NO327100B1 - Sitronsyre-salt, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament til medisinsk behandling - Google Patents

Sitronsyre-salt, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament til medisinsk behandling Download PDF

Info

Publication number
NO327100B1
NO327100B1 NO20042871A NO20042871A NO327100B1 NO 327100 B1 NO327100 B1 NO 327100B1 NO 20042871 A NO20042871 A NO 20042871A NO 20042871 A NO20042871 A NO 20042871A NO 327100 B1 NO327100 B1 NO 327100B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
disorder
depression
compound according
ray diffraction
diffraction pattern
Prior art date
Application number
NO20042871A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042871L (no
Inventor
George Joseph Quallich
Lewin Theophilus Wint
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20042871L publication Critical patent/NO20042871L/no
Publication of NO327100B1 publication Critical patent/NO327100B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår en polymorf av citratsaltet til 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2 (4-metylpiperazin-l-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on (I) og farmasøytiske preparater derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en polymorf av sitronsyresaltet av 4-(3,4-diklorfenyl)-2- [2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on:
og farmasøytiske preparater derav.
Forbindelsen 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on, er en antagonist til serotonin-1 D(5-HT1D) reseptoren og er effektiv til behandling av forskjellige forstyrrelser, sykdommer og tilstander i sentralnervesystemet. Denne forbindelsen er spesielt effektiv til behandling av hypertensjon, alle former for depresjon, depresjon hos kreftpasienter, depresjon hos Parkinsons pasienter, postmyokardinfarkt depresjon, subsyndromal symptomatisk depresjon, depresjon hos infertile kvinner, pediatrisk depresjon, alvorlig depressiv forstyrrelse, enkeltstående depresjon, tilbakevendende depresjon, depresjon som er indusert ved misbruk av barn, post partum depresjon, dystymi; mild, moderat eller alvorlige depresjoner med eller uten atypiske trekk, melankolske trekk, psykotiske trekk, katatoniske trekk; periodisk affektforstyrrelse, geriatrisk depresjon, kronisk depresjon; tilpasningsforstyrrelse med deprimert sinnsstemning eller med angst og deprimert sinnsstemning, blandet angst og depresjon, substans-indusert sinnsstemningsforstyrrelse og sekundær sinnsstemningsfrostyrrelse som følge av en generell medisinsk tilstand, bipolar sykdom, bipolar sykdom-deprimert stadium, generalisert angstsykdom, fobier, agorafobi, sosial angst, sosial fobi, enkle fobier, separasjonsangstsykdom, posttraumatisk stressyndrom, unnvikende ("avoidanf) personlighetsforstyrrelse, prematur ejakulasjon, spiseforstyrrelser, overspisingsforstyrrelse, anorexia nervosa, bulimia nervosa, fedme; kjemisk avhengighet og misbruk av alkohol, kokain, heroin, fenobarbital, nikotin, marihuana og benzodiazepiner; tett hodepine, migrene, smerte, Alzheimers sykdom, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, panikkliding, panikkliding med agorafobi, hukommelsesforstyrrelser, demens, amnesiske forstyrrelser og aldersrelatert kognitiv tilbakegang (ARCD), Parkinsons sykdommer, demens i Parkinsons sykdom, neuroleptisk-indusert parkinsonisme og tardive dyskinesier, endokrine forstyrrelser, hyperprolaktinemi, vasospasme, vasospasme i cerebralvaskulaturen, cerebellar ataksi, forstyrrelser i magetarmkanal som omfatter endringer i motilitet og sekresjon; negative symptomer på schizofreni, premenstruelt syndrom, fibromyalgi syndrom, stressinkontinens, Tourettes syndrom, trikotillomani, kleptomani, impotens, kreft, small cell lungekarsinom, kronisk paroksysmal migrene, hodepine som er forbundet med vaskulære forstyrrelser, autisme, gjennomgående utvilkingsforstyrrelser NOS, Aspergers forstyrrelser, selektiv mutisme, kronisk motor eller stemme tic forstyrrelse, somatiseringsforstyrrelse, søvnløshet, intermitterende eksplosive forstyrrelse, pyromani, patologisk gambling, impuls-kontroll forstyrrelse, premenstruell dysforisk forstyrrelse og oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets syndrom (ADHD) i pattedyr, spesielt i menneske. Citratsaltet ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i et farmasøytisk preparat i kombinasjon med et serotonin gjenopptak-inhiberende antidepressivt middel (SRI), for å behandle mange av disse tilstandene.
