KR101631143B1 - 축합 복소환 유도체의 염 및 그 결정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산의 용해성을 개량하는 것을 과제로 한다. 본 발명은 우수한 용해성 및 보존안정성을 갖는 식 (A)의 콜린염을 제공한다.
Figure 112012066801233-pct00005

Description

축합 복소환 유도체의 염 및 그 결정{SALT OF FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND CRYSTAL THEREOF}
본 발명은, 성선자극 호르몬 방출 호르몬 길항 작용을 갖고, 전립선 비대증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경곤란증 등의 성 호르몬 의존성 질환의 예방 혹은 치료제 등으로서 유용한, 식:
Figure 112012066801233-pct00001
로 표시되는 화합물(화학명: 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산·콜린 염; 이하, 「화합물 (A)」라고 칭함)에 관한 것이다.
성선 자극 호르몬 방출 호르몬 길항 작용을 갖고, 전립선 비대증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경곤란증 등의 성 호르몬 의존성 질환의 예방 혹은 치료제 등으로서 유용한, 식:
Figure 112012066801233-pct00002
로 표시되는 화합물(이하, 「화합물 (B)」라고 칭함)이 특허문헌 1에 개시되어 있다. 염에 대해서는, 약리학적으로 허용되는 염으로서의 일반적인 기재가 있을 뿐이며, 화합물 (B)의 염에 대해서는 구체적으로 보고되어 있지 않다.
국제공개 제2007/046392호 팜플렛
본 발명자들이 예의 검토한 결과, 특허문헌 1 기재의 화합물 (B)는 비정질 또는 결정인 것이 확인되었다. 비정질은, 예를 들면, 공업적으로 일정한 품질로 단리, 정제하는 것이 어려운 면이 있어, 의약품 원체로서는 일반적으로 결정이 요망되고 있다. 그렇지만, 화합물 (B)의 결정에서는, 하기의 시험예(포화 용해도 시험)에서 기재된 바와 같이, 용해성에 문제가 있다. 용해성이 나쁜 경우, 그 약물 흡수성이 문제가 되는 경우가 많고, 또한, 의약품으로서 사용하기 위해서는 제제적인 연구가 필요하게 되는 경우도 있다. 그 때문에, 화합물 (B)를 의약품 원체로서 사용하기 위해서는 용해성의 개량이 요구된다.
본 발명자들은, 상기 과제를 감안하여, 예의 검토한 결과, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산·콜린 염이 극히 우수한 용해성을 갖고, 게다가 양호한 보존 안정성을 가지고 있으므로, 의약품 원체로서 적합한 화합물인 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은,
(1) 상기의 식 (A)로 표시되는 화합물;
(2) 결정성인, 상기 (1) 기재의 화합물;
(3) 분말 X선 회절도에 있어서, 회절각(2θ(°))으로서 7.1, 11.5, 19.4, 20.3, 21.5, 22.0, 22.6, 23.5 및 26.2에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 기재의 화합물;
(4) 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에 있어서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 155.8, 149.8, 145.3, 118.0, 113.7, 111.6, 110.3, 98.1, 69.8, 58.7, 57.1 및 55.5에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 기재의 화합물;
(5) 19F 고체 NMR 스펙트럼 차트에 있어서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 -131.6, -145.2 및 -151.8에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 기재의 화합물;
(6) 시차열분석 차트에 있어서, 213℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 (2)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 화합물;
(7) 상기 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물;
(8) 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 길항제인, 상기 (7) 기재의 의약 조성물;
(9) 성 호르몬 의존성 질환의 예방 혹은 치료제, 생식조절제, 피임약, 배란유발제 또는 성 호르몬 의존성 암 수술 후 재발예방제인, 상기 (7) 기재의 의약 조성물;
(10) 성 호르몬 의존성 질환의 예방 혹은 치료제, 생식조절제, 피임약, 배란유발제 또는 성 호르몬 의존성 암 수술 후 재발예방제를 제조하기 위한, 상기 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 사용.
