TW202337444A - 解旋酶引子酶抑制劑的固體結晶形式及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了可用作解旋酶引子酶抑制劑之化合物的固體結晶形式、其組成物、其製造方法以及使用其治療單純皰疹病毒(herpes simplex)感染和介導之疾病的方法。
Description
本發明提供了可用作解旋酶引子酶抑制劑的抗病毒化合物的固體結晶形式、其組成物、其製造方法以及使用其治療單純皰疹(herpes simplex)感染和介導的疾病的方法。
背景
病毒感染的大流行自古以來就困擾著人類，引起例如唇皰疹、生殖器皰疹的皮膚黏膜感染。疾病症狀經常干擾日常活動，偶爾地HSV感染是危及生命(腦炎)或視力損害疾病(角膜炎)的原因，尤其是在新生兒、老年人和免疫功能低下的患者群體，例如移植或癌症患者或患有遺傳性免疫不全症候群或疾病的患者。感染後，α皰疹病毒科以潛伏形式在宿主的神經元中持續存在，週期性地再活化並經常導致患者顯著的社會心理困擾。目前沒有治癒方法。
到目前為止，疫苗、介白素、干擾素、治療性蛋白質、抗體、免疫調節劑和具有特定或非特定作用模式的小分子藥物缺乏效力或所需的安全性曲線，無法取代核苷藥物阿昔洛韋(acyclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)和泛昔洛韋(famciclovir)作為第一線治療選擇。
已知的胺基噻唑類(比如普瑞利韋(pritelivir)、HN0037)是當今開發中最有效的藥物。這些抗病毒劑藉由抑制皰疹病毒的解旋酶引子酶發揮作用，相較於核苷藥物，表現出低體外抗藥率及在動物模型中的優越療效，但是，開發受到脫靶碳酸酐酶活性、神經元組織和大腦滲透減少以及不尋常的藥物動力學曲線的阻礙。
皰疹病毒是神經營養病毒，這意味著它們在感染後進入並定居在神經元組織中，導致皰疹病毒以潛伏形式終生持續存在於宿主的神經元中，並導致永久性神經元暴露。此類潛伏形式皰疹病毒的永久性神經元暴露是反覆週期性再活化皰疹感染的終身風險的原因，通常會給患者帶來嚴重的社會心理困擾。此類神經元皰疹病毒暴露進一步引起皰疹病毒腦炎(或單純皰疹腦炎；HSE)，這被認為是由HSV-1重新活化後從面部周圍部位或神經元組織沿著神經軸突到達大腦傳播皰疹病毒所引起的。病毒潛伏在三叉腦神經節或神經元組織中，並進入大腦並引起HSE。因此，重要的是提供高度活性的抗病毒藥物，以允許治療和消除神經元組織和神經中的(休眠)皰疹病毒，藉其避免皰疹感染的復發和再活化或甚至像HSE的嚴重後果。已知的抗病毒藥物，比如已知的胺基噻唑類，其效力不足以進入神經元組織或跨越血腦屏障進入腦部，不能提供有效和根治性治療皰疹病毒的潛伏或休眠形式或甚至HSE。
本專利申請案揭示了具有更適宜藥物動力學和安定性曲線的抗病毒胺基噻唑化合物的新穎固體結晶形式(比如由於改良的溶解度和生體可用率而允許抗病毒藥物化合物更高程度地進入神經元組織和進入大腦)。此外，抗病毒胺基噻唑化合物的新穎固體結晶形式的特徵在於改良的化合物安定性和改良的生體可用率，使其更適用於藥物開發和用作藥品。
先前技術
來自先前技術的具通式(
A)的胺基噻唑類
用作抗病毒化合物是已知的。
特別地，WO2003/007946和WO2001/047904揭示此類胺基噻唑類(
A)，其中X係磺醯胺部分。兩份文件都描述了具以下結構的化合物
其可藉由WO2003/007946的實例8所述方法製備和WO2001/047904的實例87所述方法製備，呈黃色固體形式，熔點為184℃。
WO2017/174640描述具式(
A)的噻唑基醯胺，其中X係磺亞胺、亞磺脒、亞碸亞胺或亞碸脒。
WO2019/068817描述根據WO2017/174640的化合物的鏡像異構物。
WO2020/109389描述根據WO2017/174640和WO2019/068817的胺基噻唑化合物與溶瘤病毒用於組合療法以治療癌症的新用途。
國際申請案WO2022/090409描述根據WO2017/174640和WO2019/068817的化合物的氘化類似物。
Gege等人所發表的非專利文獻出版品“A helicase-primase drug candidate with sufficient target tissue exposure affects latent neural herpes simplex virus infections”;
Sci. Transl. Med.2021;13:eabf8668描述了上述先前技術所述的各種抗病毒解旋酶引子酶抑制劑化合物的實驗測試結果。
在所有這些專利申請案中，皆未描述或提及如本案所定義的根據式(
A)的固體結晶形式。
特別是，該等文件沒有明定任何特定的鹽或固體形式。
若干特性可藉由結晶或鹽的形成而改變，例如溶解度、溶解速率、生體可用率、吸濕性、風味、顯影性和物理/化學安定性。
鑑於大量藥學上可接受的相對離子的可用性以及藥學上可接受的相對離子的本質與對應鹽的最終特性之間缺乏關聯性，鹽的選擇過程很困難，其結果在事前是不可預測的。
有需要提供具有經改良之物理化學和藥學特性的根據式(
A)的抗病毒化合物的結晶(鹽)形式，而不負面地影響該活性化合物的其他重要參數，例如吸濕性或生體可用率，最終目標是獲得在該根據式(
A)的化合物的製造、處理、儲存和藥學特性的改良。
概要
本發明關於具式(
I)的抗病毒解旋酶引子酶抑制劑化合物的新穎固體形式：
其中X選自
和
；
Y選自CH
3和CD
3；
或其藥學上可接受之鹽、共晶、水合物或溶劑合物。
舉例來說，這些新穎形式可用於治療患有單純皰疹介導的疾病的人類患者。本揭示的新穎固體形式可用於製備用於治療單純皰疹病毒感染和疾病的醫藥品。本揭示的新穎固體形式可用作解旋酶引子酶抑制劑。
在一些實施方式中，本揭示係指涉具以下化學結構的游離鹼化合物的新穎固體形式
。
在一些實施方式中，本揭示係指涉具以下化學結構的HCl鹽的新穎固體形式
。
在一些實施方式中，本揭示係指涉具以下化學結構的游離鹼化合物的新穎氘化固體形式
。
在一些實施方式中，本揭示係指涉具以下化學結構的HCl鹽的新穎固體形式
。
在一些實施方式中，本揭示係指涉具以下化學結構的萘二磺酸鹽的新穎固體形式
。
在一些實施方式中，本揭示係指涉具以下化學結構的新穎固體形式
。
在一些實施方式中，本揭示係指涉具以下化學結構的新穎固體形式
。
在一些實施方式中，本揭示係指涉製備這些新穎固體形式的方法。
詳細說明
在以下說明中，闡述了某些特定細節以提供對本揭示的各種實施方式的透徹理解。然而，本領域技術人員將理解，可在沒有這些細節的情況下實施本揭示。以下幾個實施方式的說明是以理解本揭示被視為是所主張標的之舉例，並不意圖將隨附申請專利範圍限制於例示的特定實施方式。本揭示通篇使用的標題僅為方便起見而提供，不應被解讀成以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下例示的實施方式可與在任何其他標題下例示的實施方式組合。
定義
除非上下文另有要求，否則本說明書通篇和申請專利範圍，用語「包含(comprise)」及其變化型，例如「包含(comprises)」和「包含(comprising)」應以開放式的、包容式的意義解讀，即「包括，但不限於」。
本說明書通篇提及「一個實施方式(one embodiment)」或「一實施方式(an embodiment)」意指連同該實施方式說明的特定特徵、結構或特性被包括在本揭示的至少一個實施方式中。因此，本說明書通篇各處出現的詞語「在一個實施方式中」或「在一實施方式中」不一定都指相同的實施方式。
而且，可在一個或多個實施方式中以任何適宜的方式組合特定特徵、結構或特性。
在本說明書通篇提及「結晶形式」的實施方式包括本案揭示的式(
I)的結晶、鹽、共晶、水合物及/或溶劑合物。
在本揭示的意義上，「氘化」、「經氘標記」、「經氘取代」或「氘化的」意指式(
I)化合物的一個或多個氫原子被置換成氘(
2H，用「D」表示)。
在一些式(
I)化合物中，殘基Y代表CD
3。令人驚奇地發現，此類氘化胺基噻唑化合物表現出增加的代謝抗性，因此，相較於個別的未氘化化合物，當施予哺乳動物比如人類時，可用於增加式(
I)化合物的半衰期。參閱，舉例來說，Foster in
Trends Pharmacol. Sci.1984:5;524。此類氘化胺基噻唑化合物係藉由本領域熟知的方式合成，舉例來說，藉由採用一個或多個氫已被氘置換的起始材料(詳見實驗部分)。
本揭示的經氘標記或取代的治療化合物令人驚訝地證明具有經改良之與吸收、分佈、代謝和排泄(ADME)相關的DMPK (藥物代謝和藥物動力學)特性。事實證明，用氘取代可提供某些治療優勢，這些優勢來自於更高的代謝安定性，舉例來說，增加的體內半衰期、減少的劑量需求及/或治療指數的改善。
氘的濃度可藉由同位素富集因數來定義。在本揭示的化合物中，未明確指定為特定同位素的任何原子意指表示該原子的任何安定或放射性同位素。除另有說明外，當一位置被明確指定為「H」或「氫」時，該位置被理解為在其天然富集度同位素組成中具有氫(約99.98%氫)。因此，在本揭示的化合物中，任何明確指定為氘(D)的原子意指代表同位素純度至少為50%、較佳同位素純度至少為95%、更佳同位素純度為至少99%的氘。
氘併入的百分比可以藉由使用許多常規方法的定量分析獲得，例如質譜(峰面積)或藉由量化化合物中與來自內部標準或其他非氘化
1H信號相比的特定氘化位點的剩餘殘留
1H-NMR信號。
將認知到，取決於合成時使用的化學材料的來源，在合成的化合物中會發生天然同位素富集度的某些差異。因此，本發明化合物的非氘化類似物的製備將固有地含有少量的氘化類同位素分子(isotopologues)。儘管有此差異，但與本發明化合物的安定同位素取代程度相比，天然富集的安定氫和碳同位素的濃度很小且無關緊要。參閱例如
Comp. Biochem. Physiol.1998;119A:725。
通常由氫佔據的特定位置的術語「同位素富集因數」是指該位置的氘富集度與該位置的氘天然富集度之間的比例。例如，為3500之同位素富集因數意指特定位置的氘量是氘天然富集度的3500倍，或者52.5%化合物在特定位置具有氘(即給定位置併有52.5%氘)。地球海洋中的氘的富集度約為6500個氫原子中的一個原子(約百萬分之154 (ppm))。因此，氘約佔地球海洋中所有天然存在的氫原子的百分之0.015 (按重量計為百分之0.030)；從一種天然水到另一種天然水，富集度略有變化。
本揭示的氘化化合物較佳係特徵在於至少為6300之同位素富集因數或至少95%之氘化度。更佳至少為6500之同位素富集因數或至少98%之氘化度。
本案給定的任何式或結構也意圖表示額外包含經同位素標記的原子的化合物。可併入本揭示的化合物的額外同位素的例子包括氫的另外的同位素，以及碳、氮、氧和氟的同位素，例如但不限於
3H (氚)、
11C、
13C、
14C、
15N、
18F和
35S。本揭示更包含各種經同位素標記的化合物，其中放射性同位素例如
3H、
13C和
14C被併入。此類經同位素標記的化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術，例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈試驗或患者的放射性治療。本揭示的經同位素標記的化合物及其前驅藥一般可藉由實施方式中或實例中揭示的流程和下文所述製備藉由用容易取得的經同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。
「藥學上可接受的賦形劑」包括但不限於已被美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)或其他國家對應機構批准用於人類或家畜的任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、安定劑、等張劑、溶劑及/或乳化劑，或上述一項或多項的組合。
「藥學組成物」是指本揭示化合物(比如式(
I)化合物)和本領域普遍接受的用於將生物活性化合物遞送至哺乳動物比如人類的介質(投藥形式)的調配物。此類介質包括所有藥學上可接受的賦形劑。
術語「有效量」意指包括化合物之量，在投予該化合物之該量時足以預防感染或病症、疾病或病況的一個或多個症狀的發展或在某種程度上減輕感染或病症、疾病或病況的一個或多個症狀。術語「有效量」亦指研究人員、獸醫、醫師、或臨床醫師所尋求的足以引起細胞、組織、系統、動物或人類的生物學或醫學反應的化合物之量。
「預防(Prevention)」或「預防(preventing)」或「預防(prophylaxis)」意指對感染、疾病或病況的任何治療，致使該疾病或病況的臨床症狀不發展。
在一些實施方式中，可將化合物施予處於風險中或具有感染、疾病或病況的家族史的個體(包括人類)。
疾病的「治療(Treating)」和「治療(treatment)」包括以下：
(1)預防或降低疾病發展的風險，即，使可能接觸或易患疾病但尚未經歷或顯示疾病症狀的個體不出現疾病的臨床症狀，
(2)抑制疾病，即，阻止或減少疾病的發展或其臨床症狀，
(3)緩解(治癒)疾病，即，致疾病或其臨床症狀消退，以及
(4)改善或減輕疾病引起的症狀或損傷。
術語「個體」或「患者」是指已經或將成為治療、觀察或實驗對象的動物，例如哺乳動物(包括人類)。本案所述的方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施方式中，個體是哺乳動物(或患者)。在一些實施方式中，個體(或患者)是人類、家畜動物(例如狗和貓)、農場動物(例如牛、馬、綿羊、山羊和豬)及/或實驗室動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔子、狗和猴子)。在一些實施方式中，個體(或患者)是人類。「對其有需求的人類(或患者)」是指可能患有或懷疑患有感染或疾病或病況的人類可能會從某種治療中受益；舉例來說，根據本申請案藉由本案揭示的化合物治療。