Forbindelser som er antagonister til serotonin-1 D reseptoren, inkludert 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2- (4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on, spesielt inkludert dets hydrokloridsalt, er referert i WO 98/14433 som er publisert 9. april, 1998 (tilsvarer US Ser. No. 09/254,999, inngitt 8. september, 1997, 09/733346 som er inngitt 8. desember, 2000 og PCT/IB01/02139 inngitt 12. november, 2001). De tidligere søknadene som eies i fellesskap med foreliggende oppfinnelse, beskriver detaljert med et felles navn farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for forbindelsene som henvises til deri.
Citratsaltet ifølge foreliggende oppfinnelse har egenskaper, inkludert fastfasestabilitet og kompatibilitet med visse legemiddelproduktformuleringseksipienter, som gjør det bedre enn tidligere kjente salter av 4-(3,4-diklofrenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on.
BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1 er plottet for differensialscanningskalorimetri (DSC) av citratsaltet av 4-(3,4-diklorfenyl)-2- [2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on. Figur 2 er det observerte pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret ("powder X-ray diffrac-tion pattern") for citratsaltet av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on (y-aksen er lineære tellinger pr sekund, X i grader 2 theta). Figur 3 er det beregnede pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret for citratsaltet av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on (y-aksen er lineære tellinger pr sekund, X i grader 2 theta). Figur 4 er røntgenkrystallstrukturen til citratsaltet av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on. Figur 5 er <13>C NMR spekteret for citratsaltet av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on i fastfase målt med krysspolarise-ringsspinning i magisk vinkel ("cross-polarization magic angle spinning", CPMAS) ved 295 K på en Bruker 7mm wide-bore magic angle spinning (WB MAS) hvor prøven er plassert i et Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spektrometer.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår citratsaltet av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on. Citratsaltet ifølge oppfinnelsen er en vannfri eller nesten vannfri polymorf.
Dette citratsaltet ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ytterligere av hovedrøntgen-diffraksjonsmønter-toppene utrykt som 26 og d-avstandene målt ved kobberstråling (innen feilmarginene som er vist):
Citratsaltet ifølge oppfinnelsen kjennetegnes av at det stort sett danner flak. Videre kjennetegnes citratsaltet også av at det danner monokline krystaller som tilhører Pc romgruppen. Citratsaltet kjennetegnes videre av at det har startpunkt for smelteovergang/dekomponering på omkring 198-199°C, målt med differensialscanningskalorimetri (DSC). Videre kjennetegnes citratsaltet ifølge oppfinnelsen av at det har en vannløselighet på 1,3 mg/ml og en nativ pH på 3,37 i vanndig løsning. I tillegg har citratsaltet en hygroskopisitet på tilnærmet 1,27 % ved 90% relativ fuktighet.
Citratsaltet ifølge oppfinnelsen kjennetegnes også av at når det undersøkes med fastfase <13>C NMR krysspolarisering spinningsteknikker i magisk vinkel, har det følgende hovedresonnanstopper nedover i feltet ("downfield") fra 100 parts per million (± 0,1 ppm, relativt til en diamantstandard ved 29,5 ppm): 8 179,3,177,0,171,6,164,0, 151,0 og 144,1.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen angår en farmasøytisk blanding som omfatter citratsaltet av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Foreliggende oppfinnelse angår videre anvendelse av 4-(3,4-diklorfenyl)-2- [2-(4-metylpiperazin-1-yi)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on for fremstilling av medikament til behandling av hypertensjon, alle former for depresjon, depresjon hos kreftpasienter, depresjon hos Parkinson pasienter, postmyokardinfarkt depresjon, subsyndromal symptomatisk depresjon, depresjon hos infertile kvinner, pediatrisk depresjon, alvorlig depressiv forstyrrelse, enkeltstående depresjon, tilbakevendende depresjon, depresjon som er indusert av misbruk av barn, post partum depresjon, dystymi; milde, mo-derate eller alvorlige depresjoner med eller uten atypiske trekk, melankolske trekk, psykotiske trekk, katatoniske trekk; periodisk affektforstyrrelse, geriatrisk depresjon, kronisk depresjon; tilpasningsforstyrrelse med deprimert sinnsstemning eller med angst og deprimert sinnsstemning, blandet angst og depresjon, substans-indusert sinnsstemningsforstyrrelse og sekundær sinnsstemningsforstyrrelse som følge av en generell medisinsk tilstand, bipolar sykdom, bipolar sykdom-deprimert stadium, generalisert angstsykdom, fobier, agorafobi, sosial angst, sosial fobi, enkle fobier, separa-sjonsangst sykdom, posttraumatisk stressyndrom, unnvikende personlighetsforstyrrelse, prematur