hydrochloridu charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,3; 11,7; 14,4; 17,1; 19,2 a 24,9° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
Tab. 3: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající soli 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l5 -yljchinolinu hydrochloridu forma C
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 5 | 7,31 | 12,085 | 100,0 |
| 6 | 7,59 | 11,644 | 88,4 |
| 7 | 9,63 | 9,172 | 19,1 |
| 10 | 11,68 | 7,572 | 29,9 |
| 11 | 12,38 | 7,144 | 14,1 |
| 12 | 12,96 | 6,826 | 5,5 |
| 14 | 13,91 | 6,361 | 12,1 |
| 15 | 14,42 | 6,137 | 69,4 |
| 16 | 15,13 | 5,852 | 21,8 |
| 18 | 15,90 | 5,568 | 24,3 |
| 20 | 17,11 | 5,177 | 52,2 |
| 21 | 17,45 | 5,079 | 36,7 |
| 22 | 18,20 | 4,871 | 44,4 |
| 23 | 18,71 | 4,738 | 37,9 |
| 25 | 19,21 | 4,616 | 32,6 |
| 27 | 19,85 | 4,468 | 27,3 |
| 28 | 20,20 | 4,394 | 27,7 |
-6CZ 31193 Ul
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 33 | 21,75 | 4,083 | 19,4 |
| 34 | 22,30 | 3,984 | 9,0 |
| 37 | 23,97 | 3,710 | 23,1 |
| 39 | 24,95 | 3,566 | 41,3 |
| 42 | 27,00 | 3,299 | 16,7 |
| 43 | 27,46 | 3,245 | 17,5 |
| 44 | 27,83 | 3,203 | 24,3 |
| 50 | 32,84 | 2,725 | 4,6 |
Předmětem technického řešení je krystalická forma D intepirdinu hydrochloridu charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 4,7; 9,4; 14,2; 19,0; 21,7 a 24,4° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
Tab. 4: RTG - Charakteristické difrakČní píky odpovídající soli 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l5 -yl)chinolinu hydrochloridu forma D
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 1 | 4,70 | 18,804 | 60,6 |
| 2 | 6,36 | 13,882 | 54,6 |
| 4 | 7,56 | 11,682 | 10,2 |
| 6 | 9,44 | 9,364 | 100,0 |
| 7 | 11,87 | 7,447 | 18,9 |
| 12 | 14,17 | 6,244 | 88,6 |
| 14 | 16,05 | 5,519 | 9,7 |
| 15 | 16,49 | 5,371 | 11,1 |
| 16 | 16,75 | 5,290 | 13,8 |
| 18 | 17,65 | 5,022 | 14,5 |
| 19 | 18,01 | 4,921 | 10,8 |
| 20 | 18,46 | 4,802 | 6,3 |
| 21 | 18,95 | 4,678 | 40,1 |
| 24 | 20,23 | 4,385 | 27,3 |
| 26 | 21,66 | 4,100 | 29,2 |
| 29 | 23,41 | 3,798 | 10,0 |
| 32 | 24,44 | 3,640 | 34,7 |
| 33 | 24,93 | 3,569 | 21,6 |
-7CZ 31193 Ul
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 35 | 26,27 | 3,389 | 5,2 |
| 36 | 26,57 | 3,352 | 9,7 |
| 37 | 26,89 | 3,313 | 15,4 |
| 38 | 27,28 | 3,266 | 9,2 |
| 40 | 28,60 | 3,119 | 5,6 |
| 41 | 29,08 | 3,069 | 3,4 |
| 44 | 30,48 | 2,930 | 4,3 |
Předmětem technického řešení je krystalická forma V intepirdinu volné báze charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,4; 14,1; 16,3; 18,5; 20,2; 24,5 a 26,0° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
Tab. 5: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l5 -yl)chinolinu forma V
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 2 | 7,37 | 11,985 | 100,0 |
| 4 | 9,20 | 9,606 | 4,8 |
| 7 | 13,73 | 6,446 | 8,9 |
| 8 | 14,08 | 6,284 | 32,3 |
| 9 | 14,85 | 5,962 | 8,6 |
| 10 | 15,34 | 5,772 | 3,2 |
| 11 | 16,28 | 5,440 | 26,5 |
| 13 | 17,31 | 5,119 | 5,3 |
| 14 | 18,07 | 4,905 | 3,1 |
| 15 | 18,50 | 4,792 | 13,0 |
| 18 | 20,21 | 4,391 | 9,2 |
| 19 | 20,57 | 4,315 | 5,8 |
| 22 | 21,80 | 4,073 | 5,4 |
| 27 | 24,32 | 3,657 | 6,5 |
| 28 | 24,54 | 3,624 | 10,1 |
| 32 | 25,96 | 3,430 | 6,3 |
| 33 | 26,76 | 3,329 | 1,6 |
