KR20070110128A - 퀴누클리딘 유도체의 신규한 염 - Google Patents
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Abstract
(-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르와, (-)-(2S,3S)-타르타르산, (+)-(2S,3S)-디-O-벤조일타르타르산, (+)-(2S,3S)-디-O-(4-메틸벤조일)타르타르산, (-)-L-페닐알라닌, 벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 브롬화수소산, 나프탈렌-2-술폰산, 세박산, (+)-캄포-10-술폰산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 메탄술폰산 및 인산메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 산과의 산 부가염은 의약품 또는 의약품 원체로서 사용할 때에 문제가 되는 정도의 흡습성을 나타내지 않고, 의약품 또는 의약품 원체로서 매우 유용한 화합물이다.
퀴누클리딘 유도체, 무스카린 M3 수용체 길항제, 산 부가염
Description
본 발명은 의약, 특히 무스카린 M3 수용체 길항제로서 유용한 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르(이하, 화합물 A라 함)의 신규한 산 부가염에 관한 것이다.
화합물 A는 이하의 화학 구조를 갖고, 무스카린 M3 수용체에 대하여 친화성 및 선택성을 가지며, M3 수용체 길항약으로서, M3이 관여하는 다양한 질환, 특히, 신경성 빈뇨, 신경인성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축, 만성 방광염 등에서의 요실금 및 빈뇨 등의 비뇨기 질환, 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식 및 비염 등의 호흡기 질환, 과민증 대장 증후군, 경련성 대장염 및 게실염 등의 소화기 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하다고 알려져 있다(특허 문헌 1).
또한, 화합물 A의 산 부가염으로서는 상기 특허 문헌 1의 실시예 10에 화합물 A의 염산염이 개시되어 있을 뿐, 다른 산 부가염에 대해서는 상기 특허 문헌 1 에 기재된 염산염 외에 구체적으로 알려져 있는 산 부가염은 없다.
특허 문헌 1: 일본국 특허 제3014457호 공보
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
화합물 A의 산 부가염으로서 유일하게 알려진 화합물 A 염산염은 결정성 무수물로서 얻을 수 있지만, 일반적인 환경 하에서의 상대 습도인 대략 70%(실온)에서 흡습하여 조해하고, 나아가 장기간 보존시에 불순물이 증가하는 성질을 갖는 산 부가염임이 판명되었다.
따라서, 보다 안전한 의약품 또는 의약품 원체를 공급하기 위해, 흡습성이 보다 낮고, 특히 습도에 대한 보다 높은 안정성을 갖는 염산염 이외의 화합물 A의 산 부가염을 발견하는 것이 절실히 요망되었다.
본 발명자들은 다양한 화합물 A의 산 부가염에 대하여 검토를 행한 결과, 뜻밖에도 화합물 A의 특정 산 부가염이, 공지 화합물인 염산염에 비해 흡습성이 우수하고, 습도에 대한 높은 안정성을 가짐을 발견하여 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명에 따르면, 화합물 A와 군 S에서 선택되는 산과의 산 부가염이 제공된다. 여기서, 군 S는 (-)-(2S,3S)-타르타르산, (+)-(2S,3S)-디-O-벤조일타르타르산, (+)-(2S,3S)-디-O-(4-메틸벤조일)타르타르산, (-)-L-페닐알라닌, 벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 브롬화수소산, 나프탈렌-2-술폰산, 세박산, (+)-캄포-10-술폰산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 메탄술폰산 및 인산메틸로 이루어지는 군이다.
구체적으로는, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실 산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (-)-(2S,3S)-타르타르산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (+)-(2S,3S)-디-O-벤조일타르타르산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (+)-(2S,3S)-디-O-(4-메틸벤조일)타르타르산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르(-)-L-페닐알라닌염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 벤젠 술폰산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 시클로헥산술팜산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 브롬화수소산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 나프탈렌-2-술폰산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 세박산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (+)-캄포-10-술폰산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 p-톨루엔술폰산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 에탄술폰산염, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 메탄술폰산염 및 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 인산메틸염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, (-)- (1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르, 즉 화합물 A의 산 부가염이 본 발명에 의해 제공된다.
