RU2526038C2

RU2526038C2 - Тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd

Info

Publication number: RU2526038C2
Application number: RU2011135627/04A
Authority: RU
Inventors: Мари-Лин АЛЬКАРАЗ; Ларс-Эрик БРИГГНЕР; Пер Томас КЛИНГСТЕДТ; Ханс Роланд ЛЁНН; Хелена НИКЛАССОН; Роберт Энтони НИКСОН; Эндрю Джеймс УОТТС; Роберт ЗУБАН
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 2009-02-20
Filing date: 2010-02-18
Publication date: 2014-08-20
Also published as: TW201036957A; BRPI1008396B8; HK1162498A1; US20100216843A1; AU2010215269A1; CN102405219A; EP2398792A1; BRPI1008396A2; RU2011135627A; MX2011008389A; BRPI1008396B1; CA2752319C; ES2469916T3; JP5543982B2; EP2398792B1; CN102405219B; US8232296B2; US20120269872A1; AR075523A1; CA2752319A1

Abstract

Изобретение относится к соединению, представляющему собой 4-метилбензолсульфонат 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, и к его новой кристаллической форме. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения и к фармацевтической композиции, для лечения заболевания или состояния, при котором полезно ингибирование активности нейтрофильной эластазы, содержащей указанное соединение и/или его кристаллическую форму. Технический результат: получено новое соединение и его кристаллическая форма, которые могут найти применение в медицине для лечения воспалительного заболевания или состояния, такого как COPD (хроническое обструктивное заболевание легких). 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 ил., 10 табл., 16 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении раскрыты новая соль 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, новая кристаллическая форма такой соли, способы получения такой соли и формы, фармацевтические композиции, содержащие такую соль и форму, и применение такой соли и формы в терапии.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В WO 2005/026123, которая включена сюда посредством ссылки во всей ее полноте, сообщается о классе ингибиторов нейтрофильной эластазы, которые являются полезными в терапии.

В WO 2005/026123 дополнительно раскрыто конкретное соединение - ингибитор нейтрофильной эластазы, идентифицированное там как 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (Пример 94, страница 85). Это соединение обозначено здесь как соединение (I):

.

В WO 2005/026123 дополнительно раскрыт способ получения соединения (I).

Так, в одном воплощении WO 2005/026123 соединение (I) получают путем, показанным на Схеме 1:

Полученное соединение (I) очищали препаративной HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) и лиофилизировали с получением свободного основания в виде белого твердого вещества. В WO 2005/026123 не раскрыты ни конкретные соли, ни какие-либо кристаллические формы соединения (I).

Соединение (I) представляет собой мощный ингибитор нейтрофильной эластазы и, как таковое, является полезным в терапии.

Однако соединение (I) в виде свободного основания является малорастворимым, и прогнозы свидетельствуют о том, что данное соединение (введенное в виде свободного основания) демонстрировало бы в высоких дозах (например дозах, больших чем приблизительно от 10 до 20 мг) поглощение, лимитированное растворимостью.

Для того, чтобы получить фармацевтические композиции, содержащие соединение (I) в качестве активного ингредиента для введения человеку, необходимо получить соединение (I) в стабильной и более растворимой форме, такой как стабильная кристаллическая форма, имеющая подходящие физические свойства в твердом состоянии, которые обеспечивают фармацевтическую переработку.

Таким образом, существует потребность в нахождении способа(ов) для обеспечения поглощения малорастворимого фармакологически активного соединения (I) в достаточной степени в пределах таких временных рамок после перорального введения так, чтобы концентрация активного соединения (I) в данной(ых) биологической(их) жидкости(тях) являлась достаточной для получения желательного фармакологического эффекта на протяжении определенного периода времени.

Согласно настоящему изобретению предложена новая соль соединения (I) и стабильная кристаллическая форма такой соли, которая имеет подходящие и полезные физические свойства. Кроме того, в качестве дополнительного независимого отличительного признака настоящего изобретения, также предложена композиция, делающая возможным поглощение данного фармакологически активного соединения (I) в желательной степени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1 представляет собой диаграмму дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRDP) формы А тозилата соединения (I). Ось Х показывает значение 2-тета, и ось Y - интенсивность.

Фиг.2 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (сплошная линия) и кривую термогравиметрического анализа (TGA) (пунктирная линия) формы А тозилата соединения (I). Ось Х показывает температуру (°С), и ось Y - тепловой поток (Ватт/г) (DSC) и % массы образца (TGA).

На Фиг.3 показан профиль растворения таблеток, полученных в Примере 14 (соответствующих концентрации 30 мг соединения (I)); композиции в форме таблетки, содержащей форму А тозилата соединения (I) и микрокристаллическую целлюлозу (точки данных в форме квадратов); и композиции в форме таблетки, содержащей форму А тозилата соединения (I) и изомальт (точки данных в форме ромбов). Растворение измеряли при рН 6,8, как описано в Примере 14. Ось Х показывает время (часы), ось Y показывает % растворенного соединения (I) (как % заявленного в стандартной документации показателя (% LC)).