(11) 상기 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 성 호르몬 의존성 질환의 예방 혹은 치료 방법, 생식조절 방법, 피임 방법, 배란유발 방법 또는 성 호르몬 의존성 암 수술 후 재발 예방 방법; 등에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 (A)는 극히 양호한 용해성 및 경구 흡수성을 갖는다. 또한 극히 양호한 결정성을 갖고, 보존안정성, 유동성이 우수하고, 예를 들면, 제제화에 있어서 취급하기 쉬운 화합물이다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 화합물 (A)의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 회절강도(Counts)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ(°))을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 얻어진 화합물 (A)의 TG-DTA 측정도이다. 세로축(좌)은 열중량(TG) 곡선에 있어서의 중량(%)을 나타내고, 세로축(우)은 시차열분석(DTA) 곡선에 있어서의 열유속(μV)을 나타내고, 가로축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 얻어진 화합물 (A)의 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트이다. 세로축은 강도를 나타내고, 가로축은 화학 시프트값(δ(ppm))을 나타낸다.
도 4는 비교예 1에서 얻어진 화합물 (B)의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 회절강도(Counts)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ(°))을 나타낸다.
도 5는 실시예 1에서 얻어진 화합물 (A)의 19F 고체 NMR 스펙트럼 차트이다. 세로축은 강도를 나타내고, 가로축은 화학 시프트값(δ(ppm))을 나타낸다.
본 발명의 화합물 (A)는, 예를 들면, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 예를 들면, 특허문헌 1에 기재된 방법 또는 그것에 준거한 방법에 따라 제조할 수 있는 유리체인 화합물 (B)와, 등량(1.0당량) 또는 소량 과잉의 수산화콜린을 적당한 용매 중에 혼합하고, 가열하에 용해 후, 필요에 따라 적당하게 용매를 농축 또는 첨가하고, 냉각함으로써 석출한 화합물 (A)를 단리함으로써 제조할 수 있다. 또한 동일한 용매를 사용하여 화합물 (A)를 재결정에 의해 정제할 수도 있다.
용매로서는 염 형성을 방해하지 않는 용매이면 되고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 등의 알코올류나 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르 등의 에테르류 등의 유기 용매나 물, 이것들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 (A)은 전립선 비대증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경곤란증, 다낭포성 난소 증후군, 홍반성 낭창, 다모증, 소인증, 수면장애, 여드름, 독두증, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장 증후군, 전립선암, 자궁암, 난소암, 유방암, 하수체 종양 등의 성 호르몬 의존성 질환의 예방 혹은 치료제, 생식조절제, 피임약, 배란유발제 또는 성 호르몬 의존성 암 수술 후 재발예방제 등으로서 극히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물 (A)와 일반적으로 사용되고 있는 제제 담체를 적당히 혼합함으로써 의약 조성물을 조제할 수 있다.
제제 담체는, 후술하는 투여 형태에 따라, 적당히, 조합하여 사용하면 되고, 예를 들면, 유당 등의 부형제; 스테아르산마그네슘 등의 활택제; 카르복시메틸셀룰로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 결합제; 마크로골 등의 계면활성제; 탄산수소나트륨 등의 발포제; 시클로덱스트린 등의 용해보조제; 시트르산 등의 산미제; 에데트산나트륨 등의 안정화제; 인산염 등의 pH 조정제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물의 투여 형태로서는, 예를 들면, 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제 등의 경구 투여제; 주사제, 첩부제, 좌제 등의 비경구 투여제 등을 들 수 있고, 경구 투여제가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 (A)가 성인 1일당, 경구 투여제에서는 0.1∼1000mg, 주사제에서는 0.01∼100mg의 범위에서 투여되도록, 상기 제제를 제조하는 것이 바람직하다.