한편, 이들 염 중, 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (-)-(2S,3S)-타르타르산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (+)-(2S,3S)-디-O-벤조일타르타르산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (+)-(2S,3S)-디-O-(4-메틸벤조일)타르타르산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (-)-L-페닐알라닌염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 벤젠술폰산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테드라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 시클로헥산술팜산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 브롬화수소산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 나프탈렌-2-술폰산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 세박산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (+)-캄포-10-술폰산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 p-톨루엔술폰산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 에탄술폰산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 메탄술폰산염이고; 다른 양태로서 바람직하게는 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 인산메틸염이다.
한편, 시클로헥산술팜산은 시클로헥실술팜산이라고도 불리며, 세박산은 데칸이산이라고도 불리고, (+)-캄포-10-술폰산은 (+)-[(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일]메탄술폰산이라고도 불리고, p-톨루엔술폰산은 4-메틸벤젠술폰산이라고도 불린다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르, 즉 화합물 A의 산 부가염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 특히 무스카린 M3 수용체 길항제인 의약 조성물이 제공된다.
<발명의 효과>
본 발명의 화합물 A와 상기 군 S에서 선택되는 산과의 산 부가염은 공지 화합물인 화합물 A 염산염과 비교하여 흡습성이 개선되고 습도에 대한 안정성이 한층 향상된 의약품 또는 의약품 원체로서 매우 유용한 화합물이다.
특히, 일반적으로 알려져 있는 바와 같이, 흡습성이 개선된 의약품 또는 의약품 원체는 그 보관 상태의 습도에서의 보존상, 및 품질 관리상의 문제가 경감되고, 또한 정제나 캡슐제 등의 고형 제제를 제조할 때 유효 성분의 중량 변화에 기초한 제제 상의 문제가 경감된다고 알려져 있다. 즉, 본 발명의 화합물 A의 산 부가염은 흡습성이 개선되었기 때문에, 안정한 보존, 용이한 품질 관리를 기대할 수 있고, 제제 상에 있어서도 취급이 용이한 화합물이라 할 수 있으며, 이에 따라 보다 품질이 높고 보다 우수한 의약품의 제공에 이바지하는 것이다.
도 1은 공지 화합물인 화합물 A의 염산염의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 1의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 3은 실시예 2의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 3의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 5는 실시예 4의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 6은 실시예 5의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 7은 실시예 5-1의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 8은 실시예 6의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 9는 실시예 7의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 10은 실시예 8의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 11은 실시예 9의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 12는 실시예 10의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 13은 실시예 11의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 14는 실시예 12의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 15는 실시예 13의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 16은 실시예 14의 화합물의 흡탈수 등온 곡선을 나타내는 도면이다.
도 17은 실시예 1의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 18은 실시예 2의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 19는 실시예 3의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 20은 실시예 4의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 21은 실시예 5의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 22는 실시예 5-1의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 23은 실시예 6의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 24는 실시예 7의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 25는 실시예 8의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 26은 실시예 9의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 27은 실시예 10의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 28은 실시예 11의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이 다.
도 29는 실시예 12의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 30은 실시예 13의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 31은 실시예 14의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 화합물 A의 산 부가염은 의약품 또는 의약품 원체로서 사용 가능한 정도로 습도에 대하여 안정하고, 특히 의약품 또는 의약품 원체로서 사용할 때에 문제가 되는 정도의 흡습성이 없으며, 보존하에서도 화학적 안정함 또는 안정함을 기대할 수 있다. 따라서, 본 발명의 어느 산 부가염도 의약품 또는 의약품 원체로서, 특히 고형 제제의 의약품 원체로서 바람직하다.