На Фиг.4 показана концентрация в крови (нМ) у собаки после введения формы А тозилата соединения (I) (эквивалентно 1,0 мг/кг соединения (I) в форме свободного основания) в желатиновой капсуле и соединения (I) (0,8 мг/кг) в форме свободного основания, введенного в водной суспензии. Ось Х показывает время (часы), ось Y показывает концентрацию в крови (нМ) у собаки.

На Фиг.5 показаны профили растворения таблетки, покрытой пленкой, содержащей форму А тозилата соединения (I) (эквивалентно 30 мг соединения (I) в форме свободного основания), описанную в Примере 10 (точки данных в форме квадратов), и кристаллическую форму А тозилата соединения (I) (эквивалентно 30 мг соединения (I) в форме свободного основания) в капсуле (точки данных в форме ромбов). Растворение измеряли в 900 мл 0,1 М HCl (рН 1), как описано в Примере 10. Ось Х показывает время (минуты), ось Y показывает % растворенного соединения (I).

На Фиг.6 показан профиль растворения композиций в форме таблетки А и Б (активный ингредиент, эквивалентный 30 мг соединения (I) в форме основания) согласно Таблице 7 (Пример 13). Композиция в форме таблетки А, содержащая 5% двухосновного фосфата кальция, представлена точками данных в форме квадратов, а композиция в форме таблетки Б (0% двухосновного фосфата кальция) представлена точками данных в форме ромбов. Растворение измеряли в 900 мл 0,1 М HCl (рН 1), как описано в Примере 13. Ось Х показывает время (минуты), ось Y показывает % растворенного соединения (I) (как % заявленного в стандартной документации показателя (% LC)).

Фиг.7 представляет собой диаграмму дифракции рентгеновских лучей на порошке формы Б тозилата соединения (I). Ось Х показывает значение 2-тета, и ось Y - интенсивность.

На Фиг.8 показана диаграмма дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I). Ось Х показывает значение 2-тета, и ось Y - интенсивность.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что тозилатная (4-метилбензолсульфонатная) соль 6-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (ниже - тозилат соединения (I)) обладает значительно улучшенными физическими свойствами в твердом состоянии по сравнению со свойствами исходного соединения (I) в форме свободного основания.

На соединении (I) провели эксперимент по тщательному скринингу солей. Он позволил установить, что тозилат соединения (I) имеет свойства твердого состояния, подходящие для обеспечения его представления в форме таблеток.

Кроме того, тозилат соединения (I) также обладает дополнительными полезными свойствами, включая высокую кратковременную растворимость и высокую скорость собственного растворения.

Было получено и протестировано несколько солей соединения (I) с сильными органическими и неорганическими кислотами, как описано ниже.

Таблица 1
Соль соединения (I)	Твердая форма	Растворимость (мг/мл)
Тозилат	Кристаллическая	1,2
пара-Ксилол-2-сульфонат	Кристаллическая	1,3
Хлорид	Аморфная	0,047
Мезилат	Кристаллическая	0,43
Эзилат	Кристаллическая	0,096
1,5-Нафталиндисульфонат	Аморфная	не тестировали
Сульфат	Аморфная	не тестировали

Соединение (I) в форме свободного основания

Кристаллическая

0,040

Пара-Ксилол-2-сульфонат в Таблице 1 представляет собой 2,5-диметилбензолсульфонатную соль соединения (I).

Растворимость (мг/мл), указанную в Таблице 1, измеряли через 1 час в 900 мл 0,1 М HCl при 75 об./мин и 37°С с использованием системы Zymark Multidose G3. Анализ проводили УФ спектрофотометром с длиной волны детекции 337 нм.

Высокая кратковременная растворимость и быстрое растворение тозилата соединения (I) свидетельствуют о том, что можно ожидать улучшенную биодоступность в тех дозах, в которых соединение (I) в форме свободного основания испытывало бы ограничение его поглощения растворимостью. Повышенную биодоступность тозилата соединения (I) продемонстрировали у собаки, где биодоступность формы А тозилата соединения (I), введенного в капсуле, была приблизительно в 3 раза выше, чем биодоступность, наблюдаемая для соответствующего свободного основания соединения (I), представленного в виде кристаллической суспензии (смотрите Пример по биодоступности и Фиг.4).

