CN117062808A - Bcl的结晶固体葡甲胺盐抑制剂及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
提供了(R)‑5‑(4‑氯苯基)‑1‑异丙基‑2‑甲基‑4‑(3‑(4‑(4‑((4‑((1‑(苯硫基)‑4‑(4‑((膦酰氧基)甲基)哌啶‑1‑基)丁‑2‑基)氨基)‑3‑((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪‑1‑基)苯基)‑1H‑吡咯‑3‑羧酸的结晶固体葡甲胺盐。还描述了具有一种或多种该结晶固体葡甲胺盐化合物的药物组合物和将该结晶固体葡甲胺盐化合物施用于受试者的方法。还提供了用于制备该结晶固体葡甲胺盐化合物的方法。
Description
背景技术
正常情况下，有丝分裂细胞可以永久退出细胞周期以响应细胞应激，包括功能失调的端粒、DNA损伤、强烈的促有丝分裂信号和破坏的染色质。这种响应被称为细胞衰老，并且已被证明对抑制功能失调或受损细胞的增殖很重要，特别是对限制癌症恶性机制的发展(参见Campisi J.,Cell 120:513-22(2005)；Campisi J.，《当代遗传学与发育观点》(Curr.Opin.Genet.Dev.)，21:107-12(2011))。衰老细胞的特征在于许多细胞表型，包括对有丝分裂刺激不敏感、扁平形态、衰老相关β-半乳糖苷酶(senescence-associatedβ-galactosidase，SA-β-gal)活性升高、p16表达升高、端粒缩短、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂表达升高、染色质结构变化、普遍的DNA损伤病灶、细胞凋亡抗性和促炎性衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)的激活(参见Coppe,J-P等人，Annu Rev Pathol.2010年；5：99-118)。
最近，个体中衰老细胞的存在和积累可能导致衰老和与衰老相关的功能失调和疾病，例如青光眼、白内障、糖尿病胰腺和骨关节炎等(参见van Deursen JM.，《自然杂志》(Nature)，2014年5月22日；509(7501)：439-446；Childs,B.等人，《自然医学》(Nat Med.)，2015年12月；21(12)：1424-1435)。
鉴于衰老细胞与年龄相关的健康衰退的某些方面有因果关系，并可能导致某些与年龄相关的疾病，包括癌症，因此正在研究和开发有效的治疗方法。小分子药物已被确定为可以选择性地除去受影响区域及其周围积累的衰老细胞，从而减轻由此产生病症的不良症状和体征。在衰老细胞中活跃的几种细胞内途径已被证明适合靶向，例如MDM2途径、Bcl途径、Akt途径和蛋白酶体途径等(参见WO/2015/171591：周等人；WO/2015/116740：Laberge等人；WO/2019/133904：Hudson等人)。本公开解决了这些需求，并提供了优势。
发明内容
本公开的方面包括(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。还描述了具有一种或多种主题结晶固体葡甲胺盐化合物的药物组合物和将该结晶固体葡甲胺盐化合物施用于受试者的方法。还提供了用于制备该主题结晶固体葡甲胺盐化合物的方法。
方面1。式I化合物的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐：
方面2。根据方面1所述的结晶固体，其中葡甲胺以1比3的化学计量比存在于结晶固体中。
方面3。根据方面1至2中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
方面4。式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式I：
方面5。根据方面4所述的结晶固体，其中葡甲胺以1比3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
方面6。根据方面4至5中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约4.3°2θ、约6.1°2θ、约8.1°2θ、约8.6°2θ、约9.0°2θ、约10.1°2θ、约11.3°2θ、约12.2°2θ、约15.2°2θ、约16.2°2θ、约17.3°2θ、约18.2°2θ、约18.9°2θ、约19.3°2θ、约19.8°2θ、约20.7°2θ、约21.6°2θ、约22.1°2θ、约23.0°2θ、约24.2°2θ、约25.2°2θ、约25.5°2θ、约26.1°2θ、约27.1°2θ、约29.5°2θ、或约3.2.6°2θ。
方面7。根据方面4至6中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式I的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的0.9％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
方面8。根据方面4至7中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式I在84℃表现出第一吸热，在约147℃表现出第二吸热。
方面9。根据方面4至8中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
方面10。式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式II：
方面11。根据方面10所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
方面12。根据方面10至11中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约3.8°2θ、约7.3°2θ、约8.3°2θ、约8.8°2θ、约13.7°2θ、约15.2°2θ、约15.4°2θ、约16.6°2θ、约17.7°2θ、约18.8°2θ、约20.0°2θ、约22.1°2θ、或约23.9°2θ。
方面13。根据方面10至12中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式II的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的2.0％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
方面14。根据方面10至13中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式II在约136℃表现出吸热。
方面15。根据方面10至14中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
方面16。式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式III：
方面17。根据方面16所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
方面18。根据方面16至17中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约3.9°2θ、约4.3°2θ、约6.1°2θ、约7.5°2θ、约7.7°2θ、约8.7°2θ、约10.4°2θ、约11.3°2θ、约11.5°2θ、约12.5°2θ、约13.9°2θ、约14.7°2θ、约15.2°2θ、约15.9°2θ、约17.7°2θ、约18.0°2θ、约18.8°2θ、约20.2°2θ、约21.7°2θ、约23.0°2θ、或约25.8°2θ。
方面19。根据方面16至18中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式III的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的0.9％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
方面20。根据方面16至19中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式III在约113℃表现出第一吸热，在约142℃表现出第二吸热。
方面21。根据方面16至20中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
方面22。式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IVa：
方面23。根据权利要求22所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
方面24。根据方面22至23中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约3.8°2θ、约4.2°2θ、约6.1°2θ、约7.4°2θ、约8.6°2θ、约10.3°2θ、约10.9°2θ、约12.7°2θ、约13.7°2θ、约14.4°2θ、约15.3°2θ、约15.7°2θ、约16.5°2θ、约17.0°2θ、约17.9°2θ、约18.5°2θ、约19.5°2θ、约20.7°2θ、约22.2°2θ、约22.5°2θ、约23.4°2θ、约24.8°2θ、或约28.2°2θ。
方面25。根据方面22至24中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IVa的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的3.5％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
方面26。根据方面22至25中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IVa在约131℃表现出第一吸热，在约139℃表现出第二吸热。
方面27。根据方面22至26中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
方面28。式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IV：
方面29。根据方面28所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
方面30。根据方面28至29中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约4.2°2θ、约4.6°2θ、约7.9°2θ、约9.1°2θ、约10.4°2θ、约13.3°2θ、约14.5°2θ、约15.8°2θ、约16.8°2θ、约17.3°2θ、约19.5°2θ、约19.6°2θ、约20.2°2θ、或约27.7°2θ。
方面31。根据方面28至30中任一项所述的结晶固体，，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IV的特征在于通过热重分析(TGA)约130℃处的单个失重步骤。
方面32。根据方面28至31中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IV在约130℃表现出第一吸热，在约143.3℃表现出第二吸热。
方面33。根据方面28至32中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
方面34。式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式V：
方面35。根据方面34所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
方面36。根据方面34至35中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约4.2°2θ、约5.4°2θ、约7.3°2θ、约9.1°2θ、约12.2°2θ、约12.4°2θ、约13.4°2θ、约14.5°2θ、约16.1°2θ、约17.5°2θ、约18.1°2θ、约18.8°2θ、约19.6°2θ、约20.4°2θ、约21.2°2θ、约22.3°2θ、约23.0°2θ、约27.6°2θ、或约29.2°2θ。
方面37。根据方面34至36中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式V的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的1.2％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
方面38。根据方面34至37中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式V在约115℃表现出第一吸热，在约143℃表现出第二吸热。
方面39。根据方面34至38中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
方面40。式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式VI：
方面41。根据方面40所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
方面42。根据方面40至41中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约3.9°2θ、约8.5°2θ、约8.6°2θ、约8.7°2θ、约11.3°2θ、约12.7°2θ、约13.9°2θ、约14.5°2θ、约15.1°2θ、约15.9°2θ、约17.6°2θ、约17.7°2θ、约18.8°2θ、约20.0°2θ、约20.7°2θ、约23.0°2θ、约35.1°2θ、约36.1°2θ、或约36.8°2θ。
方面43。根据方面40至42中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式VI的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的1.0％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
方面44。根据方面40至43中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式VI在约110℃表现出第一吸热，在约142℃表现出第二吸热。
方面45。根据方面28至30中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
方面46。一种制备根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐化合物的方法，所述方法包括：生成包含(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的葡甲胺盐的澄清溶液；使等分试样的所述澄清溶液与种子组合物和溶剂组合物接触，以生成第一悬浮液；使所述第一悬浮液与第二等分试样的所述澄清溶液和溶剂组合物接触，以生成浆料组合物；和从所述浆料组合物过滤(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。