ejakulasjon, spiseforstyrrelser, overspisingsforstyrrelse, anorexia nervosa, bulimia nervosa, fedme; kjemisk avhengighet og misbruk av alkohol, kokain, heroin, fenobarbital, nikotin, marihuana og benzodiazepiner; tett hodepine, migrene, smerte, Alzheimers sykdom, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, panikkliding, panikkliding med agorafobi, hukommelsesforstyrrelser, demens, amnesiske forstyrrelser og aldersrelatert kognitiv tilbakegang (ARCD), Parkinsons sykdommer, demens i Parkinsons sykdom, neuroleptisk-indusert parkinsonisme og tardive dyskinesier, endokrine forstyrrelser, hyperprolaktinemi, vasospasme, vasospasme i cerebralvaskulaturen, cerebellar ataksi, forstyrrelser i magetarmkanal som omfatter endringer i motilitet og sekresjon; negative symptomer på schizofreni, premenstruelt syndrom, fibromyalgi syndrom, stressinkontinens, Tourettes syndrom, trikotillomani, kleptomani, impotens, kreft, small cell lungekarsinom, kronisk paroksysmal migrene, hodepine som er forbundet med vaskulære forstyrrelser, autisme, gjennomgående utvilkingsforstyrrelser NOS, Aspergers forstyrrelser, selektiv mutisme, kronisk motor eller stemme tic forstyrrelse, somatiseringsforstyrrelse, søvnløshet, intermitterende eksplosiv forstyrrelse, pyromani, patologisk gambling, impuls-kontroll forstyrrelse, premenstruell dysforisk forstyrrelse og oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets syndrom (ADHD) i pattedyr, fortrinnsvis et menneske.
Citratsaltet av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on kan fremstilles ved en metode som omfatter trinnene å (i) kontakte 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on oppløst i et egnet løsningsmiddel med sitronsyre og
(ii) samle krystallene som dannes.
En foretrukket utførelsesform er når et hensiktsmessig løsningsmiddel selekteres fra gruppen som består av en (CrC6) alkylalkohol, et (CrC6) alkylketon eller en (CrC6) alkyleter. Mer foretrukket er det hensiktsmessige løsningsmiddelet 2-propanol. Kontakten i trinn (i) kan fortrinnsvis utføres ved at 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on i løsningsfase kontaktes med en løsning av sitronsyre. Mer foretrukket utføres kontakten i trinn (i) ved at fast sitronsyre settes til løsningen av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on.
Fortrinnsvis utføres kontakttrinnet over en periode på mellom 1 og 24 timer, mer foretrukket mellom 10 og 20 timer, og omfatter røring eller blanding av den resulterende blandingen. En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten er når trinn (i) kjøres mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til løsningsmiddelet, mer foretrukket mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til 2-propanol, dvs. omkring 80°C, mest foretrukket kjøres prosessen mellom 30 og 60°C. Fortrinnsvis får reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur straks tilsettingen av sitronsyre er ferdig, og røres resten av reaksjonsperioden.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelsen 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on er en antagonist til serotonin-1D reseptoren (5-HT1D reseptoren) og effektiv i be-handlingen av forskjellige CNS sykdommer, forstyrrelser og tilstander. Den frie base i forbindelsen og dets hydrokloridsalt kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåten som er vist i Internasjonal Patent Publikasjon Nr. WO 98/14433, publisert 9. april, 1998.
Citratsaltet kan fremstilles under mange forskjellige betingelser. I dette tilfellet løses imidlertid den frie basen av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on fortrinnsvis i et hensiktsmessig løsningsmiddel til det er fullstendig løst opp, hvoretter sitronsyre settes til løsningen som derved er gjort klar til å danne citrataddisjonssaltet ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis selekteres det hensiktsmessige løsningsmiddelet fra gruppen som består av en (CrC6) alkylalkohol, et (Ci-C6) alkylketon eller en (CrC6) alkyleter, mer foretrukket en (CrC6) alkylalkohol, mest foretrukket 2-propanol. Fortrinnsvis utføres fremgangsmåten over når kontakten i trinn (i) utføres ved å kontakte 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on i løsningsfase enten med en sitronsyre-løsning eller sitronsyre i fast form.
Fortrinnsvis utføres kontakttrinnet over en periode på mellom 1 og 24 timer, mer foretrukket mellom 10 og 20 timer, og omfatter røring eller blanding av den resulterende blandingen. En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten er når trinn (i) kjøres mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til løsningsmiddelet, mer foretrukket mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til 2-propanol, dvs. omkring 80°C, mest foretrukket kjøres fremgangsmåten mellom 30 og 60°C. Fortrinnsvis får reaksjonsblandingen avkjøle til romtemperatur straks tilsettingen av sitronsyren er ferdig og røres resten av reaksjonsperioden.