Следовательно, ожидается, что тозилат соединения (I) улучшит растворимость в воде соединения (I) в течение периода времени, достаточного для обеспечения повышенного поглощения у человека. Не ограничиваясь теорией, повышенная растворимость тозилата соединения (I) может возникать из комбинации более высокой истинной растворимости тозилата соединения (I) и длительной высокой растворимости в водных средах, когда соединение (I) выпадает в осадок из раствора в виде аморфного вещества. Наблюдаемая улучшенная растворимость, следовательно, может отражать как растворимость аморфного вещества, так и растворимость тозилата соединения (I), которые будут присутствовать in vivo в разных соотношениях после перорального введения тозилата соединения (I) в результате кинетического баланса между растворением и выпадением в осадок соединения (I). Таблица 2 показывает растворимость тозилата соединения (I) в разных растворяющих средах с течением времени. В Таблице 2 колонки, обозначенные «модификация», относятся к форме твердого вещества, присутствующего в данной растворяющей среде в указанный релевантный момент времени. Данные в Таблице 2 свидетельствуют о том, что растворимость остается высокой в течение по меньшей мере 3 часов, особенно при низком рН, показательном для рН, обнаруженного в желудке. Данный период времени 3 часа представляет собой временной интервал, релевантный для поглощения из ЖК (желудочно-кишечного) тракта у человека, хотя на протяжении более длительного периода времени данное вещество в конечном счете выкристаллизовывается после диссоциации в виде кристаллического свободного основания исходного соединения (I), и это объясняет значительно более низкую растворимость, наблюдаемую через 24 часа.

Таблица 2
Растворитель	Растворимость 1 ч (мкМ)	Модификация	Растворимость 3 ч (мкМ)	Модификация	Растворимость 24 ч (мкМ)	Модификация
0,1 М HCl рН 1.0	1531±129	Некоторое количество соли, главным образом аморфное (I)	1098±145	Следы соли, главным образом аморфное (I)	58,4±1,2	Аморфное (I) и исходное кристаллическое (I)
0,2 М фосфатный буфер рН 3,0	493±97	Аморфное (I)	492±115	Небольшие следы исходного кристаллического (I)	11,8±0,9	Исходное кристаллическое (I)
0,2 М фосфатный буфер рН 5,0	490±42	Аморфное (I)	460±54	Аморфное (I)	12,2±0,6	Исходное кристаллическое (I)
0,2 М фосфатный буфер рН 6,5	416±48	Аморфное (I)	363±86	Аморфное (I)	10,1±0,8	Исходное кристаллическое (I)
0,2 М фосфатный буфер рН 8	412±29	Аморфное (I)	240±35	Аморфное (I)	8,4±0,7	Исходное кристаллическое (I)

Другие аспекты данного изобретения направлены на фармацевтические композиции, содержащие тозилат соединения (I), и на применения данной соли. Эти аспекты данного изобретения более подробно описаны ниже.

4-Метилбензолсульфонат 6-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида может быть получен в виде стабильного безводного кристаллического твердого вещества, имеющего превосходные свойства в твердом состоянии.

Согласно первому аспекту данного изобретения предложен 4-метилбензолсульфонат 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (тозилат соединения (I)).

Подходящим образом, тозилат соединения (I) является кристаллическим.

В одном воплощении согласно данному изобретению предложена кристаллическая форма, которая представляет собой 4-метилбензолсульфонат 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]-метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, обозначенный как «форма А тозилата соединения (I)».

Форма А тозилата соединения (I) дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.1. Наиболее значимые пики формы А тозилата соединения (I), измеренные с использованием CuK_α излучения, показаны в Таблице 3.

Таблица 3
Угол 2-тета° (2θ)	Угол 2-тета° (2θ)
5,1	16,8
7,3	17,0
8,4	17,8
8,9	20,6
12,6	21,9
12,9

В одном воплощении предложена форма А тозилата соединения (I), где указанная форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, с по меньшей мере одним специфическим пиком при 2θ примерно 5,1; 7,3; 8,9; 17,0 или 17,8°.

В другом воплощении предложена форма А тозилата соединения (I), где указанная форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, со специфическими пиками при 2θ примерно 5,1; 7,3; 8,9; 17,0 и 17,8°.

В другом воплощении предложена форма А тозилата соединения (I), где указанная форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, с по меньшей мере одним специфическим пиком при 2θ примерно 5,1; 7,3; 8,9; 12,9; 16,8; 17,0; 17,8 или 21,9°.

В другом воплощении предложена форма А тозилата соединения (I), где указанная форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, со специфическими пиками при 2θ примерно 5,1; 7,3; 8,9; 12,9; 16,8; 17,0; 17,8 и 21,9°.

В другом воплощении согласно данному изобретению предложена форма А тозилата соединения (I), характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием CuK_α излучения, по существу такой, как показано на Фиг.1.

В другом воплощении согласно данному изобретению предложена форма А тозилата соединения (I), характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) по существу такой, как показано на Фиг.2.

Кристаллические формы тозилата соединения (I) согласно данному изобретению предпочтительно являются по существу чистыми, что означает, что данная кристаллическая форма соединения формулы (I) включает меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5%, более предпочтительно меньше чем 3%, еще более предпочтительно меньше чем 1% по массе примесей, включая другие кристаллические формы данного соединения.

Таким образом, в одном воплощении согласно данному изобретению предложена по существу чистая форма А тозилата соединения (I), характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием CuK_α излучения, содержащей специфические пики при 2θ примерно 5,1; 7,3; 8,9; 17,0 и 17,8°.

В другом воплощении согласно данному изобретению предложена по существу чистая форма А тозилата соединения (I), характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием CuK_α излучения, содержащей специфические пики при 2θ примерно 5,1; 7,3; 8,9; 12,9; 16,8; 17,0; 17,8 и 21,9°.