方面47。根据方面46所述的方法，其中所述方法包括：使葡甲胺与(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸在第一溶剂组合物中接触，以生成包含溶解的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的第一溶液；使所述第一组合物与第二溶剂组合物接触，以生成澄清溶液；使第一等分试样的所述澄清溶液与第三溶剂组合物和种子组合物接触，以生成第一悬浮液；使所述第一悬浮液与第四溶剂组合物接触，以生成第二悬浮液；使所述第二悬浮液与第五溶剂组合物接触，以生成第三悬浮液；使第二等分试样的所述澄清溶液与第六溶剂组合物和所述第三悬浮液接触，以生成浆料前体组合物；使所述浆料前体组合物与第七溶剂组合物接触，以生成浆料组合物；和从所述浆料组合物过滤(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。
方面48。根据方面47所述的方法，其中所述第一溶剂组合物包括两种或更多种极性溶剂。
方面49。根据方面48所述的方法，其中所述第一溶剂组合物包括极性非质子溶剂和极性质子溶剂。
方面50。根据方面48至49中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂组合物包括四氢呋喃和水。
方面51。根据方面50所述的方法，其中所述第一溶剂组合物包括约9/1v/v的四氢呋喃和水。
方面52。根据方面47至51中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂组合物包括极性溶剂。
方面53。根据方面52所述的方法，其中所述第二溶剂组合物包含极性质子溶剂。
方面54。根据方面53所述的方法，其中所述第二溶剂组合物包括乙醇。
方面55。根据方面47至54中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂组合物包括极性非质子溶剂。
方面56。根据权利要求55所述的方法，其中所述第二溶剂组合物包括乙酸乙酯。
方面57。根据方面47至56中任一项所述的方法，其中使所述第一组合物与第二溶剂组合物接触包括使所述第一组合物与极性质子溶剂接触，然后与极性非质子溶剂接触。
方面58。根据方面57所述的方法，其中使所述第一组合物与第二溶剂组合物接触包括使所述第一组合物与乙醇接触，然后与乙酸乙酯接触。
方面59。根据方面47至58中任一项所述的方法，其中所述第一等分试样包括约5体积％至约15体积％的所述澄清溶液。
方面60。根据方面59所述的方法，其中所述第一等分试样包括约10重量％的所述澄清溶液。
方面61。根据方面59所述的方法，其中所述种子组合物包括约0.9wt％。
方面62。根据权利要求59所述的方法，其中所述第一等分试样包括约7.5wt％至约10wt％。
方面63。根据方面47至62中任一项所述的方法，其中所述第四溶剂组合物包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂。
方面64。根据方面63所述的方法，其中所述第四溶剂组合物包括乙醇和乙酸乙酯。
方面65。根据方面63所述的方法，其中使所述第一悬浮液与第四溶剂组合物接触包括使所述第一悬浮液与混合溶剂组合物接触，然后与极性非质子溶剂接触。
方面66。根据方面65所述的方法，其中使所述第一悬浮液与第四溶剂组合物接触包括使所述第一悬浮液与乙醇和乙酸乙酯混合溶剂组合物接触，然后与乙酸乙酯接触。
方面67。根据方面47至66中任一项所述的方法，其中所述第五溶剂组合物包括3种或更多种溶剂。
方面68。根据方面67所述的方法，其中所述第五溶剂组合物包括四氢呋喃、水、乙醇和乙酸乙酯。
方面69。根据方面47至68中任一项所述的方法，其中所述第六溶剂组合物包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂。
方面70。根据方面69所述的方法，其中所述第六溶剂组合物包括乙醇和乙酸乙酯。
方面71。根据方面47至70中任一项所述的方法，其中所述第七溶剂组合物包括极性非质子溶剂。
方面72。根据方面71所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括乙酸乙酯。
方面73。一种组合物，包括：根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐；和药学上可接受的赋形剂。
方面74。根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在治疗受试者中的用途。
方面75。根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在治疗年龄相关性黄斑变性中的用途。
方面76。根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在治疗糖尿病性黄斑水肿中的用途。
方面77。根据方面1至45任一方面的结晶固体葡甲胺盐在治疗糖尿病性视网膜病变中的用途。
方面78。根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在治疗衰老相关病症中的用途。
方面79。根据方面76所述的用途，其中所述病症是骨关节炎。
方面80。根据方面76所述的用途，其中所述病症是肺部病症。
方面81。一种方法，包括向有此需要的受试者施用一定量的根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
方面82。一种用于治疗受试者眼科病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
方面83。一种用于治疗受试者年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
方面84。一种用于治疗受试者糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
方面85。一种用于治疗受试者糖尿病性视网膜病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
方面86。一种用于治疗受试者衰老相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
方面87。根据方面86所述的方法，其中所述病症是骨关节炎。
方面88。根据方面86所述的方法，其中所述病症是肺部病症。
方面89。根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在制备用于治疗受试者的药物中的用途。
方面90。根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在制备用于治疗受试者的年龄相关性黄斑变性的药物中的用途。
方面91。根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在制备用于治疗受试者的糖尿病性黄斑水肿的药物中的用途。
方面92。根据方面1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在制备用于治疗受试者的衰老相关病症的药物中的用途。
方面93。根据方面92所述的用途，其中所述病症是骨关节炎。
方面94。根据方面92所述的用途，其中所述病症是肺部病症。
附图说明
当结合附图阅读本发明时，可以根据以下详细描述最好地理解本发明。
附图中包括以下图形：
图1描绘了主题化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式I-VI和IVA的X射线粉末衍射(X-ray Powder Diffraction，XRPD)。
图2A描绘了形式I的晶体的偏振光显微镜(Polarized Light Microscope，PLM)图像。图2B描绘了形式I的晶体的热重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)和差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry，DSC)分析。
图3描绘了形式I的晶体的动态蒸气吸附(Dynamic Vapor Sorption，DVS)分析。
图4描绘了形式I的晶体的XRPD。
图5A描绘了形式II的晶体的PLM图像。图5B描绘了形式II的晶体的TGA和DSC分析。
图6描绘了形式II的晶体的XRPD。
图7A描绘了形式III的晶体的PLM图像。图7B描绘了形式III的晶体的TGA和DSC分析。
图8描绘了形式III的晶体的DVS分析。
图9描绘了形式III的晶体的XRPD。
图10A描绘了形式IV的晶体的PLM图像。图10B描绘了形式IV的晶体的TGA和DSC分析。
图11描绘了形式IV的晶体的DVS分析。
图12描绘了形式IV的晶体的XRPD。
图13A描绘了形式V的晶体的PLM图像。图13B描绘了形式V的晶体的TGA和DSC分析。
图14描述了形式V的晶体的DVS分析。
图15描绘了形式V的晶体的XRPD。
图16A描绘了形式6的晶体的PLM图像。图16B描绘了形式VI的晶体的TGA和DSC分析。
图17描绘了形式VI的晶体的DVS分析。
图18描绘了形式VI的晶体的XRPD。
图19描绘了形式II-VI的晶体(在稳定性测试的第0天)和在经受60℃温度下7天之后的XRPD。
图20描绘了主题化合物的结晶固体葡甲胺盐12个月内表征的稳定性。
图21描绘了形式IV和形式V晶体的XRPD。图21示出了当在40℃/75％RH下进行稳定性研究时，形式V的晶体转化为形式IV。
图22描绘了当加热至130℃时，形式III、形式V和形式VI的晶体的XRPD的变化。在以5℃/min的升温速率加热形式III、V和VI的晶体的热处理下，形式III、形式V和形式VI的晶体在加热时转化为形式IV。
具体实施方式
本公开的方面包括(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。还描述了具有一种或多种主题结晶固体葡甲胺盐化合物的药物组合物和将该结晶固体葡甲胺盐化合物施用于受试者的方法。还提供了用于制备该主题结晶固体葡甲胺盐化合物的方法。
在进一步描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的特定实施方式，因为这些当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不旨在限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书限制。
当值的范围被提供时，应当理解，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限之间的每个中间值到下限单位的十分之一以及该范围中任何其他表述值或中间值均包括在本发明内。这些更小范围的上限和下限可以独立地包括在更小范围内，并且也包括在本发明内，受制于所述范围内的任何具体排除的限制。在所述范围包括一个或两个限制的情况下，排除其中一个或两个限制的范围也包括在本发明中。
应当理解，为了清楚起见，在单独实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。与本发明有关的实施方式的所有组合都被本发明具体涵盖并在本文中公开，正如每一个组合被单独且明确地公开一样，只要这样的组合涵盖主题，例如，化合物是稳定的化合物(即可以制备、分离、表征和测试生物活性的化合物)。此外，各种实施方式及其元素(例如，在描述此类变量的实施方式中列出的化学基团的元素)的所有子组合也被本发明具体涵盖并且在本文中被公开，正如每一个这样的子组合在本文中被单独且明确地公开一样。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所述那些类似或等同的任何方法和材料也可用于本发明的实践或测试，但现在描述感兴趣的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文，以公开和描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。
必须注意，如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。还应注意，权利要求可以被撰写为排除任何可选元素。因此，本声明旨在作为使用诸如“单独”、“仅”等与权利要求元素的叙述相关的排他性术语或使用“否定”限制的先行基础。
应当理解，为了清楚起见，在单独实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
本文讨论的出版物仅供其在本申请的申请日之前公开的内容。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于此类出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，这可能需要单独确认。
除非另有说明，否则本实施方式的方法和技术通常根据本领域公知的常规方法以及如在本说明书通篇引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中描述的那样进行。参见，例如，Loudon，《有机化学》(Organic Chemistry)，第四版，纽约：牛津大学出版社，2002年，第360-361、1084-1085页；Smith和March，March的高级有机化学：反应、机制和结构(March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)，第五版，Wiley-Interscience，2001年。
本文中用于命名主题化合物的命名法在本文的实施例中说明。在可能的情况下，该命名法通常是使用市售的AutoNom软件(MDL，圣莱安德罗，加利福尼亚)推导出来的。
提供可用于合成所公开化合物的公知化学合成方案和条件的许多一般参考资料是可用的(参见，例如，Smith和March，March的高级有机化学：反应、机制和结构，第五版，Wiley-Interscience，2001年；或Vogel，实用有机化学教科书(A Textbook of PracticalOrganic Chemistry)，包括定性有机分析，第四版，纽约：朗文，1978)。
本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何手段纯化，包括色谱方法，例如高效液相色谱(high performance liquid chromatography，HPLC)、制备薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。参见，例如，现代液相色谱简介(Introduction to Modern Liquid Chromatography)，第2版，L.R.Snyder和J.J.Kirkland，John Wiley和Sons主编，1979年；和薄层色谱法(Thin LayerChromatography)，E.Stahl主编，施普林格出版社(Springer-Verlag)，纽约，1969年。
在制备本公开的化合物的任何过程中，可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以通过标准著作中描述的常规保护基实现，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)，第四版，Wiley，纽约，2006年。通过使用本领域已知的方法，可以在方便的后续阶段除去保护基团。