(제조법)
본 발명의 화합물 A의 산 부가염은 이하의 제조법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 화합물 A의 유리 염기의 중량에 대하여 1 mL/g 내지 100 mL/g의 용매를 가한 후, 염으로서 이용하는 산 또는 산을 함유하는 용액을, 화합물 A에 대하여 0.5 내지 2.0 등량 범위에서 실온하에 가한다. 불용물이 잔존하는 경우에는 동일하거나 상이한 용매를 첨가 또는 가열함으로써 용해시켜 용액으로 한 후에, 교반 또는 정치 상태에서 실온 또는 냉각하에 방치한다. 용매 첨가나 가열 조작으로도 용해되지 않는 불용물이 있는 경우에는 결정의 정출 전에 여과하여 불용물을 제거할 수 있다. 이러한 조작을 거쳐 생성된 결정을 여취하고, 적절한 용매로 세정함으로써, 목적으로 하는 화합물 A의 산 부가염을 얻을 수 있다. 한편, 실온까지 냉각할 때에는 방냉하는 것 뿐만 아니라, 서냉 또는 급냉하는 것이 양호한 결정을 취득하는 데에 유효한 경우가 있다.
상기 염 형성 조작에서 사용할 수 있는 용매로서는, 물, 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 아세트산 n-부틸, t-부틸 메틸 에테르, 쿠멘, 디메틸술폭시드, 에탄올(EtOH), 아세트산에틸(EtOAc), 디에틸 에테르, 포름산에틸, 포름산, 헵탄, 아세트산이소부틸, 아세트산이소프로필(iPrOAc), 아세트산메틸, 3-메틸-1-부탄올, 메틸 에틸 케톤(2-부타논), 메틸 이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올(2-PrOH), 아세트산프로필, 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, DMF, DMA, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸 부틸 케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄, 피리딘, 술포란, THF, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐, 크실렌, 벤젠, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에텐, 1,1,1-트리클로로에탄, 디이소프로필 에테르 등을 들 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 결정은 통상 당업자가 채용하는 방법으로 재결정을 행함으로써, 보다 순도가 높은 결정을 얻을 수 있다.
한편, 상기 제조법의 원료 화합물인, 화합물 A의 유리 염기는 상술한 특허 문헌 1, 즉 일본국 특허 제3014457호 공보에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법, 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 A의 산 부가염은 의약품의 제조 원체로서, 본 발명의 화합물 A의 산 부가염의 1종 이상과 당분야에서 통상 이용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등과 조합하여 의약품의 제조에 사용할 수 있다. 의약품의 제조는 당분야에서 통상 사용되고 있는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 화합물 A의 산 부가염을 함유하는 의약품으로서는, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여 제제, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등의 비경구 투여 제제 중 어느 한 형태일 수 있다. 특히, 화합물 A의 산 부가염의 결정을 제조 원체로 하는, 경구 투여용의 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제는 안정한 고형 제제로서 유리하다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에서는 1종 이상의 활성 물질이, 1종 이상의 불활성인 희석제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미세 결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 섬유소 글리콜산칼슘 등의 붕해제, 안정화제, 용해 보조제 등을 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 수크로오스, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 필름으로 피복할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함하며, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제로서는 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 등의 식물유, EtOH 등의 알코올류, 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제, 용해 보조제 등의 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물은 그의 유효 성분으로서 무스카린 M3 수용체 길항제인, 본 발명의 화합물 A의 산 부가염을 함유하고 있기 때문에, 무스카린 M3 수용체가 관여하는 다양한 질환의 치료나 예방, 또는 검사에 제공할 수 있다. 즉, 본 발명의 의약 조성물은 구체적으로는 예를 들면, 과활동 방광, 불안정 방광, 신경인성 방광, 방광염 등의 비뇨기 질환에서의, 요의 절박감, 빈뇨, 요실금, 야뇨증 또는 과반사 방광의 치료제; 외과 치료나 카테터에 의한 방광 경축의 치료제 또는 예방제; 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식, 비염 등의 호흡기 질환의 치료제; 과민성 대장 증후군 등의 소화기 질환의 치료제; 소화관 검사시의 이완제; 근시 치료제 또는 산동제; 다한증 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 아무런 제한도 되지 않고, 본 발명의 범위를 한정하는 것도 아니다.