本案中提及「約」值或參數本身包括(並描述)指涉該值或參數的實施方式。舉例來說，提及「約x」的說明包括「x」的說明。再者，單數形式「一(a)」和「該(the)」包括複數指涉物，除非上下文另有明確規定。因此，比如，提及「化合物」包括複數種此類化合物，提及「試驗」包括提及一種或多種試驗及本領域技術人員已知的等效物。
「藥學上可接受的」或「生理學上可接受的」是指可用於製備適合獸醫或人藥用途的藥學組成物的化合物、鹽、組成物、劑型和其他材料。
當提及例如XRPD圖形、DSC熱分析圖或TGA熱分析圖時，術語「實質上如所示」包括不一定與本案所繪示者完全相同，但在本領域中具通常知識者考慮時，屬於實驗誤差或偏差的範圍以內的圖形、熱分析圖或光譜。
術語「藥學上可接受的鹽類」是指由藥學上可接受的無毒鹼或酸，包括無機鹼或酸和有機鹼或酸製備的鹽。在本揭示的化合物含有一個或多個酸性或鹼性基團的情況下，本揭示亦包含其對應藥學或毒理學上可接受的鹽，特別是其藥學上可利用的鹽。因此，含有酸性基團的本揭示化合物可存在於該等基團上並可根據本揭示例如作為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽使用。此類鹽的更精確例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與胺或有機胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸的鹽。含有一個或多個鹼性基團，即可被質子化的基團的本揭示化合物可根據本揭示以其與無機酸或有機酸的加成鹽的形式存在和使用。適宜酸的例子包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、延胡索酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸及本領域技術人員已知的其他酸。假使本揭示化合物在分子中同時含有酸性和鹼性基團，則本揭示除了提到的鹽形式外還包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。
可藉由本領域技術人員已知的常規方法，舉例來說，藉由使該等與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中接觸，或藉由與其他鹽陰離子交換或陽離子交換來獲得相應的鹽。本揭示亦包括了由於生理相容性低而不適合直接用於藥物，但可用作例如化學反應的中間物或用於製備藥學上可接受的鹽的中間物之本揭示化合物的所有鹽類。
一般來說，根據式(
I)的化合物的鹽的形成可藉由常規的結晶方法進行。較佳地，藉由使式(
I)化合物與水混溶性溶劑或溶劑混合物，並加入選定的酸或鹼以形成相應的鹽。藉由包含比如過濾、洗滌和乾燥的慣常方法單離所得結晶鹽。
此外，本揭示化合物可以溶劑合物的形式存在，例如包括作為溶劑合物之水或藥學上可接受的溶劑合物，例如醇，特別是乙醇的那些。「溶劑合物」是由溶劑和化合物相互作用形成的。當溶劑是水時，「溶劑合物」是「水合物」。應當理解，本揭示的鹽也可包括溶劑合物。
用於形成根據本案所界定之式(
I)的化合物的鹽及溶劑的適宜溶劑包括：乙腈、二氯甲烷(DCM)、醇，尤其是甲醇、乙醇、2-丙醇(異丙醇)、醛、酮，尤其是丙酮、醚，比如四氫呋喃(THF)或二噁烷、酯，比如乙酸乙酯，或烷，例如尤其是戊烷、己烷、庚烷或環己烷和水，以及該等之混合物。
在某些實施方式中，提供的是本案所述化合物或其藥學上可接受的鹽或混合物的光學異構物、消旋物或該等之其他混合物。假使需要，可藉由本領域熟知的方法，比如藉由液相層析法來分離異構物。在那些情況下，單一鏡像異構物或非對映異構物，即光學活性形式可藉由不對稱合成或藉由解析獲得。解析可例如藉由常規方法完成，例如在解析劑之存在下結晶，或層析，舉例來說，掌性高壓液相層析(HPLC)管柱或掌性超臨界流體層析(SFC)管柱。
「立體異構物」是指由以相同鍵鍵接的相同原子所製成但具有不同三維結構且不可互換的化合物。術語「鏡像異構物」意指本發明化合物的每個個別光學活性形式，其具有至少80%(即至少90%的一個鏡像異構物和至多10%的其他鏡像異構物)、較佳至少90%且更佳至少98%的光學純度或對映異構過量(藉由本領域標準方法測定)。
本案揭示的化合物及其藥學上可接受的鹽可包括不對稱中心，因此可產生的鏡像異構物、非對映異構物和其他立體異構形式，其可依照絕對立體化學定義為I-或(
S)-。本發明意指包括所有此類可能的異構物，以及該等的消旋和光學上純的形式。光學活性(+)和(-)或(
R)-和(
S)-異構物可使用掌性合成子或掌性試劑製備，或使用常規技術解析，舉例來說，層析和分級結晶法。用於製備/單離個別鏡像異構物的常規技術包括從適宜的光學上純的前驅物進行掌性合成或使用，舉例來說，HPLC或SFC由消旋物(或鹽或衍生物的消旋物)解析。
式(I) 化合物的固體形式
式(
I)化合物的固體形式，包括結晶形式和實質上純的形式，可提供生體可用率和安定性的優勢，適合用作藥學組成物中的活性成分。令人驚奇地，
IM-250 HCl 鹽，舉例來說，展現有利的物理特性，例如良好的物理和化學安定性、良好的水溶性和良好的生體可用率，同時不吸濕。藥學原料藥或活性成分的晶體結構的變化可能影響溶解速率(其可能影響生體可用率等)、可製造性(比如易於處理、始終如一地製備已知強度的藥量的能力)和藥學藥物產品或活性成分的安定性(比如熱安定性、保質期等)。此類變化可能影響不同劑量或遞送形式，例如溶液或固體口服劑型，包括錠劑和膠囊的藥學組成物的製備或調配。相較於其他形式例如非結晶或無晶質形式，特定的結晶形式可提供所需或適宜的吸濕性、粒度控制、溶解速率的改善、溶解度、純度、物理和化學安定性、可製造性、產率及/或製程控制。因此，式(
I)化合物的固體(結晶)形式可提供優勢，例如改善：化合物的製造過程、化合物的藥物產品形式的安定性或可儲存性、化合物的原料藥的安定性或可儲存性及/或化合物作為活性劑的生體可用率及/或安定性。
已發現使用某些溶劑及/或製程會製造出本案所述式(
I)化合物的不同固體形式，其可能展現一個或多個上述合意的特性。本案所述固體形式的製備方法和該等固體形式的定性係詳述於下。
在特定實施方式中，揭示了式(
I)化合物的新穎固體形式，例如結晶形式。
本發明特別關於以下實施方式：
在與任何以上或以下實施方式組合的較佳實施方式中，X選自
和
。
在與任何以上或以下實施方式組合的更佳實施方式中，X係
。
在與任何以上或以下實施方式組合的較佳實施方式中，Y選自CH
3和CD
3。
在與任何以上或以下實施方式組合的更佳實施方式中，Y係CH
3。
在與任何以上或以下實施方式組合的進一步較佳實施方式中，X選自
，同時Y係CH
3或CD
3。
在與任何以上或以下實施方式組合的進一步實施方式中，X選自
，同時Y係CH
3，並排除具有以下通式的化合物
。
與任何以上或以下實施方式組合的較佳實施方式關於式(
I)化合物的固體(結晶)形式，具有以下結構
，
或其藥學上可接受之鹽、共晶、水合物或溶劑合物。
與任何以上或以下實施方式組合的另一較佳實施方式關於式(
I)化合物的固體(結晶)形式，具有以下結構
，
或其藥學上可接受之鹽、共晶、水合物或溶劑合物。
與任何以上或以下實施方式組合的另一較佳實施方式關於式(
I)化合物的固體(結晶)形式，具有以下結構
，
或其藥學上可接受之共晶、水合物或溶劑合物。
與任何以上或以下實施方式組合的另一較佳實施方式關於式(
I)化合物的固體(結晶)形式，具有以下結構
，
或其藥學上可接受之共晶、水合物或溶劑合物，其較佳進一步的特徵在於具有197°C (±5°C)的熔點及/或為白色固體。
IM-250 游離鹼
本發明之一個實施方式關於式(
I)的固體(結晶)化合物，具有以下結構
，
其係呈游離鹼的形式。
IM-250 游離鹼形式I
在一些實施方式中，此類IM-250游離鹼形式以固體結晶形式
IM-250 游離鹼形式I存在，其具以下結構
，
其中此固體
IM-250 游離鹼形式I之特徵在於包含在9.2度、13.7度和18.7度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)(特徵峰)的X光粉末繞射圖形(XRPD)。
在一些實施方式中，
IM-250 游離鹼形式 I之特徵在於包含在9.2度、13.7度和18.7度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)以及在14.4度、24.0度和27.3度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)中的一、二或三者的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 游離鹼形式 I之特徵在於包含在9.2度、13.7度、14.4度、18.7度、24.0度和27.3度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 游離鹼形式I之特徵在於包含至少4個以下(特徵)峰的XRPD圖形：9.2度、13.7度、14.4度、18.7度、24.0度和27.3度2θ(±0.2度2θ)。
所有值均使用波長為1.54 Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施方式中，結晶
IM-250 游離鹼形式I具有顯示實質上如圖1所示的XRPD圖形之具最大強度的角度20-反射之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者或至少九者的XRPD圖形。
更佳地，此類固體游離鹼形式，
IM-250 游離鹼形式I ，展現實質上如圖1所示的X光粉末繞射(XRPD)圖形。
此外，此類
IM-250 游離鹼形式I可展現實質上如圖2所示的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖。
此外，此類
IM-250 游離鹼形式I可展現實質上如圖2所示的熱重分析(TGA)熱分析圖。
在結晶
IM-250 游離鹼形式I的一些實施方式中，以下(a)-(c)之至少一項、至少兩項或全部適用：(a)結晶
IM-250 游離鹼形式I具有實質上如圖1所示的XRPD圖形；(b)結晶
IM-250 游離鹼形式I具有實質上如圖2所示的DSC熱分析圖；(c)結晶
IM-250 游離鹼形式I具有實質上如圖2所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，結晶
IM-250 游離鹼形式I具有至少一個、至少兩個或至少三個以下特性：
(a)實質上如圖1所示的XRPD圖形
(b)實質上如圖2所示的DSC熱分析圖
(c)實質上如圖2所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，
IM-250 游離鹼形式I具有包含開始於約163℃的吸熱的差示掃描熱量法熱分析圖。
因此，固體
IM-250 游離鹼形式I之特徵另可在於具有164至165°C (±5°C)的熔點。
IM-250 游離鹼形式III
在一些實施方式中，此類IM-250游離鹼形式以固體結晶形式
IM-250 游離鹼形式III存在，其具以下結構
，
其中此固體
IM-250 游離鹼型 III之特徵在於包含在9.7度、12.3度和15.6度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)(特徵峰)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 游離鹼型 III之特徵在於包含在9.7度、12.3度和15.6度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)以及在12.9度、22.7度和23.8度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)中的一、二或三者的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 游離鹼型 III之特徵在於包含在9.7度、12.3度、12.9度、15.6度、22.7度和23.8度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 游離鹼形式 III之特徵在於包含至少4個以下(特徵)峰的XRPD圖形：9.7度、12.3度、12.9度、15.6度、22.7度和23.8度2θ(±0.2度2θ)。
所有值均使用波長為1.54 Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施方式中，結晶
IM-250 游離鹼形式 III具有顯示實質上如圖3所示的XRPD圖形之具最大強度的角度20-反射之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者或至少九者的XRPD圖形。
更佳地，此類固體游離鹼形式，
IM-250 游離鹼形式III ，展現實質上如圖3所示的X光粉末繞射(XRPD)圖形。
此外，此類
IM-250 游離鹼形式III可展現實質上如圖4所示的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖。
此外，此類
IM-250 游離鹼形式III可展現實質上如圖4所示的熱重分析(TGA)熱分析圖。
在結晶
IM-250 游離鹼形式III的一些實施方式中，以下(a)-(c)之至少一項、至少兩項或全部適用：(a)結晶
IM-250 游離鹼形式III具有實質上如圖3所示的XRPD圖形；(b)結晶
IM-250 游離鹼形式III具有實質上如圖4所示的DSC熱分析圖；(c)結晶
IM-250 游離鹼形式III具有實質上如圖4所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，結晶