Citratsaltet til 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on er kun litt hygroskopisk og har høy vannløselighet. Disse karakteristikkene kombi-nert med dets relative inerthet mot vanlige eksipienter som anvendes i farmasøytiske formulering, gjør det svært hensiktsmessig til anvendelse til farmasøytisk formulering.
Selv om alle de kjente syreaddisjonssaltene av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on generelt er krystallinske, er flertallet av disse saltene så hygroskopiske at det gjør dem til dårlige kandidater for anvendelse i farmasøytisk formulering. Citratsaltet ifølge foreliggende oppfinnelse har en hygroskopisitet på tilnærmet 1,27 % wt/wt når det eksponeres for 90% relativ fuktighet i et fuktkammer. Vannløsligheten til citratsaltet er 1,3 mg/ml og har en pH på 3,37. Videre har citratsaltet av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on ypperlig stabilitet i fastfase både i lyset og ved høye temperaturer, så vel som ved utfordringer med høy fuktighet.
Differensialscanninaskalorimetri
Den termiske atferden til den faste tilstanden av citratsaltet ifølge oppfinnelsen ble undersøkt med differensialscanningskalorimetri (DSC). Kurven for saltet er vist i figur 1. DSC-termogrammene ble fremstilt på en Mettler Toledo DSC821<6> (STAR<8> Sys-tem). Generelt ble prøver mellom 1 og 10 mg fremstilt i krympet aluminumsbrett med et lite hull. Målingene ble kjørt med en oppvarmingshastighet på 5°C pr minutt i området 30 til 300°C.
Som det fremgår av figur 1, har citratsaltet startpunkt for smelteovergang på omkring 198-199°C. En fagmann på området vil imidlertid legge merke til at det i DSC-målingene er en viss grad av variasjon i faktisk målt begynnelse og temperaturene i toppen som oppstår avhengig av oppvarmingshastighet, krystallform og renhet og andre målingsparametre.
Pulver røntaendiffraksionsmønstre
Pulver røntgendiffraksjonsmønstrene for citratsaltet ifølge oppfinnelsen ble innhentet ved anvendelse av Bruker D5000 diffraktometer (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) som er utstyrt med kobberstråling CuKa, faste spalter (1,0,1,0, 0,6 mm), og en Kevex fastfasedetektor. Data ble samlet fra 3,0 til 40,0 grader i to theta (28) ved anvendelse av en step-størrelse på 0,04 grader og en step-tid på 1,0 sekunder.
Røntgenpulver diffraksjonsmønsteret til citratsaltet ble utført med en kobberanode med bølgelengde 1 på 1,54056 og bølgelengde 2 på 1,54439 (relativ intensitet: 0,500). Området for 26 var mellom 3,0 til 40,0 grader med en step-størrelse på 0,04 grader, en step-tid på 1,00 sekund, en glatte bredde ("smoothing width") på 0,300 og en terskel på 1,0.
Diffraksjonstoppene i diffraksjonsvinklene (28) i en målt pulver røntgendiffraksjons-analyse for saltet er vist i tabell I. De relative intensitetene kan imidlertid endre seg avhengig av krystallstørrelse og morfologi. Det faktiske målte pulverdiffraktogrammet er vist i figur 2.
Tabell II viser 28, d-avstander og relative intensiteter, og topp-lokaliseringer for som er representativt for citratsaltet. Tallene som er listet er fra datamaskin.
Røntaenanalvse av enkelt krystall
En enkel krystall av citratsaltet ifølge oppfinnelsen ble fremstilt og undersøkt med røntgendiffraksjon. Et representativt krystall ble kartlagt og et 1Å datasett (maksimum sin Q/ X = 0,5) ble utført på et Siemens R4RA/v diffraktometer. Atomspredningsfakto-rer ble tatt fra International Tables for X-Ray Crystallography, Vol. IV, s. 55,99,149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). Fra dataene som er samlet for det enkelte krys-tallet, ble et røntgenpulver diffraksjonsmønster beregnet for å kunne sammenlignes mot det aktuelle målte diffraksjonsmønsteret.
Strukturene ble løst ved anvendelse av direkte fremgangsmåter. SHELXTL™ datamaskin-bibliotek fremskaffet av Bruker AXS, Inc lettet alle nødvendig krystallografiske beregninger og molekylære oppsett (SHELXTL™ Reference Manual, Versjon 5.1, Bruker AXS, Madison, Wl 1997). Aktuell krystall, datasamling og rensing er oppsum-mert i tabell III.