(실시예)
본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 시험예를 사용하여, 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것들의 내용에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
화합물 (A)
3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산(3.07g)과 46% 수산화콜린 수용액(1.64g)을 1-프로판올과 물의 약 1대1(체적비)의 혼합 용액(30mL)에 현탁하고, 15분간 60℃에서 가열 교반했다. 60℃에서 1-프로판올(30mL)을 가하고, 실온하에 1시간 교반한 후, 빙냉하에 1시간 교반했다. 석출물을 여과하여 취한 후, 1-프로판올(1mL)로 2회 세정하고, 얻어진 고체를 감압하에 40℃에서 건조하여, 화합물 (A)(2.93g)를 얻었다. 또한 당해 화합물을 1-프로판올과 물의 약 1대1의 혼합용매(체적비)(30mL)에 60℃에서 가열 교반한 후, 열간 여과하여 얻어진 용액에 1-프로판올(30mL)을 가하고, 실온까지 냉각하고, 1시간 교반한 후, 빙냉하에 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 1-프로판올과 물의 약 3대1(체적비)의 혼합용매(1mL)로 2회 세정했다. 얻어진 결정을 4일간 풍건하여, 화합물 (A)(2.16g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)(δ(ppm)): 3.10(9H, s), 3.35-3.45(2H, m), 3.70-3.90(8H, m), 4.95(2H, s), 5.47(1H, brs), 6.44(1H, s), 6.85-6.95(1H, m), 7.05(1H, d, J=11.5Hz), 7.11(1H, d, J=7.4Hz), 7.48(1H, dd, J=9.7Hz,19.5Hz), 11.14(1H, brs)
얻어진 화합물 (A)에 대하여, 분말 X선 회절, 열분석, 13C 고체 NMR 스펙트럼 및 19F 고체 NMR 스펙트럼을 이하의 조건으로 측정하고, 각 데이터를 얻었다.
분말 X선 회절에 대해서는, 결정을 유발 분쇄한 후, 분말 X선 회절 장치 X’Pert Pro MPD(스펙트리스 가부시키가이샤 파나리티칼 지교부)를 사용하여 측정했다(반사법; CuKα선, 관 전압 45kV, 관 전류 40mA).
얻어진 회절도를 도 1에 나타내고, 상대강도가 약 20% 이상인 피크의 회절각(2θ(°)) 및 상대강도(%)를 표 1에 나타낸다.
Figure 112012066801233-pct00003
분말 X선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성을 인정할 때는, 2θ값 및 전체적인 회절 패턴이 중요하다. X선 회절 패턴에 있어서의 상대강도를, 시료조건이나 측정조건에 따라 변동할 수 있는 것은, 일반적으로 공지이다. 또한, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴의 2θ값은 시료조건이나 측정조건에 따라 약간 변동되는 경우가 있다.
열분석에 대해서는, 차동형 시차 열천칭 TG-DTA TG8120(가부시키가이샤 리가쿠)을 사용하여 측정했다(승온속도 10℃/분, 기준물질; 산화알루미늄). 얻어진 차트를 도 2에 나타낸다.
흡열 피크: 213℃ 부근
또한, 열분석에 의한 흡열 피크는 시료조건이나 측정조건에 따라 약간 변동되는 경우가 있다.
13C 고체 NMR 스펙트럼에 대해서는, 검체를 4mm의 지르코니아제의 로터에 충전하고, Bruker사제 Avance DRX500(회전속도 10kHz)을 사용하여, CP/MAS법에 의해 측정했다. 얻어진 스펙트럼 차트를 도 3에 나타낸다.
또한, 13C 고체 NMR 스펙트럼에 의한 화학 시프트값은 시료조건이나 측정조건에 따라 약간 변동되는 경우가 있다.
19F 고체 NMR 스펙트럼에 대해서는, 검체를 2.5mm의 지르코니아제의 로터에 충전하고, Bruker사제 Avance III 400 WideBore(회전속도 30kHz)를 사용하여, MAS법에 의해 측정했다. 스펙트럼은 그 공명을 -91.2ppm으로 설정한 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF)의 외부 표준 샘플을 사용하여 참조했다. 얻어진 스펙트럼 차트를 도 5에 나타낸다.
또한, 19F 고체 NMR 스펙트럼에 의한 화학 시프트값은 시료조건이나 측정조건에 따라 약간 변동되는 경우가 있다.