한편, 열 분석 및 분말 X선 회절은 이하의 방법에 의해 행하였다.
(1) 열 분석
(DSC; 시차 주사 열량계)
시료 약 3 mg을 전용의 알루미늄제 샘플 팬에 충전하고, 질소 분위기하(50 mL/분)에서, 측정 범위를 실온 내지 300 ℃로 하고, 승온 속도 10 ℃/분으로 시료와 참조(비어 있는 알루미늄제 샘플 팬) 사이에 발생하는 열량 변화를 연속적으로 측정하여 기록하였다. 한편, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은 각 장치에서 지시된 방법 및 절차에 따랐다(장치: TA 인스트루먼트 제조의 하이-레스(Hi-Res) DSC 2910).
(TGA; 열중량 분석 장치)
시료 약 3 mg을 전용의 백금제 샘플 팬에 충전하고, 질소 분위기하(100 mL/분)에서, 측정 범위를 실온 내지 300 ℃로 하고, 승온 속도 10 ℃/분으로 시료 중량을 연속적으로 측정하여 기록하였다. 한편, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취 급은 각 장치에서 지시된 방법 및 절차에 따랐다(장치: TA 인스트루먼트 제조의 하이-레스 TGA 2950).
(2) 분말 X선 회절
시료 약 10 mg을 전용의 샘플 홀더(가로 5 mm, 세로 18 mm, 깊이 0.2 mm)에 충전하고, 이하의 조건하에 시료의 분말 X선 회절을 측정하여 기록하였다. 한편, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은 각 장치에서 지시된 방법 및 절차에 따랐다(장치: MAC 사이언스(현 브루커) 제조의 MXP18TAHF22)
(조건)
선원: Cu, 파장: 1.54056 Å, 측정 범위: 3.00 내지 40.00°, 샘플링 간격: 0.02°, 스캔 속도: 3.00°/분, 튜브 전압: 40 kV, 튜브 전류: 200 mA, 발산 슬릿: 1.00°, 산란 슬릿: 1.00°, 수광 슬릿: 0.15 mm
한편, 각종 스펙트럼으로부터 얻어지는 수치는 그의 결정 성장 방향, 입자 크기, 측정 조건 등에 따라 다소의 변동이 있는 경우가 있다. 따라서, 이들 수치는 엄밀히 해석되어야 하는 것은 아니다.
참고예 1: 화합물 A의 유리 염기의 제조
일본국 특허 제3014457호 공보에 기재된 방법에 준하여 제조하였다.
참고예 2: 비교 화합물인 화합물 A 염산염의 제조
일본국 특허 제3014457호 공보에 기재된 방법에 준하여 제조하였다.
실시예 1: 화합물 A (-)-(2S,3S)-타르타르산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 26.0 g을 EtOH 260 mL에 용해시키고, (-)-(2S,3S)-타 르타르산 10.8 g을 가한 후, 가열함으로써 용해시켰다. 실온으로 방냉한 후, 20 시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여취함으로써, 30.6 g의 백색 결정을 얻었다. 얻어진 결정 1.00 g을 EtOH 10 mL에 현탁하고, 물 0.4 mL를 가하여 가열 용해시켰다. 실온으로 방냉한 후 6 시간 교반하고, 얻어진 결정을 여취함으로써, 표제 화합물 871 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 194 ℃
실시예 1의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 17에 나타내었다.