En prøvestruktur ble fremstilt ved direktemetoder og ble deretter renset rutinemessig. Hydrogenposisjonene ble beregnet overalt hvor det var mulig. Metylhydrogenene og hydrogenene på nitrogen og oksygen ble lokalisert ved differens Fourier teknikker. Hydrogenparameterne ble addert til strukturfaktorberegningene, men ble ikke fored-let. Snittene som er beregnet i de siste omgangene med minste kvadraters metode, var alle mindre enn 0.1 av de korresponderende standardavvikene. Den siste R-indeksen var 4,72%. En differens Fourier til slutt viste ingen manglende eller feilplas-sert elektrontetthet. Den rensede strukturen ble plottet ved anvendelse av SHELXTL plottingspakningen og er vist i figur 4.
Tabell IV viser atomkoordinatene (x 10<4>) og ekvivalente isotrope forskyvningsparametre (Å<2> x 10<3>) for saltet. Tabell V lister de observerte bindingslengdene [Å] og vink-lene [°] for citratsaltet. I tabell VI er de anisotrope forskyvningsparametrene (Å<2> x 10<3>) for citratsaltet vist for å kunne beregne den anisotrope forskyvningsfaktoreksponenten som har formen:
-27C<2> [h<2>a<*2>Uii+... + 2 h k a<*> b<*>Ui2]. Til slutt viser tabell VII nedenfor hydrogen-koordinater (x 10<4>) og isotrope forskyvningsparametre (Å<2> x 10<3>) for saltet.
Pulver røntgendiffraksjonsmønsteret ble beregnet fra det ene krystalldata som er samlet for citratsaltet via anvendelse av XFOG og XPOW dataprogrammene som er tilveiebragt som en del av SHELXTL™ datamaskinbiblioteket. Det beregnede pulver-mønsteret er vist i figur 3.
Fastfase NMR
Citratsaltet ble karakterisert med fastfase NMR-teknikker. Tilnærmet 300 mg av en prøve ble pakket tett i 7mm ZrO spinner. <13>C NMR spekteret ble samlet ved anvendelse av kryss-polariseringsspinning i magisk vinkel (CPMAS) ved 295 K på Bruker 7mm WB MAS probe i et åpent rør ("wide-bore") Bruker Avance DRX 500 MHz NMR spektrometer. Prøven ble spunnet ved 15,0 kHz. Krysspolariserings-kontakttiden ble satt til 1 ms. De totalt 512 scannene ble samlet fra mesteparten av prøvene og resul-terte i tilnærmet 30 minutter akkvisisjonstid. Spekteret ble referert ("referenced") ved anvendelse av eksterne prøve av diamantfadamantane") (5 29,5 ppm) med det høy-este metylsignalet i feltet satt til 29,5 ppm.
Det resulterende <13>C NMR CPMAS spekteret for citratsaltet er vist i figur 5. Prøvene av citratsaltet oppførte seg akseptabelt godt ut fra en fastfase spekterkvalitet. Resolu-sjonen var god og sensitiviteten var akseptabel.
Hovedresonnanstoppene i fastfase karbonspektreret av citratsaltet til 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on nedover i feltet fra 100 ppm er listet i tabell VIII.
Citratsaltet ifølge oppfinnelsen (heretter "det aktive saltet") kan administreres enten oralt, transdermalt (f. eks. ved anvendelse av en lapp), intranasalt, sublingualt, rektalt, parenteralt eller topisk. Transdermal og oral administrering er foretrukket. Det aktive saltet administreres mest ønskelig i doser som strekker seg fra omkring 0,01 mg opp til omkring 1500 mg pr dag, fortrinnsvis fra omkring 0,1 til omkring 300 mg pr dag i enkelt eller delte doser, selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av vekt og tilstanden til individet som behandles, spesielt av administreringsmåten som velges. Et dosenivå som er i området på omkring 0,001 mg til omkring 10 mg pr kg kroppsvekt er imidlertid mest foretrukket å benytte. Variasjoner kan ikke desto mindre forekomme avhengig av vekten og tilstanden til personene som behandles, og deres individuelle responser på nevnte medikament, så vel som type farmasøytisk formulering som velges og tidsperioden og intervall som slik administreres utføres. I noen tilfeller kan dosenivåer under den nedre grensen til det tidligere nevnte området være mer enn adekvat, mens i andre tilfeller kan enda større doser benyttes uten å forår-sake skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser først deles i flere små doser til administrering gjennom hele dagen.