(실시예 2)
화합물 (A)
3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산(4.07g), 46% 수산화콜린 수용액(2.18g), 2-프로판올(200mL) 및 물(100mL)을 혼합하고, 15분간 40℃로 가열했다. 불용물을 여과 제거한 후, 얻어진 용액을 농축하고, 2-프로판올(80mL)과 디이소프로필에틸(80mL)을 가하고, 실온하에서 약 1시간 교반 후, 빙냉하에서 약 4시간 교반했다. 석출한 고체를 꺼내고, 90℃에서 밤새 감압 건조했다(수량 3.59g). 얻어진 고체(3.56g)에 에탄올과 물의 약 1대1(체적비)의 혼합용액(25mL)을 가하고 65℃로 가온한 후, 동온에서 에탄올과 물의 1대1(체적비)의 혼합용액(10mL)을 가하고, 열간 여과했다. 얻어진 용액을 실온하에서 2시간 방치하여 냉각 교반한 후, 에탄올(20mL)을 가하고 실온하에 약 1시간 교반했다. 에탄올(20mL)을 더 가하고 실온하에 약 1시간 교반했다. 혼합물을 빙냉하에 밤새 교반했다. 혼합물로부터 고체를 꺼내고 에탄올(5mL)로 세정 후, 질소를 불어 건조했다. 또한 고체를 40℃에서 밤새 감압 건조하여, 화합물 (A)(2.43g)를 얻었다. 얻어진 화합물 (A)에 대하여, 분말 X선 회절을 실시예 1과 동일하게 측정하여, 실시예 1과 동일한 결정형인 것을 확인했다.
1H-NMR(DMSO-d6)(δ(ppm)): 3.10(9H, s), 3.35-3.45(2H, m), 3.70-3.90(8H, m), 4.96(2H, s), 5.38(1H, brs), 6.43(1H, s), 6.85-6.95(1H, m), 7.05(1H, d, J=11.5Hz), 7.10(1H, d, J=7.4Hz), 7.47(1H, dd, J=9.7Hz, 19.5Hz), 11.11(1H, brs)
(비교예 1)
화합물 (B)의 결정
3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산의 비정질 고체(10mg)에 아세트산에틸(0.1mL)을 가하고, 현탁하여, 50℃로 가열한 후, 그 혼합물에 질소 가스를 불어 건조했다. 얻어진 고체를 70℃로 더 가열하고, 밤새 감압 건조하여 화합물 (B)의 결정(10mg)을 얻었다. 얻어진 화합물 (B)의 결정에 대하여, 분말 X선 회절을 실시예 1과 동일하게 측정했다. 얻어진 회절도를 도 4에 나타낸다.
(비교예 2)
화합물 (B)의 결정
3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산(0.69g)을 디이소프로필에틸(10mL)에 현탁하고, 60℃에서 3시간 가열하에 교반했다. 실온에서 밤새 교반하고, 빙냉하에 1시간 더 교반했다. 고체를 여과하여 취하고, 감압 건조하여 화합물 (B)의 결정(0.65g)을 얻었다. 얻어진 화합물 (B)의 결정에 대하여, 분말 X선 회절을 실시예 1과 동일하게 측정하고, 비교예 1과 동일한 결정형인 것을 확인했다.
(비교예 3)
3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산·1/2N,N'-디벤질에틸렌디아민염(이하, 「화합물 (C)」라고 칭함)
아세토니트릴(10mL)과 N,N'-디벤질에틸렌디아민(94.5mg)과 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산(200mg)을 혼합했다. 혼합물을 약 60℃에서 현탁한 후, 실온하에서 방냉하에 교반했다. 혼합물 중에서 고체를 여과하여 취하고, 얻어진 고체를 약 60℃에서 밤새 감압하에 건조했다(247mg).
1H-NMR(DMSO-d6)(δ(ppm)): 2.83(2H, s), 3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 3.87(2H, s), 4.95(2H, s), 6.85-6.95(1H, m), 6.98(1H, s), 7.09(1H, d, J=11.5Hz), 7.19(1H, d, J=7.5Hz), 7.25-7.55(6H, m)
(시험예 1)
포화 용해도 시험
실시예 2에서 얻어진 화합물 (A), 비교예 2에서 얻어진 화합물 (B)의 결정 및 비교예 3에서 얻어진 화합물 (C)를, 물, 제 15 개정 일본약국방 일반시험법의 시약·시액에 기재된 용출 시험 제1액(이하, 「제1액」이라고 칭함) 또는 제2액 (이하, 「제2액」이라고 칭함)에 현탁시키고 37℃에서 인큐베이트 했다. 현탁액의 일부를 여과하고, 얻어진 여과액의 농도를 HPLC에 의해 측정하고, 포화 용해도를 계산하고 비교했다. HPLC에 의한 측정 조건은 하기와 같다.