本文所述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。相应地，包括立体异构纯形式(例如，几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)和对映异构和立体异构混合物的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体均包括在本文化合物的描述中。通过使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，对映体和立体异构体混合物可以被拆分成它们的组合物对映体或立体异构体。这些化合物也可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。相应地，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。所描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有不同于自然界中常规发现的原子质量的原子质量。可以并入本文公开的化合物中的同位素的示例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，化合物可以水合化或溶剂化。某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本文预期的用途都是等同的并且旨在位于本公开的范围内。
本公开的方面包括(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。术语“结晶”在本文中以其常规意义使用，指代固体材料，其中形成固体的分子以在三个维度上延伸的高度有序的微观几何构型(例如，形成有序的晶格型结构)排列。在一些实施方式中，本文所述的结晶固体不是无定形的，其特征在于未定义的结构顺序和在三个维度上缺乏规则几何排列的微观配置。
如本文所述，化合物(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸是式I化合物：
化合物葡甲胺是指来源于葡萄糖的氨基糖，(2R,3R,4R,5S)-6-(甲胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇，具有结构如下：
葡甲胺。/>
在一些实施方式中，葡甲胺与(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸以以下化学计量比存在于该主题结晶固体中：1:10，例如1:9，例如1:8，例如1:7，例如1:6，例如1:5，例如1:4，例如1:3，例如1:2，包括1:1。在其他实施方式中，葡甲胺与(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸以以下化学计量比存在于该主题结晶固体中：10:1，例如9:1，例如8:1，例如7:1，例如6:1，例如5:1，例如4:1，例如3:1，包括2:1。
本公开使用术语“形式”来标识结晶(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的不同结晶形式或液晶形式。形式的差异可以通过结构看出，例如X射线粉末衍射；吸湿性或热行为等特性；和/或前后两者。使用术语“形式I”是指形式I的结晶(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐。同样，“形式II”是指形式II的结晶(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐。类似地，形式III、形式IV、形式IVa、形式V和形式VI分别表示形式III、形式IV、形式IVa、形式V和形式VI的结晶(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐。
在一些实施方式中，(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐具有多晶形纯度(即，通过X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)分析、热重分析(thermogravimetric analysis，TGA)和差示扫描量热法(differential scanningcalorimetry，DSC)分析证明以多晶形存在，这将在下文进行更详细的描述)，即90％或更高，例如95％或更高，例如97％或更高，例如99％或更高，包括99.9％或更高。在一些实施方式中，本文所述的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的多晶形形式以100％纯度存在于结晶固体中。在一些实施方式中，相比于结晶的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸与非晶形的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的其他盐(例如，钠盐、钾盐)，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐表现出改善的溶解度和反应性。在一些实施方式中，该主题结晶固体葡甲胺盐在2℃至8℃的温度下稳定3个月或更长时间，例如6个月或更长时间，例如9个月或更长时间，例如12个月或更长时间，例如18个月或更长时间，例如24个月或更长时间，例如36个月或更长时间，例如48个月或更长时间，并且包括在2℃至8℃的温度下稳定60个月或更长时间。
(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐可以通过X射线粉末衍射进行分析。X射线粉末衍射图是xy曲线图，x轴为°2θ(衍射角)，y轴为强度。该图案包含可用于表征该主题结晶固体葡甲胺盐的峰。这些峰通常通过它们在x轴上的位置而不是峰在y轴上的强度来表示和指代，因为峰强度对样品方向特别敏感(参见药物分析(PharmaceuticalAnalysis),Lee&Web,255-257页(2003))。因此，强度通常不用于表征固体形式。
来自X射线粉末衍射的数据可以以多种方式用于表征结晶形式。例如，从衍射仪输出的整个X射线粉末衍射图可用于表征(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。然而，此类数据的较小子集也可能并且通常适用于表征(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。例如，来自这种图案的一个或多个峰的集合可用于表征(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。在本申请中，所有报告的峰值都在°2θ，且经过Cu-Kα辐射。事实上，通常甚至可以使用单个X射线粉末衍射峰表征这种结晶形式。当本文中的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的特征在于X射线粉末衍射图的“一个或多个峰”并且列出了这样的峰，通常是指所列峰的任何组合可用于表征(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。此外，X射线粉末衍射图中存在其他峰的事实通常不会否定或以其他方式限制该表征。
除了峰强度的可变性之外，x轴上的峰位置也可能存在可变性。然而，在出于表征目的而报告峰位置时，通常可以考虑这种可变性。沿x轴的峰位置的这种可变性可能来自几个来源(例如，样品制备、颗粒大小、水分含量、溶剂含量、仪器参数、数据分析软件和样品方向)。例如，在不同条件下制备的相同结晶材料的样品可能会产生略有不同的衍射图，不同的X射线仪器可能会使用不同的参数进行操作，而这些可能会导致同一结晶固体的衍射图略有不同。
由于此类可变性的来源，通常在°2θ的峰值之前使用“约”一词来列举X射线衍射峰。就本文报告的数据而言，该值通常为±0.1°2θ。这通常意味着在一台维护良好的仪器上，人们会期望峰值测量的可变性为±0.1°2θ。除非另有说明，否则本文引用的X射线粉末衍射峰通常以±0.1°2θ的这种可变性来报告，并且无论何时在本文中公开，无论是否存在“约”一词，通常都旨在以这种可变性报告，然而，在某些情况下，取决于仪器条件，可变性可能高达±0.2°2θ或甚至更高。
本公开的方面包括(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的形式I。在一些实施方式中，结晶固体(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的多晶形式I在以下位置处表现出具有一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：约4.3°2θ、约6.1°2θ、约8.1°2θ、约8.6°2θ、约9.0°2θ、约10.1°2θ、约11.3°2θ、约12.2°2θ、约15.2°2θ、约16.2°2θ、约17.3°2θ、约18.2°2θ、约18.9°2θ、约19.3°2θ、约19.8°2θ、约20.7°2θ、约21.6°2θ、约22.1°2θ、约23.0°2θ、约24.2°2θ、约25.2°2θ、约25.5°2θ、约26.1°2θ、约27.1°2θ、约29.5°2θ、或约3.2.6°2θ。对于给定的晶体形式，衍射峰的相对强度可能会因晶体相对于X射线的方向(例如晶体形态)而发生变化。在一些实施方式中，2θ中的x射线粉末衍射峰的强度可能因晶体而异，但多晶形式的特征峰位置将保持相同。本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式I，在一些情况下，特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的0.9％失重步骤和在约130℃处的第二失重步骤。差示扫描量热法(DSC)测量晶体由于结构变化或熔化而吸收或释放热量时晶体固体的转变温度。DSC用于区分不同的结晶形式(例如，不同的多晶形式)。不同的晶体形式可根据其不同的特征转变温度来标识。在一些实施方式中，通过差示扫描量热法(DSC)，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式I在约84℃表现出第一吸热，在约147℃表现出第二吸热。
本公开的方面包括(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的形式II。在一些实施方式中，结晶固体(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的多晶形式II在以下位置处表现出具有一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：约3.8°2θ、约7.3°2θ、约8.3°2θ、约8.8°2θ、约13.7°2θ、约15.2°2θ、约15.4°2θ、约16.6°2θ、约17.7°2θ、约18.8°2θ、约20.0°2θ、约22.1°2θ、或约23.9°2θ。在一些情况下，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式II的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的2.0％失重步骤和在约130℃处的第二失重步骤。在一些实施方式中，通过差示扫描量热法(DSC)，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式II在约136℃表现出吸热。
本公开的方面包括(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的形式III。在一些实施方式中，结晶固体(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的多晶形式III在以下位置处表现出具有一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：在约3.9°2θ处、约4.3°2θ、约6.1°2θ、约7.5°2θ、约7.7°2θ、约8.7°2θ、约10.4°2θ、约11.3°2θ、约11.5°2θ、约12.5°2θ、约13.9°2θ、约14.7°2θ、约15.2°2θ、约15.9°2θ、约17.7°2θ、约18.0°2θ、约18.8°2θ、约20.2°2θ、约21.7°2θ、约23.0°2θ、或约25.8°2θ。在一些情况下，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式III的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的0.9％失重步骤和在约130℃处的第二失重步骤。在一些实施方式中，通过差示扫描量热法(DSC)，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式III在约113℃表现出第一吸热，在约142℃表现出第二吸热。
本公开的方面包括(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的形式IVa。在一些实施方式中，结晶固体(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的多晶形式IVa在以下位置处表现出具有一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：约3.8°2θ、约4.2°2θ、约6.1°2θ、约7.4°2θ、约8.6°2θ、约10.3°2θ、约10.9°2θ、约12.7°2θ、约13.7°2θ、约14.4°2θ、约15.3°2θ、约15.7°2θ、约16.5°2θ、约17.0°2θ、约17.9°2θ、约18.5°2θ、约19.5°2θ、约20.7°2θ、约22.2°2θ、约22.5°2θ、约23.4°2θ、约24.8°2θ、或约28.2°2θ。在一些情况下，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的形式IVa的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的3.5％失重步骤和在约130℃处的第二失重步骤。在一些实施方式中，通过差示扫描量热法(DSC)，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的形式IVa在约113℃表现出第一吸热，在约142℃表现出第二吸热。
本公开的方面包括(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的形式IV。在一些实施方式中，(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式IV在以下位置处表现出具有一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：约4.2°2θ、约4.6°2θ、约7.9°2θ、约9.1°2θ、约10.4°2θ、约13.3°2θ、约14.5°2θ、约15.8°2θ、约16.8°2θ、约17.3°2θ、约19.5°2θ、约19.6°2θ、约20.2°2θ、或约27.7°2θ。在一些情况下，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式IV的特征在于通过热重分析(TGA)在约130℃处的单个失重步骤。在一些实施方式中，通过差示扫描量热法(DSC)，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式IV在约130℃表现出第一吸热，在约143.3℃表现出第二吸热。
本公开的方面包括(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的形式V。在一些实施方式中，(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式V在以下位置处表现出具有一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：约4.2°2θ处、约5.4°2θ、约7.3°2θ、约9.1°2θ、约12.2°2θ、约12.4°2θ、约13.4°2θ、约14.5°2θ、约16.1°2θ、约17.5°2θ、约18.1°2θ、约18.8°2θ、约19.6°2θ、约20.4°2θ、约21.2°2θ、约22.3°2θ、约23.0°2θ、约27.6°2θ、或约29.2°2θ。在一些情况下，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式V的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的1.2％失重步骤和在约130℃处的第二失重步骤。在一些实施方式中，通过差示扫描量热法(DSC)，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式V在约115℃表现出第一吸热，在约143℃表现出第二吸热。
本公开的方面包括(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的形式VI。在一些实施方式中，(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式VI在以下位置处表现出具有一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：约3.9°2θ处、约8.5°2θ、约8.6°2θ、约8.7°2θ、约11.3°2θ、约12.7°2θ、约13.9°2θ、约14.5°2θ、约15.1°2θ、约15.9°2θ、约17.6°2θ、约17.7°2θ、约18.8°2θ、约20.0°2θ、约20.7°2θ、约23.0°2θ、约35.1°2θ、约36.1°2θ、或约36.8°2θ。在一些情况下，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式VI的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的1.0％失重步骤和在约130℃处的第二失重步骤。在一些实施方式中，通过差示扫描量热法(DSC)，本文提供的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的多晶形式VI在约110℃表现出第一吸热，在约142℃表现出第二吸热。
还提供了用于制备(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的方法。在根据某些实施方式实施方法时，通过将游离酸和葡甲胺溶解在溶剂中，生成(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的澄清溶液。在一些实施方式中，溶剂包括极性质子溶剂。在其他实施方式中，溶剂包括极性非质子溶剂。在又一些实施方式中，溶剂是极性质子溶剂和极性非质子溶剂的混合物。感兴趣的极性质子溶剂可以包括但不限于氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水。感兴趣的极性非质子溶剂可以包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)、丙酮、二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)和乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯及其组合。在一些情况下，溶剂是极性非质子溶剂和极性质子溶剂的组合。当溶剂是极性非质子溶剂和极性质子溶剂的组合时，极性非质子溶剂与极性质子溶剂的体积比可以为100:1至1:1，例如90:1至1:1，例如80:1至1:1，例如70:1至1:1，例如60:1至1:1，例如50:1至1:1，例如40:1至1:1，例如30:1至1:1，例如20:1至1:1，例如10:1至1:1，例如10:1或9:1或8:1或7:1或6:1或5:1或4:1或3:1或2:1。在其他实施方式中，极性非质子溶剂与极性质子溶剂的体积比范围为1:100至1:1，例如1:90至1:1，例如1:80至1:1，例如1:70至1:1，例如1:60至1:1，例如1:50至1:1，例如1:40至1:1，例如1:30至1:1，例如1:20至1:1，例如1:10至1:1，例如1:9或1:8或1:7或1:6或1:5或1:4或1:3或1:2，并且包括1:1。在某些情况下，通过将游离酸和葡甲胺溶解在包括例如以9:1v/v体积比的四氢呋喃和水的溶剂中，生成(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的澄清溶液。
在一些实施方式中，生成澄清溶液包括使溶解的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐(例如，在THF/水中)与第二溶剂接触。感兴趣的溶剂可以包括但不限于氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(dichloroethane，DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone，NMP)及其组合。在某些实施方式中，溶剂是极性质子溶剂。在某些情况下，溶剂是乙醇。在某些情况下，方法还包括使该化合物与第三溶剂接触。感兴趣的溶剂可以包括但不限于氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其组合。在某些实施方式中，溶剂是极性非质子溶剂。在某些情况下，第三溶剂是乙酸乙酯。
在主题方法中，将等分试样的澄清溶液与(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的种子组合物接触。该等分试样可以是澄清溶液的0.1重量％或更多，例如0.5重量％或更多，例如1.0重量％或更多，例如2.0重量％或更多，例如3.0重量％或更多，例如4.0重量％或更多，例如5.0重量％或更多，例如6.0重量％或更多，例如7.0重量％或更多，例如8.0重量％或更多，例如9.0重量％或更多，包括10重量％或更多。在某些情况下，该等分试样的范围为澄清溶液的0.1重量％至25重量％，例如0.2重量％至20重量％，例如0.3重量％至15重量％，例如0.4重量％至14重量％，例如0.5重量％至13重量％，例如0.6重量％至12重量％，例如0.7重量％至11重量％，并且包括澄清溶液的0.8重量％至10重量％。在某些实施方式中，该等分试样为澄清溶液的约10重量％。
在一些实施方式中，种子组合物与澄清溶液和溶剂接触。感兴趣的溶剂可以包括但不限于氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其组合。在一些实施方式中，溶剂是2种或更多种溶剂的混合物，例如3种或更多种溶剂，例如4种或更多种溶剂，例如5种或更多种溶剂，并且包括6种或更多种溶剂的混合物。在某些实施方式中，使种子组合物与等分试样的澄清溶液和包括四氢呋喃、水、乙醇和乙酸乙酯的溶剂混合物接触。在某些情况下，使种子组合物与等分试样的澄清溶液和包括9/1v/v四氢呋喃/水:乙醇:乙酸乙酯(2/1/2v/v/v)的溶剂混合物接触。在这些实施方式中，种子悬浮液可以是0.5wt％或更多，例如0.6wt％或更多，例如0.7wt％或更多，例如0.8wt％或更多，例如0.9wt％或更多，例如1.0wt％或更多，例如1.5wt％或更多，例如2.0wt％或更多，例如3.0wt％或更多，例如4.0wt％或更多，例如5.0wt％或更多，例如6.0wt％或更多，例如7.0wt％或更多，例如8.0wt％或更多，例如9.0wt％或更多，例如10wt％或更多，例如15wt％或更多，并且包括20wt％更多。在某些实施方式中，种子组合物是0.9wt％种子组成。在一些实施方式中，使等分试样的澄清溶液与种子组合物和溶剂接触，以生成第一悬浮液。
第一悬浮液与溶剂接触并浆化。感兴趣的溶剂可以包括但不限于氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其组合。在一些实施方式中，溶剂是2种或更多种溶剂的混合物，例如3种或更多种溶剂，例如4种或更多种溶剂，例如5种或更多种溶剂，并且包括6种或更多种溶剂的混合物。例如，第一悬浮液可以与乙醇和乙酸乙酯的混合物接触。
在某些情况下，方法包括使第一悬浮液与第一溶剂接触并浆化第一预定时间段，然后与第二溶剂接触并浆化第二预定时间段。在这些实施方式中，第二溶剂可以是氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或其组合。例如，第二溶剂可以是乙酸乙酯。例如，方法可以包括使第一悬浮液与乙醇/乙酸乙酯的溶剂混合物接触并浆化第一预定时间段，然后与乙酸乙酯接触并浆化第二预定时间段。在这些实施方式中，第一预定时间段和第二预定时间段可以单独为1分钟或更长时间，例如2分钟或更长时间，例如3分钟或更长时间，例如4分钟或更长时间，例如5分钟或更长时间，例如10分钟或更长时间，例如15分钟或更长时间，例如30分钟或更长时间，例如45分钟或更长时间，例如60分钟或更长时间，例如2小时或更长时间，例如3小时或更长时间，例如4小时或更长时间，例如8小时或更长时间，例如12小时或更长时间，并且包括16小时或更长时间。
在一些实施方式中，浆状悬浮液组合物进一步与溶剂组合物接触。在这些实施方式中，溶剂组合物可以包括氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷(DCE)中的一种或多种、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或其组合。在某些实施方式中，浆状悬浮液组合物与包括四氢呋喃、水、乙醇和乙酸乙酯的溶剂混合物接触。在某些情况下，浆状悬浮液组合物与包括9/1v/v四氢呋喃/水:乙醇:乙酸乙酯(2/1/2v/v/v)的溶剂混合物接触。
悬浮液(包括添加的溶剂组合物)与第二等分试样的澄清溶液和溶剂组合物接触并浆化。该第二等分试样可以是澄清溶液的10重量％或更多，例如20重量％或更多，例如30重量％或更多，例如40重量％或更多，例如50重量％或更多，例如60重量％或更多，例如70重量％或更多，例如75重量％或更多，例如80重量％或更多，例如85重量％或更多，并且包括90重量％重量或更多。在某些情况下，该等分试样的范围为澄清溶液的10重量％至90重量％，例如11重量％至89重量％，例如12重量％至88重量％，例如13重量％至87重量％，例如14重量％至86重量％，例如15重量％至85重量％，例如16重量％至84重量％，例如17重量％至83重量％，例如18重量％至82重量％，例如19重量％至81重量％，并且包括澄清溶液的20重量％至80重量％。在某些实施方式中，第二等分试样为澄清溶液的约90重量％。感兴趣的溶剂可以包括但不限于氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其组合。在一些实施方式中，溶剂是2种或更多种溶剂的混合物，例如3种或更多种溶剂，例如4种或更多种溶剂，例如5种或更多种溶剂，并且包括6种或更多种溶剂的混合物。例如，包括第二等分试样的澄清溶液的悬浮液可以与乙醇和乙酸乙酯的混合物接触。
在某些情况下，方法包括使悬浮液和第二等分试样的澄清溶液与第一溶剂接触并浆化第一预定时间段，然后与第二溶剂接触并浆化第二预定时间段。在这些实施方式中，第二溶剂可以是氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或其组合。例如，第二溶剂可以是乙酸乙酯。例如，方法可以包括使悬浮液和第二等分试样的澄清溶液与乙醇/乙酸乙酯的溶剂混合物接触并浆化第一预定时间段，然后与乙酸乙酯接触并浆化第二预定时间段。在这些实施方式中，第一预定时间段和第二预定时间段可以单独为1分钟或更长时间，例如2分钟或更长时间，例如3分钟或更长时间，例如4分钟或更长时间，例如5分钟或更长时间，例如10分钟或更长时间，例如15分钟或更长时间，例如30分钟或更长时间，例如45分钟或更长时间，例如60分钟或更长时间，例如2小时或更长时间，例如3小时或更长时间，例如4小时或更长时间，例如8小时或更长时间，例如12小时或更长时间，并且包括16小时或更长时间。
在一些实施方式中，(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐通过过滤(例如，真空过滤)被分离，或者溶剂可以通过加热或旋转蒸发被除去。在某些实施方式中，(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐通过过滤被分离，然后在室温下在氮气气氛或真空下进行干燥。
根据需要，在主题方法的每个步骤中使用的组合物可以是纯化组合物或粗组合物。术语“纯化”在其常规意义上使用是指组合物，其中已经进行了至少一些分离或纯化过程，例如反应混合物的过滤或水处理。在某些情况下，纯化包括液相色谱、重结晶、蒸馏(例如，共沸蒸馏)或其他类型的化合物纯化。在一些实施方式中，混合物在本文所述方法的后续步骤中用作粗混合物，其中没有进行反应混合物的纯化或其他处理。在某些情况下，粗组合物反应混合物包括足够纯度的感兴趣的化合物，例如其中粗组合物包括纯度为90％或更高的感兴趣的化合物，例如95％或更高，例如97％或更高，并且包括99％或更高，而这通过高效液相色谱法(HPLC)、质子核磁共振波谱(1H NMR)或其组合确定。
本公开的方面包括包含如上所述的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐中的一种或多种的组合物和药学上可接受的赋形剂。多种药学上可接受的赋形剂是本领域已知的并且不需要在本文中作详细讨论。药学上可接受的赋形剂已在各种出版物中得到充分描述，包括例如A.Gennaro(2000)“雷明顿兰德：药学的科学与实践”(Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)，第20版，Lippincott,Williams,&Wilkins；药物剂型和药物输送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)H.C.Ansel等人，第七版，Lippincott,Williams,&Wilkins主编；以及药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(2000)A.H.Kibbe等人，第三版，美国制药协会(Amer.Pharmaceutical Assoc.)主编。例如，一种或多种赋形剂可以包括蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、树胶阿拉伯糖、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠)、调味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或醋酸)、悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)和基蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐可以通过与适当的、药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成适于递送给受试者的组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。
在某些情况下，感兴趣的组合物被配制用于注射，例如通过皮下注射、肌内注射、玻璃体内注射、脑池内注射或鞘内注射。在其他情况下，组合物被配制成口服给予受试者。在另一些情况下，组合物被配制成眼内施用于受试者。在又一些情况下，组合物被配制成局部或经皮施用于受试者。
在一些实施方式中，感兴趣的组合物包括水性缓冲液。合适的水性缓冲液包括但不限于强度约5mM至约100mM变化的乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施方式中，水性缓冲液包括提供等渗溶液的试剂。此类试剂包括但不限于氯化钠；和糖类，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施方式中，水性缓冲液还包括非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或80。在一些情况下，感兴趣的组合物还包括防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵等。在许多情况下，组合物储存在约4℃。制剂也可以被冻干，在这种情况下，它们通常包括冷冻保护剂，例如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇等。冻干制剂可以长期储存，即使在环境温度下也是如此。
在一些实施方式中，组合物包括其他添加剂，例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；以及粘合剂，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；以及崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；以及润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁；以及如果需要，还可以加入稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂。
当组合物被配制用于注射时，(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐可以通过将它们溶解、悬浮或乳化在例如植物油或其他类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸或丙二醇的酯等水性或非水性溶剂中进行配制；以及如果需要，还可以加入常规添加剂，例如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
尽管用于治疗受试者的剂量将根据要达到的临床目标而变化，但受试者化合物的合适剂量范围是提供高达以下数值的剂量范围：约0.0001mg至约5000mg，例如约1mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约500mg、约500mg至约1000mg、或约1000mg至约5000mg的活性剂，其可以单剂量给药。本领域技术人员将容易理解，剂量水平可以根据具体化合物的功能、症状的严重程度和受试者对副作用的易感性而变化。
在一些实施方式中，合适剂量的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐在约1mg/kg体重量至约500mg/kg体重量的范围内，例如约5mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约10mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约20mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约30mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约40mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约50mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约60mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约70mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约80mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约90mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约100mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约200mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，约300mg/kg体重量至约500mg/kg体重量，或约400mg/kg体重量至约500mg/kg体重量。
在一些实施方式中，合适剂量的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐在约1mg/kg体重量至约5mg/kg体重量、约5mg/kg体重量至约10mg/kg体重量、约10mg/kg体重量至约20mg/kg体重量、约20mg/kg体重量至约30mg/kg体重量、约30mg/kg体重量至约40mg/kg体重量、约40mg/kg体重量至约50mg/kg体重量、约50mg/kg体重量至约100mg/kg体重量、或约100mg/kg体重量至约500mg/kg体重量的范围内。
在一些实施方式中，施用(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的单个剂量。在其他实施方式中，施用多剂量。当在一段时间内施用多剂量时，以以下频率施用化合物，例如在一段时间内每天两次(qid)、每天一次(qd)、隔日一次(qod)、每隔两天一次、每周三次(tiw)或每周两次(biw)。例如，主题化合物在一天至约2年或更长时间的时间内以qid、qd、qod、tiw或biw频率给药。例如，取决于各种因素，化合物以上述频率的任一种方式施用一周、两周、一个月、两个月、六个月、一年或两年或更长时间。
本公开的单元剂量可以使用本领域可用的制造方法制成并且可以是适于注射(包括脑池内、鞘内、静脉内、肌内、皮下和真皮)给药的多种形式，例如作为溶液、混悬液、溶液、冻干物或乳液。单元剂量可以包含药物制剂中的常规组合物，例如一种或多种载体、粘合剂、润滑剂、赋形剂(例如，以赋予控释特性)、pH调节剂、着色剂或其他活性剂。
作为液体单元剂量提供的单元剂量可以具有约1微克至约1克的总重量，并且可以是约5微克至1.5克、约50微克至1克、约100微克至1克、50微克至750毫克，并且可以是约1微克至2克。
单元剂量可以包括任何相对量的成分。例如，单元剂量可以是每总重量单元剂量约0.1重量％至99重量％的活性成分(即结晶固体葡甲胺盐化合物)。在一些实施方式中，单元剂量可以是每总重量单元剂量10重量％至50重量％、20重量％至40重量％、或约30重量％的活性成分。
单元剂量可以以多种不同的形式提供，并且任选地以适合储存的方式提供。例如，单元剂量可以设置在适合容纳药物组合物的容器内。容器可以是例如瓶子(例如，具有封闭装置)，例如盖子、小瓶、安瓿(用于单单元剂量)、滴管、薄膜、管等等。
容器可以包括通过开口可移除地连接至容器的盖子(例如，螺帽)，并且通过该开口，可以接近布置在容器内的单元剂量。
容器可以包括密封件，该密封件可用作防篡改和/或抗篡改元件，在接近布置在容器内的单元剂量时，该密封件被破坏。这样的密封元件可以是例如易碎元件，在接近布置在容器内的单元剂量时被破坏或以其他方式改变。此类易碎密封元件的示例包括位于容器开口上方的密封件，使得如果想要接近容器内的单元剂量，则需要破坏密封件(例如，通过剥离和/或刺穿密封件)。易碎密封元件的示例包括围绕容器开口布置并与盖子连接的易碎环，使得当打开盖子时，该环破裂以接近容器中的单元剂量。
液体单元剂量可以放置在容器(例如，瓶子或安瓿)中，容器的尺寸和构造适合于在单元剂量被分配到处方中的一段时间内保持单元剂量的稳定性。例如，容器的尺寸和构造可被设置成包含10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或更多的单一液体单元剂量。容器可以是密封的或可重新密封的。容器可以包装在纸箱中(例如，用于从制造商运送到药房或其他诊疗所)。这种纸箱可以是盒子、管子或其他构造，并且可以由任何材料(例如纸板、塑料等)制成。包装系统和/或置于其中的容器可具有一个或多个附加标签(例如，以提供诸如批号、单元剂量类型、制造商等信息)
容器可以包括防潮层和/或遮光层，例如，以促进维持包含在其中的单元剂量中的活性成分的稳定性。容器可适于容纳单个单元剂量或多个单元剂量。容器可以包括分配控制机构，例如便于维持给药方案的锁定机构。
单元剂量可以在其所在的容器中提供，并可以作为包装系统的一部分提供(可选地，与使用说明一起提供)。例如，含有不同量的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐的单元剂量可以在单独的容器中提供，这些容器可以与更大的容器一起布置(例如，以促进运输单元剂量的保护)。例如，如本文所述的一个或多个单元剂量可以在单独的容器中提供，其中不同组合物的单元剂量在单独的容器中提供，并且这些单独的容器布置在包装内用于分发。
本文所述的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐可用于预防或治疗各种疾病，例如衰老相关病症。相比于未受影响组织中衰老细胞的出现次数或表达的水平，这种病症通常(尽管不一定)以病症部位内或周围的衰老细胞(例如表达p16和其他衰老标记物的细胞)过多或者p16和其他衰老标记物的表达过多为特征。
在某些实施方式中，本文所述的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐可用于预防或治疗受试者的眼科病症，由此减轻疾病的至少一种征兆或症状的严重程度。这些病症包括眼后部疾病和眼前部疾病。可以根据本公开治疗的眼部疾病包括老花眼，黄斑变性(包括湿性或干性AMD)，黄斑水肿，缺血性或血管病症，例如糖尿病性视网膜病，青光眼性视网膜病，缺血性动脉炎性视神经病，和以动脉和静脉阻塞为特征的血管疾病，早产儿视网膜病变和镰状细胞性视网膜病变，青光眼，退行性疾病，例如皮肤松弛、上睑下垂、角膜干燥症、Fuch角膜营养不良、老花眼、白内障，湿性年龄相关性黄斑变性(湿性(age relatedmacular degeneration，AMD))、干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)；退行性玻璃体疾病，包括玻璃体黄斑牵引(vitreomacular traction，VMT)综合征、黄斑裂孔、视网膜前膜(epiretinal membrane，ERM)、视网膜撕裂、视网膜脱离和增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy，PVR)，遗传病症，例如色素性视网膜炎，Stargardt病、Best病和Leber遗传性视神经病变(Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON)，由细菌、真菌或病毒感染引起的病症，例如由带状疱疹水痘(herpes zoster varicella，HZV)、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)和人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus，HIV)等病原体引起或引发的病症，炎症，例如点状脉络膜炎(punctate choroiditis，PIC)、多灶性脉络膜炎(multifocal choroiditis，MIC)和蛇形脉络膜病，以及医源性病症，例如玻璃体切除术后白内障和放射性视网膜病变。
在其他实施方式中，根据本公开，本文所述的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐可开发用于治疗骨关节炎。骨关节炎退行性关节病的特征是高机械应力部位的软骨纤颤、骨硬化以及滑膜和关节囊增厚。纤颤是一种局部表面组织破坏，涉及软骨表层的分裂。早期分裂与软骨表面相切，沿着主要胶原束的轴。软骨内的胶原蛋白变得杂乱无章，蛋白多糖从软骨表面丢失。在关节中缺乏蛋白聚糖的保护和润滑作用的情况下，胶原纤维变得易于降解，并随之发生机械破坏。发生骨关节炎的诱发危险因素包括年龄增长、肥胖、既往关节损伤、关节过度使用、大腿肌肉无力和遗传。骨关节炎的症状包括在不活动或过度使用后关节酸痛或僵硬，尤其是臀部、膝盖和下背部；休息后僵硬，运动后消失；以及活动后或接近一天结束时疼痛加剧。
在其他实施方式中，本文所述的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐可用于减少或抑制关节中蛋白多糖层的丢失或降低，减少受影响关节中的炎症，并促进、刺激、增强或诱导诸如2型胶原蛋白等胶原蛋白的产生。该化合物可以使得关节中产生的诸如IL-6等炎症细胞因子的数量或水平降低，进而炎症降低。该化合物可用于治疗骨关节炎和/或诱导例如2型胶原蛋白等胶原蛋白在受试者的关节中产生。化合物也可用于减少、抑制或降低金属蛋白酶13(MMP-13)的产生，金属蛋白酶13会降解关节中的胶原蛋白，并且化合物用于恢复蛋白多糖层或抑制蛋白多糖层的损失和/或降解。因此，利用化合物进行的治疗还可以降低骨侵蚀的可能性，抑制或减少骨侵蚀，或减缓骨侵蚀。该化合物可以直接施用至骨关节炎关节，例如，关节内、局部、经皮、皮内或皮下。该化合物还可以恢复、改善或抑制关节强度的退化，并减轻关节疼痛。
在其他实施方式中，本文所述的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐可用于预防或治疗受试者的肺部疾病。可根据本公开治疗的肺部病症包括特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructivepulmonary disease，COPD)、哮喘、囊性纤维化、支气管扩张和肺气肿。
在某些实施方式中，本文所述的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐可用于治疗衰老相关病症，例如国际专利公开号WO2019/213160中描述的那些，其公开通过引用并入本文。
实施例
提出以下实施例，以便向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本发明的完整公开和描述，而并不旨在限制发明人所认为是其发明的范围，也不是旨在表示下面的实验是全部还是唯一进行的实验。已做出努力，以确保所用数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数为重量份数，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。“平均”是指算术平均值。可以使用标准缩写，例如bp，碱基对(base pair)；kb，千碱基(kilobase)；pl，皮升(picoliter)；s或sec，秒(second)；min，分钟(minute)；h或hr，小时(hour)；aa，氨基酸(amino acid)；kb，千碱基；bp，碱基对；nt，核苷酸(nucleotide)；i.m.，肌肉注射(intramuscular)；i.p.，腹膜内(intraperitoneal)；s.c.，皮下(subcutaneous)；等等。
实施例1－(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫
基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺
酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的盐
不同的盐通过(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的游离酸制备出。游离酸化合物是纯化的且无定形的。在8种不同的碱(KOH、NaOH、葡甲胺、L-精氨酸、氨、烟酰胺、L-赖氨酸和醋酸钙)中测试盐化合物的形成。在L-精氨酸、氨、烟酰胺、L-赖氨酸和醋酸钙中获得低结晶度或无定形盐。(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的钠盐和钾盐不稳定。葡甲胺盐显示出高结晶度和高水溶性。
材料和方法
使用不同的溶剂组合(例如，MeOH或MeOH/水)溶解适量的8种碱，并稀释至10mL，以制备0.1M溶液。(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸用MeOH或THF/W溶解，以制成20或30mg/mL溶液。将化合物溶液分配到96孔板中。每个孔包含100μL游离酸溶液和26μL或72μL每种碱溶液。蒸发至干后，加入200μL溶剂。孔用具有一个针孔的封口膜覆盖并在环境条件下蒸发。每条线的样品通过1H NMR表征，以确认盐的形成。获得的固体样品通过XRPD表征，以确定它们是否结晶。所用的碱和溶剂示于下表1和2中。
表1－碱基
| 氢氧化钾(KOH) | 氢氧化钠(NaOH) |
| L-精氨酸 | 氨 |
| 烟酰胺 | L-赖氨酸 |
| 葡甲胺 | 醋酸钙 |
表2－溶剂
分析方法
X射线粉末衍射(XRPD)－使用D8 ADVANCE X射线衍射仪(Bruker)检查固体样品。该衍射仪配备有LynxEye检测器。在XRPD分析中，以0.02°2θ的步长从3到40°2θ扫描样品。管电压和电流分别为40KV和40mA。
偏振光显微镜(Polarized Light Microscope，PLM)-使用偏振光显微镜ECLIPSELV100POL(尼康，日本)进行PLM分析。
热重分析(TGA)－在Discovery TGA 55(TA Instruments，美国)上进行TGA。将样品放置在一个敞开的涂焦油铝盘中，自动称重，然后插入TGA炉中。该样品以10℃/min的速度加热至最终温度。
差示扫描量热仪(DSC)－使用Discovery DSC 250(TA Instruments，美国)进行DSC分析。将称重的样品放入DSC针孔盘中，并准确记录重量。样品以10℃/min的速度加热至最终温度。
动态蒸汽吸附(Dynamic Vapor Sorption，DVS)－使用IGA Sorp(HidenIsochema，英国)测定DVS。在步进模式下，在0至90％的全周期目标RH下测试样品。分析以10％RH的增量进行。
结果
在96孔板中，分别将1当量或3当量的0.1M碱和游离酸溶液加入孔中。干燥后，一些固体样品出现在96孔板中。通过1H-NMR分析每排96孔板中的一个样品，并通过PLM和XRPD表征固体样品。
通过NMR观察到所有样品的化学位移，表明盐成功形成。使用1当量的碱，没有观察到样品结晶。使用3当量的碱的钠盐和钙盐样品是结晶的，结晶度低。钙盐在XRPD图案上显示出与乙酸钙类似的衍射峰，表明可能未制备出钙盐。其余样品均为无定形。
盐的制备
钾盐的制备－钾盐用1当量或3当量的氢氧化钾制备。结果总结于下表3中。XRPD结果表明，形式1和形式2分别在THF/W/EtOH和MeOH/W/IPA中制备。在丙酮或庚烷中浆化后，样品变得无定形。通过TGA，形式1显示在190℃之前约4.7％的失重。通过DSC，在138.43℃和217.52℃处观察到两个吸热峰，表明形式1可能是一种溶剂化物。形式2仅以少量获得，未进一步表征。游离酸在强碱存在下不稳定。
表3－钾盐的制备
精氨酸盐的制备－精氨酸盐用1当量或3当量的L-精氨酸制备。结果总结于下表4中。无法制备出精氨酸盐。
表4－精氨酸盐的制备
钠盐的制备－钠盐用1当量或3当量的氢氧化钠制备。结果总结于下表5中。从THF/W/EtOH制备结晶固体，并将结晶固体命名为形式1。单钠盐最初是通过工艺化学制备的，纯度高且>99.0％。盐和游离酸在强碱存在下不稳定。
表5－钠盐的制备
葡甲胺盐的制备－葡甲胺盐用1当量或3当量的葡甲胺制备。结果总结于下表6中。XRPD结果表明，在MeOH/THF/W/EtOH/EA中制备的形式是可重复的，命名为形式1。通过TGA，形式1在130℃之前显示约0.9％的失重。通过DSC，在84.1和147.4℃处观察到两个吸热峰，表明形式1可能是无水化合物，几乎没有溶剂残留。形式I的DVS分析显示从0％到80％RH的吸水率为16.1％(90％RH处为23％)。
表6－葡甲胺盐的制备
钙盐的制备－钙盐用1当量或3当量的醋酸钙制备。结果总结于下表7中。获得结晶固体。XRPD显示钙盐的特征衍射峰与醋酸钙类似，表明钙盐可能不是通过反应制得的。
表7－钙盐的制备
铵盐的制备－铵盐用1当量或3当量的铵制备。结果总结于下表8中。没有获得铵盐的固体。
表8－铵盐的制备
| 编号 | 比率 | 溶剂Vs/Vas | 结果 |
| 1 | 1当量 | (THF/W)/EtOH 5/8 | 油 |
| 2 | 3当量 | (THF/W)/EtOH 5/8 | 油 |
烟酰胺盐的制备－烟酰胺盐用1当量或3当量的烟酰胺制备。结果总结于下表9中。没有获得烟酰胺盐的固体。
表9－烟酰胺盐的制备
| 编号 | 比率 | 溶剂Vs/Vas | 结果 |
| 1 | 1当量 | (THF/W)/EtOH 5/8 | 油 |
| 2 | 3当量 | (THF/W)/EtOH 5/8 | 油 |
赖氨酸盐的制备－赖氨酸盐用1当量或3当量的赖氨酸制备。结果总结于下表10中。没有获得赖氨酸盐的固体。
表10－赖氨酸盐的制备
结论
通过(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的游离酸与包括KOH、NaOH、L-精氨酸、甲胺、醋酸钙、铵、烟酰胺和L-赖氨酸的8种碱，制备得到盐。得到三种结晶盐(钾盐、钠盐和葡甲胺盐)，其中钠盐和葡甲胺盐显示出良好的结晶性。然而，游离酸在KOH或NaOH存在下不稳定。葡甲胺盐在实验条件下具有化学稳定性，并表现出良好的结晶度和高水溶性(～26mg/mL)。
实施例2－多晶形式的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-
((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰
基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐
制备出多晶形式的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。六种不同的形式表现出结晶度，并通过XRPD、TGA、DSC、DVS和HPLC进行了表征。表11中列出了六种分离形式的属性概述。
表11－多晶形式
材料和方法
用于筛选的溶剂－用于制备和筛选多晶形式属性的溶剂列于表12中。
表12－用于筛选的溶剂
溶解度估计－每种葡甲胺盐化合物的初步溶解度研究是通过目视观察进行的。表13中示出了测试的溶剂列表。
表13－用于估计溶解度的溶剂
| 编号 | 溶剂 |
| 1 | 乙腈(ACN) |
| 2 | 甲基叔丁基醚(MTBE)叔丁醇(TBA) |
| 3 | 乙酸乙酯(EA/EtOAc) |
| 4 | 异丙醇(IPA)丁酮 |
| 5 | 水 |
| 6 | 四氢呋喃(THF) |
| 7 | 二氯甲烷(DCM)乙醇(EtOH) |
| 8 | 丙酮叔丁醇(TBA) |
| 9 | 乙酸异丙酯(IPAc) |
| 10 | 甲基异丁基酮(MIBK) |
| 11 | 甲醇(MeOH) |
| 12 | 乙醇(EtOH) |
| 13 | 2-丁酮 |
反应结晶－使用不同比例的游离酸和葡甲胺制备葡甲胺盐。通过使用不同的溶剂，试图获得结晶材料。
浆料结晶－取适量样品加入溶剂中制成悬浮液。悬浮液在室温或更高温度下保持搅拌或摇动。在一定时间间隔后，收集固体样品用于XRPD分析。
冷却结晶－取适量样品加入溶剂中制成悬浮液，在室温或更高温度下保持搅拌。在一定时间间隔后，收集固体样品用于XRPD分析。
竞争性浆料－将两种或更多种晶体形式的混合物在固定温度下悬浮于特定溶剂中。如果在溶剂中的溶解度很高或一种形式的量很少，溶剂会先利用其他晶体形式饱和，以确保在饱和之前没有晶体形式完全溶解。在一定时间间隔后，将对悬浮液进行采样，以检查多晶体形式转换。
固体稳定性测试－将适量的葡甲胺盐在60℃和40℃/75％RH下放置多达一周，并在第0、3和7天取样。将样品溶解在稀释剂中，以制备浓度为0.5mg/mL的溶液，用于HPLC分析。通过XRPD分析固体样品，以检查晶体形式。
分析方法
X射线粉末衍射(XRPD)－使用D8 ADVANCE X射线衍射仪(Bruker)检查固体样品。衍射仪配备有LynxEye检测器。在XRPD分析中，以0.02°2θ的步长从3到40°2θ扫描样品。管电压和电流分别为40KV和40mA。
偏振光显微镜(PLM)－使用偏振光显微镜ECLIPSE LV100POL(尼康，日本)进行PLM分析。
热重分析(TGA)－在Discovery TGA 55(TA Instruments，美国)上进行TGA。将样品放置在一个敞开的涂焦油铝盘中，自动称重，然后插入TGA炉中。样品以10℃/min的速度加热至最终温度。
差示扫描量热仪(DSC)－使用Discovery DSC 250(TA Instruments，美国)进行DSC分析。将称重的样品放入DSC针孔盘中，并准确记录重量。样品以10℃/min的速度加热至最终温度。
动态蒸汽吸附(DVS)－使用IGA Sorp(Hiden Isochema，英国)测定DVS。在步进模式下，在0至90％的全周期目标RH下测试样品。分析以10％RH的增量进行。
HPLC－进行高效液相色谱，如表14中总结。
表14－HPLC
结果
制备的晶体形式总结－7种形式被标识并定义为形式I、II、III、IVA、IV、V和VI。所有已发现形式的XRPD图案如图1所示，制备方法如表15所示。形式I是用低纯度游离酸(95.8％)制备的，并用更纯的物质(99.1％)重复制备。在制备的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐中，形式I、II、III、IVA、V和VI被标识为水合物或溶剂化物。形式IV被标识为无水化合物。
表15－制备的晶体形式总结
| 形式 | 定义 | 安捷伦1260系列 |
| I | 溶剂化物/水合物 | MeOH/THF/W/EtOH/EA中反应结晶 |
| II | 溶剂化物/水合物 | MeOH/THF/W/EtOH/EA中反应结晶 |
| III | 水合物 | IPAC/W/EtOH系统中浆料结晶 |
| IVA | 溶剂化物/水合物 | THF/W/EtOH/EA中反应结晶 |
| IV | 无水化合物 | THF/W/EtOH/EA中反应结晶 |
| V | 水合物 | ACN-W系统中浆料结晶 |
| VI | 水合物/溶剂化物 | 丙酮-W系统中浆料结晶 |
形式I的表征－形式I通过PLM(图2A)和XRPD(图4)显示出具有良好结晶度的不规则晶体。图2B中的TGA显示出在室温RT至130℃之间存在约0.9％的失重。通过DSC，在84℃和147℃处观察到两个吸热峰，这可能分别是由于溶剂蒸发和熔化导致的。DVS分析(图3)表明，形式I从0％到80％RH(23％、0-90％RH)吸收了约15.3％的水分，因此形式I具有高吸湿性。如图4中描绘的XRPD所示，在DVS测试后，结晶度降低。表16列出了形式I的XRPD的2θ峰。
表16－形式I的XRPD 2-θ峰
| 2-θ(°) | 强度(％) | 强度(计数) | d值(埃) |
| 4.349 | 58.5 | 553 | 20.30002 |
| 6.102 | 45.4 | 429 | 14.47202 |
| 8.101 | 34.3 | 324 | 10.90511 |
| 8.585 | 83.6 | 790 | 10.29122 |
| 9.042 | 47.1 | 445 | 9.77206 |
| 10.1 | 47.2 | 446 | 8.75065 |
| 11.301 | 30.4 | 287 | 7.82377 |
| 12.154 | 50.3 | 475 | 7.27613 |
| 15.218 | 44.2 | 418 | 5.81754 |
| 16.245 | 69.7 | 659 | 5.45183 |
| 17.283 | 46 | 435 | 5.12667 |
| 18.21 | 100 | 945 | 4.86783 |
| 18.905 | 79.2 | 748 | 4.69035 |
| 19.313 | 45.3 | 428 | 4.59222 |
| 19.881 | 51.5 | 487 | 4.46219 |
| 20.772 | 88.4 | 835 | 4.27287 |
| 21.618 | 72.3 | 683 | 4.1074 |
| 22.105 | 37.8 | 357 | 4.01817 |
| 23.035 | 40.2 | 380 | 3.85784 |
| 23.78 | 31.2 | 295 | 3.73876 |
| 24.231 | 32.1 | 303 | 3.6702 |
| 25.197 | 29.6 | 280 | 3.53162 |
| 25.505 | 33.1 | 313 | 3.48959 |
| 26.085 | 28.6 | 270 | 3.41334 |
| 27.109 | 27.4 | 259 | 3.28671 |
| 29.512 | 23 | 217 | 3.02433 |
| 32.646 | 18.7 | 177 | 2.74076 |
形式II的表征－形式II通过PLM(图5A)和XRPD(图6)显示出具有低结晶度的不规则形态。图5B中的TGA显示出RT至130℃之间2％的失重。通过DSC，在136℃处观察到吸热峰，这可能是由于形式II的熔化导致的。根据1H-NMR，游离酸与葡甲胺的比率计算为1比2.7。表17列出了形式II的XRPD的2θ峰。
表17－形式II的XRPD 2-θ峰
| 2-θ(°) | 强度(％) | 强度(计数) | d值(埃) |
| 3.825 | 100 | 701 | 23.07993 |
| 7.319 | 42.2 | 296 | 12.06916 |
| 8.257 | 50.1 | 351 | 10.69896 |
| 8.831 | 44.8 | 314 | 10.00553 |
| 13.715 | 47.8 | 335 | 6.45141 |
| 15.152 | 60.5 | 424 | 5.84261 |
| 15.44 | 76 | 533 | 5.73442 |
| 15.928 | 73.6 | 516 | 5.55969 |
| 16.657 | 82.6 | 579 | 5.31809 |
| 17.703 | 68.8 | 482 | 5.00592 |
| 18.84 | 75.3 | 528 | 4.70647 |
| 19.997 | 84.9 | 595 | 4.43661 |
| 22.149 | 66 | 463 | 4.01028 |
| 23.862 | 46.8 | 328 | 3.726 |
形式III的表征－形式III显示出具有低结晶度的不规则晶体(图7A)。图7B中的TGA显示RT至130℃之间0.9％的失重。DSC图显示在113℃处存在一个小的吸热事件，然后在142℃处出现一个大的吸热峰。通过将形式III加热至130℃，获得形式IV(如下所述)。在1H-NMR光谱中，观察到葡甲胺CH3的化学位移，表明形成了盐。游离酸与葡甲胺的比率经计算为1比2.7。DVS(图8)显示出形式III从0％到80％RH(～22％，0-90％RH)吸收了约9.4％的水分。形式III具有吸湿性。通过图9中描绘的XRPD，在DVS之后，结晶度降低。表18列出了形式III的XRPD的2θ峰。
表18－形式III的XRPD 2-θ峰
| 2-θ(°) | 强度(％) | 强度(计数) | d值(埃) |
| 3.872 | 100 | 762 | 22.8035 |
| 4.263 | 54.1 | 412 | 20.70849 |
| 6.096 | 35.8 | 273 | 14.48602 |
| 7.451 | 38.3 | 292 | 11.85481 |
| 7.696 | 42.4 | 323 | 11.47835 |
| 8.72 | 60.5 | 461 | 10.13228 |
| 10.366 | 32.5 | 248 | 8.52722 |
| 11.308 | 36.2 | 276 | 7.81859 |
| 11.489 | 34.8 | 265 | 7.69607 |
| 11.548 | 32.5 | 248 | 7.65682 |
| 12.518 | 33.7 | 257 | 7.06555 |
| 13.943 | 37.9 | 289 | 6.34652 |
| 14.697 | 44.5 | 339 | 6.02231 |
| 15.195 | 52.4 | 399 | 5.82638 |
| 15.947 | 64.2 | 489 | 5.55313 |
| 17.691 | 67.2 | 512 | 5.00928 |
| 18.04 | 63.6 | 485 | 4.91319 |
| 18.833 | 63.9 | 487 | 4.70816 |
| 20.179 | 61.4 | 468 | 4.39698 |
| 21.716 | 42 | 320 | 4.08911 |
| 22.959 | 49.2 | 375 | 3.8706 |
| 25.795 | 23.9 | 182 | 3.451 |
形式IV的表征－形式IV通过PLM(图10A)和XRPD(12)显示出具有高结晶度的不规则晶体。图10B中的TGA在130℃之前没有显示出明显的失重。DSC图显示出143.3℃处的吸热峰，这是由于形式IV的熔化所导致。葡甲胺CH3的显著化学位移证实了盐的形成，并且游离酸与葡甲胺的比率经计算为1：3。图11中的DVS结果表明，形式IV从0％到80％RH(～15.4％，0-90％RH)吸收了约9.1％的水分。形式IV具有吸湿性。通过图12中描绘的XRPD，在DVS之后，结晶度降低。表19列出了形式IV的XRPD的2θ峰。
表19－形式IV的XRPD 2-θ峰
| 2-θ(°) | 强度(％) | 强度(计数) | d值(埃) |
| 4.16 | 98.4 | 539 | 21.22539 |
| 4.635 | 54.4 | 298 | 19.05055 |
| 7.936 | 56.8 | 311 | 11.1314 |
| 9.073 | 59.7 | 327 | 9.73937 |
| 10.445 | 40.9 | 224 | 8.46262 |
| 13.303 | 43.4 | 238 | 6.65042 |
| 14.489 | 61.5 | 337 | 6.10863 |
| 15.798 | 82.3 | 451 | 5.60505 |
| 16.767 | 58.8 | 322 | 5.28331 |
| 17.292 | 100 | 548 | 5.12407 |
| 19.474 | 96.5 | 529 | 4.5547 |
| 19.603 | 91.4 | 501 | 4.52486 |
| 20.15 | 83.9 | 460 | 4.4034 |
| 27.685 | 37.2 | 204 | 3.21958 |
形式IVA的表征－表20列出了形式IVA的XRPD的2θ峰。
表20－形式IVA的XRPD 2-θ峰
形式V的表征－形式V通过PLM(图13A)和XRPD(图15)显示出具有高结晶度的不规则晶体。图13B中的TGA显示在RT至130℃之间存在1.2％的失重。DSC结果显示在115℃和143℃处有两个吸热峰。通过NMR，未检测到形式V的残留溶剂，通过将形式V加热至130℃，获得形式IV。葡甲胺CH3在1H-NMR中表现出化学位移，表明形成了盐。游离酸与葡甲胺的比例经计算为1:3。DVS(图14)显示形式V从0％到80％RH(～14.5％，0-90％RH)吸收了约6.8％的水分。形式V具有吸湿性。通过图15中所描绘的XRPD，显示在DVS之后，晶体形式保持不变，并且结晶度略微增加。表21列出了形式V的XRPD的2θ峰。
表21－形式V的XRPD 2-θ峰
形式VI的表征－形式VI通过PLM(图16A)和XRPD(图18)显示出具有低结晶度的不规则晶体。图16B中的TGA显示在130℃之前存在1％的失重。DSC图显示在110℃和142℃处有两个吸热峰。加热至130℃后，形式VI转化为形式IV。葡甲胺CH3表现出化学位移，表明盐的形成。根据NMR，游离酸与葡甲胺的比例经计算为1:2.7。图17中的DVS显示形式VI从0％到80％RH(～18.2％，0-90％RH)吸收了约8.2％的水分。形式VI具有吸湿性。通过图18中所描绘的XRPD，在DVS之后，结晶度降低。表22列出了形式VI的XRPD的2θ峰。
表22－形式VI的XRPD2-θ峰
| 2-θ(°) | 强度(％) | 强度(计数) | d值(埃) |
| 3.862 | 93.9 | 278 | 22.85848 |
| 8.476 | 65.2 | 193 | 10.42374 |
| 8.613 | 61.1 | 181 | 10.25788 |
| 8.692 | 59.1 | 175 | 10.16508 |
| 11.292 | 45.9 | 136 | 7.82986 |
| 12.719 | 43.6 | 129 | 6.95452 |
| 13.86 | 48.6 | 144 | 6.38427 |
| 14.499 | 52 | 154 | 6.10409 |
| 15.137 | 65.5 | 194 | 5.84827 |
| 15.947 | 89.5 | 265 | 5.55311 |
| 17.608 | 97 | 287 | 5.03288 |
| 17.693 | 92.2 | 273 | 5.00891 |
| 18.814 | 100 | 296 | 4.71296 |
| 20.046 | 99.3 | 294 | 4.42587 |
| 20.694 | 85.8 | 254 | 4.28872 |
| 22.993 | 79.1 | 234 | 3.86494 |
| 35.07 | 30.4 | 90 | 2.5567 |
| 36.116 | 28.4 | 84 | 2.48503 |
| 36.751 | 26.7 | 79 | 2.44351 |
固态稳定性－在60℃下，进行形式II、III、IV、V和VI的固态稳定性研究长达7天。在0天和7天时，通过XRPD(图19)和HPLC(表23)对样品进行分析。在所有形式中，形式IV显示出最高的纯度，并且被发现是在60℃下7天时是最稳定的形式。其他形式在60℃下储存一周后显示出轻微的降解。在60℃下储存一周后，对于形式II、III和VI，获得无定形形式。形式IV和形式V的晶体形式保持不变。
表23－通过HPLC测量的稳定性测试
与(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的钠盐相比，(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐测试出具备12个月的稳定性。如图20所示，在整个12个月的测试期间，该葡甲胺盐化合物的纯度几乎没有变化。另一方面，钠盐的纯度急剧下降，并且在3个月内纯度降至95％以下。通过HPLC(HPLC条件总结于表24)，还研究了(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的葡甲胺盐的形式IV的12个月稳定性。如表25所示，葡甲胺盐的形式IV在12个月内几乎没有变化。
表24－用于12个月稳定性测试的HPLC条件
表25－用于12个月稳定性测试的HPLC结果
还研究了形式IV在40℃/75％RH下的固态稳定性。3天后，通过XRPD对样品进行分析。图21中的XRPD结果表明，形式IV可以从形式V转化。对形式III、V和VI进行了热处理研究。样品以5℃/分钟的升温速率加热至130℃，然后通过XRPD进行分析(图22)。形式III、V和VI在加热时转化为形式IV。
尽管为了清楚理解的目的，通过说明和实施例的方式对上述发明进行了一些详细的描述，但是对于本领域普通技术人员来说，显而易见的是，根据本发明的教导，某些改变和修改可以在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下作出。
因此，前面仅描述了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种布置，尽管未在本文中明确描述或示出，但这些布置体现了本发明的原理并且包括在其精神和范围内。此外，本文中引用的所有示例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人为促进本领域发展而贡献的概念，并且不应被解释为不限于此类具体引用的示例和条件。此外，本文中列举本发明的原理、方面和实施例及其具体示例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能等同物。此外，此类等同物旨在包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即，无论结构如何，开发的执行相同功能的任何元件。此外，本文所公开的任何内容均无意献给公众，无论此类公开是否在权利要求中明确叙述。
因此，本发明的范围并不旨在限于此处所示出和描述的示例性实施例。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。在权利要求中，35USC§112(f)或35USC§112(6)被明确定义为仅当在权利要求的限定开头引用确切的短语“用于……的装置”或确切的短语“用于……的步骤”时才在权利要求中被援引以用于限定；如果在权利要求的限定中未使用此类确切短语，则不援引35USC§112(f)或35USC§112(6)。
Claims (94)
1.式I化合物的结晶固体葡甲胺盐：
2.根据权利要求1所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
4.式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式I：
5.根据权利要求4所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
6.根据权利要求4至5中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约4.3°2θ、约6.1°2θ、约8.1°2θ、约8.6°2θ、约9.0°2θ、约10.1°2θ、约11.3°2θ、约12.2°2θ、约15.2°2θ、约16.2°2θ、约17.3°2θ、约18.2°2θ、约18.9°2θ、约19.3°2θ、约19.8°2θ、约20.7°2θ、约21.6°2θ、约22.1°2θ、约23.0°2θ、约24.2°2θ、约25.2°2θ、约25.5°2θ、约26.1°2θ、约27.1°2θ、约29.5°2θ、或约3.2.6°2θ。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式I的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的0.9％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式I在84℃表现出第一吸热，在约147℃表现出第二吸热。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
10.式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式II：
11.根据权利要求10所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约3.8°2θ、约7.3°2θ、约8.3°2θ、约8.8°2θ、约13.7°2θ、约15.2°2θ、约15.4°2θ、约16.6°2θ、约17.7°2θ、约18.8°2θ、约20.0°2θ、约22.1°2θ、或约23.9°2θ。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式II的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的2.0％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式II在约136℃表现出吸热。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
16.式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式III：
17.根据权利要求16所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
18.根据权利要求16至17中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约3.9°2θ、约4.3°2θ、约6.1°2θ、约7.5°2θ、约7.7°2θ、约8.7°2θ、约10.4°2θ、约11.3°2θ、约11.5°2θ、约12.5°2θ、约13.9°2θ、约14.7°2θ、约15.2°2θ、约15.9°2θ、约17.7°2θ、约18.0°2θ、约18.8°2θ、约20.2°2θ、约21.7°2θ、约23.0°2θ、或约25.8°2θ。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式III的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的0.9％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式III在约113℃表现出第一吸热，在约142℃表现出第二吸热。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
22.式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IVa：
23.根据权利要求22所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
24.根据权利要求22至23中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约3.8°2θ、约4.2°2θ、约6.1°2θ、约7.4°2θ、约8.6°2θ、约10.3°2θ、约10.9°2θ、约12.7°2θ、约13.7°2θ、约14.4°2θ、约15.3°2θ、约15.7°2θ、约16.5°2θ、约17.0°2θ、约17.9°2θ、约18.5°2θ、约19.5°2θ、约20.7°2θ、约22.2°2θ、约22.5°2θ、约23.4°2θ、约24.8°2θ、或约28.2°2θ。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IVa的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的3.5％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IVa在约131℃表现出第一吸热，在约139℃表现出第二吸热。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
28.式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IV：
29.根据权利要求28所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
30.根据权利要求28至29中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约4.2°2θ、约4.6°2θ、约7.9°2θ、约9.1°2θ、约10.4°2θ、约13.3°2θ、约14.5°2θ、约15.8°2θ、约16.8°2θ、约17.3°2θ、约19.5°2θ、约19.6°2θ、约20.2°2θ、或约27.7°2θ。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IV的特征在于通过热重分析(TGA)约130℃处的单个失重步骤。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式IV在约130℃表现出第一吸热，在约143.3℃表现出第二吸热。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
34.式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式V：
35.根据权利要求34所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
36.根据权利要求34至35中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约4.2°2θ、约5.4°2θ、约7.3°2θ、约9.1°2θ、约12.2°2θ、约12.4°2θ、约13.4°2θ、约14.5°2θ、约16.1°2θ、约17.5°2θ、约18.1°2θ、约18.8°2θ、约19.6°2θ、约20.4°2θ、约21.2°2θ、约22.3°2θ、约23.0°2θ、约27.6°2θ、或约29.2°2θ。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式V的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的1.2％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式V在约115℃表现出第一吸热，在约143℃表现出第二吸热。
39.根据权利要求34至38中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
40.式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式VI：
41.根据权利要求40所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中。
42.根据权利要求40至41中任一项所述的结晶固体，具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约3.9°2θ、约8.5°2θ、约8.6°2θ、约8.7°2θ、约11.3°2θ、约12.7°2θ、约13.9°2θ、约14.5°2θ、约15.1°2θ、约15.9°2θ、约17.6°2θ、约17.7°2θ、约18.8°2θ、约20.0°2θ、约20.7°2θ、约23.0°2θ、约35.1°2θ、约36.1°2θ、或约36.8°2θ。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的结晶固体，其中所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式VI的特征在于在室温至130℃之间通过热重分析(TGA)的1.0％失重步骤和约130℃处的第二失重步骤。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式VI在约110℃表现出第一吸热，在约142℃表现出第二吸热。
45.根据权利要求28至30中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在2℃至8℃的温度下稳定12个月或更长时间。
46.一种制备根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐化合物的方法，所述方法包括：
生成包含(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的葡甲胺盐的澄清溶液；
使等分试样的所述澄清溶液与种子组合物和溶剂组合物接触，以生成第一悬浮液；
使所述第一悬浮液与第二等分试样的所述澄清溶液和溶剂组合物接触，以生成浆料组合物；和
从所述浆料组合物过滤(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述方法包括：
使葡甲胺与(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸在第一溶剂组合物中接触，以生成包含溶解的(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸葡甲胺盐的第一溶液；
使所述第一组合物与第二溶剂组合物接触，以生成澄清溶液；
使第一等分试样的所述澄清溶液与第三溶剂组合物和种子组合物接触，以生成第一悬浮液；
使所述第一悬浮液与第四溶剂组合物接触，以生成第二悬浮液；
使所述第二悬浮液与第五溶剂组合物接触，以生成第三悬浮液；
使第二等分试样的所述澄清溶液与第六溶剂组合物和所述第三悬浮液接触，以生成浆料前体组合物；
使所述浆料前体组合物与第七溶剂组合物接触，以生成浆料组合物；和
从所述浆料组合物过滤(R)-5-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基-4-(3-(4-(4-((4-((1-(苯硫基)-4-(4-((膦酰氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的结晶固体葡甲胺盐。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述第一溶剂组合物包括两种或更多种极性溶剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述第一溶剂组合物包括极性非质子溶剂和极性质子溶剂。
50.根据权利要求48至49中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂组合物包括四氢呋喃和水。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述第一溶剂组合物包括约9/1v/v的四氢呋喃和水。
52.根据权利要求47至51中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂组合物包括极性溶剂。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述第二溶剂组合物包含极性质子溶剂。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述第二溶剂组合物包括乙醇。
55.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂组合物包括极性非质子溶剂。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述第二溶剂组合物包括乙酸乙酯。
57.根据权利要求47至56中任一项所述的方法，其中使所述第一组合物与第二溶剂组合物接触包括使所述第一组合物与极性质子溶剂接触，然后与极性非质子溶剂接触。
58.根据权利要求57所述的方法，其中使所述第一组合物与第二溶剂组合物接触包括使所述第一组合物与乙醇接触，然后与乙酸乙酯接触。
59.根据权利要求47至58中任一项所述的方法，其中所述第一等分试样包括约5体积％至约15体积％的所述澄清溶液。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述第一等分试样包括约10重量％的所述澄清溶液。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述种子组合物包括约0.9wt％。
62.根据权利要求59所述的方法，其中所述第一等分试样包括约7.5wt％至约10wt％。
63.根据权利要求47至62中任一项所述的方法，其中所述第四溶剂组合物包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述第四溶剂组合物包括乙醇和乙酸乙酯。
65.根据权利要求63所述的方法，其中使所述第一悬浮液与第四溶剂组合物接触包括使所述第一悬浮液与混合溶剂组合物接触，然后与极性非质子溶剂接触。
66.根据权利要求65所述的方法，其中使所述第一悬浮液与第四溶剂组合物接触包括使所述第一悬浮液与乙醇和乙酸乙酯混合溶剂组合物接触，然后与乙酸乙酯接触。
67.根据权利要求47至66中任一项所述的方法，其中所述第五溶剂组合物包括3种或更多种溶剂。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述第五溶剂组合物包括四氢呋喃、水、乙醇和乙酸乙酯。
69.根据权利要求47至68中任一项所述的方法，其中所述第六溶剂组合物包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述第六溶剂组合物包括乙醇和乙酸乙酯。
71.根据权利要求47至70中任一项所述的方法，其中所述第七溶剂组合物包括极性非质子溶剂。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括乙酸乙酯。
73.一种组合物，包括：
根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐；和
药学上可接受的赋形剂。
74.根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在治疗受试者中的用途。
75.根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在治疗年龄相关性黄斑变性中的用途。
76.根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在治疗糖尿病性黄斑水肿中的用途。
77.根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在治疗糖尿病性视网膜病变中的用途。
78.根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在治疗衰老相关病症中的用途。
79.根据权利要求78所述的用途，其中所述病症是骨关节炎。
80.根据权利要求78所述的用途，其中所述病症是肺部病症。
81.一种方法，包括向有此需要的受试者施用一定量的根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
82.一种用于治疗受试者眼科病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
83.一种用于治疗受试者年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
84.一种用于治疗受试者糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
85.一种用于治疗受试者糖尿病性视网膜病变的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
86.一种用于治疗受试者衰老相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述病症是骨关节炎。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述病症是肺部病症。
89.根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在制备用于治疗受试者的药物中的用途。
90.根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在制备用于治疗受试者的年龄相关性黄斑变性的药物中的用途。
91.根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在制备用于治疗受试者的糖尿病性黄斑水肿的药物中的用途。
92.根据权利要求1至45中任一项所述的结晶固体葡甲胺盐在制备用于治疗受试者的衰老相关病症的药物中的用途。
93.根据权利要求92所述的用途，其中所述病症是骨关节炎。
94.根据权利要求92所述的用途，其中所述病症是肺部病症。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| PCT/CN2020/127666 WO2022099431A1 (en) | 2020-11-10 | 2020-11-10 | Crystalline solid meglumine salt inhibitor of bcl and methods of making and using same |
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