실시예 2: 화합물 A (+)-(2S,3S)-디-O-벤조일타르타르산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 180 mg을 EtOH 1.8 mL에 용해시키고, (+)-(2S,3S)-디-O-벤조일타르타르산 180 mg을 가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 생성된 결정을 여취하고, EtOH로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표제 화합물 284 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 159 ℃
실시예 2의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 18에 나타내었다.
실시예 3: 화합물 A(+)-(2S,3S)-디-O-(4-메틸벤조일)타르타르산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 1.00 g을 EtOH 20 mL에 용해시키고, (+)-(2S,3S)-디-O-(4-메틸벤조일)타르타르산 1.12 g을 가하여 실온에서 22 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물 1.60 g을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 160 ℃
실시예 3의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 19에 나타내었다.
실시예 4: 화합물 A (-)-L-페닐알라닌염의 제조
화합물 A의 유리 염기 1.13 g을 EtOH 11.25 mL에 용해시키고, (-)-L-페닐알라닌 515 mg 및 물 4.5 mL를 가하여 가열 용해시킨 후, 실온에서 10 시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여취하고, 물-EtOH의 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표제 화합물 1.12 g을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 118 ℃ 및 235 ℃
실시예 4의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 20에 나타내었다.
실시예 5: 화합물 A 벤젠술폰산염의 제조 (1)
화합물 A의 유리 염기 2.69 g을 EtOAc 40 mL에 용해시키고, 벤젠술폰산 일수 화물 1.31 g을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취한 후 2-부타논 30 mL에 현탁하고, 물 0.35 mL를 가하여 가열 용해하였다. 실온까지 방냉한 후 60 시간 교반하고, 얻어진 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물 2.49 g을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 178 ℃
실시예 5의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 21에 나타내었다.
실시예 5-1: 화합물 A 벤젠술폰산염의 제조 (2)
화합물 A의 유리 염기 7.00 g을 아세톤 70 mL에 용해시키고, 벤젠술폰산 일수화물 3.40 g 및 tert-부틸 메틸 에테르 70 mL를 가하고, 기계식 교반기를 이용하여 실온에서 9 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물 8.10 g을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR은 실시예 5의 그것과 잘 일치했지만, DSC 및 분말 X선 회절은 실시예 5와 실시예 5-1이 결정 다형임을 시사하였다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 170 ℃
실시예 5-1의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 22에 나타내었다.
실시예 6: 화합물 A 시클로헥산술팜산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 500 mg을 2-PrOH 5 mL에 용해시키고, 시클로헥산술팜 산 494 mg을 가하여 실온에서 13 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물 550 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 127℃ 및 170 ℃
실시예 6의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 23에 나타내었다.
실시예 7: 화합물 A 브롬화수소산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 200 mg을 EtOH 1.0 mL에 용해시키고, 47% 브롬화수소산 95 mg을 가하였다. 교반하에 디이소프로필 에테르 1.1 mL를 가하고, 5 ℃에서 18 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물 165 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
원소 분석(이론치: C23H26N2O2.HBr로서):
C, 62.31, H, 6.14, N, 6.32, Br, 18.02. (실측치) C, 62.04, H, 6.10, N, 6.09, Br, 17.73.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 199 ℃
실시예 7의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 24에 나타내었다.
실시예 8: 화합물 A 나프탈렌-2-술폰산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 100 mg을 EtOH 1.0 mL에 용해시키고, 2-나프탈렌술폰산 수화물 65 mg을 가하여 26 시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여취함으로써, 표제 화합물 79 mg을 담회색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 178 ℃
실시예 8의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 25에 나타내었다.
실시예 9: 화합물 A 세박산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 300 mg을 EtOH 1.0 mL에 용해시키고, 세박산 171 mg을 가하여 3 시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여취하고, 에탄올로 세정함으로써, 표제 화합물 165 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 127 ℃
실시예 9의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 26에 나타내었다.