측정조건
검출기: 자외 가시 흡광 광도계/파장: 225nm
컬럼: GL 사이언스사제 Inertsil ODS-3, 5㎛, 4.6×250mm
컬럼 온도: 35℃ 부근 일정 온도
유량: 1.0mL/분
이동상 A: 10mM 인산2수소칼륨 수용액을 수산화칼륨 수용액으로 pH 5.5로 조정한 액
이동상 B: 아세토니트릴
이동상 비율 0∼30분: 이동상 A/이동상 B=70/30
물, 제1액 또는 제2액에 있어서의 화합물 (A), 화합물 (B)의 결정 및 화합물 (C)의 포화 용해도의 값을 표 2에 나타낸다. 화합물 (A)는 수중에서 화합물 (B)의 결정에 대하여 약 600배, 화합물 (C)에 대하여 약 60배의 포화 용해도가 확인되었다. 제1액 중에서 화합물 (B)의 결정에 대하여 약 30배, 화합물 (C)에 대하여 약 2배의 포화 용해도가 확인되었다. 제2액 중에서 화합물 (B)의 결정에 대하여 약 10배, 화합물 (C)에 대하여 약 70배의 포화 용해도가 확인되었다. 상기의 점에서, 화합물 (A)에서는 화합물 (B)의 결정 및 화합물 (C)에 대하여 현저한 용해성의 향상이 확인되었다.
실시예 2에서 얻어진
화합물 (A)		 비교예 2에서 얻어진
화합물 (B)의 결정		 비교예 3에서 얻어진
화합물 (C)
물 4165 7 68
제1액 4 0.14 2
제2액 3738 367 52
(시험예 2)
경구 흡수성 확인 시험
1) 꼬리정맥내 투여에 의한 약품 농도 측정용 검체의 제작
실험동물로서 밤새 절식한 SD 래트(찰스 리버, 웅성 7주령, 170-210g)를 사용했다. 화합물 (B) 1mg에 대하여, N,N-디메틸아세트아미드 0.2mL, 생리식염수 0.798mL, 및 2N-NaOH 0.002mL의 비율로 가하여, 1.0mg/mL 용액을 조제하고, 1mL/kg의 용량(1mg/kg)으로 무마취하에 꼬리정맥내 투여했다(3예). 꼬리정맥내 투여는 26G 주사바늘 및 1mL의 시린지를 사용하여 행했다. 채혈은 쇄골하정맥으로부터, 꼬리정맥내 투여 후 2, 15, 60, 120, 240, 360분에 행했다. 혈액을 원심 분리하고, 혈장을 혈중 약품 농도 측정용 검체로 했다.
2) 경구 투여에 의한 약품 농도 측정용 검체의 제작
실험동물로서 밤새 절식한 SD 래트(찰스 리버, 웅성 7주령, 220-290g)를 사용했다. 화합물 (A) 또는 화합물 (B) 3mg(프리체 환산)에 대하여, 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액 5mL를 가하여, 0.6mg/mL 약액을 조제하고, 각각 5mL/kg의 용량(3mg/kg)으로 경구 투여했다(각 3예). 경구 투여는 래트용 존데 및 2.5mL의 시린지를 사용하여 행했다. 채혈은 무마취하에 쇄골하정맥으로부터, 경구 투여 후 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480분에 행했다. 혈액을 원심 분리하고, 혈장을 혈중 약품 농도 측정용 검체로 했다.
3) 약품 농도의 측정
상기 1) 및 2)에 의해 얻어진 혈장 0.025mL에 상법에 따라 적당한 내부 표준물질의 용액을 0.1mL 첨가한 후, 아세토니트릴 0.875mL를 가하고, 제단백을 행했다. 원심 분리 후, 그 상청 0.005mL를 LC-MS/MS에 주입했다. 혈장 약품 농도는 LC-MS/MS법에 의해 이하의 조건으로 측정했다. 또한, 검량선은 블랭크 혈장 0.05mL에 상법에 따라 내부 표준물질 및 측정대상물질을 적당히 첨가하고, 상기와 마찬가지로 조작함으로써 제작했다.