В другом воплощении согласно данному изобретению предложена по существу чистая форма А тозилата соединения (I), характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием CuK_α излучения, по существу такой, как показано на Фиг.1.

Форму А тозилата соединения (I) получается в виде беловатого кристаллического порошка, содержащего кристаллы, обычно демонстрирующие игловидную морфологию. Данное вещество является высококристаллическим, как определено измерениями дифракции рентгеновских лучей на порошке.

Кристаллическую структуру формы А тозилата соединения (I) определяли дифракцией рентгеновских лучей на монокристалле. В таком кристалле молекулы упакованы в моноклинную пространственную группу (P2₁/n). В данной асимметричной элементарной ячейке присутствуют 4 молекулы (а=5,10 Å, b=30,01 Å, с=21,05 Å). Тесная упаковка, приводящая к недостатку внутреннего пространства, проявляется в относительно высокой плотности, 1,48 г/мл.

Симулированная картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А тозилата соединения (I), рассчитанная с использованием данных по дифракции рентгеновских лучей на монокристалле, хорошо согласуется с экспериментально определенной картиной, показанной на Фиг.1. Положения пиков дифракции имеют очень близкое соответствие, а различия в относительных интенсивностях пиков приписываются к эффектам предпочтительной ориентации.

При нагревании форма А демонстрирует начало плавления/разложения при примерно 237°С. Значительной потери массы не наблюдали вплоть до 200°С, но значительная потеря массы из-за разложения начиналась при температуре, близкой к температуре плавления (Фиг.2). Таким образом, форма А является термостабильной при фармацевтически релевантных температурах.

Измерения сорбции влаги с использованием гравиметрической сорбции пара (GVS) показали, что форма А тозилата соединения (I) имеет очень низкое влагопоглощение - примерно 0,2% при относительной влажности (RH) 80%. Форма А тозилата соединения (I), как таковая, находится прямо на границе между слабогигроскопичной и негигроскопичной согласно критериям, определенным в Европейской фармакопее.

Форма А тозилата соединения (I) имеет превосходные и весьма полезные свойства в твердом состоянии. Она является кристаллической, от негигроскопичной до слабогигроскопичной и термостабильной до 200°С, не демонстрирующей ни потери растворителя, ни какого-либо другого теплового события до плавления (смотрите кривые DSC и TGA, Фиг.2).

Стабильность формы А тозилата соединения (I) в твердом состоянии исследовали при четырех совокупностях условий: при 25°С/осушение; при 25°С/60%-ная относительная влажность (RH); 40°С/75%-ная RH и 60°С/75%-ная RH. Образцы исследовали (LC (жидкостная хроматография) и XRPD) через 4, 8 и 12 недель, и оценивали химическую и физическую стабильность. За исключением некоторой потенциальной химической деградации при стрессовых условиях - 60°С/75%-ная RH, не наблюдали значимых химических или физических изменений при любом протестированном условии или в любой момент времени. Было сделано заключение, что форма А тозилата соединения (I) обладает превосходной и благоприятной химической и физической стабильностью в твердом состоянии при фармацевтически релевантных условиях хранения.

Стехиометрия формы А тозилата соединения (I) представляет собой 1:1 соединение (I) к тозилату. Стехиометрию данной соли можно определить с использованием известных способов, например, ¹H ЯМР.

Авторы данного изобретения также обнаружили другую кристаллическую форму тозилата соединения (I), названную ниже форма Б тозилата соединения (I). Форма Б тозилата соединения (I) дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.7. Форма Б тозилата соединения (I) может быть получена, как описано в Примерах.

Также обнаружили, что 2,5-диметилбензолсульфонат соединения (I) является кристаллическим и обладает благоприятными характеристиками растворения по сравнению с соединением (I) в форме свободного основания. 2,5-диметилбензолсульфонат соединения (I) представляет собой соль, образованную между соединением (I) и 2,5-диметилбензолсульфоновой кислотой (пара-ксилол-2-сульфоновая кислота).

Соответственно, в качестве дополнительного признака настоящего изобретения предложена форма А 2,5-диметилбензолсульфоната 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (ниже - форма А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I)).

Форма А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I) является кристаллической и дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на Фиг.8.

В одном воплощении предложена форма А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, с по меньшей мере одним специфическим пиком при 2θ примерно 9,7; 22,8 или 22,4°.

В другом воплощении предложена форма А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, с по меньшей мере одним специфическим пиком при 2θ примерно 4,8; 9,7; 15,1; 15,3; 19,1; 19,4; 19,9; 22,8 или 24,2°.

В одном воплощении предложена форма А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, со специфическими пиками при 2θ примерно 9,7; 22,8 и 22,4°.

В другом воплощении предложена форма А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, со специфическими пиками при 2θ примерно 4,8; 9,7; 15,1; 15,3; 19,1; 19,4; 19,9; 22,8 и 24,2°.