실시예 10: 화합물 A (+)-캄포-10-술폰산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 200 mg을 아세톤 2 mL에 용해시키고, (+)-캄포-10-술 폰산 138 mg을 가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물 191 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 198 ℃
실시예 10의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 27에 나타내었다.
실시예 11: 화합물 A p-톨루엔술폰산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 200 mg을 아세톤 1.5 mL 및 tert-부틸 메틸 에테르 0.5 mL의 혼합 용액에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물 105 mg을 가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취함으로써 표제 화합물 83 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 150 ℃
실시예 11의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 28에 나타내었다.
실시예 12: 화합물 A 에탄술폰산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 100 mg을 2-부타논 1.0 mL에 용해시키고, 에탄술폰산 31 mg을 가하여 실온에서 6.5 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물 95 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 233 ℃
실시예 12의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 29에 나타내었다.
실시예 13: 화합물 A 메탄술폰산염의 제조
화합물 A의 유리 염기 200 mg을 2-부타논 1.0 mL에 용해시키고, 메탄술폰산 53 mg의 iPrOAc 1.0 mL 용액을 가하고, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물 187 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 178 ℃
실시예 13의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 30에 나타내었다.
실시예 14: 화합물 A 인산메틸염의 제조
화합물 A의 유리 염기 200 mg을 EtOAc 2.0 mL와 2-부타논 0.5 mL의 혼합 용매에 용해시키고, 인산메틸 98 mg을 가하여 실온에서 22 시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물 124 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
DSC에서의 흡열 피크 정점 온도: 195 ℃
실시예 14의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 31에 나타내었다.
본 발명의 화합물 A의 산 부가염의 효과는 이하의 시험예에 의해 확인되었다.
시험예 1: 흡습성 평가
시료 약 5 mg을 전용의 석영제 홀더에 충전하고, 이하의 조건하에서 시료의 각 습도에서의 중량을 연속적으로 측정하여 기록하였다. 한편, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은 각 장치에서 지시된 방법 및 절차에 따랐다(장치: SMS 제조의 동적 수증기 흡착 측정 장치 DVS 어드밴티지(Advantage)).
(조건)
측정 온도: 25 ℃, 측정 전 건조: 없음, 개시 습도: 5%RH, 최대 습도: 95%RH, 종료 습도: 5%RH, 스텝: 5%RH, 평형 기준: 5분 동안 0.03 wt%, 최대 평형화 시간: 180분, 샘플링 간격: 20초, 데이터 기록 간격: 1분
이들 시험에서 얻어진 차트를 도 1 내지 도 16에 나타내었다. 또한, 측정 조건 범위에서의 중량 변화를 표 1에 나타내었다.
도 1 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 공지 화합물인 화합물 A의 염산염은 상대 습도 65% 정도부터 급격히 흡습하고, 상대 습도 75% 이상에서는 흡습에 의한 15% 이상의 중량 변화가 보였고, 측정 조건 범위 내인 5 내지 95%의 상대 습도에서의 중량 변화는 35%를 초과하고, 그 변화는 조해를 동반하는 것이었다. 한편, 도 2 내지 도 16 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 A의 산 부가염은 공지 화합물인 화합물 A의 염산염과 비교하여 흡습성이 개선되었고, 의약품 또는 의약품 원체로서 보다 우수한 성질을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 2: 안정성 평가 (1)
시료 약 0.5 mg을 유리제 바이알에 칭량하고, 이하의 보존 조건으로 강제 분해 시험을 행하였다.
조건 1: 120 ℃-밀전-24 시간
조건 2: 25 ℃-상대 습도 93%-개방-5일간
조건 3: 25℃-NUV(근자외광) 조사-밀전-5일간
보존 후의 시료를 MeOH 1 mL로 용해시킨 것을 시료 용액으로 하고, 시료 용액을 MeOH로 100배로 희석한 것을 표준 용액으로 하여, 표준 용액을 이용하여 시료 용액 중의 불순물을 정량하였다. 한편, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은 각 장치에서 지시된 방법 및 절차에 따랐다(장치: 애질런트 제조의 LC-MSD 1100 시리즈).