| 34 | 27,31 | 3,263 | 1,1 |
| 35 | 27,72 | 3,216 | 1,9 |
-8CZ 31193 Ul
| 36 | 28,03 | 3,180 | 1,5 |
| 37 | 28,28 | 3,153 | 1,2 |
| 38 | 28,74 | 3,104 | 2,1 |
| 46 | 32,77 | 2,730 | 2,4 |
Předmětem technického řešení je krystalická forma VII intepirdinu volné báze charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,3; 9,5; 14,0; 16,2; 18,3; 21,6 a 24,5° ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
Tab. 6: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l5 -yljchinolinu forma VII
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 2 | 7,3152 | 12,07491 | 100 |
| 3 | 9,061 | 9,75189 | 23,74 |
| 4 | 9,5198 | 9,28289 | 25,82 |
| 8 | 12,6681 | 6,98207 | 9,38 |
| 10 | 13,9931 | 6,32379 | 89,88 |
| 11 | 14,4592 | 6,12097 | 28,7 |
| 12 | 14,8072 | 5,97788 | 16,56 |
| 13 | 15,33 | 5,77519 | 36,08 |
| 14 | 15,7563 | 5,61989 | 28,67 |
| 15 | 16,1711 | 5,47663 | 59,24 |
| 17 | 16,9576 | 5,22436 | 49,04 |
| 19 | 17,9623 | 4,93436 | 23,58 |
| 20 | 18,3431 | 4,83275 | 56,68 |
| 21 | 18,7999 | 4,71637 | 22,98 |
| 22 | 19,3215 | 4,59019 | 8,13 |
| 23 | 20,1613 | 4,40086 | 24,85 |
| 24 | 20,6065 | 4,30676 | 8,74 |
| 25 | 21,6467 | 4,10211 | 28,57 |
| 26 | 22,7545 | 3,90484 | 19,23 |
| 27 | 23,076 | 3,85115 | 18,91 |
| 28 | 23,7907 | 3,73705 | 11 |
| 30 | 24,5304 | 3,62602 | 58,78 |
| 31 | 25,8428 | 3,44477 | 32,59 |
| 32 | 26,711 | 3,33474 | 13,41 |
| 34 | 28,203 | 3,16162 | 10,07 |
-9CZ 31193 Ul
| Číslo | Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 36 | 29,1906 | 3,05687 | 6,99 |
| 39 | 32,8321 | 2,72566 | 6,24 |
Objasnění výkresů
Obr. 1: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochlorid ethanolový solvát 1:1
Obr. 2: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochlorid forma B Obr. 3: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochlorid forma C Obr. 4: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochlorid forma D Obr. 5: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu forma V Obr. 6: RTG záznam, 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu forma VII Příklady uskutečnění technického řešení
Následující příklady mají za cíl dále osvětlit technické řešení, aniž by omezovaly jeho rozsah.
3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid ethanolový solvát 1:1
Přikladl: Směs tere-butyl 4-(3-(fenylsulfonyl)chinolin-8-yl)piperazin-l-karboxylátu (3,57 g, 7,87 mmol), dioxanu (20 ml) a vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (4 M, 20 ml, 80 mmol) byla míchána při 25 °C 22 h. Vzniklá směs byla zahuštěna do sucha na vakuové odparce. Odparek byl dvakrát smíchán s toluenem (40 ml) a opětovně zahuštěn do sucha. Odparek byl smíchán s etanolem (40 ml) a vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (5 min). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt etanolem (2 x 10 ml). Po vysušení za vakua (50 °C, 1000 Pa) byla získána oranžová krystalická látka.
Teplota tání 299 °C, následně rozklad.
'H-NMR (DMSO-d6): 9,37 (br.s., 2 H), 9,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,12-8,07 (m, 2 H), 7,86 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,76 - 7,63 (m, 4 H), 7,6 - 6,8 (br.s., 2 H),
7.42 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 3,59 - 3,49 (m, 4 H), 3,44 (q, J= 7,0 Hz, 2 H), 3,36 - 3,25 (m, 4 H), 1,05 (t, J- 7,0 Hz, 3 H) ppm.
Forma B - 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid
Přikladl: K vroucímu roztoku 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu (0,50 g,
1.42 mmol) v methanolu (25 ml) byl přidán v jedné porci vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,137 ml, 35%, 1,56 mmol). Vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (10 min). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt metanolem (1x5 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (0,22 g, forma B).
Teplota tání 299 °C, následně rozklad.
‘H-NMR (DMSO-d6): 9,37 (br.s., 2 H), 9,24 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 9,12 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 8,12 - 8,07 (m, 2 H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,76 - 7,63 (m, 4 H), 7,6 - 6,8 (br.s., 2 H),
7.42 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 3,59 - 3,49 (m, 4 H), 3,36 - 3,25 (m, 4 H) ppm.
Příklad 2: K vroucímu roztoku 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu (0,50 g, 1,42 mmol) v ethanolu (25 ml) byl přidán v jedné porci vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,137 ml, 35%, 1,56 mmol). Vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (10 min). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt etanolem (1x5 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (0,43 g, forma B).
-10CZ 31193 Ul
Příklad 3: K vroucímu roztoku 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin (0,50 g, 1,42 mmol) v propan-2-olu (25 ml) byl přidán v jedné porci vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,137 ml, 35%, 1,56 mmol). Vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (10 min). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt propan-2-olem (1x5 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (0,52 g, forma B).
Příklad 4: K vroucímu roztoku 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu (5,0 g, 14,1 mmol) v propan-2-olu (100 ml) byl přidán v jedné porci vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (1,18 ml, 35%, 13,4 mmol). Vzniklá suspenze byla zahřívána kvaru (15 h). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt propan-2-ole (1 x 25 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (5,1 g, forma B).
Příklad 5: K vroucímu roztoku 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu (15,0 g, 42 mmol) v propan-2-olu (600 ml) byl přidán v jedné porci vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (4,1 ml, 35%, 46 mmol). Vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (5 h). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt etanolem (2 x 75 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (15,1 g, forma B).
Přikládá: Vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,137 ml, 35%, 1,56 mmol) byl přidán v jedné porci ke směsi 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu (0,50 g, 1,42 mmol), dioxanu (20 ml) a vody (10 ml) při 20 °C. Směs byla zahřívána na 50 °C (10 min) a ochlazena na 25 °C. Vzniklá směs byla zahuštěna do sucha na vakuové odparce. Odparek byl dvakrát smíchán s toluenem (20 ml) a opětovně zahuštěn do sucha. Odparek byl smíchán s etanolem (20 ml) a vzniklá suspenze byla zahřívána k varu (30 min). Po ochlazení na 25 °C byl produkt odsát a promyt etanolem (2 x 10 ml). Po vysušení za vakua (50 °C, 1000 Pa) byla získána oranžová krystalická látka.
Forma C - 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid
Přikladl: Suspenze 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu (forma B, 100 mg) ve směsi dioxan/voda = 1/1 (1 ml) byla převedena na 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid (forma C) mícháním při teplotě 25 až 50 °C. Průběh konverze byl sledován pomocí práškové rentgenové difřakce a Ramanovy spektroskopie.
Teplota tání 299 °C, následně rozklad.
Příklad 2: Roztok 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochloridu (forma B, 0,8 g) ve směsi MeOH/voda = 9/1 (20 ml) byl nechán volně se odpařit za laboratorní teploty a atmosférického tlaku za vzniku světle žluté krystalické látky - 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochloridu (forma C).
Příklad 3: Roztok 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochloridu (forma D, 0,8 g) ve směsi MeOH/voda = 9/1 (20 ml) byl nechán volně se odpařit za laboratorní teploty a atmosférického tlaku za vzniku světle žluté krystalické látky - 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochloridu (forma C).
Forma D - 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yI)chinolin hydrochlorid
Příklad 1: Suspenze 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chmolin hydrochloridu (forma B, 100 mg) v metanolu (1 ml) byla převedena na 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochlorid (forma D) mícháním při teplotě 25 až 50 °C. Průběh konverze byl sledován pomocí práškové rentgenové difřakce a Ramanovy spektroskopie.
Teplota tání 299 °C, následně rozklad.
Příklad 2: 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolinu hydrochlorid (forma B, 5,0 g) byl rozpuštěn ve směsi metanol/voda = 9/1 (70 ml). Roztok byl pomalu ochlazen na 0 °C za vzniku suspenze. Po ochlazení na 0 °C byl produkt odsát a promyt metanolem (1 x 25 ml). Po vysušení přes noc (25 °C, 1000 Pa) byla získána světle žlutá krystalická látka (3,9 g, forma D).