В другом воплощении предложена форма А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I), характеризующаяся картиной XRPD, измеренной с использованием CuK_α излучения, по существу такой, как картина дифракции, показанная на Фиг.8.

Форма А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I) может быть получена кристаллизацией из подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, с использованием способов, аналогичных способам, описанным здесь в Примерах.

Когда делается ссылка на то, что соли соединения (I) являются кристаллическими, такие как форма А тозилата соединения (I) и форма А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I), степень кристалличности, определенная по данным дифракции рентгеновских лучей на порошке, подходящим образом является, например, большей чем примерно 60%, как, например, большей чем примерно 80%, в частности большей чем примерно 90%, более конкретно - большей, чем примерно 95%. В воплощениях данного изобретения степень кристалличности, определенная по данным дифракции рентгеновских лучей на порошке, является большей чем примерно 98%, где данный % кристалличности относится к % по массе от общей массы образца, который является кристаллическим.

В предыдущих абзацах, определяющих пики дифракции рентгеновских лучей на порошке для следующих кристаллических форм: формы А тозилата соединения (I) и формы А 2,5-диметилбензолсульфоната соединения (I), термин «примерно» используется в выражении «… при 2θ примерно…» для того, чтобы указать, что точное положение пиков (т.е. перечисленных значений угла 2-тета) не должно истолковываться как абсолютные значения, потому что, как будет понятно специалистам в данной области, точное положение пиков может слегка варьировать между одним измерительным прибором и другим, от одного образца к другому или в результате небольших изменений в использованных условиях измерения. В предыдущих абзацах также утверждается, что форма А тозилата соединения (I) дает картины дифракции рентгеновских лучей на порошке «по существу» такие же, что и картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанные на Фиг.1, и имеет по существу наиболее значительные пики (значения угла 2-тета), показанные в Таблице 3. Следует понимать, что также подразумевается, что использование термина «по существу» в этом контексте указывает на то, что значения угла 2-тета картин дифракции рентгеновских лучей на порошке могут слегка варьировать от одного прибора к другому, от одного образца к другому или в результате небольших вариаций использованных условий измерения, так что положения пиков, показанные на Фиг. или процитированные в Таблицах, вновь не следует истолковывать как абсолютные значения.

В этом отношении в данной области известно, что может быть получена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, которая имеет одну или более чем одну ошибку измерения в зависимости от условий измерения (таких как использованные оборудование или установка). В частности, хорошо известно, что интенсивности на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке могут колебаться в зависимости от условий измерения и приготовления образца. Например, специалисты в области дифракции рентгеновских лучей на порошке понимают, что на относительную интенсивность пиков могут влиять, например, зерна, имеющие размер более 30 микрон, и неунитарные соотношения размеров, которые могут влиять на анализ образцов. Квалифицированный специалист также поймет, что на положение отражений может влиять точная высота, на которой находится образец в дифрактометре, и калибровка нуля данного дифрактометра. Небольшой эффект также может иметь планарность поверхности данного образца. Следовательно, специалист в данной области поймет, что данные картины дифракции, представленные здесь, не следует истолковывать как абсолютные (для дополнительной информации смотрите Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996). Следовательно, следует понимать, что описанные здесь кристаллические формы тозилата соединения (I) не ограничиваются кристаллами, которые дают картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, идентичные картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанной на Фиг.1, и что любые кристаллы, дающие картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу такие же, что и картины дифракции, показанные на Фиг.1, попадают в объем настоящего изобретения. Специалист в области дифракции рентгеновских лучей на порошке способен судить о существенной идентичности картин дифракции рентгеновских лучей на порошке.

Обычно ошибка измерения угла дифракции на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке составляет примерно 2-тета=0,5° или менее, и такой уровень ошибки измерения следует принимать во внимание при рассмотрении картин дифракции рентгеновских лучей на порошке на Фиг.1 и при интерпретации положений пиков, на которые дается ссылка в приведенном выше тексте и в Таблице 3.

Описанные здесь температуры плавления и данные DSC более подробно описаны ниже. Специалист в данной области поймет, что небольшие вариации в температуре плавления, измеренной посредством DSC, могут происходить в результате вариаций чистоты образца, приготовления образца и условий измерения (например, скорости нагревания). Будет понятно, что альтернативные показания температуры плавления могут быть даны другими типами оборудования или при применении условий, отличных от условий, описанных ниже. Следовательно, процитированные здесь температура плавления и графические материалы, иллюстрирующие эндотермы, не следует принимать как абсолютные значения, и такие ошибки измерения следует принимать во внимание при интерпретации данных DSC. Типично температуры плавления могут варьировать на ±5°С или менее.

Кристаллические формы тозилата соединения (I) согласно данному изобретению также можно охарактеризовать и/или отличить от других физических форм с использованием других подходящих аналитических методик, например, спектроскопии в ближней инфракрасной области (NIR) или спектроскопии твердофазного ядерного магнитного резонанса.