Det aktive saltet kan administeres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler ved en av de mange måtene som tidligere er beskrevet. Mer bestemt kan det aktive saltet administeres i mange forskjellige dose-ringsformer, f. eks. kan de kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable iner-te bærere i form av tabletter, kapsler, transdermale lapper, sugetabletter, trokisker, sukkertøy, pulvere, sprayer, kremer, salver, suppositorier, geleer, geler, pastaer, hud-krem, salver, vanndige suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og liknende. Slike bærere omfatter faste tilsetningsstoffer eller fyllstoffer, sterile vanndige media og forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler. I tillegg kan orale farma-søytiske preparater tilsettes hensiktsmessig søtnings- og/eller smakstilsetning. Generelt er det aktive saltet tilstede i slike doseformer i konsentrasjonsnivåer som strekker seg fra omkring 5,0 vekt% til omkring 70 vekt%.
Til oral administrering kan tabletter som inneholder ulike eksipienter slik som mikro-krystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin benyttes sammen med forskjellige disintegranter slik som stivelse (fortrinnsvis mais, potet eller tapiokastivelse), alginsyre og visse komplekssilikater sammen med granule-ringsbindere slik som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasie. I tillegg kan smøringsmidler slik som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum anvendes for å lage tabletter. Faste preparater av en liknende type kan også benyttes som fyll-stoff i gelatinkapsler, foretrukne materialer i denne sammenheng omfatter også lakto-se eller melkesukker, så vel som polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vanndige suspensjoner og/eller eliksirer er ønskelig for oral administrering, kan den aktive bestanddelen kombineres med forskjellige søtningsstoffer og smakstilsetninger, far-gestoffer, og dersom ønskelig, emulgerings og/eller suspensjonsmidler sammen med tilsetningsstoffer slik som vann, etanol, propylenglykol, glycerin og forskjellige kombi-nasjoner derav.
Til parenteral administrering kan en løsning av et aktivt salt enten i sesam eller pea-nøttolje eller i vanndig propylenglykol benyttes. De vanndige løsningene bør buffres hensiktsmessig (fortrinnsvis pH større enn 8), dersom nødvendig, og det flytende til-setningsstoffet først gjøres isotont. Disse vanndige løsningene er hensiktsmessige for intravenøs injeksjon. De oljeaktige løsningene er hensiktsmessige for intraartikulær, intramuskulær og subkutan injeksjon. Fremstillingen av alle disse løsningene under sterile betingelser utføres enkelt ved standard farmasøytiske teknikker som er godt kjent for en fagmann på området.
Det er også mulig å administrere det aktive saltet topisk og dette kan gjøres ved hjelp av kremer, en lapp, geleer, geler, pastaer, salver og liknende, i samsvar med standard farmasøytisk praksis.
Eksempel
Følgende eksempel illustrerer fremgangsmåten og forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Citratsaltet av 4-( 3. 4- diklorfenvl)- 2- r2-( 4- metvlpiperazin- 1 - vl)- benzvlidenl- tiomorfolin-3- on
I en 1-liter rundbundet flaske som er utstyrt med en mekaniske rører, ble den frie ba-se til 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on (30,14 g, 0,067 mol) som er fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåtene som er angitt i Internasjonal Patent Publikasjon Nr. WO 98/14433), løst opp i 525 ml 2-propanol. Løsningen ble rørt og varmet opp til 50°C. Sitronsyre (16,2 g, 0,084 mol) ble tilsatt i porsjoner til den resulterende klare løsningen, og reaksjonsblandingen fikk avkjøle og ble granulert ved romtemperatur i 18 timér. En prøve av det presipiterte faste stoffet ble undersøkt med DSC for å forvisse seg om hvorvidt det var ureagert fri base tilstede før samling av det hvite krystallinske faste produktet. Etter filtrering ble det faste produktet vasket med 2-propanol (100 ml) og tørket ved 45°C under vakuum med nitrogen rensing ("purge"). Citratsaltet i overskriften ble fremstilt i et utbytte på 94% (40,6 g, 0,063mol).

Claims (13)

1. Citratsalt, karakterisert ved at det er av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on.
2. Citratsaltet, karakterisert ved at det er av en forbindelse med formelen:
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et røntgendiffraksjonsmønster som vesentlig kjennetegnes av et røntgendiff-raksjonsmønstertopp slik som målt med kobbestråling fra en 20 på omkring 17,4.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et røntgendiffraksjonsmønster som vesentlig kjennetegnes av et røntgendiff-raksjonsmønstertopp slik som målt med kobbestråling fra en 26 på omkring 20,0.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et røntgendiffraksjonsmønster som vesentlig kjennetegnes av et røntgendiff-raksjonsmønstertopper slik som målt med kobbestråling fra en 26 på omkring 17,4 og 20,0.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et røntgendiffraksjonsmønster som vesentlig kjennetegnes av følgende ho-vedrøntgendiffraksjonsmønstertopper uttrykt i form av 26 og d-avstander slik som målt med kobbestråling:
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et startpunkt for smelting/dekomponerings overgang ved 198-199°C.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at når den undersøkes med fastfase <13>C NMR krysspolariseringsspinnings-teknikker i magisk vinkel, har den følgende hovedresonnanstopp: 5 179,3.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at når den undersøkes med fastfase <13>C NMR krysspolariseringsspinnings-teknikker i magisk vinkel, har den følgende hovedresonnanstopp: 5 177,0.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at når den undersøkes med fastfase <13>C NMR krysspolariseringsspinnings-teknikker i magisk vinkel, har den følgende hovedresonnanstopp: 5171,6.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at når den undersøkes med fastfase <13>C NMR krysspolariseringsspinnings-teknikker i magisk vinkel, har den følgende hovedresonnanstopp: 5179,3,177,0,171,6,164,0, 151,0 og 144,1.
12. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av medikament til behandling av hypertensjon, alle former for depresjon, depresjon hos kreftpasienter, depresjon hos Parkinsons pasienter, postmyokardinfarkt depresjon, subsyndromal symptomatisk depresjon, depresjon hos infertile kvinner, pediatrisk depresjon, alvorlig depressiv forstyrrelse, enkeltstående depresjon, tilbakevendende depresjon, depresjon som er indusert av misbruk av barn, post partum depresjon, dystymi; mild, moderat eller alvorlige depresjoner med eller uten atypiske trekk, melankolske trekk, psykotiske trekk, katatoniske trekk; periodisk affektforstyrrelse, geriatrisk depresjon, kronisk depresjon; tilpasningsforstyrrelse med deprimert sinnsstemning eller med angst og deprimert sinnsstemning, blandet angst og depresjon, substans-indusert sinnsstemningsforstyrrelse og sekundær sinnsstemningsfrostyrrelse som følge av en generell medisinsk tilstand, bipolar sykdom, bipolar sykdom-deprimert stadium, generalisert angstsykdom, fobier, agorafobi, sosial angst, sosial fobi, enkle fobier, separasjons-angst sykdom, posttraumatisk stressyndrom, unnvikende ("avoidanf) personlighetsforstyrrelse, prematur ejakulasjon, spiseforstyrrelser, overspisingsforstyrrelse, anorexia nervosa, bulimia nervosa, fedme; kjemisk avhengighet og misbruk av alkohol, kokain, heroin, fenobarbital, nikotin, marihuana og benzodiazepiner; tett hodepine, migrene, smerte, Alzheimers sykdom, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, panikkliding, panikkliding med agorafobi, hukommelsesforstyrrelser, demens, amnesiske forstyrrelser og aldersrelatert kognitiv tilbakegang (ARCD), Parkinsons sykdommer, demens i Parkinsons sykdom, neuroleptisk-indusert parkinsonisme og tardive dyskinesier, endokrine forstyrrelser, hyperprolaktinemi, vasospasme, vasospasme i cerebralvaskulaturen, cerebellar ataksi, forstyrrelser i magetarmkanal som omfatter endringer i motilitet og sekresjon; negative symptomer på schizofreni, premenstruelt syndrom, fibromyalgi syndrom, stressinkontinens, Tourettes syndrom, trikotillomani, kleptomani, impotens, kreft, small cell lungekarsinom, kronisk paroksysmal migrene, hodepine som er forbundet med vaskulære forstyrrelser, autisme, gjennomgående utviklingsforstyrrelse NOS, Aspergers forstyrrelse, selektiv mutisme, kronisk motor eller stemme tic forstyrrelse, somatiseringsforstyrrelse, søvnløshet, intermitterende eksplosive forstyrrelse, pyromani, patologisk gambling, impuls-kontroll forstyrrelse, premenstruell dysforisk forstyrrelse og oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets syndrom (ADHD) hos et pattedyr.