이들 시험 결과를 표 2에 나타내었다.
시험예 3: 안정성 평가 (2)
시료 약 5 mg을 10 mL의 유리제 메스-플라스크에 칭량하고, 이하의 보존 조건으로 과혹 시험을 행하였다.
조건 1: 5 ℃-차광-밀전
조건 2: 40 ℃-상대 습도 75%-개방
조건 3: 60 ℃-차광-밀전
조건 4: 80 ℃-차광-밀전
조건 5: 25 ℃-D65(1000 lux)-밀전
화학 안정성: 보존 후의 시료가 들어간 메스-플라스크의 표선까지 MeOH로 채워 용해시킨 것을 시료 용액으로 하고, 시료 용액을 MeOH로 100배 희석한 것을 표준 용액으로 하여, 표준 용액을 이용하여 시료 용액 중의 불순물을 정량하였다. 한편, 불순물의 검출은 210 ㎚의 UV로 행하고, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은 각 장치에서 지시된 방법 및 절차에 따랐다(장치: 애질런트 제조의 LC-MSD 1100 시리즈).
이들 시험 결과를 표 3에 나타내었다.
표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 공지 화합물인 화합물 A의 염산염은 보존하는 동안 불순물이 증가하는 것이 밝혀졌다. 특히, 습도(시험예 2의 조건 2 및 시험예 3의 조건 2), 및 광(시험예 2의 조건 3 및 시험예 3의 조건 5)에 대한 안정성이 높지 않은 것이 밝혀졌다. 한편, 표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 A의 산 부가염은 공지 화합물인 화합물 A의 염산염과 비교하여 보존에 의한 불순물의 증가는 거의 보이지 않았고, 물리 화학적으로 매우 안정하고, 의약품 또는 의약품 원체로서 보다 우수한 성질을 갖는 것이 확인되었다. 한편, 실시예 4 및 실시예 6의 화합물은 융점이 약간 낮아 열에 대한 안정성에 관한 시험인 시험예 2의 조건 1에서는 융해되었거나 또는 융점 부근에서의 보존 조건이었기 때문에, 불순물의 증가가 보인 것으로 생각된다.
시험예 4: 방광 무스카린 M3 수용체에 대한 기능적 친화성
문헌 [Ikeda et al., 2002, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, Vol.366, p.97-103]의 방법에 기초하여, 피검 화합물의 방광 무스카린 M3 수용체에 대한 기능적 친화성을 세포 내 Ca2 +의 변화를 지표로 측정하였다. 이하, 그 방법을 간단히 설명한다.
상피를 제거한 몰모트 방광으로부터 평활근 세포를 단리하여 칼슘 감수성의 형광 색소인 푸라(Fura)2를 부가하고, 추가로 20 mM HEPES(pH7.4) 및 0.1% 소 혈청 알부민을 가한 페놀레드를 포함하지 않는 행크스(Hanks) 완충액에 현탁하였다. 세포 현탁액 490 μL를 지속적으로 교반하면서 28 ℃로 보온하고, 340 ㎚에서 여기했을 때의 500 ㎚ 형광의, 380 ㎚에서 여기했을 때의 500 ㎚ 형광에 대한 비를 관찰하였다. 각각의 세포 현탁액에 5 μL의 피검 화합물과 카르바콜 용액을 계속해서 2분 간격으로 첨가하고, 자극 직전부터 피크까지의 증가분을 데이터 해석에 이용하였다. 50% 자극 또는 50% 억제에 필요한 농도, 즉 EC50 또는 IC50은 S자형 만곡부를 적용시켜 구하였고, 그 후 피검 화합물의 IC50값은 카르바콜의 EC50값에 기초하여 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 Ki값으로 변환하였다.