Химическую структуру тозилата соединения (I) по настоящему изобретению можно подтвердить традиционными способами, например, посредством анализа методом протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

В контексте настоящего изобретения описанные здесь соли соединения (I) включают кристаллическое вещество, в котором соединение (I) и кислота (например 4-метилбензолсульфоновая кислота) являются ионизированными или, альтернативно, где оба компонента задействуют значительные межмолекулярные взаимодействия, такие как связывание водородными связями, для объединения и получения однородного кристаллического вещества (сокристалл). Следует понимать, что соль согласно данному изобретению может быть частично ионной и частично сокристаллической.

Получение формы А тозилата соединения (I)

Форму А тозилата соединения (I) воспроизводимо получают в результате кристаллизации 4-метилбензолсульфоната 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)-фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида из ацетонитрила. Форму А тозилата соединения (I) также можно кристаллизовать из тетрагидрофурана, циклогексанона, бутан-1-ола, бутиронитрила, метилизобутилкетона, метилэтилкетона или ацетона.

С использованием раскрытых здесь методик форму А тозилата соединения (I) можно воспроизводимо производить, следуя синтезу в малом, промежуточном или большом масштабе.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложены способы получения формы А тозилата соединения (I).

Так, в одном аспекте согласно данному изобретению предложен способ получения формы А тозилата соединения (I), включающий кристаллизацию или перекристаллизацию из растворителя, выбранного из ацетонитрила, тетрагидрофурана, циклогексанона, бутан-1-ола, бутиронитрила, метилизобутилкетона, метилэтилкетона и ацетона. В другом аспекте согласно данному изобретению предложен способ получения формы А тозилата соединения (I), включающий кристаллизацию или перекристаллизацию из ацетонитрила, тетрагидрофурана или ацетона. В другом аспекте согласно данному изобретению предложен способ получения формы А тозилата соединения (I), включающий кристаллизацию или перекристаллизацию из ацетонитрила.

Кристаллизацию или перекристаллизацию формы А тозилата соединения (I) можно проводить путем получения пересыщенного раствора тозилата соединения (I) из растворителя. Пересыщенности можно добиваться, например, концентрированием данного раствора путем удаления растворителя, охлаждением данного раствора или добавлением подходящего антирастворителя. При инициации кристаллизации концентрированием раствора растворитель можно удалять с использованием хорошо известных способов, таких как выпаривание или перегонка. Кристаллизацию или перекристаллизацию также можно стимулировать внесением затравки кристаллов формы А тозилата соединения (I) в данный раствор.

Тозилатную соль соединения (I) с удобством получают in situ путем осуществления взаимодействия пара-толуолсульфоновой кислоты с раствором соединения (I) в одном из вышеупомянутых растворителей. Молярное соотношение соединения (I) и пара-толуолсульфоновой кислоты соответствующим образом составляет примерно 1:1. После взаимодействия с пара-толуолсульфоновой кислотой форму А тозилата соединения (I) перекристаллизовывают из системы растворителей, как здесь описано.

При перекристаллизации формы А тозилата соединения (I) из одного из приведенных выше растворителей форму А тозилата соединения (I) растворяют в данном растворителе и затем кристаллизуют из раствора, как здесь описано. Перекристаллизация может быть полезной для очистки данной соли, повышения степени кристалличности или улучшения морфологии кристаллов формы А тозилата соединения (I).

В другом аспекте согласно данному изобретению предложен способ получения формы А тозилата соединения (I), включающий следующие стадии:

1) нагревание соединения (I) в ацетонитриле с получением раствора;

2) добавление пара-толуолсульфоновой кислоты к раствору со стадии (1);

3) охлаждение данной реакционной смеси для осуществления кристаллизации; и

4) сбор и сушка формы А тозилата соединения (I).

Как будет понятно, стадия (1) данного способа дает раствор соединения (I) в ацетонитриле. Данный раствор можно получать растворением любой формы соединения (I) в ацетонитриле. Например, исходная форма соединения (I) в форме свободного основания может быть кристаллической, полукристаллической или аморфной. Соединение (I) легко растворяют в ацетонитриле путем нагревания данной смеси. Например, смесь со стадии (1) нагревают до температуры примерно 50°С или выше, например, от примерно 50°С до температуры флегмообразования, предпочтительно от 50°С до примерно 80°С, более предпочтительно до примерно 80°С.

На стадии (2) к данному раствору может быть добавлена пара-толуолсульфоновая кислота в любой удобной форме, например в виде твердого вещества или, предпочтительно, в виде раствора, пара-толуолсульфоновую кислоту можно использовать в безводной форме или в виде моногидрата. Предпочтительно пара-толуолсульфоновую кислоту добавляют к раствору со стадии (1) в виде раствора кислоты в ацетонитриле. При использовании раствора кислоты в ацетонитриле его можно добавлять в раствор со стадии (1) при температуре окружающей среды или в виде горячего раствора. Если к раствору со стадии (1) добавляют горячий раствор кислоты, раствор данной кислоты может находиться при температуре, аналогичной температуре, использованной на стадии (1), например от 50°С до примерно 80°С. Предпочтительно раствор пара-толуолсульфоновой кислоты в ацетонитриле находится при температуре окружающей среды, когда его добавляют к раствору со стадии (1). Молярное соотношение соединения (I) и пара-толуолсульфоновой кислоты составляет примерно 1:1. После добавления пара-толуолсульфоновой кислоты реакционной смеси дают постоять, обычно с перемешиванием для обеспечения взаимодействия кислоты с соединением (I). Пара-толуолсульфоновую кислоту можно добавлять к раствору соединения (I). Однако раствор соединения (I) также может быть добавлен к пара-толуолсульфоновой кислоте.