-11 CZ 31193 Ul
Forma V - 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin
Příklad 1: 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin (0,5 g) byl rozpuštěn za horka ve směsi acetonitrilu a vody (4:6 12 ml). Po filtraci byla směs nechána volně ochladit na 25 °C. Odsátím vyloučených krystalů byla získána žlutá krystalická látka (0,34 g).
Příklad 2: Suspenze 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin (forma II, 100 mg) ve vodě (1 ml) byla převedena na 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin (forma V) mícháním při teplotě 25 až 50 °C. Průběh konverze byl sledován pomocí práškové rentgenové difrakce a Ramanovy spektroskopie.
Forma VII - 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin
Příklad: 3-(Fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin forma V (0,3 g) byl za vakua (p ~ 1000 Pa) zahříván na 50 °C (2 h). Průběh konverze byl sledován pomocí práškové rentgenové difrakce a Ramanovy spektroskopie.
Seznam analytických metod
Měřící parametry RTG: Např. Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka !4. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Claims (6)
1. Krystalická forma 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu vzorce 1.
2. Krystalická forma B 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu 6,4; 7,9; 10,0; 17,0; 20,0; 23,6 a 28,0° ± 0,2° 2-theta měřeném za použití záření CuKa.
3. Krystalická forma C 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu 7,3; 11,7; 14,4; 17,1; 19,2 a 24,9° ± 0,2° 2-theta měřeném za použití záření CuKa.
4. Krystalická forma D 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu 4,7; 9,4; 14,2; 19,0; 21,7 a 24,4° ± 0,2° ± 0,2° 2-theta měřeném za použití záření CuKa.
-12CZ 31193 Ul
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu 3-(fenylsulfonyl)-8-(piperazin-l-yl)chinolin hydrochloridu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že farmaceu5 tická kompozice je ve formě tablety.
6 výkresů
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-34171U CZ31193U1 (cs) | 2017-10-03 | 2017-10-03 | Pevné formy 3-(fenylsuIfonyI)-8-(piperazin· l-yl)chinolinu hydrochloridu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-34171U CZ31193U1 (cs) | 2017-10-03 | 2017-10-03 | Pevné formy 3-(fenylsuIfonyI)-8-(piperazin· l-yl)chinolinu hydrochloridu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ31193U1 true CZ31193U1 (cs) | 2017-11-14 |
Family
ID=60324296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-34171U CZ31193U1 (cs) | 2017-10-03 | 2017-10-03 | Pevné formy 3-(fenylsuIfonyI)-8-(piperazin· l-yl)chinolinu hydrochloridu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ31193U1 (cs) |
-
2017
- 2017-10-03 CZ CZ2017-34171U patent/CZ31193U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2899926T3 (es) | Procedimiento para preparar derivados de quinolin-2-il-fenilamina y sus sales | |
| KR101631143B1 (ko) | 축합 복소환 유도체의 염 및 그 결정 | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| WO2012061469A2 (en) | Crystalline forms of pralatrexate | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| US10071999B2 (en) | Crystalline forms of (3-amino-oxetan-3-ylmethyl)-[2-(5,5-dioxo-5,6,7,9-tetrahydro-5lambda*6*-thia-8-aza-benzocyclohepten-8-yl)-6-methyl-quinazolin-4-yl]-amine | |
| US20200199125A1 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
| CZ306598B6 (cs) | Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu | |
| WO2014121901A1 (en) | Polymorphic forms | |
| AU2021277593A1 (en) | Solid forms of [(1 S)-1 -[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-te trahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| CN109384767B (zh) | 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体 | |
| US20180111915A1 (en) | Novel Polymorphic Form X of Nilotinib Dihydrochloride Hydrate | |
| WO2015198249A1 (en) | Process for preparation of bosutinib | |
| CZ31193U1 (cs) | Pevné formy 3-(fenylsuIfonyI)-8-(piperazin· l-yl)chinolinu hydrochloridu | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| US12012420B2 (en) | Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| US12012421B2 (en) | Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| US20240300899A1 (en) | A quinolone compound in solid forms and processes for the preparation thereof | |
| AU2018298154B2 (en) | Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
| US20230064976A1 (en) | Amorphous form or crystalline form of 2-indolinolinololylspironone compounds or their salts, solvent complexes | |
| KR20200029751A (ko) | 보티옥세틴 니코티네이트 및 이의 제조방법 | |
| KR102355955B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 응용 | |
| JP2018509467A (ja) | １，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの塩形態、結晶形態及びその調製方法と中間体 | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| WO2020023435A1 (en) | Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20171114 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20211003 |