그 결과를 표 4에 나타내었다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 A의 산 부가염은 무스카린 M3 수용체에 대하여 의약으로서 이용하기 위해 충분한 친화성을 갖고 있음이 밝혀졌다.
시험예 5: 마취 마우스의 카르바콜 유발 방광 수축 억제 작용
피검 화합물의 방광 수축에 대한 억제 작용의 평가 방법은 이하와 같다.
체중 30 내지 35 g의 자성 마우스를 치사량보다 약간 낮은 용량의 펜토바르비탈나트륨(75 mg/kg i.v.)로 마취시키고, 체온 유지를 위해 가온판 상에 위를 보게 눕혔다. 폴리에틸렌 카테터(PE10)를 요도로부터 방광으로 유치하고, 요도 개구부에 쌈지 봉합으로 고정하였다. 대퇴 정맥에는 약액을 3 mL 용량으로 주입하기 위한 카테터를 삽입하였다. 방광 카테터는 3방 마개 밸브를 통해 압력 변환기에 연결하였다. 방광은 카테터를 통해 뇨를 배출하여 비워두고, 약 100 μL의 생리 식염수로 팽창시켜 방광 내압을 측정하였다.
방광 내압이 안정된 후, 무스카린 작동약인 카르바콜 10 μg/kg을 15분 또는 그 이상의 간격으로 투여하였다. 이 방법에 의해, 2 시간 동안 재현성을 가지고 전신 상태의 악화를 수반하지 않고 방광 수축이 일어났다. 3회의 카르바콜에 대한 반응을 얻은 후, 피검 화합물을 투여한 10분 후에 카르바콜을 주입하는 조작을 용량을 늘려가며 반복하였다. 피검 화합물당 4 내지 5마리의 마우스를 이용하여, 화합물 투여 전의 반응의 억제율을 구하고, 50% 억제에 필요한 피검 화합물의 용량(ID50)을 직선 회귀 분석으로 구하였다. 한편, 율동적 방광 수축을 나타내는 마우스는 데이터 해석에 이용하지 않았다.
그 결과, 실시예 1의 화합물의 ID50값은 0.079 mg/kg, 실시예 4의 화합물의 ID50값은 0.090 mg/kg, 실시예 5의 화합물의 ID50값은 0.059 mg/kg, 실시예 7의 화합물의 ID50값은 0.050 mg/kg, 실시예 8의 화합물의 ID50값은 0.057 mg/kg이었다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 화합물 A의 산 부가염은 무스카린 작동약인 카르바콜에 의해 유발되는 방광 수축에 대하여 그의 억제 작용을 갖는 것이 밝혀졌다.
Claims (17)
- (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르와, (-)-(2S,3S)-타르타르산, (+)-(2S,3S)-디-O-벤조일타르타르산, (+)-(2S,3S)-디-O-(4-메틸벤조일)타르타르산, (-)-L-페닐알라닌, 벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 브롬화수소산, 나프탈렌-2-술폰산, 세박산, (+)-캄포-10-술폰산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 메탄술폰산 및 인산메틸로 이루어지는 군 S에서 선택되는 산과의 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (-)-(2S,3S)-타르타르산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (+)-(2S,3S)-디-O-벤조일타르타르산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (+)-(2S,3S)-디-O-(4-메틸벤조일)타르타르산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (-)-L-페닐알라닌염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 벤젠술폰산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 시클로헥산술팜산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 브롬화수소산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 나프탈렌-2-술폰산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 세박산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 (+)-캄포-10-술폰산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 p-톨루엔술폰산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 에탄술폰산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 메탄술폰산염인 산 부가염.
- 제1항에 있어서, (-)-(1R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 (3R)-퀴누클리딘-3-일에스테르 인산메틸염인 산 부가염.
- 제1항에 기재된 산 부가염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
- 제16항에 있어서, 무스카린 M3 수용체 길항제인 의약 조성물.
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