IM-250 游離鹼形式III具有至少一個、至少兩個或至少三個以下特性：
(a)實質上如圖3所示的XRPD圖形
(b)實質上如圖4所示的DSC熱分析圖
(c)實質上如圖4所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，
IM-250 游離鹼形式III具有包含開始於約141℃的吸熱的差示掃描熱量法熱分析圖。
因此，固體
IM-250 游離鹼形式III之特徵另可在於具有143°C (±5°C)的熔點。
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)
本發明的另外實施方式關於根據式(
I)的固體(結晶)化合物，其係
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)，其具以下結構
，
其中此固體
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)之特徵在於包含在9.3度、13.7度和18.6度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)(特徵峰)的X光粉末繞射圖形(XRPD)。
在一些實施方式中，
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)之特徵在於包含在9.3度、13.7度和18.6度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)以及在14.4度、15.3度、15.5度和24.1度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)中的一、二、三或四者的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)之特徵在於包含在9.3度、13.7度、14.4度、15.3度、15.5度、18.6度和24.1度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)之特徵在於包含至少4個以下(特徵)峰的XRPD圖形：9.3度、13.7度、14.4度、15.3度、15.5度、18.6度和24.1度2θ(±0.2度2θ)。
所有值均使用波長為1.54 Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施方式中，結晶
氘化 IM-250 游離鹼 (d3-IM-250 游離鹼)具有顯示實質上如圖14所示的XRPD圖形之具最大強度的角度20-反射之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者或至少九者的XRPD圖形。
更佳地，此類固體游離鹼形式，
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)，展現實質上如圖14所示的X光粉末繞射(XRPD)圖形。
此外，此類
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)可展現實質上如圖16所示的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖。
此外，此類
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)可展現實質上如圖15所示的熱重分析(TGA)熱分析圖。
在結晶
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)的一些實施方式中，以下(a)-(c)之至少一項、至少兩項或全部適用：(a)結晶
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)具有實質上如圖14所示的XRPD圖形；(b)結晶
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)具有實質上如圖16所示的DSC熱分析圖；(c)結晶
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)具有實質上如圖15所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，結晶
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)具有至少一個、至少兩個或至少三個以下特性：
(a)實質上如圖14所示的XRPD圖形
(b)實質上如圖16所示的DSC熱分析圖
(c)實質上如圖15所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)具有包含開始於約163℃的吸熱的差示掃描熱量法熱分析圖。
因此，固體
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)之特徵另可在於具有163至165°C (±5°C)的熔點。
本發明化合物的選定鹽形式
本發明的另外實施方式關於根據式(
I)的選定鹽形式，較佳為式(
I)，其中
X係
。
特別較佳的是本發明化合物的HCl鹽和萘二磺酸鹽，例如尤其是式(
I)化合物的HCl鹽和萘二磺酸鹽，其中HCl鹽是最佳的，且其中
X係
，以及
Y選自CH
3和CD
3；
及其水合物或溶劑合物。
IM-250 HCl 鹽
本發明的另外實施方式關於化合物IM-250的HCl鹽，其係
IM-250 HCl 鹽，具以下結構
。
在本發明的一個實施方式中，此類
IM-250 HCl 鹽之特徵在於包含在13.7度、17.7度和22.8度之角度2θ-反射(±0.3度2θ)(特徵峰)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 HCl 鹽之特徵在於包含在13.7度、17.7度和22.8度之角度2θ-反射(±0.3度2θ)以及在17.0度、19.8度和21.8度之角度2θ-反射(±0.3度2θ)中的一、二或三者的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 HCl 鹽之特徵在於包含在13.7度、17.0度、17.7度、19.8度、21.8度和22.8度之角度2θ-反射(±0.3度2θ)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 HCl 鹽之特徵在於包含至少4個以下峰的XRPD圖形：13.7度、17.0度、17.7度、19.8度、21.8度和22.8度2θ(±0.3度2θ)。
所有值均使用波長為1.54 Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施方式中，結晶
IM-250 HCl 鹽具有顯示實質上如圖5所示的XRPD圖形之具最大強度的角度20-反射之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者或至少九者的XRPD圖形。
在一些實施方式中，結晶
IM-250 HCl 鹽具有顯示實質上如圖7所示的XRPD圖形之具最大強度的角度20-反射之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者或至少九者的XRPD圖形。
在一些實施方式中，此類固體HCl鹽形式
IM-250 HCl 鹽展現實質上如圖5所示的X光粉末繞射(XRPD)圖形。
在一些實施方式中，此類固體HCl鹽形式
IM-250 HCl 鹽展現實質上如圖7所示的X光粉末繞射(XRPD)圖形。
此外，此類
IM-250 HCl 鹽可展現實質上如圖6所示的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖。
此外，此類
IM-250 HCl 鹽可展現實質上如圖6所示的熱重分析(TGA)熱分析圖。
在結晶
IM-250 HCl 鹽的一些實施方式中，以下(a)-(c)之至少一項、至少兩項或全部適用：(a)結晶
IM-250 HCl 鹽具有實質上如圖5所示的XRPD圖形；(b)結晶
IM-250 HCl 鹽具有實質上如圖6所示的DSC熱分析圖；(c)結晶
IM-250 HCl 鹽具有實質上如圖6所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，結晶
IM-250 HCl 鹽具有至少一個、至少兩個或至少三個以下特性：
(a)實質上如圖5所示的XRPD圖形
(b)實質上如圖6所示的DSC熱分析圖
(c)實質上如圖6所示的TGA熱分析圖。
在結晶
IM-250 HCl 鹽的一些實施方式中，以下(a)-(c)之至少一項、至少兩項或全部適用：(a)結晶
IM-250 HCl 鹽具有實質上如圖7所示的XRPD圖形；(b)結晶
IM-250 HCl 鹽具有實質上如圖6所示的DSC熱分析圖；(b)結晶
IM-250 HCl 鹽具有實質上如圖6所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，結晶
IM-250 HCl 鹽具有至少一個、至少兩個或至少三個以下特性：
(a)實質上如圖7所示的XRPD圖形
(b)實質上如圖6所示的DSC熱分析圖
(c)實質上如圖6所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，
IM-250 HCl 鹽的熱重分析熱分析圖顯示在以約151/170°C的開始/結束溫度加熱時質量損失約為9.8%。
在一些實施方式中，
IM-250 HCl 鹽的熱重分析熱分析圖顯示分解的起始溫度約為221°C。
在一些實施方式中，本案提供的是具以下結構的
IM-250 HCl 鹽 ，
其中氫氯酸鹽和(
S)-2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基-
N-(4-甲基-5-(
S-甲基磺醯亞胺基)噻唑-2-基)乙醯胺係呈1比1±0.2之莫耳比。
該HCl鹽，
IM-250 HCl 鹽，令人驚訝地展現在關於化學和物理安定性、(缺乏)吸濕性和改進的生體可用率的數項優點，而其他經測試的鹽，如以下實例所示，則不太有利。因此，化合物
IM-250 HCl 鹽是本發明的一特別較佳的實施方式。
氘化 IM-250 HCl 鹽 - d3-IM-250 HCl 鹽
本發明的另外實施方式關於
IM-250 HCl 鹽化合物的對應氘化化合物的HCl鹽(
d3-IM-250 HCl 鹽)，具以下結構
。
在本發明的一個實施方式中，此類
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)之特徵在於包含在13.8度、17.8度和21.8度之角度2θ-反射(±0.3度2θ)(特徵峰)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)之特徵在於包含在13.8度、17.8度和21.8度之角度2θ-反射(±0.3度2θ)以及在11.3度、11.9度、19.8度、21.0度和21.3度之角度2θ-反射(±0.3度2θ)中的一、二、三、四或五者的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)之特徵在於包含在11.3度、11.9度、13.8度、17.8度、19.8度、21.0度、21.3度和21.8度之角度2θ-反射(±0.3度2θ)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)之特徵在於包含至少4個以下峰的XRPD圖形：為11.3度、11.9度、13.8度、17.8度、19.8度、21.0度、21.3和21.8度2θ(±0.3度2θ)。
所有值均使用波長為1.54 Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施方式中，結晶
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)具有顯示實質上如圖17所示的XRPD圖形之具最大強度的角度20-反射之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者或至少九者的XRPD圖形。
在一些實施方式中，此類固體HCl鹽形式
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)展現實質上如圖17所示的X光粉末繞射(XRPD)圖形。
此外，此類
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)可展現實質上如圖18所示的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖。
此外，此類
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)可展現實質上如圖18所示的差示掃描熱量法(TGA)熱分析圖。
在結晶
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)的一些實施方式中，以下(a)-(c)之至少一項、至少兩項或全部適用：(a)結晶
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)具有實質上如圖17所示的XRPD圖形；(b)結晶
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)具有實質上如圖18所示的DSC熱分析圖；(c)結晶
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)具有實質上如圖18所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，結晶
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)具有至少一個、至少兩個或至少三個以下特性：
(a)實質上如圖17所示的XRPD圖形
(b)實質上如圖18所示的DSC熱分析圖
(c)實質上如圖18所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)的熱重分析熱分析圖顯示在以約149/167°C的開始/結束溫度加熱時質量損失約為7.8%。
在一些實施方式中，
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)的熱重分析熱分析圖顯示分解的起始溫度約為225°C。
在一些實施方式中，
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)具有包含開始於約188℃的吸熱的差示掃描熱量法熱分析圖。
因此，固體
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)之特徵另可在於具有188至194°C (±5°C)的熔點。
在一些實施方式中，本案提供的是具以下結構的
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽) ，
其中氫氯酸鹽和(
S)-2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基-
N-(4-甲基-d
3)-5-(
S-甲基磺醯亞胺基)噻唑-2-基)乙醯胺係呈1比1±0.2之莫耳比。
該氘化HCl鹽，
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)，令人驚訝地展現在關於化學和物理安定性、(缺乏)吸濕性和改進的生體可用率的數項優點，而其他經測試的鹽則不太有利。因此，結晶
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)是本發明的一特別較佳的實施方式。
IM-250 萘二磺酸鹽
本發明的另外實施方式關於化合物IM-250的萘二磺酸鹽，其係
IM-250 萘二磺酸鹽，具以下結構
。
在本發明的一個實施方式中，此類
IM-250 萘二磺酸鹽之特徵在於具有包含在9.1度、14.5度和18.1度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)(特徵峰)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 萘二磺酸鹽之特徵在於包含在9.1度、14.5度和18.1度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)以及在15.6度、19.1度和20.9度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)中的一、二或三者的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 萘二磺酸鹽之特徵在於包含在9.1度、14.5度、15.6度、18.1度、19.1度和20.9度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-250 萘二磺酸鹽之特徵在於包含至少4個以下峰的XRPD圖形：9.1度、14.5度、15.6度、18.1度、19.1度和20.9度2θ(±0.2度2θ)。
所有值均使用波長為1.54 Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施方式中，結晶
IM-250 萘二磺酸鹽具有顯示實質上如圖8所示的XRPD圖形之具最大強度的角度20-反射之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者或至少九者的XRPD圖形。
更佳地，此類固體形式
IM-250 萘二磺酸鹽展現實質上如圖8所示的X光粉末繞射(XRPD)圖形。
此外，此類
IM-250 萘二磺酸鹽可展現實質上如圖9所示的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖。
此外，此類
IM-250 萘二磺酸鹽可展現實質上如圖9所示的熱重分析(TGA)熱分析圖。
在結晶
IM-250 萘二磺酸鹽的一些實施方式中，以下(a)-(c)之至少一項、至少兩項或全部適用：(a)結晶
IM-250 萘二磺酸鹽具有實質上如圖8所示的XRPD圖形；(b)結晶
IM-250 萘二磺酸鹽具有實質上如圖9所示的DSC熱分析圖；(c)結晶
IM-250 萘二磺酸鹽具有實質上如圖9所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，結晶
IM-250 萘二磺酸鹽具有至少一個、至少兩個或至少三個以下特性：
(a)實質上如圖8所示的XRPD圖形
(b)實質上如圖9所示的DSC熱分析圖
(c)實質上如圖9所示的TGA熱分析圖。
在一些實施方式中，
IM-250 萘二磺酸鹽具有包含開始於約223℃的放熱的差示掃描熱量法熱分析圖。
因此，固體
IM-250 萘二磺酸鹽之特徵另可在於具有230°C (±5°C)的熔點。
在一些實施方式中，本案提供的是具以下結構的
IM-250 萘二磺酸鹽 ，
其中萘-1,5-二磺酸鹽和(
S)-2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基-
N-(4-甲基-5-(
S-甲基磺醯亞胺基)噻唑-2-基)乙醯胺係呈1比2±0.2之莫耳比。
該萘二磺酸鹽，
IM-250 萘二磺酸鹽，令人驚訝地展現在關於化學和物理安定性、(缺乏)吸濕性和改進的生體可用率的數項優點，而其他經測試的鹽，如以下實例所示，則不太有利。因此，化合物
IM-250 萘二磺酸鹽是本發明的一特別較佳的實施方式。
氘化 IM-250 萘二磺酸鹽 – d3-IM-250 萘二磺酸鹽
在本發明的另一個實施方式中，
IM-250 萘二磺酸鹽鹽也可以氘化化合物
IM-250的萘二磺酸鹽的氘化形式存在，以下列結構表示
。
固體形式IM-315
本發明的另外實施方式關於根據式(
I)的固體(結晶)化合物，其係
IM-315，具以下結構
，
其中此固體
IM-315形式之特徵在於具有包含在6.4度、12.5度和18.3度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)(特徵峰)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-315之特徵在於包含在6.4度、12.5度和18.3度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)以及在22.3度和23.1度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)中的一或二者的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-315具有包含在6.4度、12.5度、18.3度、22.3度和23.1度之角度2θ-反射(±0.2度2θ)的XRPD圖形。
在一些實施方式中，
IM-315具有包含至少3個
以下峰的XRPD圖形：6.4度、12.5度、18.3度、22.3度和23.1度2θ(±0.2度2θ)。
所有值均使用波長為1.54 Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施方式中，結晶
IM-315具有顯示實質上如圖10所示的XRPD圖形之具最大強度的角度20-反射之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者或至少九者的XRPD圖形。
更佳地，此類固體形式
IM-315展現實質上如圖10所示的X光粉末繞射(XRPD)圖形。
此外，此類
IM-315可展現實質上如圖11所示的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖。
在結晶
IM-315的一些實施方式中，以下(a)-(b)之至少一項或全部適用：(a)結晶
IM-315具有實質上如圖10所示的XRPD圖形；(b)結晶
IM-315具有實質上如圖11所示的DSC熱分析圖。
在一些實施方式中，結晶
IM-315具有至少一個或至少兩個以下特性：
(a)實質上如圖10所示的XRPD圖形
(b)實質上如圖11所示的DSC熱分析圖。
此外，此類
IM-315形式具有包含在約196℃開始的放熱的差示掃描熱量法熱分析圖。
因此，固體
IM-315形式之特徵另可在於具有197°C (±5°C)的熔點。
如實例5所述，根據本發明的
IM-315形式係以白色固體存在。
反之，WO2003/007946和WO2001/047904揭示的編號87實例化合物之特徵在於具有184℃的熔點且以淡黃色固體的形式獲得。據此，根據本發明的
IM-315不同於WO2003/007946和WO2001/047904的編號87實例化合物，且可總結本形式
IM-315構成不同於WO2003/007946和WO2001/047904的編號87實例化合物之新穎的多晶型物。
式(I) 化合物的固體形式的投藥形式和醫藥用途
本發明的另外態樣關於藥學調配物，其包含任何上述實施方式的一種或多種化合物。
本發明的另外態樣關於任何上述實施方式的化合物，供用作醫藥品。
特別地，本發明關於所述化合物供用於治療或預防與病毒感染相關之疾病或病症。
更特別地，本發明關於所述化合物供用於治療或預防與由皰疹病毒引起的病毒感染有關之疾病或病症，例如特別是由單純皰疹病毒引起的，即用於治療或預防皰疹感染，例如單純皰疹感染。
在進一步的態樣，本發明關於所述化合物供用於治療和消除神經元組織和神經中潛伏(休眠)形式的皰疹病毒，較佳用於避免或預防皰疹感染的復發和再活化或甚至與其相關的嚴重後果，例如單純皰疹腦炎(HSE)。
在進一步的態樣，本發明關於所述化合物供用於治療或預防由病毒引起的，特別是由單純皰疹病毒引起的神經退行性疾病，例如特別是由病毒引起的阿茲海默症。
在進一步的態樣中，本發明關於所述化合物供用於表現唇皰疹、生殖器皰疹和皰疹相關角膜炎、阿茲海默症、腦炎、肺炎、肝炎的患者；在免疫系統受到抑制的患者，例如AIDS患者、癌症患者、遺傳性免疫缺陷患者、移植患者；在新生兒和嬰兒；在皰疹陽性患者，特別是單純皰疹陽性患者，在用於抑制復發(抑制療法)的患者；或者用於對於核苷抗病毒療法，例如阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋及/或膦甲酸或西多福韋有抗性之患者，特別是皰疹陽性患者，特別是單純皰疹陽性患者中治療和預防皰疹感染，特別是單純皰疹感染。
根據本發明的化合物被認為供用於預防和治療人類以及動物的相應病症和疾病。
因此，本發明關於如本案所述的化合物在製備醫藥品之用途。
此外，本發明關於一種預防或治療與病毒感染有關的疾病或病症，例如與由皰疹病毒，例如特別是由單純皰疹病毒引起的病毒感染有關的疾病或病症的方法以及一種用於治療和消除神經元組織和神經中潛伏(休眠)形式的皰疹病毒，較佳用於避免或預防皰疹感染的復發和再活化或甚至與其相關的嚴重後果，例如單純皰疹腦炎(HSE)的方法或一種用於治療或預防由病毒引起的，特別是由單純皰疹病毒引起的神經退行性疾病，例如特別是由病毒引起的阿茲海默症的方法，該方法包含將有效量的化合物或包含本案所述化合物的組成物投予對其有所需求之人類或動物。
在實際應用上，本發明所用的化合物可作為活性成分，按照常規的藥學配製技術與藥學載劑緊密混合來合併。載劑可採用多種形式，取決於投藥所需的製劑形式，比如口服或腸胃外(包括靜脈內)。在製備用於口服劑型的組成物時，可採用任何常用的藥學介質，在口服液體製劑的情況下，例如，舉例來說，水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等，例如，舉例來說，懸浮液、酏劑和溶液；或在口服固體製劑的情況下，載體，例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等，例如，舉例來說，粉末、硬膠囊和軟膠囊和錠劑，且固體口服製劑優於液體製劑。
由於易於投藥，錠劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在該情況下，顯然採用固體藥學載劑。如果需要，錠劑可藉由標準的水性或非水性技術來包衣。此類組成物和製劑應含有至少百分之0.1的活性化合物。該些組成物中的活性化合物的百分比當然可變化且可方便地在單位重量的百分之約2.0至百分之約60.0之間。在此類治療上有用的組成物中的活性化合物的量係俾使將獲得有效劑量。活性化合物也可作為例如液滴或噴霧或作為滴眼劑在鼻內投藥。
錠劑、丸劑、膠囊等亦可含有黏合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；以及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的材料外，亦可含有液體載劑，例如脂肪油。
各種其他材料可作為塗層存在或用以變更劑量單位的物理形式而存在。例如，錠劑可塗覆有蟲膠、糖或兩者。除活性成分外，糖漿或酏劑可能含有作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和調味劑，例如櫻桃或橘子口味。
用於本發明的化合物也可以腸胃外投藥。該些活性化合物的溶液或懸浮液可在水中與表面活性劑如羥丙基纖維素適當混合來製備。也可在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備分散液。在一般的儲存和使用條件下，該些製劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
適合注射使用的藥學形式包括無菌水溶液或分散液和用於即時製備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無菌的且必須是以易於注射的程度存在的流體。其在製造和儲存條件下必須是安定的，並且必須防止微生物如細菌和真菌的污染作用。載劑可為溶劑或分散介質，包含舉例來說水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適宜混合物，以及植物油。
可以採用任何適宜的投藥途徑來為哺乳動物，尤其是人類提供有效藥量的本發明化合物。舉例來說，可採用口服、直腸、局部、腸胃外(包括靜脈內)、眼部、肺部、鼻部等。劑型包括錠劑、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、凝膠、軟膏、氣霧等。較佳地，本發明的化合物以滴眼劑、乳膏或凝膠的形式口服或局部投藥，更佳地，本發明的化合物係以口服投藥。
所用活性成分的有效劑量可取決於所用的特定化合物、投藥模式、所治療的病況和所治療病況的嚴重程度而變化。此類劑量可由本領域技術人員輕易地確定。
本發明的化合物還可以與其他活性成分組合存在，特別是與一種或多種在治療如本案所述的任何病症或疾病中展現有利效果的活性成分組合存在。極特別地，本發明的化合物與至少一個有效治療與病毒感染相關的疾病或病症，較佳與由皰疹病毒引起的，例如特別是由單純皰疹病毒引起的病毒感染相關的疾病或病症的其他活性物質(抗病毒活性化合物)組合存在於一組成物中，因此關於所謂的組合療法。該至少一個其他活性物質(免疫調節劑，例如糖皮質激素)係有效治療與病毒感染相關的疾病或病症，或更佳選自於由核苷藥物，例如阿昔洛韋(acyclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)和曲氟尿苷(trifluridine)所組成之群的抗病毒活性化合物，以及例如膦甲酸(foscarnet)和西多福韋(cidofovir)之化合物。
因此，本發明進一步關於藥學組成物，其包含本案所述的一或多個化合物和至少一個藥學上可接受的載劑及/或賦形劑及/或至少一個有效治療與病毒感染相關的疾病或病症的其他活性物質(抗病毒活性化合物)。
本發明的另一態樣關於用作解旋酶引子酶抑制劑的本案所述化合物在與溶瘤病毒之組合療法中用於治療腫瘤、癌症或贅瘤形成之用途。
本發明的額外態樣的另一個實施方式係關於藥學組成物供用於在與溶瘤病毒之組合療法中用作解毒劑以治療癌症，其包含至少一個如本案所述的任何實施方式中所定義的解旋酶引子酶抑制劑，其作用以控制、調節、抑制或關閉對癌症療法中使用的該抑制劑敏感的溶瘤病毒的活性，且其可進一步包含至少一個藥學上可接受的載體及/或賦形劑及/或至少一個另外的活性物質，例如抗病毒活性或免疫調節化合物，包括檢查點抑制劑，可有效治療與用於治療癌症的溶瘤病毒感染相關的疾病或病症。
本發明的額外態樣的另一個實施方式係關於本發明的解旋酶引子酶抑制劑化合物或藥學組成物供用於與溶瘤病毒之組合療法，詳如WO2020/109389所述，其中待治療的癌症為實體癌，較佳該癌症疾病選自肝癌、肺癌、結腸癌、胰臟癌、腎癌、腦癌、黑色素瘤和膠質母細胞瘤等。
本發明的額外態樣的另一個實施方式係關於本發明的解旋酶引子酶抑制劑化合物或藥學組成物供用於與溶瘤病毒之組合療法，如WO2020/109389所述，其中溶瘤病毒是溶瘤皰疹病毒。
本發明的額外態樣的另一個實施方式係關於本發明的解旋酶引子酶抑制劑化合物或藥學組成物供用於如WO2020/109389所述之與溶瘤病毒之組合療法，其中該癌症療法包括輸注、注射、瘤內注射或局部或透皮施用溶瘤病毒或溶瘤病毒感染的細胞及/或解旋酶引子酶抑制劑或包含其之藥學組合物。
本發明的額外態樣的另一個實施方式係關於本發明的解旋酶引子酶抑制劑化合物或藥學組成物供用於如WO2020/109389所述之與溶瘤病毒之組合療法，其中溶瘤病毒或溶瘤病毒感染的細胞選自溶瘤野生型、臨床分離株或實驗室皰疹病毒株或基因工程或多重突變的任擇地減毒或增強的溶瘤皰疹病毒。
本發明的額外態樣的另一個實施方式係關於一種套組，其包含供用於如WO2020/109389所述之與溶瘤病毒之組合療法的本發明之解旋酶引子酶抑制劑化合物或藥學組成物之其中一者，以及選自野生型、實驗室株、臨床分離株和基因工程或多重突變溶瘤病毒的至少一個溶瘤病毒。
本發明的額外態樣的另一個實施方式係關於該套組供用於治療本案定義的癌症。
用於與本案所述的溶瘤病毒組合治療的解旋酶引子酶抑制劑化合物、藥學組成物或套組可施用於以下患者群之一者或多者：嬰兒；皰疹陽性患者，尤其是溶瘤性單純皰疹陽性患者，用於抑制復發或溶瘤病毒脫落；對於核苷抗病毒療法，例如阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋及/或膦甲酸或西多福韋具有抗性的患者，尤其是皰疹陽性患者，尤其是溶瘤性單純皰疹陽性患者。
本發明的進一步態樣關於具有以下結構的化合物之製備：
，
或其藥學上可接受之鹽、共晶、水合物或溶劑合物，
(a)包含使化合物
P2b：
與以下化合物接觸之步驟：
，
(b)使化合物
P2c：
與Rh
2(OAc)
4、胺基甲酸三級丁酯、氧化鎂和(二乙醯氧基)碘苯在足以形成化合物
P2d的條件下接觸之步驟：
，
(c)使化合物
P2d在足以形成具有以下結構的化合物的條件下去保護之步驟
，以及
(d)任擇地使化合物
IM-250轉換成其藥學上可接受的鹽、共晶、水合物或溶劑合物。
另一個實施方式關於上述方法，其中使化合物
P2d：
，
在步驟(c)中以氫氯酸去保護，以形成化合物IM-250的HCl鹽，其係對應於化合物
IM-250 HCl 鹽：
。
在較佳的實施方式中，
IM-250 HCl 鹽係自異丙醇或乙醇，較佳自乙醇再次結晶。
在上述方法的另一個實施方式中，使化合物
P2d：
，
在步驟(c)中以1,5-萘二磺酸四水合物去保護，形成該化合物
IM-250的萘二磺酸鹽。
以類似方法可獲得對應的氘化化合物，包括在式(
I)中對應Y的位置進行氘化的步驟。
實驗部分 縮寫
實驗部分 X 光粉末繞射(XRPD)
| HPMC | 羥丙基甲基纖維素 |
| DMF | 二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| DSC | 差示掃描熱量儀 |
| EA | 乙酸乙酯 |
| EDCI•HCl | 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽 |
| FCC | 矽膠快速管柱層析 |
| HOBt | 1-羥基苯并三唑 |
| PE | 石油醚 |
| rt | 室溫 |
| SFC | 超臨界流體層析 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| TGA | 熱重分析 |
| THF | 四氫呋喃 |
| XRPD | X光粉末繞射 |
在Bruker D2相位繞射儀上使用銅反陰極、單晶矽化物樣品架和位置敏感偵測器(LynxExe)進行XRPD分析。將粉末樣品以避免較佳取向並確保取樣表面的平面度的方式加載到平坦的單晶矽化物樣品架上。儀器操作條件如下：周遭溫度和大氣；X光生成器電壓30 kV和強度10 mA；X光來源：銅靶；發射輻射Kα
1= 0.15406 nm，Kα
2= 0.15444 nm，比例Kα
2/Kα
1= 0.5，Kβ過濾輻射鎳；狹縫：抗發散1 nM，索勒斯狹縫2.5°；測角儀：角度扇區從4°到45°或4°到50°分析2θ，步長0.07° 2θ；樣品架轉速：30 rpm；偵測：測角儀每步長的曝光時間為1 s。
差示掃描 熱量儀 (DSC)
在Q1000 TA Instruments分析儀上進行DSC分析。將待分析的樣品在鋁盒中稱重，然後將其壓曲並放入熱量儀烘箱中。儀器操作條件如下：加熱器梯度10°C/min；最終溫度為230°C或240°C；載氣：氮氣(Messer "qualité Azote 5.0")，流速為50 mL/min。
熱重分析 (TGA)
在TA Instruments TGA Hi-Res 2950上進行TGA分析。將樣品置於打開的鋁籃中並如下分析：質量試驗5 mg；加熱梯度10°C/min；最終溫度500°C；載氣：氮氣(Messer "qualité Azote 5.0")，流速為95-105 mL/min。
實例1 ：IM-250 游離鹼形式I 的合成
藉由掌性SFC層析，使用Chiralcel OJ作為靜相，使用60/40 vol.% CO
2/IPA作為動相分離消旋混合物(如WO2019/068817的的實例7所述)來製備標題化合物和其他以下數據：
儀器：SFC-200 (Thar, Waters)
管柱：OJ 20×250 mm, 10 µm (Daicel)
管柱溫度：35°C
流速：100 g/min
背壓：100巴
偵測波長：214 nm
循環時間：6 min
樣本溶液：70 g溶於2000 mL二氯甲烷
注射體積：3 mL
標題化合物
IM-250 游離鹼形式I可藉由抽乾CO
2並藉由旋轉蒸發儀於40°C移除IPA之後，移除第一沖提鏡像異構物(滯留時間：3.25 min)的動相(溶劑)獲得。
進行了XRPD分析。圖1繪示
IM-250 游離鹼形式I的XRPD圖形。識別XRPD峰並將包括於下表1。
表1 ：XRPD 峰位 ( °2 Θ) 和強度
| °2- θ ( °2 Θ) | 相對強度(%) |
| 7.7 | 11 |
| 9.1 | 46 |
| 9.2 | 64 |
| 13.3 | 25 |
| 13.7 | 100 |
| 13.8 | 76 |
| 14.4 | 54 |
| 15.3 | 15 |
| 15.5 | 19 |
| 16.8 | 10 |
| 18.1 | 10 |
| 18.7 | 72 |
| 19.3 | 22 |
| 23.4 | 15 |
| 24.0 | 39 |
| 24.6 | 18 |
| 26.0 | 22 |
| 26.4 | 29 |
| 26.7 | 28 |
| 27.3 | 37 |
| 30.6 | 10 |
進行了TGA和DSC分析。圖2顯示
IM-250 游離鹼形式 I的DSC和TGA熱分析圖的疊圖。TGA分析(右曲線)顯示固體在約160°C以下損失約0.1%的重量，且固體從約240-300°C (分解)損失約76%的重量。DSC分析顯示吸熱開始於約163°C，峰值為164°C (過渡焓–83 J/g)。
實例2 ：IM-250 游離鹼形式III 的合成步驟1：
N,4-二甲基-5-(甲基亞磺醯基)噻唑-2-胺(
P2a)
在室溫對
N,4-二甲基-5-(甲硫基)噻唑-2-胺(如WO2019/068817的實例P4a所述) (80 g, 0.46 mol)於CH
2Cl
2(1.0 L)的溶液加入間氯過氧苯甲酸(83 g, 85%, 0.46 mol)並使混合物攪拌30 min。然後加入飽和NaHCO
3溶液。將混合物以CH
2Cl
2(1.5 L)萃取並用食鹽水(500 ml)洗滌。將有機層以Na
2SO
4乾燥、過濾、濃縮並藉由FCC純化(CH
2Cl
2:MeOH = 10:1)，給出如同黃色固體的標題化合物
P2a(58 g, 66%)。
步驟2：(–)-(
S)-
N,4-二甲基-5-(甲基亞磺醯基)噻唑-2-胺(
P2b)
使用以下設備和條件，藉由掌性SFC層析分離消旋混合物
P2a來製備標題化合物
P2b：
儀器：SFC-80 (Thar, Waters)
管柱：IC 20×250 mm, 10 µm (Daicel)
管柱溫度：35°C
動相：CO
2/MeOH和0.2% NH
3= 65/35
流速：80 g/min
背壓：100巴
偵測波長：214 nm
循環時間：5.6 min
樣本溶液：58 g溶於1 L
注射體積：1.5 mL
以第一沖提鏡像異構物(滯留時間：2.38 min)獲得如同淺黃色固體的化合物
P2b(22.5 g)。
其具有負旋光度[α]
20 589 nm–33.5° (c = 1.00 g/100 mL MeOH)。
1H-NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): 8.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。MS發現：191.2 [M+H]
+。
步驟3：(
S)-2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基-
N-(4-甲基-5-(甲基亞磺醯基)噻唑-2-基)乙醯胺(
P2c)
將2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(96.4 g, 389 mmol)和HOBt (78.7 g, 583 mmol)溶解在DMF (800 mL)中。使混合物在室溫下攪拌30 min，然後加入
P2b(74.0 g, 389 mmol)和EDCI·HCl (112 g, 583 mmol)。使混合物攪拌過夜，真空濃縮，再次溶解在EA (1.0 L)中並用水(2×0.5 L)洗滌。將有機層以Na
2SO
4乾燥、真空濃縮並藉由FCC純化(PE:EA = 1:2)，給出如同白色固體的化合物
P2c(145 g, 89%)。
1H-NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): 7.57 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。MS發現：421.1 [M+H]
+。
步驟4：(
S)-2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基-
N-(4-甲基-5-(
S-甲基-
N-(1,1-二甲基乙氧基)羰基)磺醯亞胺基)噻唑-2-基)乙醯胺(
P2d)
將氧化鎂(55.2 g, 1.38 mol)、胺基甲酸三級丁酯(80.7 g, 690 mmol)、Rh
2(OAc)
4(14.5 g, 32.8 mmol)和(二乙醯氧基)碘苯(167 g, 517 mmol)加至化合物
P2c(145 g, 345 mmol)於CH
2Cl
2(1.0 L)的溶液。使混合物在40℃下攪拌1小時。加入額外的Rh
2(OAc)
4(4.8 g, 11 mmol)、MgO (18.4 g, 460 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(26.9 g, 230 mmol)和(二乙醯氧基)碘苯(55.5 g, 172 mmol)並攪拌過夜。然後將混合物經由矽藻土墊過濾，在減壓下移除溶劑並藉由FCC (PE:EA = 1:1)純化粗產物，以給予如同白色固體的化合物
P2d(160 g, 87%)。
1H-NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): 7.57 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。MS發現：536.1 [M+H]
+。
步驟5：(
S)-2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基-
N-(4-甲基-5-(
S-甲基磺醯亞胺基)噻唑-2-基)乙醯胺(
IM-250 游離鹼)
在周遭溫度下，將化合物
P2d(160 g, 299 mmol)加至TFA (80 mL)於CH
2Cl
2(0.5 L)的攪拌溶液，並繼續攪拌 90 min。將混合物濃縮，然後再溶於CH
2Cl
2，用飽和NaHCO
3溶液(3×0.5 L)洗滌，用Na
2SO
4乾燥，以FCC (PE:EA = 1:2)濃縮純化，在30°C下在旋轉蒸發器上蒸乾有機溶劑後，給予如同白色固體的
IM-250 游離鹼形式III(120 g, 92%)。
進行了XRPD分析。圖3繪示
IM-250 游離鹼形式III的XRPD圖形。識別XRPD峰並將包括於下表2。
表2 ：XRPD 峰位 ( °2 Θ) 和強度
| °2- θ ( °2 Θ) | 相對強度(%) |
| 9.7 | 28 |
| 12.3 | 79 |
| 12.9 | 40 |
| 13.6 | 12 |
| 15.6 | 100 |
| 16.1 | 21 |
| 17.4 | 28 |
| 18.3 | 12 |
| 19.4 | 18 |
| 20.3 | 11 |
| 20.9 | 16 |
| 21.4 | 19 |
| 21.7 | 12 |
| 22.7 | 34 |
| 23.0 | 10 |
| 23.8 | 32 |
| 24.7 | 10 |
| 26.0 | 23 |
| 27.4 | 17 |
| 27.9 | 17 |
| 29.0 | 14 |
| 29.5 | 11 |
進行了TGA和DSC分析。圖4顯示
IM-250 游離鹼形式III的DSC和TGA熱分析圖的疊圖。TGA分析(右曲線)顯示固體在約130°C以下損失約0.2%的重量，且固體從約240-300°C (分解)損失約75%的重量。DSC分析顯示吸熱於約141°C開始，於143°C達到峰值(過渡焓–83 J/g)，再結晶的放熱峰在148°C (過渡焓43 J/g)以及吸熱於約163°C開始，於164°C達到峰值(過渡焓–52 J/g)。
實例3 ：IM-250 HCl 鹽的合成
在50°C和大氣壓力下，藉由在旋轉蒸發器上攪拌，將
IM-250 形式I(205 mg, 470 µmol)溶於丙酮(5 mL)。添加相當於1:1化學計量之體積的1N HCl。然後在50°C下將溶劑蒸乾，形成薄膜。在室溫下將此薄膜再次懸浮並溶於EtOH (4 mL)。然後在50°C下將溶劑蒸乾，形成脆皮(meringue)。將此薄膜在50°C下再次懸浮並溶於異丙醇(1 mL)，靜置於室溫，得到部分分層(約30 min後)，然後再次加熱至 50°C以再溶解。很快發生劇烈的結晶。進行一次額外的加熱(50°C)和冷卻(室溫)循環(每次20 min)，並將樣品在室溫下保存2天。移除上清液溶劑，最後在動態真空下(70℃，40 min)乾燥粉末，獲得如同無色晶體的
IM-250 HCl 鹽。
進行了XRPD分析。圖5顯示
IM-250 HCl 鹽的XRPD圖形。識別XRPD峰並將包括於下表3。
表3 ：XRPD 峰位 ( °2 Θ) 和強度
| °2- θ ( °2 Θ) | 相對強度(%) |
| 9.1 | 24 |
| 11.2 | 13 |
| 11.8 | 20 |
| 13.7 | 100 |
| 14.1 | 17 |
| 16.4 | 23 |
| 17.0 | 55 |
| 17.3 | 21 |
| 17.7 | 98 |
| 18.2 | 34 |
| 19.4 | 26 |
| 19.8 | 42 |
| 21.1 | 23 |
| 21.3 | 33 |
| 21.8 | 33 |
| 22.6 | 15 |
| 22.8 | 62 |
| 23.4 | 11 |
| 23.7 | 11 |
| 24.0 | 15 |
| 24.2 | 16 |
| 25.0 | 30 |
| 26.3 | 35 |
| 26.9 | 12 |
| 27.1 | 19 |
| 27.4 | 11 |
| 27.7 | 22 |
| 32.0 | 11 |
進行了TGA和DSC分析。圖6顯示
IM-250 HCl 鹽的DSC和TGA熱分析圖的疊圖。TGA分析(右曲線)顯示在起始/終止溫度為151/170°C的情況下加熱時，質量損失為9.8%，然後可在起始溫度為221°C下偵測到主要的熱分解。 9.8%的質量損失可歸因於HCl部分的逸失。DSC分析顯示沒有真正的熔點。從160°C觀察到的未解析的雙重吸熱事件伴隨著在TGA曲線上觀察到的HCl部分的逸失。
以乙醇進行
IM-250 HCl 鹽之替代性合成：
在室溫和大氣壓下，藉由在旋轉蒸發器上攪拌，將
IM-250 形式III(4.75 g)溶於丙酮(150 mL)。然後添加相當於1:1化學計量之體積的1N HCl。在50°C下將溶劑部分蒸發(約100 mL)。為了更好地捕獲HCl溶液帶來的水，在進行新的蒸發直至剩餘體積為幾毫升(糖漿狀液體)之前，將EtOH (50 mL)加至該溶液。然後使樣品回到室溫，導致開始結晶。然後將額外的EtOH (50 mL)加至樣品(總是為了幫助更好地移除HCl溶液帶來的水)，導致結晶的非預期增加。進行了XRPD分析。圖7顯示
IM-250 HCl 鹽的XRPD圖形。所識別的XRPD峰與圖5所示相似，指明產生了相同的HCl多晶型物。
透過直接Boc去保護之
IM-250 HCl 鹽之替代性合成：
將化合物
P2d溶於丙酮(10 eq.)，加熱至50℃，然後加入HCl (4N，於二噁烷，4 eq.)。完全轉換後，使混合物達到室溫，過濾並用丙酮洗滌。將產物在50°C下真空乾燥並在室溫下在3.5% HCl水溶液(10 eq.)中漿化1小時，然後過濾，用3.5% HCl水溶液(10 eq.)洗滌，並在50°C下真空乾燥，獲得粗製HCl鹽，使其於EtOH再結晶以獲得純的
IM-250 HCl 鹽。
實例4 ：IM-250 萘二磺酸鹽的合成
將
IM-250 形式I(150 mg, 344 µmol)和1,5-萘二磺酸四水合物(124 mg, 344 µmol)在玻璃小瓶中稱重。加入MeOH (5 mL)和THF (5 mL)的混合物，並使懸浮液在50℃和大氣壓下在旋轉蒸發器上攪拌，直至完全溶解。然後在50℃下將溶劑蒸乾，獲得薄膜。將該薄膜再次懸浮於水(1 mL)和 EtOH (1 mL)的混合物中，並在40°C和大氣壓下攪拌幾分鐘，致使部分溶解。添加額外的水(1 mL)和EtOH (1 mL)的混合物，致使在55℃和大氣壓力下攪拌約20 min後完全溶解。很快，發生劇烈的小顆粒結晶。然後進行兩個加熱循環(60°C，15 min)和冷卻(室溫，15 min)。最後使樣品在室溫下靜置過夜。從燒瓶中取出上清液。使粉末在室溫下乾燥15 min，最後在70°C下真空乾燥45 min，獲得如同無色晶體的
IM-250 萘二磺酸鹽。
進行了XRPD分析。圖8顯示
IM-250 萘二磺酸鹽的XRPD圖形。識別XRPD峰並將包括於下表4。
表4 ：XRPD 峰位 ( °2 Θ) 和強度
| °2- θ ( °2 Θ) | 相對強度(%) |
| 9.1 | 38 |
| 11.0 | 10 |
| 13.4 | 33 |
| 14.5 | 100 |
| 14.9 | 19 |
| 15.6 | 39 |
| 16.5 | 30 |
| 17.0 | 20 |
| 17.3 | 15 |
| 17.6 | 13 |
| 18.1 | 58 |
| 18.5 | 10 |
| 19.1 | 37 |
| 20.3 | 14 |
| 20.7 | 28 |
| 20.9 | 37 |
| 21.3 | 15 |
| 21.8 | 17 |
| 22.3 | 36 |
| 22.7 | 11 |
| 23.2 | 28 |
| 23.6 | 16 |
| 24.5 | 28 |
| 24.8 | 13 |
| 25.3 | 10 |
| 25.4 | 12 |
| 26.2 | 11 |
| 26.7 | 20 |
| 27.3 | 16 |
進行了TGA和DSC分析。圖9顯示
IM-250 萘二磺酸鹽的DSC和TGA熱分析圖的疊圖。TGA分析(右曲線)顯示固體在約110°C以下損失約0.8%的重量，且固體從約150-370°C (分解)損失約 67%的重量。DSC分析顯示放熱開始於約223°C，峰值為230°C (過渡焓152 J/g)。
比較例4 ：額外IM-250 鹽形式的合成
對額外數種強酸(比如氫溴酸、硫酸、樟腦磺酸、1,2-乙磺酸、甲苯磺酸、硝酸、甲磺酸、2-萘磺酸)在不同的結晶介質，如水或純有機溶劑(比如甲醇、乙腈、異丙醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃)或這些有機溶劑與水的混合物(50/50 v/v)中進行了微量結晶實驗。在1/1 (
IM-250 游離鹼形式I/相反離子)莫耳比測試相反離子。在結晶實驗之後，分析樣品(對應於所有相反離子/結晶介質對)，以識別致使結晶的「相反離子/結晶介質」對。這允許定義「結晶命中」，然後對其進行進一步定性。
篩板的宏觀觀察證明，所測試的酸結合到
IM-250 游離鹼形式I導致僅有少數固體殘留物。此外，在任何這些樣品中都沒有觀察到清晰可見的晶體形態。相比之下，對於在不同介質(溶劑或溶劑/水混合物)中單獨再結晶的
IM-250 游離鹼形式I樣品，觀察到含有大量材料的固體殘留物。比如，對於氫溴酸和硝酸，與
IM-250 游離鹼形式I之組合導致僅在若干樣品中含有大量材料的固體殘留物。對於硫酸、乙二磺酸、甲苯磺酸和甲磺酸，與
IM-250 游離鹼形式I之組合導致僅在若干樣品中有液體/玻璃質殘留物和固體殘留物。對於樟腦磺酸和萘磺酸，與
IM-250 游離鹼形式I之組合導致液體/玻璃質殘留物和僅有若干固體殘留物或沒有固體殘留物。對於這些測試的相反離子中的每一者，然後考慮結晶發生的次數和所得材料的品質，以便為每個相反離子選擇要進一步定性的相關樣品(同時考慮適當的參考樣品)，最後放大。一定數量的「
IM-250 游離鹼形式I/相反離子/結晶介質」對被選擇用於在正交偏振光下藉由光學顯微鏡觀察。比較不同樣品之間的晶體形態(當觀察到明確定義的晶體形狀時)並藉由XRPD分析。從許多可能性中，僅獲得若干有前途的XRPD並放大以進一步研究可開發性。在以下段落中，概述一些有代表性的嘗試：
IM-250 氫溴酸鹽
首先將約150 mg的
IM-250 游離鹼形式I溶於5 mL丙酮中(在30°C和大氣壓力下在旋轉蒸發器上攪拌)。然後添加相當於1:1化學計量之體積的48%氫溴酸。然後在40°C下將溶劑蒸乾，形成殼狀物/脆皮。在室溫和大氣壓下，將薄膜再次懸浮並溶於6 mL THF 中，很快地導致劇烈結晶。然後進行數個加熱(40°C，15 min)和冷卻(室溫，15 min)循環(2)，以暫時增加晶體的尺寸和品質。
然後使樣品在室溫靜置數小時。由於僅有少量上清液可容易地移除(晶體佔據了整個初始溶液混合物)，因此在真空下過濾樣品。分離的粉末最後在室溫下、動態真空下乾燥10分鐘，然後在60°C下乾燥約30分鐘。當在正交偏振器和分析儀之間觀察時，分離樣品的顯微照片顯示顆粒的高雙折射，指明樣品係良好地結晶。
重疊的XRPD圖形證明以1 eq氫溴酸結晶的
IM-250 游離鹼樣品展現不同於
IM-250 游離鹼形式I的母體形式之一的XPRD圖形。
加熱後，在偵測到起始溫度為223°C的主要熱分解之前，在TGA曲線中偵測到不同的質量損失：1)在17/25°C的開始/結束溫度下偵測到第一次質量損失為0.5%，可能對應於水及/或溶劑的逸失，該等會簡單地吸附在粉末上；2)在78/85°C的起始/終止溫度下偵測到第二次質量損失為3.5%；3)在103/115°C的起始/終止溫度下偵測到第三次質量損失為5.7%；4)在124/130°C的起始/終止溫度下偵測到第四次質量損失為5.7%。
TGA分析對逸出氣體的FTIR分析顯示，THF FTIR光譜與在3.5%和5.7%的質量損失期間離開樣品的揮發性物質的FTIR光譜最匹配。因此，溶劑化形式結晶的假設是可能的。
在鹽樣品中的
IM-250 游離鹼之百分比相較於游離鹼經HPLC確定為78.1% (相較於1:1化學計量的目標
IM-250 氫溴酸鹽中的理論
IM-250 游離鹼百分比為84.3%)。
此結果低於預期，證實此樣品很可能結晶成溶劑化形式。
HPLC曲線顯示分離固體中的活性成分降解非常輕微，同時出現一些新的雜質(285 nm處的純度% = 99.5%，相較於母體游離鹼的純度% = 99.8%)。
結論是，已在THF中獲得
IM-250 氫溴酸鹽的結晶樣品。不幸的是，HPLC和TGA-FTIR分析的結果證明所產生的氫溴酸鹽實際上是THF溶劑合物，這使得其不適合開發。以第二批次重複實驗，得到相同的結果。
此對於
IM-250 氫溴酸鹽的比較性實驗彰顯，在「
IM-250 游離鹼/相反離子/結晶介質」-模型中生成晶體的許多可能性中，令人驚訝的是，僅有少數設置最終提供了適合進一步開發作為醫藥品的IM-250鹽形式，例如舉例來說，
IM-250 萘二磺酸鹽和
IM-250 HCl 鹽。
實例5 ：結晶2-(2',5'- 二氟-[1,1'- 聯苯]-4- 基)-
N-
甲基-
N-(4-
甲基-5- 胺磺醯噻唑-2- 基) 乙醯胺IM-315 的合成
將2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(22.0 g, 88.7 mmol)和HOBt (18.0 g, 133 mmol)溶於DMF (0.4 L)，並使混合物在室溫下攪拌30 min。然後加入4-甲基-2-(甲基胺基)噻唑-5-磺醯胺(18.4 g, 88.7 mmol)和EDCI·HCl (26.0 g, 133 mmol)。使混合物在室溫攪拌過夜，用EtOAc (0.5L)稀釋並用水(2 x 250 mL)和食鹽水洗滌。將有機層以Na
2SO
4乾燥、濃縮並藉由FCC純化(PE:EA = 1:2)，給出如同白色固體的
IM-315(25.2 g, 65%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ: 7.65 (s, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。MS發現：438.0 [M+H]
+。
進行了XRPD分析。圖10顯示
IM-315的XRPD圖形。識別XRPD峰並將包括於下表5。
表5 ：XRPD 峰位 ( °2 Θ) 和強度
| °2- θ ( °2 Θ) | 相對強度(%) |
| 6.4 | 37 |
| 9.8 | 13 |
| 12.5 | 100 |
| 13.8 | 10 |
| 15.7 | 15 |
| 16.6 | 14 |
| 18.3 | 63 |
| 18.6 | 13 |
| 18.8 | 15 |
| 22.3 | 24 |
| 22.6 | 15 |
| 23.1 | 19 |
| 24.3 | 13 |
| 24.4 | 10 |
| 27.4 | 11 |
進行了DSC分析。圖11顯示
IM-315的DSC熱分析圖。DSC分析顯示放熱開始於約196°C，峰值為197°C (過渡焓117 J/g)。值得注意的是，相較於WO2003/007946的實例8和WO2001/047904的Exp. 87所述之聲明熔點為184°C，此熔點較高，其藉由將蒸發的反應混合物在水和異丙醇中漿化而獲得。
實例6 ：雄性小鼠的相對生體可用率
在雄性C57bl/6小鼠中的單劑口服投藥後，檢查結晶和不同鹽形式對比於經懸浮之
IM-250(源自DMSO儲備溶液)的相對生體可用率。動物(每組3隻)在投藥前約2 h停止進食。懸浮液是由DMSO儲備溶液以置於PBS之0.5% HPMC按1:20稀釋、超音波處理來製備，並以5 mL/kg的管飼體積口服投藥。結晶和不同鹽形式的懸浮液是藉由將粉末加至置於PBS之0.5% HPMC、超音波處理直接製備，並以5 mL/kg的管飼體積口服投藥。透過毛細管微量採樣在0.5 h、1 h、2 h、5 h、12 h和 24 h採集血液樣品，並藉由非掌性LC-MS測量生物分析。計算
IM-250懸浮液的曲線下面積(AUC
0-24 h)和相對生體可用率。鹽的藥量被調整為10 mg/kg游離
IM-250。
圖12顯示隨時間變化的血液濃度。獲得以下數據(表 6)：
表6 ：IM-250 在雄性小鼠中的曲線下面積(AUC
0-24 h)
和相對生體可用率
實例7 ：化學和物理安定性
| 樣本 | AUC 0-24 h (ng/mL*h) | 相對生體可用率(%) |
| 得自DMSO的經懸浮之 IM-250(參考標準) | 66406 | –– |
| IM-250 游離鹼形式 I | 7683 | 12 |
| IM-250 萘二磺酸鹽 | 48241 | 73 |
| IM-250 HCl 鹽 | 68289 | 103 |
研究了結晶材料的化學和物理加速安定性，以預期儲存或老化時潛在的安定性問題。晶體在40°C/75%相對濕度(RH)下儲存1個月，還在60°C (和%HR ＜10%RH)下儲存1個月。化學安定性是藉由HPLC以外部標準化與新鮮製備的(無應力)標準溶液來評估。為此目的，為每個條件儲存六個樣本(精確稱重)：2週安定性為3，4週安定性為3。亦藉由XRPD、DSC分析來評估物理安定性，其係將受應力樣品的XRPD和DSC曲線與無應力樣品的XRPD和DSC曲線比較。為此目的，在每個條件下(分別為40°C/75%RH和60°C)再儲存兩個樣品(每個時間點一個)。
化學安定性結果
針對
IM-250 游離鹼形式I之HPLC分析(285 nm處的UV)的結果(3次獨立試驗)展示於表7。
表7 ：溫度濕度應力後的化學降解評估
| 應力條件 | 時間 點 | 剩餘未變化化合物% | 雜質曲線相較於標準曲線 |
| 40°C/75%RH | 2 wk | 99.4 (%CV = 0.3%) | 類似於標準曲線 無額外雜質 |
| 4 wk | 100.2 (%CV = 1.5%) | 類似於標準曲線 無額外雜質 | |
| 60°C | 2 wk | 99.6 (%CV = 1.2%) | 類似於標準曲線 無額外雜質 |
| 4 wk | 101.4 (%CV = 0.6%) | 類似於標準曲線 無額外雜質 | |
| 對比於標準溶液測定剩餘的未變化化合物的% 容器：開放式(僅用於40°C/75%RH儲存)避光玻璃瓶 |
結論是，
IM-250 游離鹼形式I在40°C/75%RH和60°C下儲存至少4週後，作為散裝粉末可被認為是化學安定的。
物理安定性結果
表8展示了相較於初始定性，
IM-250 游離鹼形式I在40°C/75%RH和60°C下儲存2週和4週的批次樣品的物理DSC定性結果。應力條件下的XRPD繞射圖與初始繞射圖相似。圖13展示
IM-250 游離鹼形式I的無應力樣品和在40°C/75%RH和60°C下儲存2週和4週的樣品的交錯XRPD圖形。
表8 ：在溫度和濕度應力之後藉由DSC 評估IM-250 游離鹼形式I 的物理安定性
| 應力條件 | 時間 點 | 轉化 | 溫度(°C) 起始峰 | 焓 轉變(J/g) |
| 無 | 初步分析 | 強吸熱(熔化) | 163 164 | –83 |
| 40°C/75%RH | 2 wk | 強吸熱(熔化) | 163 165 | –77 |
| 4 wk | 強吸熱(熔化) | 163 165 | –80 | |
| 60°C | 2 wk | 強吸熱(熔化) | 163 164 | –85 |
| 4 wk | 強吸熱(熔化) | 163 165 | –80 |
結論是，
IM-250 游離鹼形式I在40°C/75%RH和60°C下儲存至少4週後，作為散裝粉末可被認為是物理安定的。
實例8 ：ICH 安定性測試
委外生產服務(Contract Manufacture Organization)評估了長期和加速的化學和物理安定性。
IM-250 HCl 鹽樣品係初級包裝在雙層PE袋中(50 µm，Semadeni，比如cat.#2439，每個標籤都用塑料繩捆紮)。二級包裝是用HDPE螺旋蓋(CurTec)封閉的HDPE桶。儲存條件是25±2°C/60±5%相對濕度和40±2°C/75±5%相對濕度。得到的結果如表9所示。
表9 ：
結論是，
IM-250 HCl 鹽在25°C和40°C下儲存至少6個月後，作為散裝粉末可被認為是物理安定的。
實例9 ：氘化IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼) 的合成步驟1：1-溴丙-2-酮-1,1,3,3,3-
d 5(
9a)
| 測試 | 初始 | 6 個月25 °C | 6 個月40 °C |
| 顏色和外觀 | 白色至灰白色固體 | 白色至灰白色固體 | 白色至灰白色固體 |
| 純度(HPLC面積%) | 99.2% | 99.2% | 99.1% |
| 試驗(HPLC，% w/w，原樣) | 98.5% | 97.9% | 98.6% |
| 掌性純度(HPLC面積%) | 99.8% | 99.9% | 99.9% |
| 含水量(% w/w) | 0.08% | 0.08% | 0.10% |
| 藉由XRPD識別 | 符合參考值 | 未測試 | 符合參考值 |
在室溫下將Br
2(2.5 g, 15 mmol)加至丙-2-酮-
d 6(2.0 g, 31 mmol)，攪拌2 h後，將混合物立即用於下一步驟。
步驟2：
N-甲基-4-(甲基-
d 3)噻唑-2-胺(
9b)
在75°C下對化合物
9a於EtOH (20 mL)的溶液加入1-甲基硫脲(1.4 g, 15 mmol)，攪拌2 h後，加入飽和NaHCO
3溶液。混合物用EA (2 x 20 mL)萃取。將合併的有機層以Na
2SO
4乾燥、過濾、濃縮，然後藉由FCC (EA:PE = 1:1)純化，給出化合物
9b。
步驟3：5-溴-
N-甲基-4-(甲基-
d 3)噻唑-2-胺(
9c)
在室溫下對化合物
9b(400 mg, 3.0 mmol)於CHCl
3(4 mL)的溶液加入Br
2(740 mg, 4.7 mmol)，攪拌過夜後，加水(10 mL)。用飽和NaHCO
3溶液將pH調至8。混合物用CHCl
3(2 x 10 mL)萃取。將合併的有機層用食鹽水(10 mL)洗滌，以Na
2SO
4乾燥、過濾並濃縮，給出如同固體的化合物
9c。
步驟4：
N-甲基-4-(甲基-
d 3)-5-(甲硫基)噻唑-2-胺(
9d)
在室溫下對化合物
1c(350 mg, 1.6 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)的溶液加入MeSNa (230 mg, 3.2 mmol)。攪拌過夜後，將混合物蒸發得到油狀物，然後藉由 FCC (EA:PE = 1:1)純化，給出如同黃色固體的化合物
9d。
步驟5：2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基-
N-(4-(甲基-
d 3)-5-(甲硫基)噻唑-2-基)乙醯胺(
9e)
在室溫下對2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(140 mg, 0.56 mmol)、HATU (322 mg, 0.85 mmol)與Et
3N (171 mg, 0.85 mmol)於CH
2Cl
2(2.0 mL)的溶液加入化合物
9d(100 mg, 0.56 mmol) 。攪拌過夜後，混合物用水(2 x 2.5 mL)洗滌。將有機層以Na
2SO
4乾燥、過濾、濃縮並藉由FCC (PE:EA = 2:1)純化，給出如同白色固體的
9e。
步驟6：2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基-
N-(4-(甲基-
d 3)-5-(甲基亞磺醯基)噻唑-2-基)乙醯胺(
9f)
對化合物
9e(180 mg, 0.44 mmol)於CH
2Cl
2(1 mL)的溶液加入間氯過氧苯甲酸(76 mg，純度85%)。將混合物在室溫下攪拌20 min，在CH
2Cl
2和百分之5碳酸鈉溶液之間分配。將有機層以食鹽水洗滌，以Na
2SO
4乾燥、過濾、濃縮並藉由FCC純化(PE:EA = 1:2)，給出如同白色固體的
9f。
步驟7：三級丁基((2-(2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基乙醯胺基)-4-(甲基-
d 3)噻唑-5-基)(甲基)(氧代基)-
l 6-亞硫基)胺基甲酸酯(
9g)
將MgO (57 mg, 1.40 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(83 mg, 0.70 mmol)、Rh
2(OAc)
4(15 mg, 33 µmol)和(二乙醯氧基)碘苯(171 mg, 0.52 mmol)加至化合物
9f(150 mg, 0.35 mmol)於CH
2Cl
2(2.5 mL)的溶液。使混合物在40℃下攪拌過夜，冷卻至室溫並藉由矽藻土墊過濾。減壓移除溶劑，粗產物藉由FCC (PE:EA = 1:1)純化，給出如同白色固體的化合物
9g。
步驟8：2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基-
N-(4-(甲基-
d 3)-5-(
S甲基磺醯亞胺基)噻唑-2-基)乙醯胺(
9h)
(
9h)
在周遭溫度下，將化合物
9g(150 mg, 0.28 mmol)加至三氟乙酸(2 mL)於CH
2Cl
2(8 mL)的攪動溶液中。繼續攪拌1 h，然後將混合物濃縮，溶於CH
2Cl
2，用飽和NaHCO
3(2 x 20 mL)洗滌，用Na
2SO
4乾燥、過濾、濃縮，並藉由製備級HPLC純化，給出如同白色固體的化合物
9h。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)。 MS: 439.1 [M+1]