LC
장치: Agilent 1100
컬럼: Capcellpak MGIII 5㎛ 4.6x50mm
이동상 A: 10mM 아세트산암모늄 수용액
이동상 B: 아세토니트릴
(이동상 비율을 표 3에 나타낸다.)
컬럼 온도: 40℃
유속: 0.5mL/min
MS/MS
장치: API-4000
이온화법: ESI(Turbo Ion Spray)
시간 (분) A (%) B (%)
0.0 90 10
3.0 90 10
4.0 10 90
7.0 10 90
7.1 90 10
12.0 90 10
화합물 (A)의 바이오어베일러빌리티는 약 59%로, 양호한 경구 흡수성이 확인되었다. 또한 화합물 (B)의 최고 혈중 약품 농도 도달시간(Tmax)이 200분인 것에 대하여, 화합물 (A)의 최고 혈중 약품 농도 도달시간(Tmax)은 35분이며, 화합물 (A)는 투여 후, 신속하게 흡수되는 점에서, 신속한 작용 발현이 예상된다.
바이오어베일러빌리티(%)는 상기 방법에 의해 얻어진 각 시간의 혈중 약품 농도로부터, PharsightCorporation사제 WinNonlin Professional을 사용하여 구한 화합물 (B)의 꼬리정맥내 투여 및 화합물 (A) 또는 화합물 (B)의 경구 투여에 의한 혈중 약품 농도-시간 곡선하 면적의 값으로부터 계산했다.
(시험예 3)
안정성 시험
실시예 2에서 얻어진 화합물 (A)를 90℃ 개방하에서 보존하고, 안정성을 조사했다. 안정성에 관해서는 검체의 개시 시와 8일 후의 순도를 HPLC에 의해 측정하고, 비교했다. HPLC에 의한 측정조건은 하기와 같다.
측정조건
검출기: 자외 가시 흡광 광도계/파장: 225nm
컬럼: GL 사이언스사제 Inertsil ODS-3, 5㎛, 4.6×250mm
컬럼 온도: 35℃ 부근 일정 온도
유량: 1.0mL/분
이동상 A: 10mM 인산2수소칼륨 수용액을 수산화칼륨 수용액으로 pH 5.5로 조정한 액
이동상 B: 아세토니트릴
(이동상 비율을 표 4에 나타낸다.)
면적 측정 범위: 분석 개시로부터 54분까지로 했다. 또한, 블랭크 유래의 피크의 면적을 계산에서 제외했다.
얻어진 측정결과를 표 5에 나타낸다.
시간 (분) A (%) B (%)
0 70 30
20 70 30
40 30 70
60 30 70
60.1 70 30
80 70 30
실시예 2에서 얻어진
화합물 (A)
측정시간 개시시 8일후
순도(%) 99.6 99.6
이상과 같이, 시험예 1∼3의 결과와 같이, 본 발명의 화합물 (A)는 극히 우수한 용해성, 경구 흡수성 및 보존안정성을 나타내고, 유리체인 화합물 (B)에 있어서의 물성상의 과제를 해결할 수 있는 우수한 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물 (A)는 우수한 용해성과 그 밖의 물성을 가지고 있어, 의약품 원체로서 유용한데다, 의약품의 공업적 생산에 적합하다.

Claims (11)

  1. 식
    Figure 112012066801233-pct00004

    로 표시되는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 결정성인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 분말 X선 회절도에서, 회절각(2θ(°))으로서 7.1, 11.5, 19.4, 20.3, 21.5, 22.0, 22.6, 23.5 및 26.2에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 155.8, 149.8, 145.3, 118.0, 113.7, 111.6, 110.3, 98.1, 69.8, 58.7, 57.1 및 55.5에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, 19F 고체 NMR 스펙트럼 차트에서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 -131.6, -145.2 및 -151.8에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 시차열분석 차트에서, 213℃에 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물로서,
    전립선 비대증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁섬유종, 사출기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군 또는 월경곤란증의 예방 혹은 치료제; 생식조절제; 피임약; 배란유발제; 또는 성 호르몬 의존성 암 수술후 재발예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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