WO2006095671A1 - キヌクリジン誘導体の新規な塩 - Google Patents

キヌクリジン誘導体の新規な塩 Download PDF

Info

Publication number
WO2006095671A1
WO2006095671A1 PCT/JP2006/304241 JP2006304241W WO2006095671A1 WO 2006095671 A1 WO2006095671 A1 WO 2006095671A1 JP 2006304241 W JP2006304241 W JP 2006304241W WO 2006095671 A1 WO2006095671 A1 WO 2006095671A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
ester
tetrahydroisoquinoline
compound
quinuclidin
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/304241
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiko Hayakawa
Kiyohiro Samizu
Hiroshi Uebayashi
Ken Ikeda
Makoto Takeuchi
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Priority to BRPI0608843-0A priority Critical patent/BRPI0608843A2/pt
Priority to AU2006221451A priority patent/AU2006221451A1/en
Priority to JP2007507092A priority patent/JP4605218B2/ja
Priority to CA002599872A priority patent/CA2599872A1/en
Publication of WO2006095671A1 publication Critical patent/WO2006095671A1/ja
Priority to IL185470A priority patent/IL185470A0/en
Priority to NO20075044A priority patent/NO20075044L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Definitions

  • the present invention relates to (-)-(lR) -l-phenol, which is useful as a pharmaceutical, particularly as a muscarinic M receptor antagonist.
  • the present invention relates to a novel acid addition salt of -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R) -quinutaridin-3-yl ester (hereinafter referred to as Compound A).
  • Compound A has the following chemical structure, and has affinity and selection for muscarinic M receptor.
  • Urinary disorders such as urinary incontinence and frequent urination in neurogenic bladder, nocturia, unstable bladder, bladder spasticity, chronic cystitis, chronic obstructive pulmonary disease, respiratory diseases such as chronic bronchitis, asthma and rhinitis, hypersensitivity It is known to be useful as a preventive or therapeutic agent for digestive tract diseases such as fulminant colon syndrome, spastic colitis and diverticulitis (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3014457
  • Compound A hydrochloride the only known acid addition salt of Compound A, can be obtained as a crystalline anhydride, but at about 70% (room temperature) relative humidity under normal circumstances. It was found to be an acid-added salt having the property of absorbing moisture and deliquescent and increasing impurities when stored for a long period of time.
  • the present inventors have studied various acid addition salts of Compound A. Surprisingly, the specific acid addition salt power of Compound A is more hygroscopic than the known hydrochloride salt.
  • the present invention was completed by finding that it has excellent stability and high stability against humidity. That is, according to the present invention, an acid addition salt of compound A and an acid selected from group S is provided.
  • group 3 is (-)-(2S, 3S) -tartaric acid, (+)-(2S, 3S) -di-0-benzoyltartaric acid, (+)-(2S, 3S) -di-0- ( 4-Methylbenzoyl) tartaric acid, (-) -L-Phenulanine, benzenesulfonic acid, cyclohexane sulfamic acid, hydrobromic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, sebacic acid, (+)-camphor -10- A group consisting of sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, and methyl phosphate.
  • Cyclohexanesulfamic acid is also called cyclohexylsulfamic acid
  • sebacic acid is also called decanedioic acid
  • (+)-camphor-10-sulfonic acid is (+)-[(lS, 4R) -7,7-Dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] heptane-1-yl] methane sulfonic acid
  • p-toluene sulfonic acid is also called 4-methylbenzene sulfonic acid.
  • the (-)-(lR) -l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R) -quinutaridin-3-yl ester described above That is, a pharmaceutical composition comprising an acid addition salt of Compound A as an active ingredient, particularly a pharmaceutical composition which is a muscarinic M receptor antagonist is provided.
  • the acid addition salt of the compound A and an acid selected from the group S of the present invention has improved hygroscopicity compared with the compound A hydrochloride which is a known compound, and is remarkably resistant to humidity. It is an extremely useful compound with improved stability as a drug or drug substance.
  • a drug or drug substance with improved hygroscopicity has reduced storage and quality control problems in the storage state in humidity, and tablets and capsules.
  • solid preparations such as pharmaceuticals
  • formulation problems due to changes in the weight of active ingredients are reduced. That is, the acidated calorie of Compound A
  • salt has improved hygroscopicity, stable storage, easy quality control can be expected, and it can be said that the salt is an easy-to-use compound in the product. Contributes to the provision of medicines.
  • FIG. 1 is a graph showing an absorption-and-dehydration isothermal curve of a hydrochloride of compound A, which is a known compound.
  • FIG. 2 is a graph showing an absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing an absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 2.
  • FIG. 4 is a graph showing an absorption-and-dehydration isothermal curve of the compound of Example 3.
  • FIG. 5 is a graph showing an absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 4.
  • FIG. 6 is a graph showing an absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 5.
  • FIG. 7 is a graph showing an adsorption / desorption isothermal curve of the compound of Example 5-1.
  • FIG. 8 is a graph showing an absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 6.
  • FIG. 9 is a graph showing an absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 7.
  • FIG. 10 is a graph showing an absorption-and-dehydration isothermal curve of the compound of Example 8.
  • FIG. 11 is a graph showing an absorption-and-dehydration isotherm curve of the compound of Example 9.
  • FIG. 12 is a graph showing the absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 10.
  • FIG. 13 is a graph showing an absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 11.
  • FIG. 14 is a graph showing an absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 12.
  • FIG. 15 is a graph showing an absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 13.
  • FIG. 16 is a graph showing the absorption and desorption isotherm curve of the compound of Example 14.
  • FIG. 17 is a graph showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 1.
  • FIG. 18 is a view showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 2.
  • FIG. 19 is a view showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 3.
  • FIG. 20 is a graph showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 4.
  • FIG. 21 is a graph showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 5.
  • FIG. 22 is a view showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 5-1.
  • FIG. 23 is a graph showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 6.
  • FIG. 24 is a diagram showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 7.
  • FIG. 25 shows a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 8.
  • FIG. 26 is a graph showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 9.
  • FIG. 27 is a view showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 10.
  • FIG. 28 is a view showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 11.
  • FIG. 29 is a chart showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 12.
  • FIG. 30 is a diagram showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 13.
  • FIG. 31 is a graph showing a powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Example 14.
  • the acid addition salt of Compound A of the present invention is stable to humidity to such an extent that it can be used as a pharmaceutical product or a drug substance, and is particularly hygroscopic so as to cause a problem when used as a drug or drug substance. It can be expected that it is chemically stable or stable even under storage where there is no nature. Therefore, any of the acid addition salts of the present invention is suitable as a drug or drug substance, particularly as a drug substance of a solid preparation.
  • the acid addition salt of Compound A of the present invention can be produced by the following production method. That is, after adding 1 mL / g to 100 mL / g of solvent with respect to the weight of the free form of Compound A, an acid used as a salt or a solution containing an acid is added to Compound A in an amount of 0.5 to 2.0. Add an equal volume at room temperature. If insoluble matter remains, add the same or different solvent, or dissolve it by heating to make a solution, then leave it under stirring or standing at room temperature or cooling. If there is an insoluble material that does not dissolve even when a solvent is added or heated, it can be filtered before crystallization to remove the insoluble material.
  • the crystal formed through such an operation is collected by filtration and washed with an appropriate solvent, whereby the target acid addition salt of Compound A can be obtained.
  • it may be effective to obtain a good crystal by slowly cooling or quenching as it is allowed to cool.
  • Solvents that can be used in the above salt formation operations include water, acetic acid, acetone, alcohol, 1-butanol, 2-butanol, n-butyl acetate, t-butyl methyl ether, tamen, dimethyl sulfoxide, Ethanol (EtOH), Ethyl acetate (EtOAc), Jetyl ether, Ethyl formate, Formic acid, Heptane, Isobutyl acetate, Isopropyl acetate (iPrOAc), Til, 3-methyl-1-butanol, methyl ethyl ketone (2-butanone), methyl isobutyl ketone, 2-methyl-1-propanol, pentane, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol (2 -PrOH), propyl acetate, acetonitrile, black benzene, black form, cyclohexane, 1,2-
  • Crystals thus obtained can be recrystallized by methods usually employed by those skilled in the art to obtain crystals with higher purity.
  • the acid addition salt of Compound A of the present invention comprises at least one acid addition salt of Compound A of the present invention as a drug substance, and a pharmaceutical carrier or excipient that is usually used in the art. It can be used in the manufacture of pharmaceuticals in combination with drugs. The manufacture of a pharmaceutical can be carried out by a method usually used in this field.
  • Examples of pharmaceuticals containing the acid addition salt of Compound A of the present invention include tablets, pills, capsules, granules, powders, liquid preparations or the like, or injections such as intraarticular, intravenous and intramuscular injections. Any form of a parenteral preparation such as a suppository, a transdermal solution, an ointment, a transdermal patch, a transmucosal solution, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • tablets, pills, capsules, granules, and powders for oral administration which are based on crystals of the acid addition salt of Compound A, are advantageous as stable solid preparations.
  • one or more active substances may contain at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystals It is mixed with cellulose, starch, polybutylpyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • the composition contains additives other than the inert diluent, For example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium calcium glycolate, a stabilizer, a solubilizing agent and the like may be contained.
  • tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, or a gastric or enteric film.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified products. Contains water and ethanol. In addition to the inert diluent, the composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, and polysorbate 80.
  • Such a composition may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents and solubilizing agents. These are sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. They can also be prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a muscarinic M receptor antagonist as its active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention specifically includes, for example, urinary urgency, frequent urination, urinary incontinence, nocturia or excessive urine in urological diseases such as overactive bladder, unstable bladder, neurogenic bladder and cystitis.
  • urological diseases such as overactive bladder, unstable bladder, neurogenic bladder and cystitis.
  • As a therapeutic agent for reflex bladder As a therapeutic agent or preventive agent for bladder spasm by surgical treatment or catheter;
  • respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma, rhinitis;
  • It is useful as a therapeutic agent for gastrointestinal diseases such as; as a relaxation agent during gastrointestinal examination; as a myopia treatment agent or as a mydriatic agent;
  • Radiation source Cu, wavelength: 1.54056 A, measurement range: 3.00 to 40.00. Sampling interval: 0.02.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ' ⁇ ) 3 ⁇ ⁇ ⁇ '( ⁇ ' ⁇ 3) 3 ⁇ ⁇ ⁇ -30 ⁇ ⁇ ' ( ⁇ ' ⁇ 2) 6-2 ⁇ 2 '(8 ⁇ ⁇ ) ⁇ ⁇ 2' ( ⁇ ' ⁇ ⁇ 86 ⁇ 86-39 ⁇ ⁇
  • Table 1 shows the change in weight within the measurement condition range.
  • the known compound A, hydrochloride of Compound A absorbs moisture rapidly by a relative humidity of about 65%, and a weight change of 15% or more due to moisture absorption is recognized at a relative humidity of 75% or more.
  • the change in weight at a relative humidity of 5 to 95% within the measurement condition range exceeded 35%, and the change was accompanied by deliquescence.
  • the acid addition salt of Compound A of the present invention has improved hygroscopicity compared to the hydrochloride salt of Compound A, which is a known compound. Or it is certain that it has superior properties as a drug substance.
  • Test Example 4 Functional affinity for bladder muscarinic M receptor
  • Compatibility was measured using changes in intracellular Ca 2+ as an index. The method will be briefly described below.
  • the smooth muscle cells were also isolated from the guinea pig urinary bladder, the epithelium was removed, Fura2, a calcium-sensitive fluorescent dye, was added, and phenol red supplemented with 20 mM HEPES (pH 7.4) and 0.1% sushi serum albumin was added. Suspended in Hanks buffer without. Incubate 490 ⁇ L of cell suspension at 28 ° C with continuous stirring and observe the ratio of 500 nm fluorescence when excited at 340 nm to 500 nm fluorescence when excited at 380 nm did.
  • the IC value of the test compound is based on the EC value of carbachol using the formula of Cheng-Prusoff ⁇
  • the acid addition salt of Compound A of the present invention is directed against the muscarinic M receptor.
  • Test Example 5 Carbachol-induced suppression of bladder contraction in anesthetized mice The method for evaluating the inhibitory action of the test compound on bladder contraction is as follows.
  • mice weighing 30-35 g were anesthetized with a slightly lower than lethal dose of pentobarbital sodium (75 mg / kg i.v.) and placed supine on a heating plate to maintain body temperature.
  • a polyethylene catheter (PE10) was placed in the urethral force bladder and fixed to the urethral opening with a purse string suture.
  • a catheter for injecting the drug solution in a volume of 3 mL was inserted into the femoral vein.
  • the bladder catheter was connected to the pressure transducer via a three-way stopcock. The bladder was emptied by draining through the catheter and inflated with approximately 100 ⁇ L of physiological saline to measure the intravesical pressure.
  • mice showing rhythmic bladder contraction were powerful in data analysis.
  • the ID value of the compound of Example 1 was 0.079 mg / kg
  • the ID value of the compound of Example 4 was
  • 50 50 is 0.090 mg / kg
  • ID of the compound of Example 5 is 0.059 mg / kg
  • the 50 50 value was 0.050 mg / kg, and the ID value of the compound of Example 8 was 0.057 mg / kg.
  • the acid addition salt of Compound A of the present invention has an inhibitory action on bladder contraction induced by force lubacol, a muscarinic agonist.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

　(-)-(1R)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸　(3R)-キヌクリジン-3-イルエステルと、(-)-(2S,3S)-酒石酸、(+)-(2S,3S)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸、(+)-(2S,3S)-ジ-O-(4-メチルベンゾイル)酒石酸、(-)-L-フェニルアラニン、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、臭化水素酸、ナフタレン-2-スルホン酸、セバシン酸、(+)-カンファー-10-スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸及びリン酸メチルからなる群より選択される酸との酸付加塩は、医薬品又は医薬品の原体として使用するに際して問題となる程度の吸湿性を示さず、医薬品又は医薬品原体としてきわめて有用な化合物である。

Description

キヌタリジン誘導体の新規な塩
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊にムスカリン M受容体拮抗剤として有用な、（-)-(lR)-l-フエ二
3
ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル (以下、化合物 Aと言う。）の新規な酸付加塩に関する。
背景技術
[0002] 化合物 Aは、以下の化学構造を有し、ムスカリン M受容体に対して親和性及び選択
3
性を有し、 M受容体拮抗薬として、 Mが関与する種々の疾患、特に、神経性頻尿、
3 3
神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎等における尿失禁及 び頻尿等の泌尿器疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼 吸器疾患、過敏症大腸症候群、痙性大腸炎及び憩室炎等の消化器疾病の予防又 は治療剤として有用であることが知られて 、る（特許文献 1)。
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
化合物 A また、化合物 Aの酸付加塩としては、上記特許文献 1の実施例 10に化合物 Aの塩 酸塩が開示されているのみで、他の酸付加塩に関しては、上記特許文献 1に記載の 塩酸塩の他、具体的に知られて！/ヽる酸付加塩はな ヽ。
[0004] 特許文献 1 :日本国特許第 3014457号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 化合物 Aの酸付加塩として唯一知られる化合物 A 塩酸塩は、結晶性無水物として 得ることができるが、一般的な環境下における相対湿度であるおよそ 70% (室温）にお いて吸湿し潮解し、さらには、長期間保存時に不純物が増加する性質を有する酸付 加塩であることが判明した。
従って、より安全な医薬品又は医薬品の原体を供給するために、吸湿性がより低く
、特に湿度に対するより高 ヽ安定性を有する塩酸塩以外の化合物 Aの酸付加塩を見 出すことが切望されていた。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、種々の化合物 Aの酸付加塩にっ 、て検討を行ったところ、意外にも 化合物 Aの特定の酸付加塩力 公知化合物である塩酸塩と比して吸湿性に優れ、湿 度に対する高い安定性を有することを見出し、本発明を完成させた。即ち、本発明に よれば、化合物 Aと、群 Sより選択される酸との酸付加塩が提供される。ここで、群 3は（ - )- (2S,3S)-酒石酸、（+)- (2S,3S)-ジ- 0-ベンゾィル酒石酸、（+)- (2S,3S)-ジ- 0- (4-メチ ルベンゾィル)酒石酸、（-) -L-フエ-ルァラニン、ベンゼンスルホン酸、シクロへキサン スルファミン酸、臭化水素酸、ナフタレン- 2-スルホン酸、セバシン酸、（+)-カンファー -10-スルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸及びリン 酸メチルカゝらなる群である。
[0007] 具体的には、（-)-(lR)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （ 3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル （_)-(2S,3S)-酒石酸塩、（-)- (1R)- 1-フエニル -1,2,3 ,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル （+)-(2S, 3S)-ジ- 0-ベンゾィル酒石酸塩、（-)- (1R)- 1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル （+)-(2S,3S)-ジ- 0- (4-メチルベン ゾィル)酒石酸塩、（-)-(lR)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン 酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル （-) -L-フエ-ルァラニン塩、（_)-(lR)-l-フエ- ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル ベンゼンスルホン酸塩、（-)-(lR)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-力 ルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル シクロへキサンスルファミン酸塩、（-) -( 1R)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3- ィルエステル 臭化水素酸塩、（-)-(lR)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル ナフタレン- 2-スルホン酸塩、 (-) -( 1R)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3- ィルエステル セバシン酸塩、（-)-(lR)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2 -カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル （+)-カンファ^ 10-スルホン酸塩、（ -)-(lR)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン -3-ィルエステル p-トルエンスルホン酸塩、、（-)-(1¾-1-フヱ-ル-1,2,3,4-テトラヒド 口イソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル エタンスルホン酸塩 、（-)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル メタンスルホン酸塩及び (-)-(lR)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒド 口イソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル リン酸メチル塩から なる群より選択される、（-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボ ン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル、即ち化合物 Aの酸付加塩が本発明により提 供される。
なお、これらの塩のうち、好ましくは (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ リン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル （-)- (2S,3S)-酒石酸塩であり； 別の態様として好ましくは (-)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-力 ルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル （+)-(2S,3S)-ジ- 0-ベンゾィル酒石酸 塩であり；別の態様として好ましくは (-)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ ン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル （+)-(2S,3S)-ジ- 0- (4-メチルベ ンゾィル)酒石酸塩であり；別の態様として好ましくは (-)- (1R)- 1-フエニル -1,2,3,4-テ トラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル （-) -L-フエ- ルァラニン塩であり；別の態様として好ましくは (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒド 口イソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル ベンゼンスルホン 酸塩であり；別の態様として好ましくは (-)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキ ノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル シクロへキサンスルファミン 酸塩であり；別の態様として好ましくは (-)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキ ノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル 臭化水素酸塩であり；別の 態様として好ましくは (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボ ン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル ナフタレン- 2-スルホン酸塩であり；別の態 様として好ましくは (-)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン 酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル セバシン酸塩であり；別の態様として好ましく は (-)-(lR)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリ ジン- 3-ィルエステル （+)-カンファ一- 10-スルホン酸塩であり；別の態様として好まし くは (-)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリ ジン- 3-ィルエステル P-トルエンスルホン酸塩であり；別の態様として好ましくは (-; 1R)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3- ィルエステル エタンスルホン酸塩であり；別の態様として好ましくは (-)- (1R)- 1-フエ -ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステ ル メタンスルホン酸塩であり；別の態様として好ましくは (-)-(lR)-l-フエ-ル- 1,2,3,4 -テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル リン酸メ チル塩である。
なお、シクロへキサンスルファミン酸はシクロへキシルスルファミン酸とも呼ばれ、セ バシン酸はデカン二酸とも呼ばれ、（+)-カンファ一- 10-スルホン酸は (+)-[(lS,4R)-7,7 -ジメチル- 2-ォキソビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 1-ィル]メタンスルホン酸とも呼ばれ、 p-ト ルエンスルホン酸は 4-メチルベンゼンスルホン酸とも呼ばれる。
[0009] また、本発明によれば、上記の (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル、即ち化合物 Aの酸付加塩を有効 成分とする医薬組成物、特にムスカリン M受容体拮抗剤である医薬組成物が提供さ
3
れる。
発明の効果
[0010] 本発明の、化合物 Aと上記群 Sより選択される酸との酸付加塩は、公知化合物であ る化合物 A 塩酸塩と比較し、吸湿性が改善し、また、格段に湿度に対する安定性が 向上した、医薬品又は医薬品原体としてきわめて有用な化合物である。
特に、一般的に知られているように、吸湿性が改善された医薬品又は医薬品原体 は、その保管状態での湿度における保存上、及び品質管理上の問題が軽減され、ま た錠剤やカプセル剤等の固形製剤を製造する際に、有効成分の重量変化に基づく 製剤上の問題が軽減されることが知られている。即ち、本発明の化合物 Aの酸付カロ 塩は、吸湿性が改善しているため、安定した保存、容易な品質管理が期待でき、製 剤上においても扱いの容易な化合物であると言え、これにより、より品質の高い、より 優れた医薬品の提供に資するものである。
図面の簡単な説明
[図 1]公知化合物である化合物 Aの塩酸塩の吸脱水等温曲線を示す図である。 圆 2]実施例 1の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 3]実施例 2の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 4]実施例 3の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 5]実施例 4の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 6]実施例 5の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 7]実施例 5— 1の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 8]実施例 6の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 9]実施例 7の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 10]実施例 8の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 11]実施例 9の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 12]実施例 10の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 13]実施例 11の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 14]実施例 12の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 15]実施例 13の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 16]実施例 14の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
[図 17]実施例 1の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 18]実施例 2の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 19]実施例 3の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 20]実施例 4の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 21]実施例 5の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 22]実施例 5—1の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 23]実施例 6の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 24]実施例 7の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。 [図 25]実施例 8の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 26]実施例 9の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 27]実施例 10の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 28]実施例 11の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 29]実施例 12の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 30]実施例 13の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
[図 31]実施例 14の化合物の粉末 X線回折スペクトルを示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明の化合物 Aの酸付加塩は、医薬品又は医薬品原体として使用可能な程度 に湿度に対して安定であり、特に医薬品又は医薬品原体として使用する際に問題と なる程度の吸湿性がなぐ保存下においても化学的に安定である、若しくは安定であ ることが期待できる。従って、本発明のいずれの酸付加塩も医薬品又は医薬品原体 として、特に固形製剤の医薬品原体として好適である。
[0013] (製造法）
本発明の化合物 Aの酸付加塩は、以下の製造法により製造することができる。 即ち、化合物 Aのフリー体の重量に対して、 1 mL/gから 100 mL/gの溶媒をカ卩えた 後、塩として用いる酸又は酸を含有する溶液を、化合物 Aに対して 0.5乃至 2.0等量の 範囲で、室温下加える。不溶物が残存する場合には、同一あるいは異なる溶媒を添 加するか、加熱することにより溶解させて溶液とした後に、攪拌下あるいは静置の状 態で、室温あるいは冷却下に放置する。溶媒添加や加熱操作でも溶解しない不溶物 がある場合には、結晶の晶出前にろ過し、不溶物を除去することができる。このような 操作を経て生じた結晶を濾取し、適切な溶媒で洗浄することにより、目的とする化合 物 Aの酸付加塩を得ることができる。なお、室温まで冷却する際には、放冷するだけ でなぐ徐冷若しくは急冷することが良好な結晶を取得するのに有効な場合がある。 上記の造塩操作で用いることができる溶媒としては、水、酢酸、アセトン、ァ-ソ一 ル、 1-ブタノール、 2-ブタノール、酢酸 n-ブチル、 t-ブチルメチルエーテル、タメン、 ジメチルスルホキシド、エタノール（EtOH)、酢酸ェチル（EtOAc)、ジェチルエーテル 、ギ酸ェチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル（iPrOAc)、酢酸メ チル、 3-メチル -1-ブタノール、メチルェチルケトン（2-ブタノン）、メチルイソブチルケ トン、 2-メチル -1-プロパノール、ペンタン、 1-ペンタノール、 1-プロパノール、 2-プロ パノール（2- PrOH)、酢酸プロピル、ァセトニトリル、クロ口ベンゼン、クロ口ホルム、シ クロへキサン、 1,2-ジクロロェテン、ジクロロメタン、 1,2-ジメトキシェタン、 DMF、 DMA 、 1,4-ジォキサン、 2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、へキサン 、メタノール、 2-メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロへキサン、 N-メ チルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、 THF、テトラリン、トルエン、 1,1,2-ト リクロロェテン、キシレン、ベンゼン、四塩化炭素、 1,2-ジクロロエタン、 1,1-ジクロロェ テン、 1,1,1-トリクロ口エタン、ジイソプロピルエーテル等を挙げることができる。
このようにして得られた結晶は、通常当業者が採用する方法で再結晶を行うことに より、より純度の高い結晶を得ることができる。
なお、上記製造法の原料化合物である、化合物 Aのフリー体は、上述の特許文献 1 、即ち、日本国特許第 3014457号公報に記載の方法若しくはそれに準じた方法、又 は当業者にとって自明である方法によって製造することができる。
[0014] 本発明の化合物 Aの酸付加塩は、医薬品の製造原体として、本発明の化合物 Aの 酸付加塩の 1種以上と、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等 と組み合わせて、医薬品の製造に使用することができる。医薬品の製造は、当分野 にて通常使用されている方法によって行うことができる。
本発明の化合物 Aの酸付加塩を含有する医薬品としては、錠剤、丸剤、カプセル剤 、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与製剤、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の 注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、 吸入剤等の非経口投与製剤のいずれの形態であってもよい。特に、化合物 Aの酸付 加塩の結晶を製造原体とする、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散 剤は、安定な固形製剤として有利である。
[0015] 経口投与のための固体組成物においては、 1種以上の活性物質が、少なくとも 1種 の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル口 ース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネ シゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩 壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよ 、。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精 製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のよ うな補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、 乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理 食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、ォリーブ油等の植物油、 EtOH等のアルコール類、ポリソル ペート 80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フ ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無 菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用 することちでさる。
本発明の医薬組成物は、その有効成分としてムスカリン M受容体拮抗剤である、本
3
発明の化合物 Aの酸付加塩を含有しているため、ムスカリン M受容体が関与する種
3
々の疾患の治療や予防、あるいは検査に供することができる。即ち、本発明の医薬 組成物は、具体的には例えば、過活動膀胱、不安定膀胱、神経因性膀胱、膀胱炎 等の泌尿器疾患における、尿意切迫感、頻尿、尿失禁、夜尿症若しくは過反射膀胱 の治療剤として；外科治療やカテーテルによる膀胱痙縮の治療剤若しくは予防剤とし て;慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、鼻炎等の呼吸器疾患の治療剤として ；過敏性大腸症候群等の消化器疾患の治療剤として;消化管検査時の弛緩剤として ；近視治療剤若しくは散瞳剤として；多汗症の治療剤若しくは予防剤として；有用であ る。
実施例 [0017] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する力 本発明はこれらの実施例により 何ら制限されるものではなぐ本発明の範囲を限定するものでもない。
なお、熱分析及び粉末 X線回折は以下の方法により行った。
[0018] (1)熱分析
(DSC)
試料およそ 3 mgを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下 (50 mL/min)において、測定範囲を室温〜 300 °Cとし、昇温速度 10 °C/minで試料とリフ アレンス (空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に 測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された 方法及び手順に従った。（装置： TA Instrument製 Hi-Res DSC 2910)
(TGA)
試料およそ 3 mgを専用の白金製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下（100 mL/m in)において、測定範囲を室温〜 300 °Cとし、昇温速度 10 °C/minで試料重量を連続 的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示さ れた方法及び手順に従った。（装置： TA Instrument製 Hi-Res TGA2950)
[0019] (2)粉末 X線回折
試料およそ 10 mgを専用のサンプルホルダー（横 5 mm、縦 18 mm、深さ 0.2 mm)に 充填し、以下の条件下に試料の粉末 X線回折を測定し記録した。なお、データ処理 を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。（装置: MA C Science (現 Bruker)製 MXP18TAHF22)
(条件）
線源： Cu、波長： 1.54056 A、測定範囲： 3.00〜 40.00。 、サンプリング間隔： 0.02。
、スキャン速度： 3.00。 /min、管電圧： 40 kV、管電流： 200 mA、発散スリット： 1.00。
、散乱スリット： 1.00 ° 、受光スリット： 0.15 mm
[0020] なお、各種スペクトル力 得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測 定条件等によって多少の変動がある場合がある。従って、それらの数値は厳密に解 されるべきではない。
[0021] 参考例 1 化合物 Aのフリー体の製造
Figure imgf000012_0001
、つ ¾缀コ πω οζ ΗΟΉ¾§ΟΟ·Ϊ:#— fi 呦
。 · ^ 81园¾ 回璣 χ^¾ω呦^: 第
•(ra'HW -06" '(ra'H2)e9" - S" '(ra'H^)SS- -S^" '(ra'H6)SS" -Tr '(s'HT)S2-9'(s'H2)89"e'(ra'HT)26^-e8^'(WS'
Figure imgf000012_0002
:(0o OZ： P-OS a)H N-HT
Figure imgf000012_0003
、
Figure imgf000012_0004
iiif ) ^^iM^ ^>--o-/ -(ss'S2)- (+) z m^ [woo]
。 · ΐ园¾ 回璣 x^¾o)呦 第
•(ω'Η6)Ζε·Ζ— 80 (sJq'HI)SS'9'(sJq'HI)S8 (s'HS)66'S'C"
Figure imgf000012_0005
:(0o 6' Z ' P-OS a)H N-HT
Figure imgf000012_0006
Figure imgf000012_0007
、αΎ
8·0ΐ邈 - (SS'SS)- (-) ^M ^nm 092 HO^S 0'9S:#— fi 》V呦
濯 (ss'ss)- (-) v呦 m KSOO]
。 つ ェ：! コ)餱 ιοε^ 国本 s 。 つ ェ：! コ)餱 ιοε^ 国本 s ひ 0£/900Zdf/ェ:) d 01· T .9S60/900Z OAV H-NMR(DMSO-d： 70 °C) :
6
1.53-1.88(4H,m),2.15(lH,brs),2.32-2.38(6H,m),2.76-3.16(7H,m),3.42(lH,ddd,J=13. 6,8.8,5.2Hz),3.50(lH,dd,J=14.4,8.8Hz),3.90(lH,dt,J=13.2,5.2Hz),4.88(lH,dt,J=8.8, 4.4Hz),5.64(2H,s),6.23(lH,s),7.11-7.34(13H,m),7.77-7.84(4H,m).
DSCにおける吸熱ピークトップ温度： 160 °C
実施例 3の化合物の粉末 X線回折スペクトルを図 19に示す。
[0026] 実施例 4 化合物 A (-) -L -フエ-ルァラニン塩の製造
化合物 Aのフリー体 1.13 gを EtOH 11.25 mLに溶解し、（-) -L-フエ-ルァラニン 515 mg及び水 4.5 mLを加え加熱溶解した後、室温にて 10時間攪拌した。得られた結晶を ろ取し、水- EtOHの混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥することにより、標題の化合物 1.12 gを白色結晶として得た。
^-NMRCDMSO-d： 70.0 °C) :
6
1.20-1.36(lH,m),1.41-1.70(3H,m),1.86-1.95(lH,m),2.50-2.95(8H,m),3.03-3.17(2H, m),3.33-3.47(2H,m),3.84-3.95(lH,m),4.60-4.71(lH,m),6.23(lH,s),7.11-7.33(14H,m ).
DSCにおける吸熱ピークトップ温度： 118 °C及び 235 °C
実施例 4の化合物の粉末 X線回折スペクトルを図 20に示す。
[0027] 実施例 5 化合物 A ベンゼンスルホン酸塩の製造（1)
化合物 Aのフリー体 2.69 gを EtOAc 40 mLに溶解し、ベンゼンスルホン酸一水和物 1.31 gを加え、室温にて 1時間攪拌した。得られた沈殿物をろ取後 2-ブタノン 30 mLに 懸濁し、水 0.35 mLをカ卩ぇ加熱溶解した。室温まで放冷後 60時間攪拌し、得られた沈 殿物をろ取することにより、標題の化合物 2.49 gを白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d： 70 °C) :
6
1.65-1.99(4H,m),2.23(lH,brs),2.77-2.96(2H,m),3.06-3.32(5H,m),3.44(lH,ddd,J=13. 6,8.4,5.2Hz),3.66(lH,dd,J=13.6,8.4Hz),3.91(lH,dt,J=12.8,5.6Hz),4.97(lH,dt,J=8.4, 4.4Hz),6.25(lH,s),7.11-7.35(12H,m),7.59-7.64(2H,m),9.39(lH,brs).
DSCにおける吸熱ピークトップ温度： 178 °C
実施例 5の化合物の粉末 X線回折スペクトルを図 21に示す。 ：
Figure imgf000014_0001
•(sjq'HI)89'6'(ra'H6)SS' n (s'HI)9S'9'(zH '
'8"8=f^P'HT)Z6^'(zH9"e'8"2T=f^P'HT)T6"S'W8'2"ST=f'PP'HT)S9"S'(zH2-e'8"8'9
·εΐ=ΓΡΡΡ'Ηΐ)3^·ε'(ω'Η3)3ε·ε-30·ε'(ω'Η2) 6·2- ·2'(8α Ήΐ)^·2'(ΐΐι'Η^)86·ΐ-39·ΐ
:(Oo0Z： P-OS a)H N-HT
¾ 。 ·η#
Figure imgf000014_0002
、止 。： wM^wm ^ v呦 m [οεοο]
。 · ^ εζ0¾ 回璣 x^¾o)呦^: ] )9fi ¾i第
•(ra'H6)9S" -0r '(s'HT)S2-9'W^^-8
=ί^Ρ'Ηΐ)96· (ZH9'S'8 I=i^P'HI)I6'S'(zH8'8'8'SI=f'PP'HI) 9'S'(zHS'S'8'8'9'SI= f'ppp'Hi) ·ε'(ω'Ηπ)οε·ε— '(sjq'Hi)ss ' C"'HW)80 — 9 ·ΐ'(ω'Η0ΐ)3ε·ΐ— οο·ΐ
:(Οο0Ζ： P-OS a)H N-HT
oss呦 ^^ 齄 m τ^) 。 >η# ^翻 ειエ 累 ^w Sm & 邈ベ^ ベ ^ 、つ ¾缀コ πω e Η0¾-2¾§ω
Figure imgf000014_0003
¾¾0)：^濯べ^ べ ^ Vi¾J^ 9fii¾?第 [6200] 。 · ^ 园¾ ^： 回璣 X^¾0)呦^: — Sfi ¾?第
回璣 x 、 、
Figure imgf000014_0004
vs ^a> m " n^^ ^ m^ 。 翻 6エ 揮ェ
^ - 、¾11 ui ( 一エ / ^ ^ : - 3¾QT?is ο^τ 呦 a 氺一邈べ ぺ べ:^、つ ¾缀コ πω
Figure imgf000014_0005
ひ 0£/900Zdf/ェ:) d ZY T.9S60/900Z OAV C, 62.31, H, 6.14, N, 6.32, Br, 18.02. (実測値） C, 62.04, H, 6.10, N, 6.09, Br, 17. 73.
DSCにおける吸熱ピークトップ温度： 199 °C
実施例 7の化合物の粉末 X線回折スペクトルを図 24に示す。
[0031] 実施例 8 化合物 A ナフタレン- 2-スルホン酸塩の製造
化合物 Aのフリー体 lOOmgを EtOH 1.0 mLに溶解し、 2-ナフタレンスルホン酸水和 物 65 mgを加え、 26時間攪拌した。得られた結晶をろ取することにより、標題の化合物
79 mgを淡灰色結晶として得た。
^-NMRCDMSO-d： 70 °C) :
6
1.65-2.00(4H,m),2.24(lH,brs),2.77-2.97(2H,m),3.05-3.32(5H,m),3.45(lH,ddd,J=14.
0,9.2,5.2Hz),3.65(lH,dd,J=14.0,8.8Hz),3.90(lH,dt,J=12.8,5.6Hz),4.97(lH,dt,J=8.0,
4.4Hz),6.25(lH,s),7.12-7.34(9H,m),7.49(2H,dt,J=10.4,4.0Hz),7.74(lH,dd,J=8.4,1.6
Hz),7.82(lH,d,J=8.0Hz),7.85-7.95(2H,m),8.14(lH,s),9.35(lH,brs).
DSCにおける吸熱ピークトップ温度： 178 °C
実施例 8の化合物の粉末 X線回折スペクトルを図 25に示す。
[0032] 実施例 9 化合物 A セバシン酸塩の製造
化合物 Aのフリー体 300 mgを EtOH 1.0 mLに溶解し、セバシン酸 171 mgをカ卩え、 3 時間攪拌した。得られた結晶をろ取し、エタノールで洗浄することにより、標題の化合 物 165 mgを白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d： 26.1 °C) :
6
1.16-2.00(17H,m),2.17(4H,t,J=7.2),2.50-2.97(7H,m),3.02-3.08(lH,m),3.28-3.50(l
H,m),3.78-3.98(lH,m),4.65(lH,brs),6.24(lH,brs),7.12-7.26(10H,m).
DSCにおける吸熱ピークトップ温度： 127 °C
実施例 9の化合物の粉末 X線回折スペクトルを図 26に示す。
[0033] 実施例 10 化合物 A (+)-カンファ一- 10-スルホン酸塩の製造
化合物 Aのフリー体 200 mgをアセトン 2 mLに溶解し、（+)-カンファ一- 10-スルホン酸 138 mgを加え、室温にて 5時間攪拌した。得られた沈殿物をろ取することにより、標題 の化合物 191 mgを白色結晶として得た。 (sj 'Ηΐ)ΐ3·6'(ω'Η6)3ε· 0rZ'(s'HI)SS'9'C"'HI)S0'S— S6' (ZHS'S ' ΐ=ΠΡ'Ηΐ)Ι6 ·ε'(ζΗ8·8'9·εΐ=ί"'ΡΡ'Ηΐ)39·ε'(ζΗ8· 8·8'9·εΐ=ί"'ΡΡΡ'Ηΐ)„·ε'(ω'Η3)Ζε·ε— 80·ε'(ω'Η 2)96"2-9 -2'(zH9" =rb'H2)6S"2'(s-i 'HT)^-2'(ra'H^)0r2-29"r(zH9" =rVHS) 0"T
： (。0( :9p- oswa) 顺- Ητ つ;眢 日
Figure imgf000016_0001
S6呦
¾§ω ιε邈べ / ベ^ェ
Figure imgf000016_0002
ooi:#— ri >ν呦
Figure imgf000016_0003
。 · ^ 8S园¾ ^： 回璣 X^^O)呦^: ΐ ΐ 第
•(sjq'H s 6'(ui
'H2)2e" - ^" '(ra'H6)eS" -n" '(zH9" =rP'H2)60" '(s'HT)e2-9'(W^^"8=f^P'HT )Ζ6· (ZH9'S'8 ΐ=ί^Ρ'Ηΐ)ΐ6·ε'(ζΗ0·8'9·εΐ=ί"'ΡΡ'Ηΐ)39·ε'(ζΗ0·3'0·8'9·εΐ=ί"'ΡΡΡ'Η ΐ)„·ε'(ω'Η3)0ε·ε— S0'S'C"'HS)96 — 9rS'(s'HS)8S '(sJq'HI) S ' (ω'Η )00 — S9'I
:(0o OL- P-OS a)H N-HT
Figure imgf000016_0004
soi呦 a 氺一邈べ べエ Ai-d
in S'(M/ 一ェ ^ ^ :-
Figure imgf000016_0005
。 · 2园¾ 回璣 χ^¾ω呦^: 第
Figure imgf000016_0006
rZ'(s'HI)SS'9'(zH 8·8=ΠΡ'Ηΐ)Ζ6· (ζΗ9·3 ·εΐ=ΠΡ'Ηΐ)ΐ6·ε'(ζΗ ·8'9·εΐ=ΓΡΡ 'Ηΐ)39·ε'(ζΗ8· 8·8'9·εΐ=ί"'ΡΡΡ'Ηΐ) ε'(ω'Η3)ΐε·ε— 30·ε'(ω'Η 6 — S9 ' (ω'Ηΐ)Ζ - ' C"'HS)8S - 8ΐ·^(ω'ΗΖ)86·ΐ- 39·ΐ'(ω'Η εε·ΐ- OS'r(s'HS)8( '(s'HS)9 O
： (Oo OL P-OS a)H N-HT ひ 0£/900Zdf/ェ:) d T.9S60/900Z OAV DSCにおける吸熱ピークトップ温度： 233 °C
実施例 12の化合物の粉末 X線回折スペクトルを図 29に示す。
[0036] 実施例 13 化合物 A メタンスルホン酸塩の製造
化合物 Aのフリー体 200 mgを 2-ブタノン l.OmLに溶解し、メタンスルホン酸 53 mgの i
PrOAc l.OmL溶液を加え、室温にて 0.5時間攪拌した。得られた沈殿物をろ取するこ とにより、標題の化合物 187 mgを白色結晶として得た。
^-NHRCDMSO-d :70 °C) :
6
1.62-2.02(4H,m),2.24(lH,brs),2.30(3H,s),2.76-2.96(2H,m),3.00-3.34(5H,m),3.44(l
H, ddd,J=13.6,8.8,4.8Hz),3.65(lH,dd,J=13.6,8.6Hz),3.91(lH,dt,J=13.2,5.2Hz),4.90- 5.40(lH,m),6.25(lH,s),7.08-7.36(9H,m),9.37(lH,brs).
DSCにおける吸熱ピークトップ温度： 178 °C
実施例 13の化合物の粉末 X線回折スペクトルを図 30に示す。
[0037] 実施例 14 化合物 A リン酸メチル塩の製造
化合物 Aのフリー体 200 mgを EtOAc 2.0 mLと 2-ブタノン 0.5 mLの混合溶媒に溶解 し、リン酸メチル 98 mgをカ卩え、室温にて 22時間攪拌した。得られた沈殿物をろ取す ることにより、標題の化合物 124 mgを白色結晶として得た。
^-NHRCDMSO-d： 70 °C)：
6
I.43-1.54(lH,m),1.57-1.81(3H,m),2.01-2.10(lH,m),2.77-2.99(7H,m),3.29-3.46(2H, m),3.42(3H,d,J=10.8Hz),3.90(lH,dt,J=13.2,5.6Hz),4.76-4.84(lH,m),6.24(lH,s),7.12 -7.33(9H,m).
DSCにおける吸熱ピークトップ温度： 195 °C
実施例 14の化合物の粉末 X線回折スペクトルを図 31に示す。
[0038] 本発明の化合物 Aの酸付加塩の効果は、以下の試験例によって確認された。
[0039] 試験例 1 吸湿性の評価
試料およそ 5 mgを専用の石英製ホルダーに充填し、以下の条件下に試料の各湿 度における重量を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱 いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。（装置: SMS製動的水蒸気吸着 測定装置 DVS Advantage) (条件）
測定温度: 25。C、測定前乾燥:なし、開始湿度: 5 %RH、最大湿度: 95 %RH、終了湿 度： 5 %RH、ステップ： 5 %RH、平衡基準： 0.03 wt% in 5 min、最大平衡化時間： 180 mi n、サンプリング間隔： 20 sec、データ記録間隔： 1 min
[0040] これらの試験で得られたチャートを図 1〜図 16に示す。また、測定条件範囲におけ る重量変化を表 1に示す。
[表 1]
Figure imgf000018_0001
[0041] 図 1及び表 1に示すとおり、公知化合物である化合物 Aの塩酸塩は、相対湿度 65% 程度力 急激に吸湿し、相対湿度 75%以上では吸湿による 15%以上の重量変化が認 められ、測定条件範囲内である 5〜95%の相対湿度における重量変化は 35%を超え、 その変化は潮解を伴うものであった。一方、図 2〜図 16及ぴ表 1に示すとおり、本発 明の化合物 Aの酸付加塩は、公知化合物である化合物 Aの塩酸塩と比較して、吸湿 性が改善されており、医薬品又は医薬品原体としてより優れた性質を有することが確 f*i¾ れ 。
[0042] 試験例 2 安定性の評価（1)
試料およそ 0.5 mgをガラス製バイアルに量り取り、以下の保存条件で強制分解試験 を行った。
条件 1： 120 °C一密栓一 24時間
条件 2 : 25 °C-相対湿度 93%—開放一 5曰間
条件 3 : 25 °C— NUV (近紫外光)照射一密栓一 5日間
保存後の試料を MeOH 1 mLで溶解したものを試料溶液とし、試料溶液を MeOHで 100倍に希釈したものを標準溶液とし、標準溶液を用いて試料溶液中の不純物を定 量した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び 手順に従った。（装置: Agilent製 LC-MSD 1100シリーズ）
これらの試験結果を表 2に示す。
[¾2]
Figure imgf000019_0001
試験例 3 安定性の評価（2)
試料およそ 5 mgを 10 mLのガラス製メスフラスコに量り取り、以下の保存条件で過酷 試験を行った。
条件 1 : 5 °C 遮光 密栓
条件 2 :40 °C-相対湿度 75% 開放
条件 3 : 60 °C 遮光 密栓
条件 4 : 80 °C 遮光 密栓
条件 5 : 25 °C-D65 (1000 lux) 密栓
化学安定性：保存後の試料の入ったメスフラスコの標線まで MeOHで満たし、溶解 したものを試料溶液とし、試料溶液を MeOHで 100倍希釈したものを標準溶液とし、標 準溶液を用いて試料溶液中の不純物を定量した。なお、不純物の検出は 210應の uvで行い、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手 順に従った。（装置： Agilent製 LC-MSD 1100シリーズ）
これらの試験結果を表 3に示す。
[表 3]
Figure imgf000020_0001
[0046] 表 2及び表 3に示すとおり、公知化合物である化合物 Aの塩酸塩は、保存により不 純物が増加することが明らかとなった。特に、湿度 (試験例 2の条件 2及び試験例 3の 条件 2)、及び光 (試験例 2の条件 3及び試験例 3の条件 5)に対する安定性が高くな いことが明ら力となった。一方、表 2及び表 3に示すとおり、本発明の化合物 Aの酸付 加塩は、公知化合物である化合物 Aの塩酸塩と比較して、保存による不純物の増加 はほとんど認められず、物理ィヒ学的に非常に安定であり、医薬品又は医薬品原体と してより優れた性質を有することが確認された。なお、実施例 4及び実施例 6の化合 物は融点が若干低いため、熱に対する安定性に関する試験である試験例 2の条件 1 においては、融解したため若しくは融点付近での保存条件であったため、不純物の 増加が認められたものと考えられる。
[0047] 試験例 4 膀胱ムスカリン M受容体に対する機能的親和性
3
Ikeda et al.， 2002, Naunyn-^cnmiedeoerg s Archives of Pharmacology, Vol.366， p. 97-103の方法に基づき、被験化合物の膀胱ムスカリン M受容体に対する機能的親
3
和性を、細胞内 Ca2+の変化を指標に測定した。以下、その方法を簡単に述べる。 上皮を除 1、たモルモット膀胱力も平滑筋細胞を単離し、カルシウム感受性の蛍光色 素である Fura2を付加し、さらに 20 mM HEPES (pH 7.4)及び 0.1%ゥシ血清アルブミン をカロえたフエノールレッドを含まない Hanks緩衝液に懸濁した。細胞懸濁液の 490 μ Lを持続的に攪拌しながら 28 °Cに保温し、 340 nmで励起したときの 500 nmの蛍光の 、 380 nmで励起したときの 500 nmの蛍光に対する比を観察した。それぞれの細胞懸 濁液に 5 IX Lの被験化合物とカルバコール溶液を続けて 2分間隔で添加し、刺激直 前力 ピークまでの増加分をデータ解析に用いた。 50%刺激若しくは 50%抑制に必要 な濃度、即ち EC 若しくは IC は、シグモイダルカーブを当てはめて求め、その後被
50 50
験化合物の IC 値はカルバコールの EC 値に基づいて Cheng- Prusoff ^程式を使つ
50 50
て K載に変換した。
その結果を表 4に示す。
[表 4]
Figure imgf000021_0001
上記に示すとおり、本発明の化合物 Aの酸付加塩は、ムスカリン M受容体に対して
3
医薬として用レ、るために十分な親和性を有して 、ることが明らかとなつた。
試験例 5 麻酔マウスのカルバコール誘発膀胱収縮抑制作用 被験化合物の膀胱収縮に対する抑制作用の評価方法は以下の通りである。
体重 30-35 gの雌性マウスを致死量よりやや低い用量のペントバルビタールナトリウ ム（75 mg/kg i.v.)で麻酔し、体温保持のため加温板上に仰向けに置いた。ポリェチ レンカテーテル (PE10)を尿道力 膀胱に留置し、尿道開口部に巾着縫合で固定し た。大腿静脈には、薬液を 3 mLの容量で注入するためのカテーテルを挿入した。膀 胱カテーテルは三方活栓を介して圧トランスデューサ一につないだ。膀胱は、カテー テルを通じて尿を排出して空とし、およそ 100 μ Lの生理食塩水で膨らませて膀胱内 圧を測定した。
膀胱内圧が安定したあと、ムスカリン作動薬であるカルバコール 10 μ g/kgを 15分若 しくはそれ以上の間隔で投与した。この方法により、 2時間の間、再現性をもって、全 身状態の悪化を伴わずに膀胱収縮が起きた。三回のカルバコールへの反応を得た あと、被験化合物を投与した 10分後にカルバコールを注入する操作を用量を増やし て繰り返した。被験化合物当たり 4乃至 5匹のマウスを用い、化合物投与前の反応の 抑制率を求め、 50%抑制に必要な被験化合物の用量 (ID )を直線回帰分析で求め
50
た。なお、律動的膀胱収縮を示すマウスはデータ解析に用いな力つた。
その結果、実施例 1の化合物の ID 値は 0.079 mg/kg,実施例 4の化合物の ID 値
50 50 は 0.090 mg/kg,実施例 5の化合物の ID 値は 0.059 mg/kg,実施例 7の化合物の ID
50 50 値は 0.050 mg/kg,実施例 8の化合物の ID 値は 0.057 mg/kgであった。
50
以上の結果より、本発明の化合物 Aの酸付加塩は、ムスカリン作動薬である力ルバ コールにより誘発される膀胱収縮に対して、その抑制作用を有することが明らかとな つ 7こ。

Claims

請求の範囲
[1] (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステルと、群 Sより選択される酸との酸付加塩。ここで、群 Sは (-)- (2S,3S)- 酒石酸、（+)-(2S,3S)-ジ- 0-ベンゾィル酒石酸、（+)-(2S,3S)-ジ- 0- (4-メチルベンゾィ ル)酒石酸、（-) -L-フエ-ルァラニン、ベンゼンスルホン酸、シクロへキサンスルフアミ ン酸、臭化水素酸、ナフタレン- 2-スルホン酸、セバシン酸、（+)-カンファ^ 10-スル ホン酸、 p-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸及びリン酸メチル 力 なる群である。
[2] (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン- 3-ィルエステル （- )- (2S,3S)-酒石酸塩である、請求項 1に記載の酸付加塩。
[3] (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル （+)-(2S,3S)-ジ- 0-ベンゾィル酒石酸塩である、請求項 1に記載 の酸付加塩。
[4] (_)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル （+)-(2S,3S)-ジ- 0- (4-メチルベンゾィル)酒石酸塩である、請求 項 1に記載の酸付加塩。
[5] (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン- 3-ィルエステル （-) -L-フエ-ルァラニン塩である、請求項 1に記載の酸付加塩。
[6] (_)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル ベンゼンスルホン酸塩である、請求項 1に記載の酸付加塩。
[7] (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル シクロへキサンスルファミン酸塩である、請求項 1に記載の酸付 加塩。
[8] (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル 臭化水素酸塩である、請求項 1に記載の酸付加塩。
[9] (-)-(lR)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル ナフタレン- 2-スルホン酸塩である、請求項 1に記載の酸付加塩 (_)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル セバシン酸塩である、請求項 1に記載の酸付加塩。
(_)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル （+)-カンファ一- 10-スルホン酸塩である、請求項 1に記載の酸付 加塩。
(_)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル P-トルエンスルホン酸塩である、請求項 1に記載の酸付加塩。 (_)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル エタンスルホン酸塩である、請求項 1に記載の酸付加塩。 (_)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル メタンスルホン酸塩である、請求項 1に記載の酸付加塩。
(_)-(lR)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌクリジ ン -3-ィルエステル リン酸メチル塩である、請求項 1に記載の酸付加塩。
請求項 1記載の酸付加塩を有効成分とする医薬組成物。
ムスカリン Mアンタゴニストである、請求項 16記載の医薬組成物。
PCT/JP2006/304241 2005-03-08 2006-03-06 キヌクリジン誘導体の新規な塩 WO2006095671A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0608843-0A BRPI0608843A2 (pt) 2005-03-08 2006-03-06 sais de derivado de quinuclidina
AU2006221451A AU2006221451A1 (en) 2005-03-08 2006-03-06 Novel salt of quinuclidine derivative
JP2007507092A JP4605218B2 (ja) 2005-03-08 2006-03-06 キヌクリジン誘導体の新規な塩
CA002599872A CA2599872A1 (en) 2005-03-08 2006-03-06 Novel salt of quinuclidine derivative
IL185470A IL185470A0 (en) 2005-03-08 2007-08-23 Novel salt of quinuclidine derivative
NO20075044A NO20075044L (no) 2005-03-08 2007-10-05 Nytt salt av kinuclidinderivat

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005063405 2005-03-08
JP2005-063405 2005-03-08
JP2005-088872 2005-03-25
JP2005088872A JP3701964B1 (ja) 2005-03-08 2005-03-25 キヌクリジン誘導体の新規な塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006095671A1 true WO2006095671A1 (ja) 2006-09-14

Family

ID=34940702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/304241 WO2006095671A1 (ja) 2005-03-08 2006-03-06 キヌクリジン誘導体の新規な塩

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7176219B2 (ja)
EP (1) EP1700858B1 (ja)
JP (2) JP3701964B1 (ja)
KR (1) KR20070110128A (ja)
AR (1) AR055741A1 (ja)
AT (1) ATE396992T1 (ja)
AU (1) AU2006221451A1 (ja)
BR (1) BRPI0608843A2 (ja)
CA (1) CA2599872A1 (ja)
DE (1) DE602005007176D1 (ja)
ES (1) ES2306030T3 (ja)
IL (1) IL185470A0 (ja)
NO (1) NO20075044L (ja)
PL (1) PL1700858T3 (ja)
PT (1) PT1700858E (ja)
RU (1) RU2007137064A (ja)
TW (1) TW200714599A (ja)
WO (1) WO2006095671A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013542207A (ja) * 2010-10-07 2013-11-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ３インヒビターの共結晶及び塩
USRE45323E1 (en) 2009-04-08 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100137358A1 (en) * 1996-11-05 2010-06-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solifenacin compositions
EP1852117A4 (en) * 2005-02-25 2010-10-27 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL AGENT COMPRISING SOLIFENACIN
JP3701964B1 (ja) * 2005-03-08 2005-10-05 アステラス製薬株式会社 キヌクリジン誘導体の新規な塩
CZ300692B6 (cs) * 2006-12-22 2009-07-15 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy solifenacinu
RU2495035C2 (ru) * 2008-01-08 2013-10-10 Мерк Шарп Энд Домэ Лтд Фармацевтически приемлемые соли 2-{4-[(3s)-пиперидин-3-ил]фенил}-2н-индазол-7-карбоксамида
EP3067353B1 (en) 2008-07-29 2017-11-22 KRKA, D.D., Novo Mesto A process for the preparation of solifenacin salts and their inclusion into pharmaceutical dosage forms
WO2014022139A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-06 University Of Massachusetts Medical School Methods for identifying agents for treating smooth muscle disorders and compositions thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020194A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de quinuclidine et composition pharmaceutique les contenant
JPH107675A (ja) * 1996-06-21 1998-01-13 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なイソキノリン誘導体又はその塩
JP2002104968A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Senju Pharmaceut Co Ltd 毛様体筋の緊張緩和剤
JP3701964B1 (ja) * 2005-03-08 2005-10-05 アステラス製薬株式会社 キヌクリジン誘導体の新規な塩

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9600063D0 (en) 1996-01-03 1996-03-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Guaridine derivatives
WO2003006019A1 (fr) * 2001-07-10 2003-01-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition medicinale destinee au traitement de la cystite interstitielle

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020194A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de quinuclidine et composition pharmaceutique les contenant
JPH107675A (ja) * 1996-06-21 1998-01-13 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なイソキノリン誘導体又はその塩
JP2002104968A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Senju Pharmaceut Co Ltd 毛様体筋の緊張緩和剤
JP3701964B1 (ja) * 2005-03-08 2005-10-05 アステラス製薬株式会社 キヌクリジン誘導体の新規な塩

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE45323E1 (en) 2009-04-08 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
JP2013542207A (ja) * 2010-10-07 2013-11-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ３インヒビターの共結晶及び塩
US9233950B2 (en) 2010-10-07 2016-01-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Co-crystals and salts of CCR3-inhibitors
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
US11612596B2 (en) 2012-04-04 2023-03-28 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006221451A1 (en) 2006-09-14
KR20070110128A (ko) 2007-11-15
US7176219B2 (en) 2007-02-13
US20060205770A1 (en) 2006-09-14
DE602005007176D1 (de) 2008-07-10
TW200714599A (en) 2007-04-16
PT1700858E (pt) 2008-07-17
BRPI0608843A2 (pt) 2010-02-02
NO20075044L (no) 2007-12-05
JPWO2006095671A1 (ja) 2008-08-14
EP1700858A1 (en) 2006-09-13
CA2599872A1 (en) 2006-09-14
ES2306030T3 (es) 2008-11-01
JP4605218B2 (ja) 2011-01-05
RU2007137064A (ru) 2009-04-20
JP2008308406A (ja) 2008-12-25
JP3701964B1 (ja) 2005-10-05
IL185470A0 (en) 2008-01-06
PL1700858T3 (pl) 2008-10-31
AR055741A1 (es) 2007-09-05
EP1700858B1 (en) 2008-05-28
ATE396992T1 (de) 2008-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006095671A1 (ja) キヌクリジン誘導体の新規な塩
CN108697715A (zh) 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物
ES2258652T3 (es) Sales de succinato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno y composiciones farmaceuticas de los mismos.
JPH07223953A (ja) 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物
CN105492444A (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
TW200825074A (en) Compounds
CN108290926A (zh) 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20100136504A (ko) 5-ｈｔ6 길항제로서 아릴설포닐 피라졸린 카복스아미딘 유도체
TW202220962A (zh) 選擇性NaV抑制劑的結晶形式及其製備方法
KR20230118154A (ko) 톨레브루티닙의 결정 형태, 이의 제조 방법 및 용도
JP2023547959A (ja) Ｂｃｌの結晶性固体メグルミン塩阻害物質、並びに前記阻害物質を作製及び使用する方法
US8859567B2 (en) Hydrate of 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di-hydropyrido[3,4-D]pyrimidin-7(6H)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate
CN113880771B (zh) 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法
BRPI0620526A2 (pt) sal de acetato e método para alcançar um efeito em um paciente
US7655800B2 (en) Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses
JP4614084B2 (ja) キヌクリジン誘導体含有医薬組成物
BR112021001435A2 (pt) formas cristalinas de um inibidor de lta4h
CN108948018A (zh) 苯并二氮*衍生物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途
CN113149998B (zh) 2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式
WO2024056079A1 (zh) 内匹司他酸加成盐的多晶型及其制备方法和用途
EP3098220A1 (en) Process for the preparation of a nadph oxidase inhibitor and its polymorphs and uses thereof
TW202140493A (zh) 2-吲哚啉螺環酮類化合物或其鹽、溶劑錯合物之非晶形式或結晶形式
US20080249149A1 (en) Crystalline Forms of Rizatriptan Benzoate
TW201008924A (en) Fluoro-substituted 3,4-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamidine derivatives having CB1-antagonistic activity
BR102018073582A2 (pt) Enantiômero, processo de preparação de um enantiômero, uso do enantiômero, composição farmacêutica e combinação

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680007352.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007507092

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12007501804

Country of ref document: PH

Ref document number: 185470

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006221451

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2599872

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3908/CHENP/2007

Country of ref document: IN

Ref document number: MX/a/2007/011019

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006221451

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060306

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006221451

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077022738

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007137064

Country of ref document: RU

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06728660

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0608843

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2