NO20042871A 2001-12-07 2004-07-06 Sitronsyre-salt, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament til medisinsk behandling NO327100B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33834301P 2001-12-07 2001-12-07
PCT/IB2002/004972 WO2003048141A1 (en) 2001-12-07 2002-11-25 Citric acid salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042871L NO20042871L (no) 2004-07-06
NO327100B1 true NO327100B1 (no) 2009-04-20

Family

ID=23324428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042871A NO327100B1 (no) 2001-12-07 2004-07-06 Sitronsyre-salt, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament til medisinsk behandling

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6825193B2 (no)
EP (1) EP1451166B1 (no)
JP (1) JP4165882B2 (no)
KR (1) KR100572430B1 (no)
CN (1) CN100358878C (no)
AR (1) AR037711A1 (no)
AT (1) ATE301647T1 (no)
AU (1) AU2002347504B2 (no)
BR (1) BR0214780A (no)
CA (1) CA2469225C (no)
DE (1) DE60205504T2 (no)
DK (1) DK1451166T3 (no)
ES (1) ES2243774T3 (no)
GT (1) GT200200260A (no)
HK (1) HK1071133A1 (no)
HN (1) HN2002000354A (no)
IL (1) IL162096A0 (no)
MX (1) MXPA04005418A (no)
NO (1) NO327100B1 (no)
NZ (1) NZ532993A (no)
PA (1) PA8560101A1 (no)
PE (1) PE20030663A1 (no)
PL (1) PL370307A1 (no)
PT (1) PT1451166E (no)
RU (1) RU2270834C2 (no)
TW (1) TWI233356B (no)
UY (1) UY27570A1 (no)
WO (1) WO2003048141A1 (no)
ZA (1) ZA200404226B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1746091A1 (en) * 2001-08-30 2007-01-24 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
JP2007537232A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 非定型抗精神病薬と５−ｈｔ１ｂ受容体拮抗薬の組合せ
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
WO2006027691A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Methods of treating mood disorders using benzisoxazole containing diazabicyclic compounds
US20100189790A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Also Published As

Publication number Publication date
KR100572430B1 (ko) 2006-04-18
ES2243774T3 (es) 2005-12-01
PL370307A1 (en) 2005-05-16
AU2002347504A1 (en) 2003-06-17
EP1451166A1 (en) 2004-09-01
HK1071133A1 (en) 2005-07-08
KR20050044707A (ko) 2005-05-12
PE20030663A1 (es) 2003-08-04
RU2004117091A (ru) 2005-03-27
TW200301700A (en) 2003-07-16
CN100358878C (zh) 2008-01-02
GT200200260A (es) 2003-06-25
AR037711A1 (es) 2004-12-01
DK1451166T3 (da) 2005-11-14
US20030181444A1 (en) 2003-09-25
MXPA04005418A (es) 2005-04-19
CA2469225A1 (en) 2003-06-12
DE60205504D1 (de) 2005-09-15
BR0214780A (pt) 2004-11-09
PA8560101A1 (es) 2003-12-10
US6825193B2 (en) 2004-11-30
AU2002347504B2 (en) 2008-09-04
JP4165882B2 (ja) 2008-10-15
JP2005519036A (ja) 2005-06-30
IL162096A0 (en) 2005-11-20
UY27570A1 (es) 2003-07-31
PT1451166E (pt) 2005-11-30
TWI233356B (en) 2005-06-01
CA2469225C (en) 2010-06-22
EP1451166B1 (en) 2005-08-10
DE60205504T2 (de) 2006-06-08
RU2270834C2 (ru) 2006-02-27
CN1599730A (zh) 2005-03-23
HN2002000354A (es) 2003-11-12
WO2003048141A1 (en) 2003-06-12
ZA200404226B (en) 2005-08-29
NO20042871L (no) 2004-07-06
ATE301647T1 (de) 2005-08-15
NZ532993A (en) 2006-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7981897B2 (en) Crystal form of (3-cyano-1H-Indo1-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone, hydrochloride
JP2004533446A (ja) ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酒石酸塩及びその医薬組成物
JP2019535836A (ja) セピプテリン及びその塩の多形
JP2020500931A (ja) セピプテリンの多形
EP3628007A1 (en) Novel salts and crystals
KR20070110128A (ko) 퀴누클리딘 유도체의 신규한 염
US20230250068A1 (en) Crystalline forms of a jak2 inhibitor
KR102442536B1 (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
NO327100B1 (no) Sitronsyre-salt, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament til medisinsk behandling
KR20180089904A (ko) 싸이에노피리미딘 화합물의 결정형
RU2237668C2 (ru) Новые соли морфолинобензамида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
JP4563172B2 (ja) レボキセチンの医薬用塩
RU2603770C2 (ru) Замещенные пиразинопиримидиноны как блокаторы trpa1 каналов, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
TW201908320A (zh) 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及製備方法
JP2018016572A (ja) Ｎ−ピリダジン−３−イルスルホンアミド誘導体
CN112912373A (zh) 血管生成抑制剂、其制备方法和应用
KR20210125298A (ko) 테노포비어 알라펜아미드 헤미타르트레이트의 신규한 제조방법
AU2020405326A1 (en) EGFR inhibitors
EA014641B1 (ru) Сукцинатная и малонатная соли транс-4-((1r,3s )-6 хлор-3-фенилиндан -1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина и их применение в качестве лекарственного средства
KR20160042107A (ko) 시스테인 프로테아제 억제제로서 유용한 n-[1-6-(에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-2-(4-메틸-피페라지닐)티아졸-4-일]-벤즈아미드의 염의 2형 결정질 다형체

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees