JP2023547959A - Ｂｃｌの結晶性固体メグルミン塩阻害物質、並びに前記阻害物質を作製及び使用する方法 - Google Patents
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Abstract
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩が提供される。結晶性固体メグルミン塩化合物のうちの１つ以上を有する医薬組成物、及び対象に前記結晶性固体メグルミン塩化合物を投与するための方法もまた、記載される。前記結晶性固体メグルミン塩化合物を調製するための方法もまた、提供される。【選択図】図１
Description
背景
通常、有糸分裂細胞は、機能障害性テロメア、ＤＮＡ損傷、強いマイトジェンシグナル、及び破壊されたクロマチンを含む細胞ストレスに応答して、細胞周期から永久に離脱することができる。この応答は、細胞老化と称され、機能障害性の細胞又は損傷した細胞の増殖を阻害するために、特に、がん悪性腫瘍機構の発達を抑圧するために重要であることが示されている（Ｃａｍｐｉｓｉ Ｊ．，Ｃｅｌｌ １２０：５１３－２２（２００５）（非特許文献１）、Ｃａｍｐｉｓｉ Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２１：１０７－１２（２０１１）（非特許文献２）を参照されたい）。老化細胞は、マイトジェン刺激への非感受性、モルホロジーの平坦化、老化関連β－ガラクトシダーゼ活性（ＳＡ－β－ｇａｌ）の増加、ｐ１６発現の上昇、テロメアの短縮、サイクリン依存性キナーゼ阻害物質発現の上昇、クロマチン構造の変化、広汎性ＤＮＡ損傷病巣、アポトーシスへの耐性、及び炎症誘発性細胞老化関連分泌現象（ＳＡＳＰ）の活性化を含む多数の細胞表現型を特徴とする（Ｃｏｐｐｅ，Ｊ－Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐａｔｈｏｌ．２０１０；５：９９－１１８（非特許文献３）を参照されたい）。
通常、有糸分裂細胞は、機能障害性テロメア、ＤＮＡ損傷、強いマイトジェンシグナル、及び破壊されたクロマチンを含む細胞ストレスに応答して、細胞周期から永久に離脱することができる。この応答は、細胞老化と称され、機能障害性の細胞又は損傷した細胞の増殖を阻害するために、特に、がん悪性腫瘍機構の発達を抑圧するために重要であることが示されている（Ｃａｍｐｉｓｉ Ｊ．，Ｃｅｌｌ １２０：５１３－２２（２００５）（非特許文献１）、Ｃａｍｐｉｓｉ Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２１：１０７－１２（２０１１）（非特許文献２）を参照されたい）。老化細胞は、マイトジェン刺激への非感受性、モルホロジーの平坦化、老化関連β－ガラクトシダーゼ活性（ＳＡ－β－ｇａｌ）の増加、ｐ１６発現の上昇、テロメアの短縮、サイクリン依存性キナーゼ阻害物質発現の上昇、クロマチン構造の変化、広汎性ＤＮＡ損傷病巣、アポトーシスへの耐性、及び炎症誘発性細胞老化関連分泌現象（ＳＡＳＰ）の活性化を含む多数の細胞表現型を特徴とする（Ｃｏｐｐｅ，Ｊ－Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐａｔｈｏｌ．２０１０；５：９９－１１８（非特許文献３）を参照されたい）。
最近では、個体における老化細胞の存在及び蓄積は、例えば、とりわけ、緑内障、白内障、糖尿病性膵臓、及び変形性関節症などの加齢並びに加齢関連機能障害及び疾患に寄与し得る（ｖａｎ Ｄｅｕｒｓｅｎ ＪＭ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１４ Ｍａｙ ２２；５０９（７５０１）：４３９－４４６（非特許文献４）、Ｃｈｉｌｄｓ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１５ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ；２１（１２）：１４２４－１４３５（非特許文献５）を参照されたい）。
老化細胞は、年齢関連健康低下に関するある態様に因果的に関与しており、がんを含むある年齢関連疾患に寄与する可能性があるため、効果的な療法が研究及び開発されている。罹患した領域内にかつ罹患した領域の周囲に蓄積された老化細胞を選択的に除去して、生じた状態の有害な徴候及び症状を緩和する小分子薬物が同定されている。老化細胞において活性であるいくつかの細胞内経路、例えば、とりわけ、ＭＤＭ２経路、Ｂｃｌ経路、Ａｋｔ経路、及びプロテアソーム経路などはターゲティングに適することが示されている（ＷＯ／２０１５／１７１５９１（特許文献１）：Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ／２０１５／１１６７４０（特許文献２）：Ｌａｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ／２０１９／１３３９０４（特許文献３）：Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．を参照されたい）。本開示は、これらのニーズに対処し、利点を提供する。
Ｃａｍｐｉｓｉ Ｊ．，Ｃｅｌｌ １２０：５１３－２２（２００５）
Ｃａｍｐｉｓｉ Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２１：１０７－１２（２０１１）
Ｃｏｐｐｅ，Ｊ－Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐａｔｈｏｌ．２０１０；５：９９－１１８
ｖａｎ Ｄｅｕｒｓｅｎ ＪＭ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１４ Ｍａｙ ２２；５０９（７５０１）：４３９－４４６
Ｃｈｉｌｄｓ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１５ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ；２１（１２）：１４２４－１４３５
概要
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を含む。本主題の結晶性固体メグルミン塩化合物のうちの１つ以上を有する医薬組成物、及び対象に結晶性固体メグルミン塩化合物を投与するための方法も、記載される。本主題の結晶性固体メグルミン塩化合物を調製するための方法も、提供される。
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を含む。本主題の結晶性固体メグルミン塩化合物のうちの１つ以上を有する医薬組成物、及び対象に結晶性固体メグルミン塩化合物を投与するための方法も、記載される。本主題の結晶性固体メグルミン塩化合物を調製するための方法も、提供される。
態様１．式Ｉ：
の化合物である（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、結晶性固体メグルミン塩。
態様２．メグルミンが、結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、態様１に記載の結晶性固体。
態様３．２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、態様１又は２に記載の結晶性固体。
態様４．式Ｉ：
の化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩。
態様５．メグルミンが、結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、態様４に記載の結晶性固体。
態様６．約４．３°２θ、約６．１°２θ、約８．１°２θ、約８．６°２θ、約９．０°２θ、約１０．１°２θ、約１１．３°２θ、約１２．２°２θ、約１５．２°２θ、約１６．２°２θ、約１７．３°２θ、約１８．２°２θ、約１８．９°２θ、約１９．３°２θ、約１９．８°２θ、約２０．７°２θ、約２１．６°２θ、約２２．１°２θ、約２３．０°２θ、約２４．２°２θ、約２５．２°２θ、約２５．５°２θ、約２６．１°２θ、約２７．１°２θ、約２９．５°２θ、又は約３．２．６°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、態様４又は５に記載の結晶性固体。
態様７．式Ｉの化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での０．９％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、態様４～６のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様８．式Ｉの化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、８４℃での第１の吸熱と、約１４７℃での第２の吸熱と、を示す、態様４～７のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様９．２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、態様４～８のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様１０．式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩。
態様１１．メグルミンが、結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、態様１０に記載の結晶性固体。
態様１２．約３．８°２θ、約７．３°２θ、約８．３°２θ、約８．８°２θ、約１３．７°２θ、約１５．２°２θ、約１５．４°２θ、約１６．６°２θ、約１７．７°２θ、約１８．８°２θ、約２０．０°２θ、約２２．１°２θ、又は約２３．９°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、態様１０又は１１に記載の結晶性固体。
態様１３．式Ｉの化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での２．０％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、態様１０～１２のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様１４．式Ｉの化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３６℃での吸熱を示す、態様１０～１３のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様１５．２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、態様１０～１４のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様１６．式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩。
態様１７．メグルミンが、結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、態様１６に記載の結晶性固体。
態様１８．約３．９°２θ、約４．３°２θ、約６．１°２θ、約７．５°２θ、約７．７°２θ、約８．７°２θ、約１０．４°２θ、約１１．３°２θ、約１１．５°２θ、約１２．５°２θ、約１３．９°２θ、約１４．７°２θ、約１５．２°２θ、約１５．９°２θ、約１７．７°２θ、約１８．０°２θ、約１８．８°２θ、約２０．２°２θ、約２１．７°２θ、約２３．０°２θ、又は約２５．８°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、態様１６又は１７に記載の結晶性固体。
態様１９．式Ｉの化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での０．９％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、態様１６～１８のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様２０．式Ｉの化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１３℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す、態様１６～１９のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様２１．２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、態様１６～２０のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様２２．式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩。
態様２３．メグルミンが、結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、態様請求項２２に記載の結晶性固体。
態様２４．約３．８°２θ、約４．２°２θ、約６．１°２θ、約７．４°２θ、約８．６°２θ、約１０．３°２θ、約１０．９°２θ、約１２．７°２θ、約１３．７°２θ、約１４．４°２θ、約１５．３°２θ、約１５．７°２θ、約１６．５°２θ、約１７．０°２θ、約１７．９°２θ、約１８．５°２θ、約１９．５°２θ、約２０．７°２θ、約２２．２°２θ、約２２．５°２θ、約２３．４°２θ、約２４．８°２θ、又は約２８．２°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、態様２２又は２３に記載の結晶性固体。
態様２５．式Ｉの化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での３．５％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、態様２２～２４のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様２６．式Ｉの化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３１℃での第１の吸熱と、約１３９℃での第２の吸熱と、を示す、態様２２～２５のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様２７．２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、態様２２～２６のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様２８．式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩。
態様２９．メグルミンが、結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、態様２８に記載の結晶性固体。
態様３０．約４．２°２θ、約４．６°２θ、約７．９°２θ、約９．１°２θ、約１０．４°２θ、約１３．３°２θ、約１４．５°２θ、約１５．８°２θ、約１６．８°２θ、約１７．３°２θ、約１９．５°２θ、約１９．６°２θ、約２０．２°２θ、又は約２７．７°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、態様２８又は２９に記載の結晶性固体。
態様３１．式Ｉの化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による約１３０℃での単一の重量損失ステップを特徴とする、態様２８～３０のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様３２．式Ｉの化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３０℃での第１の吸熱と、約１４３．３℃での第２の吸熱と、を示す、態様２８～３１のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様３３．２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、態様２８～３２のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様３４．式Ｉ：
の化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩。
態様３５．メグルミンが、結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、態様３４に記載の結晶性固体。
態様３６．約４．２°２θ、約５．４°２θ、約７．３°２θ、約９．１°２θ、約１２．２°２θ、約１２．４°２θ、約１３．４°２θ、約１４．５°２θ、約１６．１°２θ、約１７．５°２θ、約１８．１°２θ、約１８．８°２θ、約１９．６°２θ、約２０．４°２θ、約２１．２°２θ、約２２．３°２θ、約２３．０°２θ、約２７．６°２θ、又は約２９．２°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、態様３４又は３５に記載の結晶性固体。
態様３７．式Ｉの化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での１．２％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、態様３４～３６のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様３８．式Ｉの化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１５℃での第１の吸熱と、約１４３℃での第２の吸熱と、を示す、態様３４～３７のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様３９．２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、態様３４～３８のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様４０．式Ｉ：
の化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩。
態様４１．メグルミンが、結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、態様４０に記載の結晶性固体。
態様４２．約３．９°２θ、約８．５°２θ、約８．６°２θ、約８．７°２θ、約１１．３°２θ、約１２．７°２θ、約１３．９°２θ、約１４．５°２θ、約１５．１°２θ、約１５．９°２θ、約１７．６°２θ、約１７．７°２θ、約１８．８°２θ、約２０．０°２θ、約２０．７°２θ、約２３．０°２θ、約３５．１°２θ、約３６．１°２θ、又は約３６．８°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、態様４０又は４１に記載の結晶性固体。
態様４３．式Ｉの化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での１．０％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、態様４０～４２のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様４４．式Ｉの化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１０℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す、態様４０～４３のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様４５．２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、態様２８～３０のいずれか１つに記載の結晶性固体。
態様４６．態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩化合物を作製する方法であって、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸のメグルミン塩を含む透明溶液を生成することと、透明溶液のアリコートを、シード組成物及び溶媒組成物と接触させて、第１の懸濁液を生成することと、第１の懸濁液を、透明溶液の第２のアリコート及び溶媒組成物と接触させて、スラリー組成物を生成することと、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩をスラリー組成物から濾過することと、を含む、方法。
態様４７．メグルミンと、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸とを、第１の溶媒組成物中で接触させて、可溶化（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩を含む第１の溶液を生成することと、第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させて、透明溶液を生成することと、透明溶液の第１のアリコートを、第３の溶媒組成物及びシード組成物と接触させて、第１の懸濁液を生成することと、第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させて、第２の懸濁液を生成することと、第２の懸濁液を第５の溶媒組成物と接触させて、第３の懸濁液を生成することと、透明溶液の第２のアリコート及び第６の溶媒組成物を、第３の懸濁液と接触させて、スラリー前駆体組成物を生成することと、スラリー前駆体組成物を第７の溶媒組成物と接触させて、スラリー組成物を生成することと、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩をスラリー組成物から濾過することと、を含む、態様４６に記載の方法。
態様４８．第１の溶媒組成物が、２つ以上の極性溶媒を含む、態様４７に記載の方法。
態様４９．第１の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒を含む、態様４８に記載の方法。
態様５０．第１の溶媒組成物が、テトラヒドロフラン及び水を含む、態様４８又は４９に記載の方法。
態様５１．第１の溶媒組成物が、約９／１ ｖ／ｖのテトラヒドロフラン及び水を含む、態様５０に記載の方法。
態様５２．第２の溶媒組成物が、極性溶媒を含む、態様４７～５１のいずれか１つに記載の方法。
態様５３．第２の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒を含む、態様５２に記載の方法。
態様５４．第２の溶媒組成物が、エタノールを含む、態様５３に記載の方法。
態様５５．第２の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒を含む、態様４７～５４のいずれか１つに記載の方法。
態様５６．第２の溶媒組成物が、酢酸エチルを含む、態様請求項５５に記載の方法。
態様５７．第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させることが、第１の組成物を、極性プロトン性溶媒と接触させ、続いて、極性非プロトン性溶媒と接触させることを含む、態様４７～５６のいずれか１つに記載の方法。
態様５８．第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させることが、第１の組成物を、エタノールと接触させ、続いて、酢酸エチルと接触させることを含む、態様５７に記載の方法。
態様５９．第１のアリコートが、透明溶液の約５体積％～約１５体積％を構成する、態様４７～５８のいずれか１つに記載の方法。
態様６０．第１のアリコートが、透明溶液の約１０重量％を構成する、態様５９に記載の方法。
態様６１．シード組成物が、約０．９重量％を構成する、態様５９に記載の方法。
態様６２．第１のアリコートが、約７．５重量％～約１０重量％を構成する、態様請求項５９に記載の方法。
態様６３．第４の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒を含む、態様４７～６２のいずれか１つに記載の方法。
態様６４．第４の溶媒組成物が、エタノール及び酢酸エチルを含む、態様６３に記載の方法。
態様６５．第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させることが、第１の懸濁液を、混合溶媒組成物と接触させ、続いて、極性非プロトン性溶媒と接触させることを含む、態様６３に記載の方法。
態様６６．第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させることが、第１の懸濁液を、エタノールと酢酸エチルとの混合溶媒組成物と接触させ、続いて、酢酸エチルと接触させることを含む、態様６５に記載の方法。
態様６７．第５の溶媒組成物が、３つ以上の溶媒を含む、態様４７～６６のいずれか１つに記載の方法。
態様６８．第５の溶媒組成物が、テトラヒドロフラン、水、エタノール、及び酢酸エチルを含む、態様６７に記載の方法。
態様６９．第６の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒を含む、態様４７～６８のいずれか１つに記載の方法。
態様７０．第６の溶媒組成物が、エタノール及び酢酸エチルを含む、態様６９に記載の方法。
態様７１．第７の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒を含む、態様４７～７０のいずれか１つに記載の方法。
態様７２．極性非プロトン性溶媒が、酢酸エチルを含む、態様７１に記載の方法。
態様７３．態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物。
態様７４．対象の治療における、態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
態様７５．加齢性黄斑変性症の治療における、態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
態様７６．糖尿病性黄斑浮腫の治療における、態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
態様７７．糖尿病性網膜症の治療における、態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
態様７８．老化関連状態の治療における、態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
態様７９．状態が、変形性関節症である、態様７６に記載の使用。
態様８０．状態が、肺疾患の状態である、態様７６に記載の使用。
態様８１．その必要がある対象に、ある量の態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、方法。
態様８２．対象の眼状態を治療するための方法であって、対象に、ある量の態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、方法。
態様８３．対象の加齢性黄斑変性症を治療するための方法であって、対象に、ある量の態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、方法。
態様８４．対象の糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法であって、対象に、ある量の態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、方法。
態様８５．対象の糖尿病性網膜症を治療するための方法であって、対象に、ある量の態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、方法。
態様８６．対象の老化関連状態を治療するための方法であって、対象に、ある量の態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、方法。
態様８７．状態が、変形性関節症である、態様８６に記載の方法。
態様８８．状態が、肺疾患の状態である、態様８６に記載の方法。
態様８９．対象を治療するための薬剤の製造における、態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
態様９０．対象の加齢性黄斑変性症を治療するための薬剤の製造における、態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
態様９１．対象の糖尿病性黄斑浮腫を治療するための薬剤の製造における、態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
態様９２．対象の老化関連状態を治療するための薬剤の製造における、態様１～４５のいずれか１つに記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
態様９３．状態が、変形性関節症である、態様９２に記載の使用。
態様９４．状態が、肺疾患の状態である、態様９２に記載の使用。
本発明は、添付の図面と併せて読んだときに以下の詳細な説明から最良に理解され得る。図面には、以下の図が含まれている。
本主題の化合物の結晶性固体メグルミン塩の形態Ｉ～ＶＩ及びＩＶＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を描示する。
図２Ａは、形態１の結晶の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を描示する。図２Ｂは、形態Ｉの結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を描示する。
形態Ｉの結晶の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析を描示する。
形態Ｉの結晶のＸＲＰＤを描示する。
図５Ａは、形態ＩＩの結晶のＰＬＭ画像を描示する。図５Ｂは、形態ＩＩの結晶のＴＧＡ及びＤＳＣ分析を描示する。
形態ＩＩの結晶のＸＲＰＤを描示する。
図７Ａは、形態ＩＩＩの結晶のＰＬＭ画像を描示する。図７Ｂは、形態ＩＩＩの結晶のＴＧＡ及びＤＳＣ分析を描示する。
形態ＩＩＩの結晶のＤＶＳ分析を描示する。
形態ＩＩＩの結晶のＸＲＰＤを描示する。
図１０Ａは、形態ＩＶの結晶のＰＬＭ画像を描示する。図１０Ｂは、形態ＩＶの結晶のＴＧＡ及びＤＳＣ分析を描示する。
形態ＩＶの結晶のＤＶＳ分析を描示する。
形態ＩＶの結晶のＸＲＰＤを描示する。
図１３Ａは、形態Ｖの結晶のＰＬＭ画像を描示する。図１３Ｂは、形態Ｖの結晶のＴＧＡ及びＤＳＣ分析を描示する。
形態Ｖの結晶のＤＶＳ分析を描示する。
形態Ｖの結晶のＸＲＰＤを描示する。
図１６Ａは、形態６の結晶のＰＬＭ画像を描示する。図１６Ｂは、形態ＶＩの結晶のＴＧＡ及びＤＳＣ分析を描示する。
形態ＶＩの結晶のＤＶＳ分析を描示する。
形態ＶＩの結晶のＸＲＰＤを描示する。
（安定性試験の０日目での）形態ＩＩ～ＶＩの結晶のＸＲＰＤを示し、７日間６０℃の温度に供された後の形態ＩＩ～ＶＩの結晶のＸＲＰＤを描示する。
１２ヶ月間にわたって特徴決定された本主題の化合物の結晶性固体メグルミン塩の安定性を描示する。
形態ＩＶ及びＶの結晶のＸＲＰＤを描示する。図２１は、形態Ｖの結晶が、４０℃／７５％ＲＨでの安定性調査に供されたときに形態ＩＶに変換されることを示す。
１３０℃まで加熱されたときの形態ＩＩＩ、Ｖ、及びＶＩの結晶のＸＲＰＤへの変化を描示する。形態ＩＩＩ、Ｖ、及びＶＩの結晶を５℃／分のランプ速度で加熱することによる熱処理下で、形態ＩＩＩ、Ｖ、及びＶＩの結晶は、加熱されると形態ＩＶに変換された。
詳細な説明
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を含む。本主題の結晶性固体メグルミン塩化合物のうちの１つ以上を有する医薬組成物、及び対象に結晶性固体メグルミン塩化合物を投与するための方法も、記載される。本主題の結晶性固体メグルミン塩化合物を調製するための方法も、提供される。
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を含む。本主題の結晶性固体メグルミン塩化合物のうちの１つ以上を有する医薬組成物、及び対象に結晶性固体メグルミン塩化合物を投与するための方法も、記載される。本主題の結晶性固体メグルミン塩化合物を調製するための方法も、提供される。
本発明の更なる記載の前に、本発明が、記載された特定の実施形態に限定されず、したがって、当然変動し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語が単に特定の実施形態を記載する目的のためであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるために、制限するように意図されないことも理解されたい。
値の範囲が提供される場合、文脈が別途明確に指示しない限り、その範囲の上限と下限との間の下限の単位の１０分の１までの各介在値、及び記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在値は、本発明内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、より小さい範囲内に独立して含まれ得、また、記載された範囲内の任意の具体的に除外された制限を想定して、本発明内に包含される。記載された範囲が、制限の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる制限の一方又は両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
明確にするために、別個の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、別個に又は任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。本発明に属する実施形態の全ての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、それぞれ及び全ての組み合わせが、例えば、安定した化合物である化合物（すなわち、作製され得、単離され得、特徴決定され得、生物学的活性について試験され得る化合物）である対象物を包含する程度まで、このような組み合わせが個別にかつ明示的に開示されているかのように、本明細書に開示されている。加えて、様々な実施形態及び様々な実施形態の要素（例えば、化学基の要素を記載する実施形態で列挙されたこのような可変的要素）の全ての部分的組み合わせはまた、本発明によって具体的に包含され、それぞれ及び全てのこのような部分的組み合わせが個別にかつ明示的に本明細書に開示されているかのように、本明細書に開示されている。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び材料に同様又は等価の任意の方法及び材料もまた、本発明の実施又は試験において使用することができるが、目的の方法及び材料がここに記載される。本明細書で言及される全ての刊行物は、引用された刊行物に関連する方法及び／又は材料を開示及び説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択的な要素を排除するように記載され得ることに更に留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の記載に関連する「単に」、「のみ」等の排他的な用語の使用、又は「否定的」な限定の使用の先行詞としての役割を果たすことが意図される。
明確にするために、別個の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、別個に又は任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。
本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前に専らそれらの開示のために提供されている。本明細書におけるいかなるものも、本発明が先行発明によってそのような公開に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。更に、提供される刊行物の日付は、独立して確認する必要があり得る実際の刊行日とは異なる場合がある。
別段の留意する場合を除いて、本実施形態の方法及び技術は、一般に、当該技術分野で周知の従来方法に従って行われ、かつ、本明細書全体を通じて引用及び考察される様々な一般的及びより具体的な参照文献に記載されるようにして行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０－３６１，１０８４－１０８５、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照されたい。
本主題の化合物を命名するために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例に例示される。可能なときに、この命名法は概して、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して導出されている。
開示される化合物を合成するのに有用な一般に既知の化学合成スキーム及び条件を提供する多くの一般的な参照文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、又はＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
本明細書に記載の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィー等のクロマトグラフィー手段を含む、当該技術分野で既知の手段のいずれかによって精製することができる。順相及び逆相並びにイオン性樹脂を含む、任意の好適な固定相を使用することができる。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９、及びＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
本開示の化合物を調製するためのプロセスのいずれかの間、関連する分子のいずれかにおける感受性又は反応性基を保護することが必要であるかつ／又は望ましいことがある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６などの標準的な研究において記載されているように、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、好都合な後続の段階において除去され得る。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有することができ、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。したがって、立体異性体的に純粋な（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な）形態、及びエナンチオマーと立体異性体との混合物を含む化合物の全ての可能なエナンチオマー及び立体異性体は、本明細書の化合物の記載に含まれている。エナンチオマーと立体異性体との混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を使用して、エナンチオマーと立体異性体との混合物の成分エナンチオマー又は立体異性体に分割され得る。化合物はまた、エノール形態、ケト形態、及びこれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在することができる。したがって、本明細書において描示される化学構造は、例示された化合物の全ての可能な互変異性形態を包含する。記載された化合物はまた、同位体的に標識された化合物を含み、同位体的に標識された化合物において、１つ以上の原子は、従来から天然に見出される原子質量と異なる原子質量を有する。本明細書に開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態で、かつ水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。概して、化合物は、水和又は溶媒和することができる。ある化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在することができる。概して、全ての物理的形態は、本明細書で企図された使用について等価であり、本開示の範囲内であることが意図されている。
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を含む。「結晶性」という用語は、「結晶性」という用語の従来の意味で、本明細書で使用されて、固体材料を指し、固体材料において、固体を形成する分子は、三次元で延びる高度に規則的な顕微鏡的幾何学的構成で配置されている（例えば、規則格子タイプの構造を形成する）。実施形態では、本明細書に記載の結晶性固体は、非晶質でなく、結晶性固体は、三次元での規則的な幾何学的配置を欠く未定義の構造規則性及び顕微鏡的構成を特徴とする。
本明細書に記載のように、化合物（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸は、式Ｉ：
の化合物である。
化合物メグルミンは、下記の構造：
を有するグルコース由来のアミノ糖、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（メチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペントールを指す。
いくつかの実施形態では、メグルミンは、本主題の結晶性固体中に、１：１０から、例えば、１：９から、例えば、１：８から、例えば、１：７から、例えば、１：６から、例えば、１：５から、例えば、１：４から、例えば、１：３から、例えば、１：２からであり１：１からを含む、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸との化学量論比で存在する。他の実施形態では、メグルミンは、本主題の結晶性固体中に、１０：１から、例えば、９：１から、例えば、８：１から、例えば、７：１から、例えば、６：１から、例えば、５：１から、例えば、４：１から、例えば、３：１からであり２：１からを含む、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸との化学量論比で存在する。
本開示は、「形態」という用語を使用して、結晶性（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩又は液体結晶性形態の異なる結晶性形態を特定する。形態における違いは、Ｘ線粉末回折などの構造、吸湿性若しくは熱挙動などの特性、及び／又は両方によって分かる。「形態Ｉ」という用語の使用は、形態Ｉの結晶性（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩を意味する。同様に、「形態ＩＩ」とは、形態ＩＩの結晶性（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩を意味する。同様に、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態ＩＶａ、形態Ｖ、及び形態ＶＩとは、それぞれ形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態ＩＶａ、形態Ｖ、及び形態ＶＩの結晶性（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩を意味する。
実施形態では、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、多形純度を有し（すなわち、以下で詳細に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によって明示されるように多形として存在する）、多形純度は、９０％以上、例えば、９５％以上、例えば、９７％以上、例えば、９９％以上であり９９．９％以上を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩の多形形態は、結晶性固体中に１００％の純度で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、結晶性（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸及び非晶質（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の他の塩（例えば、ナトリウム、カリウム）と比較して、改善された溶解度及び反応性を示す。いくつかの実施形態では、本主題の結晶性固体メグルミン塩は、２℃～８℃の温度で３ヶ月間以上、例えば、６ヶ月間以上、例えば、９ヶ月間以上、例えば、１２ヶ月間以上、例えば、１８ヶ月間以上、例えば、２４ヶ月間以上、例えば、３６ヶ月間以上、例えば、４８ヶ月間以上安定しており、２℃～８℃の温度で６０ヶ月間以上安定していることを含む。
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、Ｘ線粉末回折によって分析され得る。Ｘ線粉末回折パターンは、ｘ軸上に°２θ（回折角）を有しｙ軸上に強度を有するｘ－ｙグラフである。パターンは、本主題の結晶性固体メグルミン塩を特徴決定するために使用され得るピークを含有する。ピークは通常、ピーク強度が試料配向に特に感受性を有し得るため、ｙ軸上のピークの強度ではなく、ｘ軸上のピークの位置によって表され参照される（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｌｅｅ＆Ｗｅｂ，ｐｐ．２５５－２５７（２００３）を参照されたい）。したがって、強度は、典型的には、固体形態を特徴決定するために使用されない。
Ｘ線粉末回折からのデータは、結晶性形態を特徴決定するために複数の方法で使用され得る。例えば、回折計から出力されたＸ線粉末回折パターン全体が、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を特徴決定するために使用され得る。しかしながら、このようなデータのより小さいサブセットはまた、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を特徴決定するのに好適であり得、典型的には好適である。例えば、このようなパターンからの１つ以上のピークの集合が、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を特徴決定するために使用され得る。本出願において、全ての報告されたピーク値は、Ｃｕ－Ｋα放射線での°２θでのピーク値である。実際、しばしば、単一のＸ線粉末回折ピークも、このような結晶性形態を特徴決定するために使用され得る。本明細書の（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩が、Ｘ線粉末回折パターンの「１つ以上のピーク」によって特徴決定され、このようなピークが列挙されているときに、概して意味することは、列挙されたピークの任意の組み合わせが、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を特徴決定するために使用され得ることである。更に、他のピークがＸ線粉末回折パターンにおいて存在するということは、概して、この特徴決定を否定することも、そうでなければ制限することもない。
ピーク強度の変動性に加えて、ｘ軸上のピークの位置の変動性もあり得る。しかしながら、この変動性は、典型的には、特徴決定のためにピークの位置を報告するときに考慮され得る。ｘ軸に沿うピークの位置のこのような変動性は、いくつかの源（例えば、試料調製、粒子サイズ、水分含有量、溶媒含有量、機器パラメータ、データ分析ソフトウェア、及び試料配向）に由来し得る。例えば、異なる条件下で調製された同じ結晶性材料の試料は、わずかに異なるディフラクトグラムをもたらし得、異なるＸ線機器は、異なるパラメータを使用して動作し得、これらは、同じ結晶性固体からわずかに異なる回折パターンをもたらし得る。
変動性のこのような源に起因して、°２θでのピーク値の前に「約」という語を使用してＸ線回折ピークを列挙することが一般的である。本明細書に報告されるデータのために、この値は概して、±０．１°２θである。これは概して、十分に維持された機器では、ピーク測定の変動性が±０．１°２θであると予想されることを意味する。別途指定されない限り、本明細書に記載のＸ線粉末回折ピークは概して、±０．１°２θのこの変動性で報告され、概して、「約」という語が存在するか否かにかかわらず、本明細書に開示されたときにはいつでも、このような変動性で報告されることが意図されているが、変動性は、いくつかの場合では、機器条件に依存して、±０．２°２θの高さであり得るか、又は±０．２°２θよりも高いこともある。
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩を含む。実施形態では、多形形態Ｉの結晶性固体（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩は、約４．３°２θ、約６．１°２θ、約８．１°２θ、約８．６°２θ、約９．０°２θ、約１０．１°２θ、約１１．３°２θ、約１２．２°２θ、約１５．２°２θ、約１６．２°２θ、約１７．３°２θ、約１８．２°２θ、約１８．９°２θ、約１９．３°２θ、約１９．８°２θ、約２０．７°２θ、約２１．６°２θ、約２２．１°２θ、約２３．０°２θ、約２４．２°２θ、約２５．２°２θ、約２５．５°２θ、約２６．１°２θ、約２７．１°２θ、約２９．５°２θ、又は約３．２．６°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。所与の結晶形態について、回折ピークの相対強度は、例えば結晶性モルホロジーからのＸ線に対する結晶の配向に起因して変動し得る。実施形態では、２θでのＸ線粉末回折ピークの強度は、結晶ごとに変動し得るが、多形形態についての特徴的なピーク位置は、同じままである。本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での０．９％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、結晶が結晶の構造の変化に起因して又は溶融に起因して熱を吸収又は放出するときの結晶性固体の遷移温度を測定する。ＤＳＣは、異なる結晶性形態（例えば、異なる多形）間を区別することを提供する。異なる結晶形態は、結晶形態の異なる特徴的な遷移温度に従って同定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約８４℃での第１の吸熱と、約１４７℃での第２の吸熱と、を示す。
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩を含む。実施形態では、多形形態ＩＩの結晶性固体（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩は、約３．８°２θ、約７．３°２θ、約８．３°２θ、約８．８°２θ、約１３．７°２θ、約１５．２°２θ、約１５．４°２θ、約１６．６°２θ、約１７．７°２θ、約１８．８°２θ、約２０．０°２θ、約２２．１°２θ、又は約２３．９°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での２．０％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３６℃での吸熱を示す。
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩を含む。実施形態では、多形形態ＩＩＩの結晶性固体（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩は、約３．９°２θ、約４．３°２θ、約６．１°２θ、約７．５°２θ、約７．７°２θ、約８．７°２θ、約１０．４°２θ、約１１．３°２θ、約１１．５°２θ、約１２．５°２θ、約１３．９°２θ、約１４．７°２θ、約１５．２°２θ、約１５．９°２θ、約１７．７°２θ、約１８．０°２θ、約１８．８°２θ、約２０．２°２θ、約２１．７°２θ、約２３．０°２θ、又は約２５．８°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での０．９％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１３℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す。
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩を含む。実施形態では、多形形態ＩＶａの結晶性固体（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩は、約３．８°２θ、約４．２°２θ、約６．１°２θ、約７．４°２θ、約８．６°２θ、約１０．３°２θ、約１０．９°２θ、約１２．７°２θ、約１３．７°２θ、約１４．４°２θ、約１５．３°２θ、約１５．７°２θ、約１６．５°２θ、約１７．０°２θ、約１７．９°２θ、約１８．５°２θ、約１９．５°２θ、約２０．７°２θ、約２２．２°２θ、約２２．５°２θ、約２３．４°２θ、約２４．８°２θ、又は約２８．２°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での３．５％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１３℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す。
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩を含む。実施形態では、多形形態ＩＶの結晶性固体（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩は、約４．２°２θ、約４．６°２θ、約７．９°２θ、約９．１°２θ、約１０．４°２θ、約１３．３°２θ、約１４．５°２θ、約１５．８°２θ、約１６．８°２θ、約１７．３°２θ、約１９．５°２θ、約１９．６°２θ、約２０．２°２θ、又は約２７．７°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による約１３０℃での単一の重量損失ステップを特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３０℃での第１の吸熱と、約１４３．３℃での第２の吸熱と、を示す。
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩を含む。実施形態では、多形形態Ｖの結晶性固体（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩は、約４．２°２θ、約５．４°２θ、約７．３°２θ、約９．１°２θ、約１２．２°２θ、約１２．４°２θ、約１３．４°２θ、約１４．５°２θ、約１６．１°２θ、約１７．５°２θ、約１８．１°２θ、約１８．８°２θ、約１９．６°２θ、約２０．４°２θ、約２１．２°２θ、約２２．３°２θ、約２３．０°２θ、約２７．６°２θ、又は約２９．２°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での１．２％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１５℃での第１の吸熱と、約１４３℃での第２の吸熱と、を示す。
本開示の態様は、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩を含む。実施形態では、多形形態ＶＩの結晶性固体（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩は、約３．９°２θ、約８．５°２θ、約８．６°２θ、約８．７°２θ、約１１．３°２θ、約１２．７°２θ、約１３．９°２θ、約１４．５°２θ、約１５．１°２θ、約１５．９°２θ、約１７．６°２θ、約１７．７°２θ、約１８．８°２θ、約２０．０°２θ、約２０．７°２θ、約２３．０°２θ、約３５．１°２θ、約３６．１°２θ、又は約３６．８°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での１．０％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、多形形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１０℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す。
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を調製するための方法も、提供される。ある実施形態による方法の実施において、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩の透明溶液は、遊離酸及びメグルミンを溶媒中に溶解させることによって生成される。いくつかの実施形態では、溶媒は、極性プロトン性溶媒を含む。他の実施形態では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒を含む。更に他の実施形態では、溶媒は、極性プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との混合物である。目的の極性プロトン性溶媒は、アンモニア、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水を含み得るが、これらに限定されない。目的の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びアセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、並びにこれらの組み合わせを含み得る。いくつかの場合では、溶媒 極性非プロトン性溶媒と極性プロトン性溶媒との組み合わせ。溶媒が、極性非プロトン性溶媒と極性プロトン性溶媒との組み合わせである場合、極性非プロトン性溶媒対極性プロトン性溶媒の体積比は、１００：１～１：１、例えば、９０：１～１：１、例えば、８０：１～１：１、例えば、７０：１～１：１、例えば、６０：１～１：１、例えば、５０：１～１：１、例えば、４０：１～１：１、例えば、３０：１～１：１、例えば、２０：１～１：１、例えば、１０：１～１：１、例えば、１０：１、又は９：１、又は８：１、又は７：１、又は６：１、又は５：１、又は４：１、又は３：１、又は２：１の範囲であり得る。他の実施形態では、極性非プロトン性溶媒対極性プロトン性溶媒の体積比は、１：１００～１：１、例えば、１：９０～１：１、例えば、１：８０～１：１、例えば、１：７０～１：１、例えば、１：６０～１：１、例えば、１：５０～１：１、例えば、１：４０～１：１、例えば、１：３０～１：１、例えば、１：２０～１：１、例えば、１：１０～１：１、例えば、１：９、又は１：８、又は１：７、又は１：６、又は１：５、又は１：４、又は１：３、又は１：２の範囲であり、１：１の範囲を含む。ある場合では、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩の透明溶液は、遊離酸及びメグルミンを、例えば９：１ ｖ／ｖの体積比でテトラヒドロフランと水とを含む溶媒中に溶解させることによって生成される。
いくつかの実施形態では、透明溶液を生成することは、（例えば、ＴＨＦ／水中に）溶解した（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩を、第２の溶媒と接触させることを含む。目的の溶媒は、アンモニア、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、並びにこれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。ある実施形態では、溶媒は、極性プロトン性溶媒である。ある場合では、溶媒は、エタノールである。ある場合では、方法は、組成物を、第３の溶媒と接触させることを更に含む。目的の溶媒は、アンモニア、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、並びにこれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。ある実施形態では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。ある場合では、第３の溶媒は、酢酸エチルである。
本主題の方法において、透明溶液のアリコートを、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩のシード組成物と接触させる。アリコートは、透明溶液の、０．１重量％以上、例えば、０．５重量％以上、例えば、１．０重量％以上、例えば、２．０重量％以上、例えば、３．０重量％以上、例えば、４．０重量％以上、例えば、５．０重量％以上、例えば、６．０重量％以上、例えば、７．０重量％以上、例えば、８．０重量％以上、例えば、透明溶液の９．０重量％以上であり得、１０重量％以上を含む。ある場合では、アリコートは、透明溶液の０．１重量％～２５重量％の範囲、例えば、透明溶液の、０．２重量％～２０重量％、例えば、０．３重量％～１５重量％、例えば、０．４重量％～１４重量％、例えば、０．５重量％～１３重量％、例えば、０．６重量％～１２重量％、例えば、０．７重量％～１１重量％の範囲であり、透明溶液の０．８重量％～１０重量％を含む。ある実施形態では、アリコートは、透明溶液の約１０重量％である。
いくつかの実施形態では、シード組成物は、透明溶液及び溶媒と接触する。目的の溶媒は、アンモニア、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、並びにこれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、２つ以上の溶媒の混合物、例えば、３つ以上の溶媒、例えば、４つ以上の溶媒、例えば、５つ以上の溶媒の混合物であり、６つ以上の溶媒の混合物を含む。ある実施形態では、シード組成物は、透明溶液のアリコート、及びテトラヒドロフランと、水と、エタノールと、酢酸エチルとを含む溶媒混合物と接触する。ある場合では、シード組成物は、透明溶液のアリコート、及び９／１ ｖ／ｖのテトラヒドロフラン／水：エタノール：酢酸エチル（２／１／２ ｖ／ｖ／ｖ）を含む溶媒混合物と接触する。これらの実施形態では、シード懸濁液は、０．５重量％以上、例えば、０．６重量％以上、例えば、０．７重量％以上、例えば、０．８重量％以上、例えば、０．９重量％以上、例えば、１．０重量％以上、例えば、１．５重量％以上、例えば、２．０重量％以上、例えば、３．０重量％以上、例えば、４．０重量％以上、例えば、５．０重量％以上、例えば、６．０重量％以上、例えば、７．０重量％以上、例えば、８．０重量％以上、例えば、９．０重量％以上、例えば、１０重量％以上、例えば、１５重量％以上であり得、２０重量％以上を含む。ある実施形態では、シード組成物は、０．９重量％のシード組成物である。実施形態では、透明溶液のアリコートを、シード組成物及び溶媒と接触させることは、第１の懸濁液を生成する。
第１の懸濁液は、溶媒と接触しスラリー化される。目的の溶媒は、アンモニア、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、並びにこれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、２つ以上の溶媒の混合物、例えば、３つ以上の溶媒、例えば、４つ以上の溶媒、例えば、５つ以上の溶媒の混合物であり、６つ以上の溶媒の混合物を含む。例えば、第１の懸濁液は、エタノールと酢酸エチルとの混合物と接触し得る。
ある場合では、方法は、第１の懸濁液を、第１の溶媒と接触させ、第１の所定の期間スラリー化し、続いて、第２の溶媒と接触させ、第２の所定の期間スラリー化することを含む。これらの実施形態では、第２の溶媒は、アンモニア、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、又はこれらの組み合わせであり得る。例えば、第２の溶媒は、酢酸エチルであり得る。例えば、方法は、第１の懸濁液を、エタノール／酢酸エチルの溶媒混合物と接触させ、第１の所定の期間スラリー化し、続いて、酢酸エチルと接触させ、第２の所定の期間スラリー化することを含み得る。これらの実施形態では、第１の所定の期間及び第２の所定の期間は、独立して、１分以上、例えば、２分以上、例えば、３分以上、例えば、４分以上、例えば、５分以上、例えば、１０分以上、例えば、１５分以上、例えば、３０分以上、例えば、４５分以上、例えば、６０分以上、例えば、２時間以上、例えば、３時間以上、例えば、４時間以上、例えば、８時間以上、例えば、１２時間以上であり得、１６時間以上を含む。
いくつかの実施形態では、スラリー懸濁液組成物は、溶媒組成物と更に接触する。これらの実施形態では、溶媒組成物は、アンモニア、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）のうちの１つ以上、又はこれらの組み合わせを含み得る。ある実施形態では、スラリー化懸濁液組成物は、テトラヒドロフランと、水と、エタノールと、酢酸エチルとを含む溶媒混合物と接触する。ある場合では、スラリー化懸濁液組成物は、９／１ ｖ／ｖのテトラヒドロフラン／水：エタノール：酢酸エチル（２／１／２ ｖ／ｖ／ｖ）を含む溶媒混合物と接触する。
（溶媒組成物が添加された）懸濁液は、透明溶液の第２のアリコート及び溶媒組成物と接触し、スラリー化される。第２のアリコートは、透明溶液の１０重量％以上、例えば、２０重量％以上、例えば、３０重量％以上、例えば、４０重量％以上、例えば、５０重量％以上、例えば、６０重量％以上、例えば、７０重量％以上、例えば、７５重量％以上、例えば、８０重量％以上、例えば、８５重量％以上であり得、９０重量％以上を含む。ある場合では、アリコートは、透明溶液の１０重量％～９０重量％の範囲、例えば、透明溶液の、１１重量％～８９重量％、例えば、１２重量％～８８重量％、例えば、１３重量％～８７重量％、例えば、１４重量％～８６重量％、例えば、１５重量％～８５重量％、例えば、１６重量％～８４重量％、例えば、１７重量％～８３重量％、例えば、１８重量％～８２重量％、例えば、１９重量％～８１重量％の範囲であり、２０重量％～８０重量％を含む。ある実施形態では、第２のアリコートは、透明溶液の約９０重量％である。
目的の溶媒は、アンモニア、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、並びにこれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、２つ以上の溶媒の混合物、例えば、３つ以上の溶媒、例えば、４つ以上の溶媒、例えば、５つ以上の溶媒の混合物であり、６つ以上の溶媒の混合物を含む。例えば、透明溶液の第２のアリコートを有する懸濁液は、エタノールと酢酸エチルとの混合物と接触し得る。
ある場合では、方法は、懸濁液及び透明溶液の第２のアリコートを、第１の溶媒と接触させ、第１の所定の期間スラリー化し、続いて、第２の溶媒と接触させ、第２の所定の期間スラリー化することを含む。これらの実施形態では、第２の溶媒は、アンモニア、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、又はこれらの組み合わせであり得る。例えば、第２の溶媒は、酢酸エチルであり得る。例えば、方法は、懸濁液及び透明溶液の第２のアリコートを、エタノール／酢酸エチルの溶媒混合物と接触させ、第１の所定の期間スラリー化し、続いて、酢酸エチルと接触させ、第２の所定の期間スラリー化することを含み得る。これらの実施形態では、第１の所定の期間及び第２の所定の期間は、独立して、１分以上、例えば、２分以上、例えば、３分以上、例えば、４分以上、例えば、５分以上、例えば、１０分以上、例えば、１５分以上、例えば、３０分以上、例えば、４５分以上、例えば、６０分以上、例えば、２時間以上、例えば、３時間以上、例えば、４時間以上、例えば、８時間以上、例えば、１２時間以上であり得、１６時間以上を含む。
実施形態では、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、濾過（例えば、真空濾過）によって単離され、又は溶媒は、加熱若しくは回転蒸発によって除去され得る。ある実施形態では、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、濾過によって単離され、続いて、窒素雰囲気下又は真空下の室温での乾燥に供される。
本主題の方法のそれぞれのステップにおいて使用される成分は、所望に応じて、精製された組成物又は粗組成物であり得る。「精製された」という用語は、「精製された」という用語の従来の意味で使用されて、少なくとも一部の単離又は精製プロセス、例えば、反応混合物の濾過又は水性ワークアップなどが行われた組成物を指す。ある場合では、精製は、液体クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留（例えば、共沸蒸留）、又は他のタイプの化合物精製を含む。いくつかの実施形態では、混合物は、本明細書に記載の方法における後続のステップにおいて、粗混合物として使用され、粗混合物において、反応混合物の精製又は他のワークアップは行われていない。ある場合では、粗組成物反応混合物は、十分な純度で目的の化合物を含み、例えば、粗組成物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、陽子磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）、又はこれらの組み合わせによって判定されたときに９０％以上、例えば、９５％以上、例えば、９７％以上であり９９％以上を含む純度で、目的の化合物を含む。
本開示の態様は、上記の（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩のうちの１つ以上と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物を含む。多種多様な薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野で既知であり、本明細書で詳細に考察される必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ ７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．を含む多様な刊行物において詳細に記載されている。例えば、１つ以上の賦形剤は、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリ（エチレングリコール）、スクロース、又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジ粉末）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈液（例えば、水）、及びベースワックス（例えば、ココアバター、ホワイトペトロラタム、又はポリエチレングリコール）を含み得る。
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、適切な薬学的に許容される担体又は希釈液と組み合わせることによって、対象への送達に好適な組成物に製剤化され得、固体、半固体、液体、又は気体形態での調製物、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、及びエアロゾルに製剤化され得る。
ある場合では、目的の組成物は、皮下注射、筋肉内注射、硝子体内注射、大槽内注射、又はくも膜下腔内注射等による注射のために製剤化される。他の場合では、組成物は、対象に経口投与されるように製剤化される。更に他の場合では、組成物は、対象に眼内投与されるように製剤化される。なおも他の場合では、組成物は、対象に局所又は経皮投与されるように製剤化される。
いくつかの実施形態では、目的の組成物は、水性緩衝液を含む。好適な水性緩衝液は、強度が約５ｍＭ～約１００ｍＭで変動する酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及びリン酸緩衝液を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、水性緩衝液は、等張溶液を提供する試薬を含む。このような試薬は、塩化ナトリウム、並びに糖、例えば、マンニトール、デキストロース、及びスクロースなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、水性緩衝液は、ポリソルベート２０又は８０などの非イオン性界面活性剤を更に含む。いくつかの場合では、目的の組成物は、保存剤を更に含む。好適な保存剤は、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、及び塩化ベンザルコニウムなどを含むが、これらに限定されない。多くの場合、組成物は、約４℃で貯蔵される。製剤はまた、凍結乾燥され得、この場合、製剤は概して、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、及びマンニトールなどの凍結保護剤を含む。凍結乾燥製剤は、周囲温度であっても長期間にわたって貯蔵され得る。
いくつかの実施形態では、組成物は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、又はジャガイモデンプンなどの他の添加剤を、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどの結合剤と、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤とともに含み、所望される場合、希釈液、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、及び香味剤とともに含む。
組成物が注射のために製剤化されている場合、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、当該結晶性固体メグルミン塩を、植物油又は他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、又はプロピレングリコールなどの水性又は非水性溶媒中で、所望される場合、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、及び保存剤などの従来の添加剤とともに溶解、懸濁、又は乳化することによって、製剤化され得る。
対象の治療において使用される用量は、達成される臨床目標に依存して変動するが、本主題の化合物の好適な用量範囲は、最大約０．０００１ｍｇ～約５０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ～約５０００ｍｇの活性剤を提供する用量範囲であり、これは、単一用量で投与され得る。用量レベルは、特定の化合物、症状の重症度、及び副作用への対象の感受性の関数として変動し得ることが、当業者には容易に理解されよう。
いくつかの実施形態では、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩の好適な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約６０ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約７０ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約８０ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約９０ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約３００ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、又は約４００ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
いくつかの実施形態では、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩の好適な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重～約５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重～約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１００ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
いくつかの実施形態では、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩の単一用量が投与される。他の実施形態では、複数の用量が投与される。複数の用量が、ある期間にわたって投与される場合、化合物は、ある期間にわたって、例えば、１日２回（ｑｉｄ）、毎日（ｑｄ）、１日おき（ｑｏｄ）、３日おき、１週間に３回（ｔｉｗ）、又は１週間に２回（ｂｉｗ）投与される。例えば、本主題の化合物は、１日～約２年以上の期間にわたって、ｑｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｔｉｗ、又はｂｉｗで投与される。例えば、化合物は、様々な要因に依存して、１週間、２週間、１ヶ月間、２ヶ月間、６ヶ月間、１年間、若しくは２年間、又は２年間以上、上記の頻度のいずれかで投与される。
本開示の用量単位は、当該技術分野で利用可能な製造方法を使用して作製され得、注射（大槽内、くも膜下腔内、静脈内、筋肉内、皮下、及び皮膚を含む）投与に好適な多様な形態の用量単位、例えば、溶液、懸濁液、溶液、凍結乾燥剤、又は乳剤としての用量単位であり得る。用量単位は、医薬調製物中の従来の成分、例えば、１つ以上の担体、結合剤、潤滑剤、（例えば、制御放出特性を付与するための）賦形剤、ｐＨ調節剤、着色剤、又は更なる活性剤を含有することができる。
液体用量単位として提供される用量単位は、約１μｇ～約１ｇの総重量を有することができ、約５μｇ～１．５ｇ、約５０μｇ～１ｇ、約１００μｇ～１ｇ、５０μｇ～７５０ｍｇであることができ、約１μｇ～２ｇであり得る。
用量単位は、成分を任意の相対量で含むことができる。例えば、用量単位は、用量単位の総重量当たり約０．１重量％～９９重量％の活性成分（すなわち、結晶性固体メグルミン塩化合物）であることができる。いくつかの実施形態では、用量単位は、総重量用量単位当たり１０重量％～５０重量％、２０重量％～４０重量％、又は約３０重量％の活性成分であることができる。
用量単位は、多様な異なる形態で提供され得、任意選択的に、貯蔵に好適な様式で提供され得る。例えば、用量単位は、医薬組成物を収容するのに好適な容器内に配置され得る。容器は、例えば、ボトル（例えば、キャップなどの閉鎖デバイスを有するもの、バイアル、（単一用量単位のための）アンプル）、点滴器、薄膜、及びチューブなどであることができる。
容器は、キャップ（例えば、ねじキャップ）を含むことができ、キャップは、開口部の上で容器に取り外し可能に接続されており、容器内に配置された用量単位は、開口部を介してアクセスされ得る。
容器は、シールを含むことができ、シールは、タンパーエビデント性及び／又は耐タンパー性要素として機能することができ、容器内に配置された用量単位がアクセスされると、このシールは破壊される。このようなシール要素は、例えば、壊れやすい要素であることができ、容器内に配置された用量単位がアクセスされると、壊れやすい要素は破損する又はそうでなければ変更される。このような壊れやすいシール要素の例としては、シールが挙げられ、シールは、容器開口部の上に位置し、これにより、容器内の用量単位へのアクセスは、（例えば、シールを剥がすかつ／又はシールに穴を開けることによる）シールの破壊を必要とする。壊れやすいシール要素の例としては、壊れやすいリングが挙げられ、壊れやすいリングは、容器開口部の周囲に配置されており、キャップと接続されており、これにより、容器内に配置された用量単位にアクセスするためにキャップが開かれると、このリングは破損する。
液体用量単位は、用量単位が分配されて処方薬となる期間にわたって用量単位の安定性を維持するように適合されたサイズ及び構成の容器（例えば、ボトル又はアンプル）内に置かれ得る。例えば、容器は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、又は１００以上の単一液体用量単位を収容するようにサイズ決め及び構成され得る。容器は、密封され得る又は再密封可能であり得る。容器は、（例えば、製造元から薬局又は他の調剤室への出荷のために）カートン内に包装され得る。このようなカートンは、箱、チューブ、又は他の構成のものであることができ、任意の材料（例えば、ボール紙及びプラスチックなど）から作製され得る。カートン内に配置された包装システム及び／又は容器は、（例えば、ロット番号、用量単位タイプ、及び製造元などの情報を提供するために）１つ以上の貼り付けられたラベルを有することができる。
容器は、例えば、容器内に収容された用量単位中の活性成分の安定性の維持を容易にするために、水分バリア及び／又は光バリアを含むことができる。容器は、単一用量単位又は複数の用量単位を収容するように適合され得る。容器は、投与計画の維持を容易にするロックアウト機構などの分配制御機構を含むことができる。
用量単位は、用量単位が配置される容器内に提供され得、包装システムの一部として（任意選択的に、使用説明書とともに）提供され得る。例えば、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を異なる量で含有する用量単位は、別個の容器内に提供され得、これらの容器は、（例えば、出荷のための用量単位の保護を容易にするために）より大きい容器内に配置され得る。例えば、本明細書に記載の１つ以上の用量単位は、別個の容器内に提供され得、この場合、異なる組成物の用量単位は、別個の容器内に提供されており、別個の容器は、分配のための包装内に配置されている。
本明細書に記載の（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、老化関連状態などの様々な病気の予防又は治療のために使用され得る。このような状態は、典型的には（必ずしもそうではないが）、罹患していない組織内の（ｐ１６及び他の老化マーカーを発現する細胞などの）老化細胞の頻度、又はｐ１６及び他の老化マーカーの発現のレベルと比較して、状態の部位内若しくは状態の部位の周囲での過剰なこのような細胞、又は過剰なこのような発現を特徴とする。
ある実施形態では、本明細書に記載の（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、対象の眼状態の予防又は治療のために使用され得、それによって、疾患の少なくとも１つの徴候又は症状の重症度が減少する。このような状態は、眼の後側の疾患及び眼の前側の疾患の両方を含む。本開示に従って治療され得る眼の疾患は、老眼、黄斑変性症（滲出型又は乾燥型ＡＭＤを含む）、黄斑浮腫、虚血性又は血管状態、例えば、糖尿病性網膜症、緑内障性網膜症、虚血性動脈視神経障害、並びに動脈及び静脈閉塞を特徴とする血管疾患、未熟児網膜症及び鎌状赤血球網膜症、緑内障、変性状態、例えば、皮膚弛緩症、下垂、乾性角膜炎、フックス角膜ジストロフィー、老視、白内障、滲出型加齢性黄斑変性症（滲出型ＡＭＤ）、乾燥型加齢性黄斑変性症（乾燥型ＡＭＤ）；硝子体黄斑牽引（ＶＭＴ）症候群、黄斑円孔、網膜上膜（ＥＲＭ）、網膜裂孔、網膜剥離、及び増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）を含む変性硝子体障害、遺伝性状態、例えば、網膜色素変性症、シュタルガルト病、ベスト病、及びレーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、細菌、真菌、又はウイルス感染によって引き起こされる状態、例えば、病原体によって引き起こされる又は誘発される状態、例えば、帯状疱疹水痘（ＨＺＶ）、単純疱疹、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、炎症状態、例えば、点状脈絡膜炎（ＰＩＣ）、多発性脈絡膜炎（ＭＩＣ）、及び匍行性脈絡膜症、並びに医原性状態、例えば、硝子体切除後白内障及び放射線網膜症を含む。
他の実施形態では、本明細書に記載の（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、本開示に従って変形性関節症を治療するために展開され得る。変形性関節症の変性関節疾患は、高い機械的ストレスの部位における軟骨の細線維化、骨硬化、並びに滑膜及び関節包の肥厚を特徴とする。細線維化は、軟骨の表層の分裂を伴う局所的表面組織崩壊である。早期分裂は、軟骨表面と接線方向であり、続いて、優勢なコラーゲン線維束の軸と接線方向である。軟骨内のコラーゲンは組織崩壊し、プロテオグリカンが軟骨表面から失われる。関節におけるプロテオグリカンの保護及び潤滑効果の非存在下で、コラーゲン繊維は分解しやすくなり、機械的破壊が生じる。変形性関節症を発症する素因リスクファクタは、加齢、肥満、以前の関節損傷、関節の過剰使用、弱い大腿筋肉、及び遺伝を含む。変形性関節症の症状は、不活動又は過剰使用後の痛い又は硬い関節、特に、腰、膝、及び下背、運動後に消失する安静後のこわばり、並びに活動後に又は一日の終わりに向かって悪化する疼痛を含む。
更に他の実施形態では、本明細書に記載の（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、関節におけるプロテオグリカン層の喪失又はびらんを低減又は阻害するために、かつ罹患した関節における炎症を低減するために、かつコラーゲン、例えば、二型コラーゲンの生成を促進、誘発、増進、又は誘導するために使用され得る。化合物は、関節において生成されるＩＬ－６などの炎症性サイトカインの量又はレベルの低減を引き起こし得、炎症が低減される。化合物は、対象の関節において、変形性関節症を治療するために、かつ／又はコラーゲン、例えば、二型コラーゲンの生成を誘導するために使用され得る。化合物はまた、関節におけるコラーゲンを分解するメタロプロテイナーゼ１３（ＭＭＰ－１３）の生成を減少させる、阻害する、若しくは低減するために、かつプロテオグリカン層を回復させるために、又はプロテオグリカン層の喪失及び／若しくは分解を阻害するために使用され得る。それによる化合物での治療はまた、骨のびらんの可能性を低減し得る、骨のびらんを阻害し得る、若しくは骨のびらんを減少させ得るか、又は骨のびらんを減速させ得る。化合物は、変形性関節症の関節に、直接投与され得、例えば、関節内、局所、経皮、皮内、又は皮下投与され得る。化合物はまた、関節の強度の劣化を回復、改善、又は阻害し得、かつ関節の疼痛を低減し得る。
更に他の実施形態では、本明細書に記載の（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、対象の肺疾患を予防又は治療するために使用される。本開示に従って治療され得る肺疾患の状態は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、及び肺気腫を含む。
ある実施形態では、本明細書に記載の（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩は、老化関連状態、例えば、参照により本明細書に組み込まれている国際特許出願第ＷＯ２０１９／２１３１６０号に記載された老化関連状態などを治療するために使用され得る。
以下の実施例は、当業者に、本発明の作製及び使用方法の完全な開示及び記載を提供するために提示されるものであり、発明者が発明とみなす範囲を限定することを意図せず、また、以下の実験が実行される全て又は唯一の実験であることを表すことを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して精度を保証するように努力がなされてはいるが、ある程度の実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。別途示されていない限り、部分は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、摂氏温度であり、圧力は、大気圧での圧力又は大気圧近傍の圧力である。「平均」とは、算術平均を意味する。標準略語、例えば、ｂｐ、塩基対；ｋｂ、キロベース；ｐｌ、ピコリットル；ｓ又はｓｅｃ、秒；ｍｉｎ、分；ｈ又はｈｒ、時間；ａａ、アミノ酸；ｋｂ、キロベース；ｂｐ、塩基対；ｎｔ、ヌクレオチド；ｉ．ｍ．、筋肉内（に）；ｉ．ｐ．、腹腔内（に）；及びｓ．ｃ．、皮下（に）などが使用され得る。
実施例１ － （Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の塩
異なる塩を（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の遊離酸から調製した。遊離酸化合物を精製し、遊離酸化合物は、非晶質であった。塩化合物を形成することを、８つの異なる塩基（ＫＯＨ、ＮａＯＨ、メグルミン、Ｌ－アルギニン、アンモニア、ニコチンアミド、Ｌ－リジン、及び酢酸カルシウム）において試験した。低い結晶化度又は非晶質の塩は、Ｌ－アルギニン、アンモニア、ニコチンアミド、Ｌ－リジン、及び酢酸カルシウムにおいて得られる。（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸のナトリウム及びカリウム塩は不安定であった。メグルミン塩は、高い結晶化度及び水中での高い溶解度を示した。
異なる塩を（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の遊離酸から調製した。遊離酸化合物を精製し、遊離酸化合物は、非晶質であった。塩化合物を形成することを、８つの異なる塩基（ＫＯＨ、ＮａＯＨ、メグルミン、Ｌ－アルギニン、アンモニア、ニコチンアミド、Ｌ－リジン、及び酢酸カルシウム）において試験した。低い結晶化度又は非晶質の塩は、Ｌ－アルギニン、アンモニア、ニコチンアミド、Ｌ－リジン、及び酢酸カルシウムにおいて得られる。（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸のナトリウム及びカリウム塩は不安定であった。メグルミン塩は、高い結晶化度及び水中での高い溶解度を示した。
材料及び方法
適切な量の８つの塩基を、溶解させ、異なる溶媒の組み合わせ（例えば、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ／水）で１０ｍＬに希釈して、０．１Ｍの溶液を作製した。（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ／Ｗで溶解させて、２０又は３０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。化合物溶液を９６ウェルプレート内に分配した。それぞれのウェルは、１００μＬの遊離酸溶液と、２６μＬ又は７２μＬのそれぞれの塩基溶液とを収容した。蒸発乾燥後に、２００μＬの溶媒を添加した。ウェルを、１つのピンホールを有するパラフィルムで覆い、周囲条件下で蒸発させた。それぞれのラインの１つの試料を、１Ｈ ＮＭＲによって特徴決定して、塩の形成を確認した。得られた固体試料を、ＸＲＰＤによって特徴決定して、固体試料が結晶性であるかどうかを明らかにした。使用された塩基及び溶媒を、以下の表１及び表２に示す。
適切な量の８つの塩基を、溶解させ、異なる溶媒の組み合わせ（例えば、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ／水）で１０ｍＬに希釈して、０．１Ｍの溶液を作製した。（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ／Ｗで溶解させて、２０又は３０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。化合物溶液を９６ウェルプレート内に分配した。それぞれのウェルは、１００μＬの遊離酸溶液と、２６μＬ又は７２μＬのそれぞれの塩基溶液とを収容した。蒸発乾燥後に、２００μＬの溶媒を添加した。ウェルを、１つのピンホールを有するパラフィルムで覆い、周囲条件下で蒸発させた。それぞれのラインの１つの試料を、１Ｈ ＮＭＲによって特徴決定して、塩の形成を確認した。得られた固体試料を、ＸＲＰＤによって特徴決定して、固体試料が結晶性であるかどうかを明らかにした。使用された塩基及び溶媒を、以下の表１及び表２に示す。
（表１）塩基
（表２）溶媒
分析方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ） － Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して固体試料を調べた。Ｘ線回折計には、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器が搭載されていた。ＸＲＰＤ分析において、試料を０．０２°２θのステップで３～４０°２θで走査した。管電圧及び電流は、それぞれ４０ＫＶ及び４０ｍＡであった。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ） － Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して固体試料を調べた。Ｘ線回折計には、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器が搭載されていた。ＸＲＰＤ分析において、試料を０．０２°２θのステップで３～４０°２θで走査した。管電圧及び電流は、それぞれ４０ＫＶ及び４０ｍＡであった。
偏光顕微鏡（ＰＬＭ） － 偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）でＰＬＭ分析を行った。
熱重量分析（ＴＧＡ） － Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）でＴＧＡを実施した。試料を、オープンタールアルミニウムパン内に置き、自動的に秤量し、ＴＧＡ炉内に挿入した。試料を１０℃／分で最終温度まで加熱した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ） － Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）でＤＳＣ分析を行った。秤量された試料を、ＤＳＣピンホールパン内に置き、重量を正確に記録した。試料を１０℃／分で最終温度まで加熱した。
動的蒸気吸着（ＤＶＳ） － ＩＧＡ Ｓｏｒｐ（Ｈｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍａ、ＵＫ）を使用してＤＶＳを判定した。試料を、ステップモードで０～９０％フルサイクルの目標ＲＨで試験した。分析を１０％ＲＨの増分で行った。
結果
９６ウェルプレートにおいて、１当量又は３当量の０．１Ｍの塩基をそれぞれ遊離酸溶液と一緒にウェル内に添加した。乾燥後に、いくつかの固体試料が、９６ウェルプレートにおいて出現した。９６ウェルプレートのそれぞれの列内の１つの試料を、１Ｈ－ＮＭＲによって分析し、固体試料を、ＰＬＭ及びＸＲＰＤによって特徴決定した。
９６ウェルプレートにおいて、１当量又は３当量の０．１Ｍの塩基をそれぞれ遊離酸溶液と一緒にウェル内に添加した。乾燥後に、いくつかの固体試料が、９６ウェルプレートにおいて出現した。９６ウェルプレートのそれぞれの列内の１つの試料を、１Ｈ－ＮＭＲによって分析し、固体試料を、ＰＬＭ及びＸＲＰＤによって特徴決定した。
化学シフトが、全ての試料についてＮＭＲによって観察されたが、これは、塩の形成が成功したことを示す。１当量の塩基を有する試料について、結晶化度は観察されなかった。３当量の塩基を有するナトリウム及びカルシウム塩の試料は、低い結晶化度を有する結晶性である。カルシウム塩は、ＸＲＰＤパターンにおいて酢酸カルシウムと同様の回折ピークを示し、これは、カルシウム塩が調製されなかった可能性があることを示唆する。残りの試料は全て、非晶質である。
塩の調製
カリウム塩の調製 － カリウム塩を、１当量又は３当量のＫＯＨのいずれかで調製した。結果の概要を、以下の表３に示す。ＸＲＰＤの結果は、形態１及び形態２が、それぞれＴＨＦ／Ｗ／ＥｔＯＨ及びＭｅＯＨ／Ｗ／ＩＰＡ中で調製されたことを示す。アセトン又はヘプタン中のスラリーの後に、試料は非晶質となった。形態１は、ＴＧＡによる１９０℃前の約４．７％の重量損失を示す。１３８．４３℃及び２１７．５２℃での２つの吸熱ピークがＤＳＣによって観察されたが、これは、形態１が溶媒和物であった可能性があることを示唆する。形態２は、少量のみ得られ、更に特徴決定されなかった。遊離酸は、強塩基の存在下で安定していなかった。
カリウム塩の調製 － カリウム塩を、１当量又は３当量のＫＯＨのいずれかで調製した。結果の概要を、以下の表３に示す。ＸＲＰＤの結果は、形態１及び形態２が、それぞれＴＨＦ／Ｗ／ＥｔＯＨ及びＭｅＯＨ／Ｗ／ＩＰＡ中で調製されたことを示す。アセトン又はヘプタン中のスラリーの後に、試料は非晶質となった。形態１は、ＴＧＡによる１９０℃前の約４．７％の重量損失を示す。１３８．４３℃及び２１７．５２℃での２つの吸熱ピークがＤＳＣによって観察されたが、これは、形態１が溶媒和物であった可能性があることを示唆する。形態２は、少量のみ得られ、更に特徴決定されなかった。遊離酸は、強塩基の存在下で安定していなかった。
（表３）カリウム塩の調製
アルギニン塩の調製 － アルギニン塩を、１当量又は３当量のＬ－アルギニンのいずれかで調製した。結果の概要を、以下の表４に示す。アルギニン塩を調製することができなかった。
（表４）アルギニン塩の調製
ナトリウム塩の調製 － ナトリウム塩を、１当量又は３当量のＮａＯＨのいずれかで調製した。結果の概要を、以下の表５に示す。結晶性固体を、ＴＨＦ／Ｗ／ＥｔＯＨから調製し、形態１と称した。一ナトリウム塩を、最初に、プロセス化学によって９９．０％超の高純度で調製した。塩及び遊離酸は、強塩基の存在下で安定していなかった。
（表５）ナトリウム塩の調製
メグルミン塩の調製 － メグルミン塩を、１当量又は３当量のメグルミンのいずれかで調製した。結果の概要を、以下の表６に示す。ＸＲＰＤの結果は、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｗ／ＥｔＯＨ／ＥＡ中で調製された形態が繰り返し性であり、形態１と称したことを示した。形態１は、ＴＧＡによる１３０℃前の約０．９％の体重減少を示す。８４．１及び１４７．４℃での２つの吸熱ピークがＤＳＣによって観察されたが、これは、形態１が、わずかな溶媒残渣を有する無水物であった可能性があることを示唆する。形態１のＤＶＳ分析は、０％～８０％ＲＨで１６．１％（９０％ＲＨで２３％）の水吸着を示す。
（表６）メグルミン塩の調製
カルシウム塩の調製 － カルシウム塩を、１当量又は３当量の酢酸カルシウムのいずれかで調製した。結果の概要を、以下の表７に示す。結晶性固体を得た。ＸＲＰＤは、カルシウム塩の特徴的な回折ピークが酢酸カルシウムと同様であることを示し、これは、カルシウム塩が反応によって調製されなかった可能性があることを示唆する。
（表７）カルシウム塩の調製
アンモニウム塩の調製 － アンモニウム塩を、１当量又は３当量のアンモニウムのいずれかで調製した。結果の概要を、以下の表８に示す。アンモニウム塩の固体は得られなかった。
（表８）アンモニウム塩の調製
ニコチンアミド塩の調製 － ニコチンアミド塩を、１当量又は３当量のニコチンアミドのいずれかで調製した。結果の概要を、以下の表９に示す。ニコチンアミド塩の固体は得られなかった。
（表９）ニコチンアミド塩の調製
リジン塩の調製 － リジン塩を、１当量又は３当量のリジンのいずれかで調製した。結果の概要を、以下の表１０に示す。リジン塩の固体は得られなかった。
（表１０）リジン塩の調製
結論
塩を、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の遊離酸から、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｌ－アルギニン、メグルミン、酢酸カルシウム、アンモニウム、ニコチンアミド、及びＬ－リジンを含む８つの塩基で調製した。３つの結晶性塩（カリウム塩、ナトリウム塩、及びメグルミン塩）を、良好な結晶化度を示すナトリウム塩及びメグルミン塩で得た。しかしながら、遊離酸は、ＫＯＨ又はＮａＯＨの存在下で安定していなかった。メグルミン塩は、実験条件下で化学的に安定しており、良好な結晶化度及び水中での高い溶解度（約２６ｍｇ／ｍＬ）を示す。
塩を、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の遊離酸から、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｌ－アルギニン、メグルミン、酢酸カルシウム、アンモニウム、ニコチンアミド、及びＬ－リジンを含む８つの塩基で調製した。３つの結晶性塩（カリウム塩、ナトリウム塩、及びメグルミン塩）を、良好な結晶化度を示すナトリウム塩及びメグルミン塩で得た。しかしながら、遊離酸は、ＫＯＨ又はＮａＯＨの存在下で安定していなかった。メグルミン塩は、実験条件下で化学的に安定しており、良好な結晶化度及び水中での高い溶解度（約２６ｍｇ／ｍＬ）を示す。
実施例２ － （Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩の多形
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩の多形を調製した。６つの異なる形態が、結晶化度を示し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＨＰＬＣによって特徴決定された。６つの単離された形態の特性の概要を、表１１に列挙する。
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩の多形を調製した。６つの異なる形態が、結晶化度を示し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＨＰＬＣによって特徴決定された。６つの単離された形態の特性の概要を、表１１に列挙する。
（表１１）多形
材料及び方法
スクリーニングのための溶媒 － 多形を調製し多形の特性をスクリーニングするための溶媒を、表１２に列挙する。
スクリーニングのための溶媒 － 多形を調製し多形の特性をスクリーニングするための溶媒を、表１２に列挙する。
（表１２）スクリーニングのための溶媒
溶解度の推定 － それぞれのメグルミン塩化合物の予備溶解度調査を、目視によって実施した。試験された溶媒を、表１３に列挙する。
（表１３）溶解度を推定するための溶媒
反応結晶化 － メグルミン塩を、遊離酸とメグルミンとの異なる比を使用して調製した。結晶性材料を、異なる溶媒を使用して得ることを試みた。
スラリーによる結晶化 － 適切な量の試料を溶媒中に添加して、懸濁液を作製した。懸濁液を室温又はより高い温度で撹拌しつづけた又は振盪させつづけた。固体試料を、ある間隔の後にＸＲＰＤ分析のために収集した。
冷却結晶化 － 適切な量の試料を溶媒中に添加して、懸濁液を作製し、懸濁液を室温又はより高い温度で撹拌しつづけた。固体試料を、ある間隔の後にＸＲＰＤ分析のために収集した。
競合的スラリー － ２つ以上の結晶形態の混合物を、一定温度で特定の溶媒中に懸濁した。溶解度が溶媒中で高かった場合、又は１つの形態の量が非常に少ない場合、溶媒を最初に他の結晶形態で飽和させて、結晶形態が飽和前に完全に溶解しないことを確実にする。懸濁液を、ある時間間隔の後に試料採取して、多形変換を確認する。
固体安定性試験 － 適切な量のメグルミン塩を、６０℃及び４０℃／７５％ＲＨで最大１週間置き、０、３、及び７日で試料採取した。試料を希釈液中に溶解させて、ＨＰＬＣ分析のために０．５ｍｇ／ｍＬで溶液を調製した。固体試料をＸＲＰＤによって分析して、結晶形態を確認した。
分析方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ） － Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して固体試料を調べた。Ｘ線回折計には、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器が搭載されていた。ＸＲＰＤ分析において、試料を０．０２°２θのステップで３～４０°２θで走査した。管電圧及び電流は、それぞれ４０ＫＶ及び４０ｍＡであった。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ） － Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して固体試料を調べた。Ｘ線回折計には、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器が搭載されていた。ＸＲＰＤ分析において、試料を０．０２°２θのステップで３～４０°２θで走査した。管電圧及び電流は、それぞれ４０ＫＶ及び４０ｍＡであった。
偏光顕微鏡（ＰＬＭ） － 偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）でＰＬＭ分析を行った。
熱重量分析（ＴＧＡ） － Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）でＴＧＡを実施した。試料を、オープンタールアルミニウムパン内に置き、自動的に秤量し、ＴＧＡ炉内に挿入した。試料を１０℃／分で最終温度まで加熱した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ） － Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）でＤＳＣ分析を行った。秤量された試料を、ＤＳＣピンホールパン内に置き、重量を正確に記録した。試料を１０℃／分で最終温度まで加熱した。
動的蒸気吸着（ＤＶＳ） － ＩＧＡ Ｓｏｒｐ（Ｈｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍａ、ＵＫ）を使用してＤＶＳを判定した。試料を、ステップモードで０～９０％フルサイクルの目標ＲＨで試験した。分析を１０％ＲＨの増分で行った。
ＨＰＬＣ － 表１４の概要のように高速液体クロマトグラフィーを行った。
（表１４）ＨＰＬＣ
結果
調製された結晶形態の概要 － ７つの形態を、同定し、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶＡ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩとして定義した。発見された全ての形態のＸＲＰＤパターンを図１に提示し、調製方法を表１５に示す。形態Ｉを、低い純度の遊離酸（９５．８％）で調製し、より純粋な材料（９９．１％）で繰り返した。（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸形態の調製された結晶性固体メグルミン塩のうち、形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶＡ、Ｖ、及びＶＩを、水和物又は溶媒和物のいずれかとして同定した。形態ＩＶを、無水物であるとして同定した。
調製された結晶形態の概要 － ７つの形態を、同定し、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶＡ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩとして定義した。発見された全ての形態のＸＲＰＤパターンを図１に提示し、調製方法を表１５に示す。形態Ｉを、低い純度の遊離酸（９５．８％）で調製し、より純粋な材料（９９．１％）で繰り返した。（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸形態の調製された結晶性固体メグルミン塩のうち、形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶＡ、Ｖ、及びＶＩを、水和物又は溶媒和物のいずれかとして同定した。形態ＩＶを、無水物であるとして同定した。
（表１５）調製された結晶形態の概要
形態Ｉの特徴決定 － 形態Ｉは、ＰＬＭ（図２Ａ）及びＸＲＰＤ（図４）によって良好な結晶化度を有する不規則的な結晶を示す。図２ＢのＴＧＡは、ＲＴ～１３０℃での約０．９％の重量損失があることを示す。８４℃及び１４７℃での２つの吸熱ピークがＤＳＣによって観察されたが、これらは、それぞれ溶媒蒸発及び溶融に起因し得る。ＤＶＳ分析（図３）は、形態Ｉが、０％～８０％ＲＨで約１５．３％（０～９０％ＲＨで２３％）の水分を吸収したことを示し、このため、形態Ｉは、非常に吸湿性である。図４に示すＸＲＰＤによって描示されるように、結晶化度は、ＤＶＳ試験後に減少した。形態ＩのＸＲＰＤの２θピークを、表１６に列挙する。
（表１６）形態ＩのＸＲＰＤの２θピーク
形態ＩＩの特徴決定 － 形態ＩＩは、ＰＬＭ（図５Ａ）及びＸＲＰＤ（図６）によって低い結晶化度を有する不規則的なモルホロジーを示す。図５ＢのＴＧＡは、ＲＴ～１３０℃での２％の重量損失を示す。１３６℃での吸熱ピークがＤＳＣによって観察されたが、これは、形態ＩＩの溶融に起因する可能性がある。遊離酸対メグルミンの比は、１Ｈ－ＮＭＲに従って１対２．７として計算された。形態ＩＩのＸＲＰＤの２θピークを、表１７に列挙する。
（表１７）形態ＩＩのＸＲＰＤの２θピーク
形態ＩＩＩの特徴決定 － 形態ＩＩＩは、低い結晶化度を有する不規則的な結晶を示す（図７Ａ）。図７ＢのＴＧＡは、ＲＴ～１３０℃での０．９％の重量損失を示す。ＤＳＣプロファイルは、１１３℃での小さい吸熱事象を示し、続いて、１４２℃での大きい吸熱ピークを示す。（下記の）形態ＩＶを、形態ＩＩＩを１３０℃まで加熱することによって得た。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルにおけるメグルミンＣＨ３の化学シフトが観察されたが、これは、塩の形成を示す。遊離酸対メグルミンの比は、１対２．７として計算された。ＤＶＳ（図８）は、形態ＩＩＩが、０％～８０％ＲＨで約９．４％（０～９０％ＲＨで約２２％）の水分を吸収することを示す。形態ＩＩＩは、吸湿性である。図９に描示されるＸＲＰＤによれば、結晶化度は、ＤＶＳ後に減少した。形態ＩＩＩのＸＲＰＤの２θピークを、表１８に列挙する。
（表１８）形態ＩＩＩのＸＲＰＤの２θピーク
形態ＩＶの特徴決定 － 形態ＩＶは、ＰＬＭ（図１０Ａ）及びＸＲＰＤ（図１２）によって高い結晶化度を有する不規則的な結晶を示す。図１０ＢのＴＧＡは、１３０℃前の著しい体重減少を示さなかった。ＤＳＣプロファイルは、１４３．３℃での吸熱ピークを示し、これは、形態ＩＶの溶融に起因する。メグルミンＣＨ３の著しい化学シフトは、塩の形成を確認し、１：３の遊離酸対メグルミンの比が計算された。図１１のＤＶＳ結果は、形態ＩＶが、０％～８０％ＲＨで約９．１％（０～９０％ＲＨで約１５．４％）の水分を吸収することを示す。形態ＩＶは、吸湿性である。図１２に描示されるＸＲＰＤによれば、結晶化度は、ＤＶＳ後に減少した。形態ＩＶのＸＲＰＤの２θピークを、表１９に列挙する。
（表１９）形態ＩＶのＸＲＰＤの２θピーク
形態ＩＶＡの特徴決定 － 形態ＩＶＡのＸＲＰＤの２θピークを、表２０に列挙する。
（表２０）形態ＩＶＡのＸＲＰＤの２θピーク
形態Ｖの特徴決定 － 形態Ｖは、ＰＬＭ（図１３Ａ）及びＸＲＰＤ（図１５）によって高い結晶化度を有する不規則的な結晶を示す。図１３ＢのＴＧＡは、ＲＴ～１３０℃での１．２％の重量損失があることを示す。ＤＳＣ結果は、１１５℃及び１４３℃での２つの吸熱ピークを示す。形態Ｖについて、残留溶媒は、ＮＭＲによって検出されず、形態Ｖを１３０℃まで加熱することによって、形態ＩＶを得た。メグルミンＣＨ３は、１Ｈ－ＮＭＲにおいて化学シフトを示し、これは、塩の形成を示す。遊離酸対メグルミンの比は、１：３として計算された。ＤＶＳ（図１４）は、形態Ｖが、０％～８０％ＲＨで約６．８％（０～９０％ＲＨで約１４．５％）の水分を吸収したことを示す。形態Ｖは、吸湿性である。結晶形態は、変化しないままであり、図１５に描示されるＸＲＰＤによって示すように、結晶化度は、ＤＶＳ後にわずかに増加した。形態ＶのＸＲＰＤの２θピークを、表２１に列挙する。
（表２１）形態ＶのＸＲＰＤの２θピーク
形態ＶＩの特徴決定 － 形態ＶＩは、ＰＬＭ（図１６Ａ）及びＸＲＰＤ（図１８）によって低い結晶化度を有する不規則的な結晶を示す。図１６ＢのＴＧＡは、１３０℃前の１％の重量損失があることを示す。ＤＳＣプロファイルは、１１０及び１４２℃での２つの吸熱ピークを示す。形態ＶＩは、１３０℃まで加熱された後に形態ＩＶに変換された。メグルミンＣＨ３は、塩の形成を示す化学シフトを示す。１：２．７の遊離酸対メグルミンの比が、ＮＭＲに従って計算された。図１７のＤＶＳは、形態ＶＩが、０％～８０％ＲＨで約８．２％（０～９０％ＲＨで約１８．２％）の水分を吸収したことを示す。形態ＶＩは、吸湿性である。図１８に描示されるＸＲＰＤによれば、結晶化度は、ＤＶＳ後に減少した。形態ＶＩのＸＲＰＤの２θピークを、表２２に列挙する。
（表２２）形態ＶＩのＸＲＰＤの２θピーク
固体状態安定性 － 形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの固体状態安定性調査を、６０℃で最大７日間実施した。試料を、ＸＲＰＤ（図１９）及びＨＰＬＣ（表２３）によって、０日及び７日で分析した。形態ＩＶは、全ての形態のうち最も高い純度を示し、６０℃で７日間最も安定した形態として見出された。他の形態は、６０℃で１週間貯蔵された後に少ない分解を示す。形態ＩＩ、ＩＩＩ、及びＶＩについて、非晶質を６０℃での１週間の貯蔵後に得た。形態ＩＶ及びＶの結晶形態は、変化しないままである。
（表２３）ＨＰＬＣによって測定された安定性試験
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩の１２ヶ月間にわたる安定性を、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸のナトリウム塩と比較して、試験した。図２０に示すように、メグルミン塩化合物は、純度の変化が１２ヶ月の試験期間全体にわたってわずかである又はないことを示す。一方、ナトリウム塩は、純度が急激に減少し３ヶ月以内に９５％未満の純度まで低下することを示す。また、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の、形態ＩＶのメグルミン塩の、１２ヶ月間の安定性を、ＨＰＬＣ（表２４の概要でのＨＰＬＣ条件）によって調査した。表２５に示すように、形態ＩＶのメグルミン塩は、１２ヶ月間全体にわたってわずかに変化することを示す。
（表２４）１２ヶ月間の安定性試験のためのＨＰＬＣ条件
（表２５）１２ヶ月間の安定性試験についてのＨＰＬＣ結果
また、４０℃／７５％ＲＨでの形態ＩＶの固体状態安定性を調査した。試料を、３日後にＸＲＰＤによって分析した。図２１のＸＲＰＤ結果は、形態ＩＶが、形態Ｖから変換され得ることを示す。形態ＩＩＩ、Ｖ、及びＶＩについて、熱処理調査を実施した。試料を、５℃／分のランプ速度で１３０℃まで加熱し、次いで、ＸＲＰＤ（図２２）によって分析した。形態ＩＩＩ、Ｖ、及びＶＩは、加熱されると、形態ＩＶに変換された。
上記の発明は、明確な理解のために例示及び例により多少詳しく説明されてきたが、当業者であれば、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなく、特定の変更及び修正が行われて得ることが、容易に明らかである。
したがって、上述は単に本発明の原理を説明したものである。当業者であれば、本明細書には明示的に記載も示されてもいないが、本発明の原理を具現化し、本発明の趣旨及び範囲内に含まれる様々な変更を考案し得ることが、理解されよう。更に、本明細書に列挙される全ての例及び条件付き用語は、主に、読者が、本発明の原理、及び当該技術分野を更に進めるために発明者らによって提供された概念を理解するのを助けることを意図しており、そのような具体的に列挙される例及び条件に限定されるものではないと解釈されるべきである。更に、本発明の原理、態様、及び実施形態を列挙する、本明細書の全ての記述、並びにその具体例は、その構造的及び機能的等価物の両方を包含することが意図される。更に、そのような等価物は、構造に関係なく、現在知られている等価物と、将来開発される等価物との両方、すなわち、同じ機能を実行するように開発されたあらゆる要素を含むことが意図される。更に、本明細書に開示されるいかなるものも、そのような開示が特許請求の範囲において明示的に列挙されているかどうかにかかわらず、公に献呈するように意図されていない。
したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、記載される例示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。むしろ、本発明の範囲及び趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。特許請求の範囲においては、米国特許法第１１２条（ｆ）又は米国特許法第１１２条（６）は、「のための手段（ｍｅａｎｓ ｆｏｒ）」又は「のためのステップ（ｓｔｅｐ ｆｏｒ）」と完全に一致する句が、特許請求項における限定の始まりで列挙されるときにのみ、特許請求項におけるそのような限定を喚起しているとして明確に定義されており、そのような完全に一致する句が、特許請求項における限定に使用されていない場合、米国特許法第１１２条（ｆ）も米国特許法第１１２条（６）も適用されない。
態様９４．状態が、肺疾患の状態である、態様９２に記載の使用。
[本発明１００１]
式Ｉ：
の化合物の、結晶性固体メグルミン塩。
[本発明１００２]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１００１の結晶性固体。
[本発明１００３]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１００１又は１００２の結晶性固体。
[本発明１００４]
式Ｉ：
の化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩。
[本発明１００５]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１００４の結晶性固体。
[本発明１００６]
約４．３°２θ、約６．１°２θ、約８．１°２θ、約８．６°２θ、約９．０°２θ、約１０．１°２θ、約１１．３°２θ、約１２．２°２θ、約１５．２°２θ、約１６．２°２θ、約１７．３°２θ、約１８．２°２θ、約１８．９°２θ、約１９．３°２θ、約１９．８°２θ、約２０．７°２θ、約２１．６°２θ、約２２．１°２θ、約２３．０°２θ、約２４．２°２θ、約２５．２°２θ、約２５．５°２θ、約２６．１°２θ、約２７．１°２θ、約２９．５°２θ、又は約３．２．６°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１００４又は１００５の結晶性固体。
[本発明１００７]
式Ｉの化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での０．９％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１００４～１００６のいずれかの結晶性固体。
[本発明１００８]
式Ｉの化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、８４℃での第１の吸熱と、約１４７℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１００４～１００７のいずれかの結晶性固体。
[本発明１００９]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１００４～１００８のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０１０]
式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩。
[本発明１０１１]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０１０の結晶性固体。
[本発明１０１２]
約３．８°２θ、約７．３°２θ、約８．３°２θ、約８．８°２θ、約１３．７°２θ、約１５．２°２θ、約１５．４°２θ、約１６．６°２θ、約１７．７°２θ、約１８．８°２θ、約２０．０°２θ、約２２．１°２θ、又は約２３．９°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０１０又は１０１１の結晶性固体。
[本発明１０１３]
式Ｉの化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での２．０％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１０１０～１０１２のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０１４]
式Ｉの化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３６℃での吸熱を示す、本発明１０１０～１０１３のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０１５]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０１０～１０１４のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０１６]
式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩。
[本発明１０１７]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０１６の結晶性固体。
[本発明１０１８]
約３．９°２θ、約４．３°２θ、約６．１°２θ、約７．５°２θ、約７．７°２θ、約８．７°２θ、約１０．４°２θ、約１１．３°２θ、約１１．５°２θ、約１２．５°２θ、約１３．９°２θ、約１４．７°２θ、約１５．２°２θ、約１５．９°２θ、約１７．７°２θ、約１８．０°２θ、約１８．８°２θ、約２０．２°２θ、約２１．７°２θ、約２３．０°２θ、又は約２５．８°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０１６又は１０１７の結晶性固体。
[本発明１０１９]
式Ｉの化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での０．９％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１０１６～１０１８のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２０]
式Ｉの化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１３℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１０１６～１０１９のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２１]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０１６～１０２０のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２２]
式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩。
[本発明１０２３]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０２２の結晶性固体。
[本発明１０２４]
約３．８°２θ、約４．２°２θ、約６．１°２θ、約７．４°２θ、約８．６°２θ、約１０．３°２θ、約１０．９°２θ、約１２．７°２θ、約１３．７°２θ、約１４．４°２θ、約１５．３°２θ、約１５．７°２θ、約１６．５°２θ、約１７．０°２θ、約１７．９°２θ、約１８．５°２θ、約１９．５°２θ、約２０．７°２θ、約２２．２°２θ、約２２．５°２θ、約２３．４°２θ、約２４．８°２θ、又は約２８．２°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０２２又は１０２３の結晶性固体。
[本発明１０２５]
式Ｉの化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での３．５％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１０２２～１０２４のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２６]
式Ｉの化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３１℃での第１の吸熱と、約１３９℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１０２２～１０２５のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２７]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０２２～１０２６のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２８]
式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩。
[本発明１０２９]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０２８の結晶性固体。
[本発明１０３０]
約４．２°２θ、約４．６°２θ、約７．９°２θ、約９．１°２θ、約１０．４°２θ、約１３．３°２θ、約１４．５°２θ、約１５．８°２θ、約１６．８°２θ、約１７．３°２θ、約１９．５°２θ、約１９．６°２θ、約２０．２°２θ、又は約２７．７°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０２８又は１０２９の結晶性固体。
[本発明１０３１]
式Ｉの化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による約１３０℃での単一の重量損失ステップを特徴とする、本発明１０２８～１０３０のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０３２]
式Ｉの化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３０℃での第１の吸熱と、約１４３．３℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１０２８～１０３１のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０３３]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０２８～１０３２のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０３４]
式Ｉ：
の化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩。
[本発明１０３５]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０３４の結晶性固体。
[本発明１０３６]
約４．２°２θ、約５．４°２θ、約７．３°２θ、約９．１°２θ、約１２．２°２θ、約１２．４°２θ、約１３．４°２θ、約１４．５°２θ、約１６．１°２θ、約１７．５°２θ、約１８．１°２θ、約１８．８°２θ、約１９．６°２θ、約２０．４°２θ、約２１．２°２θ、約２２．３°２θ、約２３．０°２θ、約２７．６°２θ、又は約２９．２°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０３４又は１０３５の結晶性固体。
[本発明１０３７]
式Ｉの化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での１．２％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１０３４～１０３６のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０３８]
式Ｉの化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１５℃での第１の吸熱と、約１４３℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１０３４～１０３７のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０３９]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０３４～１０３８のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０４０]
式Ｉ：
の化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩。
[本発明１０４１]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０４０の結晶性固体。
[本発明１０４２]
約３．９°２θ、約８．５°２θ、約８．６°２θ、約８．７°２θ、約１１．３°２θ、約１２．７°２θ、約１３．９°２θ、約１４．５°２θ、約１５．１°２θ、約１５．９°２θ、約１７．６°２θ、約１７．７°２θ、約１８．８°２θ、約２０．０°２θ、約２０．７°２θ、約２３．０°２θ、約３５．１°２θ、約３６．１°２θ、又は約３６．８°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０４０又は１０４１の結晶性固体。
[本発明１０４３]
式Ｉの化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での１．０％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１０４０～１０４２のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０４４]
式Ｉの化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１０℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１０４０～１０４３のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０４５]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０２８～１０３０のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０４６]
本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩化合物を作製する方法であって、
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸のメグルミン塩を含む透明溶液を生成することと、
前記透明溶液のアリコートを、シード組成物及び溶媒組成物と接触させて、第１の懸濁液を生成することと、
前記第１の懸濁液を、前記透明溶液の第２のアリコート及び溶媒組成物と接触させて、スラリー組成物を生成することと、
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を前記スラリー組成物から濾過することと
を含む、前記方法。
[本発明１０４７]
メグルミンと、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸とを、第１の溶媒組成物中で接触させて、可溶化（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩を含む第１の溶液を生成することと、
前記第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させて、透明溶液を生成することと、
前記透明溶液の第１のアリコートを、第３の溶媒組成物及びシード組成物と接触させて、第１の懸濁液を生成することと、
前記第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させて、第２の懸濁液を生成することと、
前記第２の懸濁液を第５の溶媒組成物と接触させて、第３の懸濁液を生成することと、
前記透明溶液の第２のアリコート及び第６の溶媒組成物を、前記第３の懸濁液と接触させて、スラリー前駆体組成物を生成することと、
前記スラリー前駆体組成物を第７の溶媒組成物と接触させて、スラリー組成物を生成することと、
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を前記スラリー組成物から濾過することと
を含む、本発明１０４６の方法。
[本発明１０４８]
前記第１の溶媒組成物が、２つ以上の極性溶媒を含む、本発明１０４７の方法。
[本発明１０４９]
前記第１の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒を含む、本発明１０４８の方法。
[本発明１０５０]
前記第１の溶媒組成物が、テトラヒドロフラン及び水を含む、本発明１０４８又は１０４９の方法。
[本発明１０５１]
前記第１の溶媒組成物が、約９／１ ｖ／ｖのテトラヒドロフラン及び水を含む、本発明１０５０の方法。
[本発明１０５２]
前記第２の溶媒組成物が、極性溶媒を含む、本発明１０４７～１０５１のいずれかの方法。
[本発明１０５３]
前記第２の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒を含む、本発明１０５２の方法。
[本発明１０５４]
前記第２の溶媒組成物が、エタノールを含む、本発明１０５３の方法。
[本発明１０５５]
前記第２の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒を含む、本発明１０４７～１０５４のいずれかの方法。
[本発明１０５６]
前記第２の溶媒組成物が、酢酸エチルを含む、本発明１０５５の方法。
[本発明１０５７]
前記第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の組成物を、極性プロトン性溶媒と接触させ、続いて、極性非プロトン性溶媒と接触させることを含む、本発明１０４７～１０５６のいずれかの方法。
[本発明１０５８]
前記第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の組成物を、エタノールと接触させ、続いて、酢酸エチルと接触させることを含む、本発明１０５７の方法。
[本発明１０５９]
前記第１のアリコートが、前記透明溶液の約５体積％～約１５体積％を構成する、本発明１０４７～１０５８のいずれかの方法。
[本発明１０６０]
前記第１のアリコートが、前記透明溶液の約１０重量％を構成する、本発明１０５９の方法。
[本発明１０６１]
前記シード組成物が、約０．９重量％を構成する、本発明１０５９の方法。
[本発明１０６２]
前記第１のアリコートが、約７．５重量％～約１０重量％を構成する、本発明１０５９の方法。
[本発明１０６３]
前記第４の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒を含む、本発明１０４７～１０６２のいずれかの方法。
[本発明１０６４]
前記第４の溶媒組成物が、エタノール及び酢酸エチルを含む、本発明１０６３の方法。
[本発明１０６５]
前記第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の懸濁液を、混合溶媒組成物と接触させ、続いて、極性非プロトン性溶媒と接触させることを含む、本発明１０６３の方法。
[本発明１０６６]
前記第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の懸濁液を、エタノールと酢酸エチルとの混合溶媒組成物と接触させ、続いて、酢酸エチルと接触させることを含む、本発明１０６５の方法。
[本発明１０６７]
前記第５の溶媒組成物が、３つ以上の溶媒を含む、本発明１０４７～１０６６のいずれかの方法。
[本発明１０６８]
前記第５の溶媒組成物が、テトラヒドロフラン、水、エタノール、及び酢酸エチルを含む、本発明１０６７の方法。
[本発明１０６９]
前記第６の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒を含む、本発明１０４７～１０６８のいずれかの方法。
[本発明１０７０]
前記第６の溶媒組成物が、エタノール及び酢酸エチルを含む、本発明１０６９の方法。
[本発明１０７１]
前記第７の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒を含む、本発明１０４７～１０７０のいずれかの方法。
[本発明１０７２]
前記極性非プロトン性溶媒が、酢酸エチルを含む、本発明１０７１の方法。
[本発明１０７３]
本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明１０７４]
対象の治療における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０７５]
加齢性黄斑変性症の治療における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０７６]
糖尿病性黄斑浮腫の治療における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０７７]
糖尿病性網膜症の治療における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０７８]
老化関連状態の治療における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０７９]
前記状態が、変形性関節症である、本発明１０７８の使用。
[本発明１０８０]
前記状態が、肺疾患の状態である、本発明１０７８の使用。
[本発明１０８１]
その必要がある対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、方法。
[本発明１０８２]
対象の眼状態を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明１０８３]
対象の加齢性黄斑変性症を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明１０８４]
対象の糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明１０８５]
対象の糖尿病性網膜症を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明１０８６]
対象の老化関連状態を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明１０８７]
前記状態が、変形性関節症である、本発明１０８６の方法。
[本発明１０８８]
前記状態が、肺疾患の状態である、本発明１０８６の方法。
[本発明１０８９]
対象を治療するための薬剤の製造における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０９０]
対象の加齢性黄斑変性症を治療するための薬剤の製造における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０９１]
対象の糖尿病性黄斑浮腫を治療するための薬剤の製造における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０９２]
対象の老化関連状態を治療するための薬剤の製造における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０９３]
前記状態が、変形性関節症である、本発明１０９２の使用。
[本発明１０９４]
前記状態が、肺疾患の状態である、本発明１０９２の使用。
[本発明１００１]
式Ｉ：
[本発明１００２]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１００１の結晶性固体。
[本発明１００３]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１００１又は１００２の結晶性固体。
[本発明１００４]
式Ｉ：
[本発明１００５]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１００４の結晶性固体。
[本発明１００６]
約４．３°２θ、約６．１°２θ、約８．１°２θ、約８．６°２θ、約９．０°２θ、約１０．１°２θ、約１１．３°２θ、約１２．２°２θ、約１５．２°２θ、約１６．２°２θ、約１７．３°２θ、約１８．２°２θ、約１８．９°２θ、約１９．３°２θ、約１９．８°２θ、約２０．７°２θ、約２１．６°２θ、約２２．１°２θ、約２３．０°２θ、約２４．２°２θ、約２５．２°２θ、約２５．５°２θ、約２６．１°２θ、約２７．１°２θ、約２９．５°２θ、又は約３．２．６°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１００４又は１００５の結晶性固体。
[本発明１００７]
式Ｉの化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での０．９％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１００４～１００６のいずれかの結晶性固体。
[本発明１００８]
式Ｉの化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、８４℃での第１の吸熱と、約１４７℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１００４～１００７のいずれかの結晶性固体。
[本発明１００９]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１００４～１００８のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０１０]
式Ｉ：
[本発明１０１１]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０１０の結晶性固体。
[本発明１０１２]
約３．８°２θ、約７．３°２θ、約８．３°２θ、約８．８°２θ、約１３．７°２θ、約１５．２°２θ、約１５．４°２θ、約１６．６°２θ、約１７．７°２θ、約１８．８°２θ、約２０．０°２θ、約２２．１°２θ、又は約２３．９°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０１０又は１０１１の結晶性固体。
[本発明１０１３]
式Ｉの化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での２．０％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１０１０～１０１２のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０１４]
式Ｉの化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３６℃での吸熱を示す、本発明１０１０～１０１３のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０１５]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０１０～１０１４のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０１６]
式Ｉ：
[本発明１０１７]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０１６の結晶性固体。
[本発明１０１８]
約３．９°２θ、約４．３°２θ、約６．１°２θ、約７．５°２θ、約７．７°２θ、約８．７°２θ、約１０．４°２θ、約１１．３°２θ、約１１．５°２θ、約１２．５°２θ、約１３．９°２θ、約１４．７°２θ、約１５．２°２θ、約１５．９°２θ、約１７．７°２θ、約１８．０°２θ、約１８．８°２θ、約２０．２°２θ、約２１．７°２θ、約２３．０°２θ、又は約２５．８°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０１６又は１０１７の結晶性固体。
[本発明１０１９]
式Ｉの化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での０．９％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１０１６～１０１８のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２０]
式Ｉの化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１３℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１０１６～１０１９のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２１]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０１６～１０２０のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２２]
式Ｉ：
[本発明１０２３]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０２２の結晶性固体。
[本発明１０２４]
約３．８°２θ、約４．２°２θ、約６．１°２θ、約７．４°２θ、約８．６°２θ、約１０．３°２θ、約１０．９°２θ、約１２．７°２θ、約１３．７°２θ、約１４．４°２θ、約１５．３°２θ、約１５．７°２θ、約１６．５°２θ、約１７．０°２θ、約１７．９°２θ、約１８．５°２θ、約１９．５°２θ、約２０．７°２θ、約２２．２°２θ、約２２．５°２θ、約２３．４°２θ、約２４．８°２θ、又は約２８．２°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０２２又は１０２３の結晶性固体。
[本発明１０２５]
式Ｉの化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での３．５％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１０２２～１０２４のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２６]
式Ｉの化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３１℃での第１の吸熱と、約１３９℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１０２２～１０２５のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２７]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０２２～１０２６のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０２８]
式Ｉ：
[本発明１０２９]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０２８の結晶性固体。
[本発明１０３０]
約４．２°２θ、約４．６°２θ、約７．９°２θ、約９．１°２θ、約１０．４°２θ、約１３．３°２θ、約１４．５°２θ、約１５．８°２θ、約１６．８°２θ、約１７．３°２θ、約１９．５°２θ、約１９．６°２θ、約２０．２°２θ、又は約２７．７°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０２８又は１０２９の結晶性固体。
[本発明１０３１]
式Ｉの化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による約１３０℃での単一の重量損失ステップを特徴とする、本発明１０２８～１０３０のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０３２]
式Ｉの化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３０℃での第１の吸熱と、約１４３．３℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１０２８～１０３１のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０３３]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０２８～１０３２のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０３４]
式Ｉ：
[本発明１０３５]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０３４の結晶性固体。
[本発明１０３６]
約４．２°２θ、約５．４°２θ、約７．３°２θ、約９．１°２θ、約１２．２°２θ、約１２．４°２θ、約１３．４°２θ、約１４．５°２θ、約１６．１°２θ、約１７．５°２θ、約１８．１°２θ、約１８．８°２θ、約１９．６°２θ、約２０．４°２θ、約２１．２°２θ、約２２．３°２θ、約２３．０°２θ、約２７．６°２θ、又は約２９．２°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０３４又は１０３５の結晶性固体。
[本発明１０３７]
式Ｉの化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での１．２％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１０３４～１０３６のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０３８]
式Ｉの化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１５℃での第１の吸熱と、約１４３℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１０３４～１０３７のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０３９]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０３４～１０３８のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０４０]
式Ｉ：
[本発明１０４１]
メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、本発明１０４０の結晶性固体。
[本発明１０４２]
約３．９°２θ、約８．５°２θ、約８．６°２θ、約８．７°２θ、約１１．３°２θ、約１２．７°２θ、約１３．９°２θ、約１４．５°２θ、約１５．１°２θ、約１５．９°２θ、約１７．６°２θ、約１７．７°２θ、約１８．８°２θ、約２０．０°２θ、約２０．７°２θ、約２３．０°２θ、約３５．１°２θ、約３６．１°２θ、又は約３６．８°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明１０４０又は１０４１の結晶性固体。
[本発明１０４３]
式Ｉの化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での１．０％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、本発明１０４０～１０４２のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０４４]
式Ｉの化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１０℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す、本発明１０４０～１０４３のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０４５]
２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、本発明１０２８～１０３０のいずれかの結晶性固体。
[本発明１０４６]
本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩化合物を作製する方法であって、
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸のメグルミン塩を含む透明溶液を生成することと、
前記透明溶液のアリコートを、シード組成物及び溶媒組成物と接触させて、第１の懸濁液を生成することと、
前記第１の懸濁液を、前記透明溶液の第２のアリコート及び溶媒組成物と接触させて、スラリー組成物を生成することと、
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を前記スラリー組成物から濾過することと
を含む、前記方法。
[本発明１０４７]
メグルミンと、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸とを、第１の溶媒組成物中で接触させて、可溶化（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩を含む第１の溶液を生成することと、
前記第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させて、透明溶液を生成することと、
前記透明溶液の第１のアリコートを、第３の溶媒組成物及びシード組成物と接触させて、第１の懸濁液を生成することと、
前記第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させて、第２の懸濁液を生成することと、
前記第２の懸濁液を第５の溶媒組成物と接触させて、第３の懸濁液を生成することと、
前記透明溶液の第２のアリコート及び第６の溶媒組成物を、前記第３の懸濁液と接触させて、スラリー前駆体組成物を生成することと、
前記スラリー前駆体組成物を第７の溶媒組成物と接触させて、スラリー組成物を生成することと、
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を前記スラリー組成物から濾過することと
を含む、本発明１０４６の方法。
[本発明１０４８]
前記第１の溶媒組成物が、２つ以上の極性溶媒を含む、本発明１０４７の方法。
[本発明１０４９]
前記第１の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒を含む、本発明１０４８の方法。
[本発明１０５０]
前記第１の溶媒組成物が、テトラヒドロフラン及び水を含む、本発明１０４８又は１０４９の方法。
[本発明１０５１]
前記第１の溶媒組成物が、約９／１ ｖ／ｖのテトラヒドロフラン及び水を含む、本発明１０５０の方法。
[本発明１０５２]
前記第２の溶媒組成物が、極性溶媒を含む、本発明１０４７～１０５１のいずれかの方法。
[本発明１０５３]
前記第２の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒を含む、本発明１０５２の方法。
[本発明１０５４]
前記第２の溶媒組成物が、エタノールを含む、本発明１０５３の方法。
[本発明１０５５]
前記第２の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒を含む、本発明１０４７～１０５４のいずれかの方法。
[本発明１０５６]
前記第２の溶媒組成物が、酢酸エチルを含む、本発明１０５５の方法。
[本発明１０５７]
前記第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の組成物を、極性プロトン性溶媒と接触させ、続いて、極性非プロトン性溶媒と接触させることを含む、本発明１０４７～１０５６のいずれかの方法。
[本発明１０５８]
前記第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の組成物を、エタノールと接触させ、続いて、酢酸エチルと接触させることを含む、本発明１０５７の方法。
[本発明１０５９]
前記第１のアリコートが、前記透明溶液の約５体積％～約１５体積％を構成する、本発明１０４７～１０５８のいずれかの方法。
[本発明１０６０]
前記第１のアリコートが、前記透明溶液の約１０重量％を構成する、本発明１０５９の方法。
[本発明１０６１]
前記シード組成物が、約０．９重量％を構成する、本発明１０５９の方法。
[本発明１０６２]
前記第１のアリコートが、約７．５重量％～約１０重量％を構成する、本発明１０５９の方法。
[本発明１０６３]
前記第４の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒を含む、本発明１０４７～１０６２のいずれかの方法。
[本発明１０６４]
前記第４の溶媒組成物が、エタノール及び酢酸エチルを含む、本発明１０６３の方法。
[本発明１０６５]
前記第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の懸濁液を、混合溶媒組成物と接触させ、続いて、極性非プロトン性溶媒と接触させることを含む、本発明１０６３の方法。
[本発明１０６６]
前記第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の懸濁液を、エタノールと酢酸エチルとの混合溶媒組成物と接触させ、続いて、酢酸エチルと接触させることを含む、本発明１０６５の方法。
[本発明１０６７]
前記第５の溶媒組成物が、３つ以上の溶媒を含む、本発明１０４７～１０６６のいずれかの方法。
[本発明１０６８]
前記第５の溶媒組成物が、テトラヒドロフラン、水、エタノール、及び酢酸エチルを含む、本発明１０６７の方法。
[本発明１０６９]
前記第６の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒を含む、本発明１０４７～１０６８のいずれかの方法。
[本発明１０７０]
前記第６の溶媒組成物が、エタノール及び酢酸エチルを含む、本発明１０６９の方法。
[本発明１０７１]
前記第７の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒を含む、本発明１０４７～１０７０のいずれかの方法。
[本発明１０７２]
前記極性非プロトン性溶媒が、酢酸エチルを含む、本発明１０７１の方法。
[本発明１０７３]
本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明１０７４]
対象の治療における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０７５]
加齢性黄斑変性症の治療における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０７６]
糖尿病性黄斑浮腫の治療における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０７７]
糖尿病性網膜症の治療における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０７８]
老化関連状態の治療における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０７９]
前記状態が、変形性関節症である、本発明１０７８の使用。
[本発明１０８０]
前記状態が、肺疾患の状態である、本発明１０７８の使用。
[本発明１０８１]
その必要がある対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、方法。
[本発明１０８２]
対象の眼状態を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明１０８３]
対象の加齢性黄斑変性症を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明１０８４]
対象の糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明１０８５]
対象の糖尿病性網膜症を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明１０８６]
対象の老化関連状態を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明１０８７]
前記状態が、変形性関節症である、本発明１０８６の方法。
[本発明１０８８]
前記状態が、肺疾患の状態である、本発明１０８６の方法。
[本発明１０８９]
対象を治療するための薬剤の製造における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０９０]
対象の加齢性黄斑変性症を治療するための薬剤の製造における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０９１]
対象の糖尿病性黄斑浮腫を治療するための薬剤の製造における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０９２]
対象の老化関連状態を治療するための薬剤の製造における、本発明１００１～１０４５のいずれかの結晶性固体メグルミン塩の使用。
[本発明１０９３]
前記状態が、変形性関節症である、本発明１０９２の使用。
[本発明１０９４]
前記状態が、肺疾患の状態である、本発明１０９２の使用。
Claims (94)
- 式Ｉ：
の化合物の、結晶性固体メグルミン塩。
- メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、請求項１に記載の結晶性固体。
- ２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、請求項１又は２に記載の結晶性固体。
- 式Ｉ：
の化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩。
- メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、請求項４に記載の結晶性固体。
- 約４．３°２θ、約６．１°２θ、約８．１°２θ、約８．６°２θ、約９．０°２θ、約１０．１°２θ、約１１．３°２θ、約１２．２°２θ、約１５．２°２θ、約１６．２°２θ、約１７．３°２θ、約１８．２°２θ、約１８．９°２θ、約１９．３°２θ、約１９．８°２θ、約２０．７°２θ、約２１．６°２θ、約２２．１°２θ、約２３．０°２θ、約２４．２°２θ、約２５．２°２θ、約２５．５°２θ、約２６．１°２θ、約２７．１°２θ、約２９．５°２θ、又は約３．２．６°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４又は５に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での０．９％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、請求項４～６のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態Ｉの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、８４℃での第１の吸熱と、約１４７℃での第２の吸熱と、を示す、請求項４～７のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- ２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、請求項４～８のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩。
- メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、請求項１０に記載の結晶性固体。
- 約３．８°２θ、約７．３°２θ、約８．３°２θ、約８．８°２θ、約１３．７°２θ、約１５．２°２θ、約１５．４°２θ、約１６．６°２θ、約１７．７°２θ、約１８．８°２θ、約２０．０°２θ、約２２．１°２θ、又は約２３．９°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０又は１１に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での２．０％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態ＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３６℃での吸熱を示す、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- ２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩。
- メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、請求項１６に記載の結晶性固体。
- 約３．９°２θ、約４．３°２θ、約６．１°２θ、約７．５°２θ、約７．７°２θ、約８．７°２θ、約１０．４°２θ、約１１．３°２θ、約１１．５°２θ、約１２．５°２θ、約１３．９°２θ、約１４．７°２θ、約１５．２°２θ、約１５．９°２θ、約１７．７°２θ、約１８．０°２θ、約１８．８°２θ、約２０．２°２θ、約２１．７°２θ、約２３．０°２θ、又は約２５．８°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１６又は１７に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での０．９％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態ＩＩＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１３℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- ２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩。
- メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、請求項２２に記載の結晶性固体。
- 約３．８°２θ、約４．２°２θ、約６．１°２θ、約７．４°２θ、約８．６°２θ、約１０．３°２θ、約１０．９°２θ、約１２．７°２θ、約１３．７°２θ、約１４．４°２θ、約１５．３°２θ、約１５．７°２θ、約１６．５°２θ、約１７．０°２θ、約１７．９°２θ、約１８．５°２θ、約１９．５°２θ、約２０．７°２θ、約２２．２°２θ、約２２．５°２θ、約２３．４°２θ、約２４．８°２θ、又は約２８．２°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２２又は２３に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での３．５％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態ＩＶａの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３１℃での第１の吸熱と、約１３９℃での第２の吸熱と、を示す、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- ２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉ：
の化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩。
- メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、請求項２８に記載の結晶性固体。
- 約４．２°２θ、約４．６°２θ、約７．９°２θ、約９．１°２θ、約１０．４°２θ、約１３．３°２θ、約１４．５°２θ、約１５．８°２θ、約１６．８°２θ、約１７．３°２θ、約１９．５°２θ、約１９．６°２θ、約２０．２°２θ、又は約２７．７°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２８又は２９に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による約１３０℃での単一の重量損失ステップを特徴とする、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態ＩＶの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１３０℃での第１の吸熱と、約１４３．３℃での第２の吸熱と、を示す、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- ２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉ：
の化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩。
- メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、請求項３４に記載の結晶性固体。
- 約４．２°２θ、約５．４°２θ、約７．３°２θ、約９．１°２θ、約１２．２°２θ、約１２．４°２θ、約１３．４°２θ、約１４．５°２θ、約１６．１°２θ、約１７．５°２θ、約１８．１°２θ、約１８．８°２θ、約１９．６°２θ、約２０．４°２θ、約２１．２°２θ、約２２．３°２θ、約２３．０°２θ、約２７．６°２θ、又は約２９．２°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３４又は３５に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での１．２％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態Ｖの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１５℃での第１の吸熱と、約１４３℃での第２の吸熱と、を示す、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- ２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉ：
の化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩。
- メグルミンが、前記結晶性固体中に化学量論比１～３で存在する、請求項４０に記載の結晶性固体。
- 約３．９°２θ、約８．５°２θ、約８．６°２θ、約８．７°２θ、約１１．３°２θ、約１２．７°２θ、約１３．９°２θ、約１４．５°２θ、約１５．１°２θ、約１５．９°２θ、約１７．６°２θ、約１７．７°２θ、約１８．８°２θ、約２０．０°２θ、約２０．７°２θ、約２３．０°２θ、約３５．１°２θ、約３６．１°２θ、又は約３６．８°２θにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４０又は４１に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩が、熱重量分析（ＴＧＡ）による室温～１３０℃での１．０％重量損失ステップと、約１３０℃での第２の重量損失ステップと、を特徴とする、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 式Ｉの化合物の、形態ＶＩの結晶性固体メグルミン塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約１１０℃での第１の吸熱と、約１４２℃での第２の吸熱と、を示す、請求項４０～４３のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- ２℃～８℃の温度で１２ヶ月間以上安定している、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の結晶性固体。
- 請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩化合物を作製する方法であって、
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸のメグルミン塩を含む透明溶液を生成することと、
前記透明溶液のアリコートを、シード組成物及び溶媒組成物と接触させて、第１の懸濁液を生成することと、
前記第１の懸濁液を、前記透明溶液の第２のアリコート及び溶媒組成物と接触させて、スラリー組成物を生成することと、
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を前記スラリー組成物から濾過することと
を含む、前記方法。 - メグルミンと、（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸とを、第１の溶媒組成物中で接触させて、可溶化（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メグルミン塩を含む第１の溶液を生成することと、
前記第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させて、透明溶液を生成することと、
前記透明溶液の第１のアリコートを、第３の溶媒組成物及びシード組成物と接触させて、第１の懸濁液を生成することと、
前記第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させて、第２の懸濁液を生成することと、
前記第２の懸濁液を第５の溶媒組成物と接触させて、第３の懸濁液を生成することと、
前記透明溶液の第２のアリコート及び第６の溶媒組成物を、前記第３の懸濁液と接触させて、スラリー前駆体組成物を生成することと、
前記スラリー前駆体組成物を第７の溶媒組成物と接触させて、スラリー組成物を生成することと、
（Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２－メチル－４－（３－（４－（４－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の結晶性固体メグルミン塩を前記スラリー組成物から濾過することと
を含む、請求項４６に記載の方法。 - 前記第１の溶媒組成物が、２つ以上の極性溶媒を含む、請求項４７に記載の方法。
- 前記第１の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒を含む、請求項４８に記載の方法。
- 前記第１の溶媒組成物が、テトラヒドロフラン及び水を含む、請求項４８又は４９に記載の方法。
- 前記第１の溶媒組成物が、約９／１ ｖ／ｖのテトラヒドロフラン及び水を含む、請求項５０に記載の方法。
- 前記第２の溶媒組成物が、極性溶媒を含む、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第２の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒を含む、請求項５２に記載の方法。
- 前記第２の溶媒組成物が、エタノールを含む、請求項５３に記載の方法。
- 前記第２の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒を含む、請求項４７～５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第２の溶媒組成物が、酢酸エチルを含む、請求項５５に記載の方法。
- 前記第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の組成物を、極性プロトン性溶媒と接触させ、続いて、極性非プロトン性溶媒と接触させることを含む、請求項４７～５６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の組成物を第２の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の組成物を、エタノールと接触させ、続いて、酢酸エチルと接触させることを含む、請求項５７に記載の方法。
- 前記第１のアリコートが、前記透明溶液の約５体積％～約１５体積％を構成する、請求項４７～５８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１のアリコートが、前記透明溶液の約１０重量％を構成する、請求項５９に記載の方法。
- 前記シード組成物が、約０．９重量％を構成する、請求項５９に記載の方法。
- 前記第１のアリコートが、約７．５重量％～約１０重量％を構成する、請求項５９に記載の方法。
- 前記第４の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒を含む、請求項４７～６２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第４の溶媒組成物が、エタノール及び酢酸エチルを含む、請求項６３に記載の方法。
- 前記第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の懸濁液を、混合溶媒組成物と接触させ、続いて、極性非プロトン性溶媒と接触させることを含む、請求項６３に記載の方法。
- 前記第１の懸濁液を第４の溶媒組成物と接触させることが、前記第１の懸濁液を、エタノールと酢酸エチルとの混合溶媒組成物と接触させ、続いて、酢酸エチルと接触させることを含む、請求項６５に記載の方法。
- 前記第５の溶媒組成物が、３つ以上の溶媒を含む、請求項４７～６６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第５の溶媒組成物が、テトラヒドロフラン、水、エタノール、及び酢酸エチルを含む、請求項６７に記載の方法。
- 前記第６の溶媒組成物が、極性プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒を含む、請求項４７～６８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第６の溶媒組成物が、エタノール及び酢酸エチルを含む、請求項６９に記載の方法。
- 前記第７の溶媒組成物が、極性非プロトン性溶媒を含む、請求項４７～７０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性非プロトン性溶媒が、酢酸エチルを含む、請求項７１に記載の方法。
- 請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。 - 対象の治療における、請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
- 加齢性黄斑変性症の治療における、請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
- 糖尿病性黄斑浮腫の治療における、請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
- 糖尿病性網膜症の治療における、請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
- 老化関連状態の治療における、請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
- 前記状態が、変形性関節症である、請求項７８に記載の使用。
- 前記状態が、肺疾患の状態である、請求項７８に記載の使用。
- その必要がある対象に、ある量の請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、方法。
- 対象の眼状態を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
- 対象の加齢性黄斑変性症を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
- 対象の糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
- 対象の糖尿病性網膜症を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
- 対象の老化関連状態を治療するための方法であって、前記対象に、ある量の請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩を投与することを含む、前記方法。
- 前記状態が、変形性関節症である、請求項８６に記載の方法。
- 前記状態が、肺疾患の状態である、請求項８６に記載の方法。
- 対象を治療するための薬剤の製造における、請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
- 対象の加齢性黄斑変性症を治療するための薬剤の製造における、請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
- 対象の糖尿病性黄斑浮腫を治療するための薬剤の製造における、請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
- 対象の老化関連状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体メグルミン塩の使用。
- 前記状態が、変形性関節症である、請求項９２に記載の使用。
- 前記状態が、肺疾患の状態である、請求項９２に記載の使用。
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