+。
步驟9：(
S)-2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-
N-甲基-
N-(4-(甲基-
d 3)-5-(
S-甲基磺醯亞胺基)噻唑-2-基)乙醯胺(
氘化 IM-250 游離鹼 ， d3-IM-250 游離鹼)
藉由掌性SFC層析，使用Chiralcel OJ作為靜相，使用55/45 vol.% CO
2/IPA作為動相分離消旋混合物
9h來製備標題化合物和其他以下數據：
儀器：SFC-150 (Thar, Waters)
管柱：OJ 20×250 mm, 10 µm (Daicel)
管柱溫度：35°C
流速：100 g/min
背壓：100巴
偵測波長：214 nm
循環時間：3.7 min
樣本溶液：300 mg溶於40 mL MeOH
注射體積：1.0 mL
標題化合物
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)可藉由抽乾CO
2並藉由旋轉蒸發儀於40°C移除IPA之後，移除第一沖提鏡像異構物(滯留時間：2.99 min)的動相(溶劑)獲得99.7面積%的純度。
進行了XRPD分析。圖14顯示
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)的XRPD圖形。識別XRPD峰並將包括於下表10。
表10 ：XRPD 峰位 ( °2 Θ) 和強度
| °2- θ ( °2 Θ) | 相對強度(%) |
| 9.1 | 35 |
| 9.3 | 56 |
| 13.3 | 17 |
| 13.7 | 100 |
| 14.4 | 76 |
| 15.3 | 17 |
| 15.5 | 15 |
| 18.2 | 10 |
| 18.6 | 75 |
| 19.4 | 20 |
| 23.0 | 11 |
| 23.4 | 14 |
| 24.1 | 67 |
| 24.6 | 19 |
| 26.2 | 17 |
| 26.4 | 36 |
| 26.7 | 23 |
| 27.4 | 34 |
| 28.1 | 10 |
進行了TGA和DSC分析。圖15顯示
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250 游離鹼)的TGA熱分析圖。TGA分析顯示起始/終止溫度為243/305°C，其可歸因於熱分解。DSC分析(圖16)顯示強放熱過渡開始於約163°C，峰值為165°C (過渡焓85 J/g)。
實例10 ：氘化IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽) 的合成
對
氘化 IM-250 游離鹼(850 mg)於丙酮(50 mL)的溶液加入相當於1:1化學計量的一定量的1N HCl。將溶液在40°C下均質化，然後在真空(50°C)移除溶劑，當燒瓶中僅剩幾mL時，引發白色固體的自發結晶。為了完全移除HCl添加所帶來的水，將EtOH (2 x 5 mL)加至燒瓶，並在50°C下完成濃縮至乾燥(在添加EtOH和在50°C攪拌期間僅觀察到部分的再溶解現象)。然後將更多的EtOH (5 mL)加至燒瓶，使其在50°C和室溫下攪拌以再次懸浮晶體。從固體中移去上清液，然後使其在50-60℃真空下進一步乾燥約3小時。以良好的產率獲得
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)的白色晶體。
進行了XRPD分析。圖17顯示
IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)的XRPD圖形。識別XRPD峰並將包括於下表11。
表11 ：XRPD 峰位 ( °2 Θ) 和強度
| °2- θ ( °2 Θ) | 相對強度(%) |
| 9.2 | 27 |
| 11.3 | 13 |
| 11.9 | 15 |
| 13.8 | 100 |
| 14.2 | 23 |
| 16.5 | 32 |
| 16.9 | 29 |
| 17.4 | 13 |
| 17.8 | 90 |
| 18.3 | 30 |
| 19.5 | 17 |
| 19.8 | 28 |
| 21.0 | 25 |
| 21.3 | 24 |
| 21.8 | 29 |
| 22.9 | 54 |
| 24.0 | 18 |
| 24.3 | 14 |
| 25.1 | 33 |
| 26.3 | 37 |
| 26.9 | 10 |
| 27.2 | 18 |
| 27.5 | 11 |
| 27.8 | 36 |
| 32.0 | 10 |
| 33.2 | 12 |
進行了TGA和DSC分析。圖18顯示
氘化 IM-250 HCl 鹽(
d3-IM-250 HCl 鹽)的DSC和TGA熱分析圖的疊圖。TGA分析(右曲線)顯示在起始/終止溫度為149/167°C的情況下加熱時，質量損失為7.8%，然後可在起始溫度為225°C下偵測到主要的熱分解。7.8%的質量損失可歸因於HCl部分的逸失。DSC分析顯示沒有真正的熔點，而是開始於約188°C的廣泛吸熱，峰值為194°C (過渡焓–15 J/g)。
實例11 ：氘化IM-250 萘二磺酸鹽(d3-IM-250 萘二磺酸鹽) 的合成
藉由如上所述製備氘化游離鹼形式，接著如上所述轉換成萘二磺酸鹽，可以類似方式製備式(
I)的
氘化 IM-250 萘二磺酸鹽。
實例12 ：d3-IM-250 HCl 鹽與IM-250 HCl 鹽在雄性小鼠中的相對生體可用率和腦暴露
在雄性C57bl/6小鼠(約8週齡)中的單劑口服投藥後，檢查懸浮結晶
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)與懸浮
IM-250 HCl 鹽的相對生體可用率。動物(每組3隻)在投予10 mg/kg測試物前約2 h停止進食。懸浮液是藉由將粉末加至置於PBS之0.5% HPMC、超音波處理直接製備，並以5 mL/kg的管飼體積口服投藥。在0.5 h、1 h、2 h、5 h、12 h和 24 h透過毛細管微量採樣，從尾靜脈收集到Li-肝素管中來採集血液樣品(20 µL)。在採樣的1-2 min內將樣品冷凍在乾冰上，並儲存在–20°C下，直到透過非掌性LC-MS測量LC-MS/MS分析。給藥24小時後，處死動物並灌注PBS直至PBS呈透明，取出大腦並儲存於–20°C直至進行LC-MS分析以測定大腦/血液暴露。測定了血藥濃度峰值(C
max)、消除半衰期(t
1/2)、曲線下面積(AUC
0-24 h)和血/腦比(作為神經組織暴露的一個易於取得的替代參數)。獲得以下數據(表12)：
表12 ：IM-250 HCl 鹽之氘化在雄性小鼠中對於PK 參數的效應
結論：
| 樣本 | IM-250 HCl 鹽 | d3-IM-250 HCl 鹽 |
| C max [ng/mL] | 1210 | 2570 |
| t 1/2 [h] | 5.7 | 6.9 |
| AUC 0-24 [ng/mL*h] | 14400 | 28600 |
| 大腦位準@ 24 h [ng/g] | 175 | 568 |
| 血/ 腦比 | 0.60±0.20 | 0.49±0.10 |
儘管在本實驗中，
IM-250 HCl 鹽相較於
實 例 6的AUC
0-24不知何故較低，但在噻唑環的4-甲基位置的選擇性氘化進一步改善了PK參數，此在C
max.、t
1/2和AUC
0-24的配對比較亦極為明顯。兩種化合物都獲得了有益且持久的血/腦比。
(無)
圖1繪示
IM-250 游離鹼形式 I的X光粉末繞射(XRPD)圖形。
圖2繪示
IM-250 游離鹼形式 I的組合式熱重分析(TGA)和差示掃描熱量分析儀(DSC)熱分析圖。
圖3繪示IM-250游離鹼形式III的XRPD圖形。
圖4繪示
IM-250 游離鹼形式III的組合式TGA和DSC熱分析圖。
圖5繪示
IM-250 HCl 鹽的XRPD圖形。
圖6繪示
IM-250 HCl 鹽的組合式TGA和DSC熱分析圖。
圖7繪示當從EtOH結晶時的
IM-250 HCl 鹽的XRPD圖形。
圖8繪示
IM-250 萘二磺酸鹽的XRPD圖形。
圖9繪示
IM-250 萘二磺酸鹽的組合式TGA和DSC熱分析圖。
圖10繪示
IM-315的XRPD圖形。
圖11繪示
IM-315的DSC熱分析圖。
圖12繪示各種
IM-250固體形式在老鼠PK研究中的血液濃度隨時間變化的圖表。
圖13繪示得自
IM-250 游離鹼形式I的無應力樣品(下面)和在40°C/75%RH和60°C下儲存2週和4週的樣品的疊加XRPD圖形(正規化標度)。
圖14繪示
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250)的XRPD圖形。
圖15繪示
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250)的TGA熱分析圖。
圖16繪示
氘化 IM-250 游離鹼(d3-IM-250)的DSC熱分析圖。
圖17繪示
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)的XRPD圖形。
圖18繪示
氘化 IM-250 HCl 鹽(d3-IM-250 HCl 鹽)的組合式TGA和DSC熱分析圖。
(無)
Claims (15)
- 一種根據式( I)之化合物的結晶形式 其中X選自 和 ； Y選自CH 3和CD 3； 或其藥學上可接受之鹽、共晶、水合物或溶劑合物。
- 如請求項1之根據式( I)之化合物的結晶形式，其中 X係 ；及 Y選自CH 3和CD 3； 其係以HCl鹽或其水合物或溶劑合物的形式存在。
- 如請求項1之化合物的結晶形式，選自具有以下結構的化合物： ，及 ， 其中化合物 IM-315的結晶形式之特徵在於具有197°C (±5°C)的熔點， 或其藥學上可接受之鹽、共晶、水合物或溶劑合物。
- 如請求項3之化合物 IM-250和 IM-315的結晶形式，選自下列具有包含在以下之特徵峰(±0.2度2θ)的X光粉末繞射圖形的結晶形式 IM-250 游離鹼形式I：9.2度、13.7度和18.7度， IM-250 游離鹼形式III ：9.7度、12.3度和15.6度， IM-315：6.4度、12.5度和18.3度， 其係使用波長為1.54Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
- 如請求項1至3中任一項之化合物 IM-250的結晶形式，其作為鹽存在，選自具有以下結構的鹽形式： ， 。
- 如請求項2或5之結晶形式，其以氫氯酸鹽存在，其中氫氯酸和( S)-2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)- N-甲基- N-(4-甲基-5-( S-甲基-磺醯亞胺基)噻唑-2-基)乙醯胺係呈1:1之莫耳比。
- 如請求項5或6之結晶形式，其特徵在於包含至少4個以下峰(±0.2度2θ)的X光粉末繞射圖形： IM-250 HCl 鹽：13.7度、17.0度、17.7度、19.8度、21.8度及22.8度， IM-250 萘二磺酸鹽： 9.1度、14.5度、15.6度、18.1度、19.1度及20.9度， 其係使用波長為1.54Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
- 如請求項1之化合物的結晶形式，其具有以下結構： ， 具有包含在9.3度、13.7度和18.6度之特徵峰(±0.2度2θ)的X光粉末繞射圖形，其係使用波長為1.54Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
- 如請求項1或2之化合物的結晶形式，其具有以下結構： ， 具有包含在13.8度、17.8度和21.8度之特徵峰(±0.2度2θ)的X光粉末繞射圖形，其係使用波長為1.54Å的Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
- 如請求項3至9中任一項之結晶形式，其具有實質上如圖1、3、5、7、8、10、14或17所示之XRPD圖形。
- 一種藥學組成物，包含治療有效量的如請求項1至10中任一項之式( I)的結晶形式，以及藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項1至10中任一項之結晶形式或如請求項11之藥學組成物，供用於預防和治療單純皰疹感染或介導的病症，包括治療或消除神經元組織和神經中潛伏形式的皰疹病毒，以及包括預防和治療皰疹感染的復發和再活化或與其相關的嚴重後果，例如單純皰疹腦炎(HSE)。
- 一種用於製備具有以下結構的固體化合物之方法： ， 或其藥學上可接受之鹽、共晶、水合物或溶劑合物，該方法包含 (a)使化合物 P2b： 與以下化合物接觸： ， (b)使化合物 P2c： 與Rh 2(OAc) 4、胺基甲酸三級丁酯、氧化鎂和(二乙醯氧基)碘苯在足以形成化合物 P2d的條件下接觸： ， (c)使化合物 P2d在足以形成具有以下結構的化合物的條件下去保護 ，及 (d)任擇地使化合物 IM-250轉換成其藥學上可接受的鹽、共晶、水合物或溶劑合物。
- 如請求項13之方法，其中該化合物 P2d： ， 以氫氯酸去保護以形成根據以下化合物 IM-250 HCl 鹽之HCl鹽： ，或 以1,5-萘二磺酸四水合物去保護，以形成根據以下化合物 IM-250 萘二磺酸鹽之萘二磺酸鹽： 。
- 如請求項13或14之方法，其更包括用以獲得該固體化合物和鹽的氘化類似物之氘化步驟，其中該氘化類似物具有以下結構： ， ， 或其共晶、水合物或溶劑合物。
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