На стадии (3) реакционную смесь охлаждают для осуществления кристаллизации тозилата соединения (I). Предпочтительно реакционную смесь охлаждают до примерно 20°С или ниже. В одном воплощении реакционную смесь на стадии (3) охлаждают до примерно 5°С. В одном воплощении данного способа реакционную смесь охлаждают до примерно 5°С и затем вновь нагревают до примерно 80°С, данное охлаждение и повторное нагревание можно повторять много раз, например, можно провести 1, 2, 3 или 4 цикла охлаждения и повторного нагревания перед конечным охлаждением и кристаллизацией формы А тозилата соединения (I). Периодическое изменение температуры может улучшать физическую форму кристаллического вещества и улучшать, например, свойства при переработке формы А тозилата соединения (I) на протяжении последующей переработки. Например, последующее приготовление в виде фармацевтически приемлемой композиции, такой как таблетка или капсула.

На стадии (4) данного способа форму А тозилата соединения (I) можно собирать традиционными способами, например фильтрованием. После сбора форму А тозилата соединения (I) возможно промывают ацетонитрилом и ее можно высушить. Предпочтительно форму А тозилата соединения (I) сушат под вакуумом при температуре примерно 50°С.

Форму А тозилата соединения (I) подходящим образом размалывают перед приготовлением в виде препарата. Размол может проводиться традиционными способами, например путем мокрого измельчения, с получением воспроизводимой физической формы и размера частиц до дальнейшей переработки формы А тозилата соединения (I). Предпочтительно форму А тозилата соединения (I) подвергают мокрому измельчению in situ после кристаллизации на стадии (3) данного способа. Такое мокрое измельчение можно осуществлять, например, используя встроенную в производственную линию роторно-статорную мельницу.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен тозилат соединения (I) или его форма, описанная здесь, для применения в терапии.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен тозилат соединения (I) или его форма, описанная здесь, для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых ингибирование активности нейтрофильной эластазы является полезным.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного активностью нейтрофильной эластазы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества тозилата соединения (I) или его формы, описанной здесь.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен тозилат соединения (I) или его форма, описанная здесь, для лечения заболеваний или состояний, при которых ингибирование активности нейтрофильной эластазы является полезным.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I). Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит форму А тозилата соединения (I) и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью нейтрофильной эластазы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей форму А тозилата соединения (I).

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение фармацевтической композиции, содержащей форму А тозилата соединения (I), для лечения заболевания или состояния, при котором ингибирование активности нейтрофильной эластазы является полезным.

В другом аспекте согласно данному изобретению предложено применение фармацевтической композиции, содержащей форму А тозилата соединения (I), в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительных заболеваний или состояний.

В другом аспекте данного изобретения предложен способ лечения или уменьшения риска воспалительных заболеваний или состояний, который включает введение человеку, страдающему указанным заболеванием или состоянием или подверженному риску такого заболевания или состояния, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей форму А тозилата соединения (I).

В другом аспекте данного изобретения предложена форма А тозилата соединения (I) для лечения или профилактики воспалительных заболеваний или состояний.

Тозилат соединения (I) и описанные здесь формы можно использовать при лечении заболеваний респираторного тракта, таких как обструктивные заболевания дыхательных путей, включающих: астму, включая бронхиальную, аллергическую, эндогенную, экзогенную, индуцированную физическими упражнениями, индуцированную лекарственными средствами (включая индуцированную аспирином и NSAID (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство)) и индуцированную пылью астму как периодическую, так и постоянную, и всех степеней тяжести, и других причин гиперреактивности дыхательных путей; хронического обструктивного заболевания легких (COPD); бронхита, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфиземы; бронхоэктазии; кистозного фиброза; саркоидоза; аллергического альвеолита у сельскохозяйственных рабочих и родственных заболеваний; гиперчувствительного пневмонита; фиброза легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброз, осложняющий антинеопластическую терапию и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнений при трансплантации легкого; в качестве противокашлевой активности, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита, включая медикаментозный ринит, и вазомоторного ринита; хронического и сезонного аллергического ринита, включая rhinitis nervosa (сенная лихорадка); полипоза носа; острой вирусной инфекции, включая обычную простуду, и инфекцию, обусловленную респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая SARS (тяжелый острый респираторный синдром)) и аденовирусом.

Тозилат соединения (I) и описанные здесь формы также можно использовать при лечении заболеваний кости и суставов, таких как артритиды, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом, как первичные, так и вторичные относительно, например, врожденной дисплазии тазобедренного сустава, или или включающие их; шейный или поясничный спондилит и боль в нижней части спины и в шее; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондартропатию; септический артрит и другие связанные с инфекциями артропатии и расстройства кости, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и синдром Понсе; острый и хронический синовит, индуцированный кристаллами, включая уратную подагру, заболевание, ассоциированное с отложением пирофосфата кальция, и сухожилие с отложением апатита кальция, воспаление синовиальной сумки и синовиального слоя; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани и заболевание недифференцированной соединительной ткани; воспалительные миопатии, включая дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит, включая идиопатические воспалительные артритиды с любым распределением в суставах, и ассоциированные синдромы и ревматическую лихорадку и ее системные осложнения; васкулиты, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаяши, синдром Чурга-Штраусса (Churg-Strauss), узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боль в нижней части спины; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Макпа-Уэлса и семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; артралгии, индуцированные лекарствами, тендиниты и миопатии.

Тозилат соединения (I) и описанные здесь формы также можно использовать в лечении боли и ремоделирования соединительной ткани при скелетно-мышечных нарушениях, обусловленных травмой [например, спортивной травмой] или заболеванием: артритидов (например ревматоидного артрита, остеоартрита, подагры или кристаллической артропатии), другого заболевания суставов (такого как дегенерация межпозвоночных дисков или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевания, ассоциированного с ремоделированием кости (такого как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондрита, склеродермии, смешанного расстройства соединительной ткани, спондилоартропатий или периодонтального заболевания (такого как периодонтит).

Тозилат соединения (I) и описанные здесь формы также можно использовать в лечении заболеваний кожи, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейная экзема, герпетический дерматит, красный плоский лишай, склеротический атрофический лишай, гангренозная пиодермия, саркоид кожи, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Христиана, мультиформная эритема, как инфекционная, так и неинфекционная; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; расстройства, индуцированные лекарственными средствами, включая стойкие лекарственные сыпи.

Тозилат соединения (I) и описанные здесь формы также можно использовать в лечении заболеваний глаза, таких как блефарит; конъюнктивит, включая хронический и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку; офтальмит, включая симпатический офтальмит; саркоидоз; ифекции, включая вирусные, грибковые и бактериальные.

Тозилат соединения (I) и описанные здесь формы также можно использовать в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, включая рефлюкс-эзофагит; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, включая язвенный колит, проктит, зуд в области заднего прохода; синдром раздраженного кишечника, невоспалительная диарея и аллергии, ассоциированные с пищей, которые могут иметь эффекты, удаленные от кишечника (например мигрень, ринит или экзема).

Тозилат соединения (I) и описанные здесь формы также можно использовать в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз, поражающий коронарную и периферическую кровеносную систему; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, включая саркоид миокарда; ишемические поражения, ассоциированные с реперфузией; эндокардит, вальвулит и аортит, включая инфекционный (например, сифилитический); васкулиты; расстройства проксимальных и периферических вен, включающие флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен.

Тозилат соединения (I) и описанные здесь формы также можно использовать в онкологии, например в лечении обычных опухолевых заболеваний, включая опухоли предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и мозга и злокачественные образования, поражающие костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома; включая предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов и паранеопластические синдромы.

В частности, тозилат соединения (I) и описанные здесь формы можно использовать в лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), муковисцидоза, легочной эмфиземы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), легочной гипертензии, астмы, ринита, ишемического поражения, ассоциированного с реперфузией, ревматоидного артрита, остеоартрита, рака, атеросклероза и поражения слизистой желудка.

Более конкретно тозилат соединения (I) и описанные здесь формы можно использовать в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD), муковисцидоза, бронхоэктазии, астмы и ринита.

В одном аспекте тозилат соединения (I) и описанные здесь формы можно использовать в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

В одном аспекте тозилат соединения (I) и описанные здесь формы можно использовать в лечении муковисцидоза.

В одном аспекте тозилат соединения (I) и описанные здесь формы можно использовать в лечении бронхоэктазии.

Таким образом, согласно данному изобретению предложено применение формы А тозилата соединения (I) в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

В другом аспекте данного изобретения предложен способ лечения или профилактики хронического обструктивного заболевания легких (COPD), включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества тозилата соединения (I) или его формы, описанной здесь.

В другом аспекте данного изобретения предложен способ лечения или профилактики бронхоэктазии, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества тозилата соединения (I) или его формы, описанной здесь.

В другом аспекте данного изобретения предложен способ лечения или профилактики муковисцидоза, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества тозилата соединения (I) или его формы, описанной здесь.

Таким образом, согласно данному изобретению предложено применение формы А тозилата соединения (I) в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики муковисцидоза.

Таким образом, согласно данному изобретению предложено применение формы А тозилата соединения (I) в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики бронхоэктазии.

Таким образом, согласно данному изобретению предложен тозилат соединения (I) или его форма, описанная здесь, для применения в лечении или профилактике COPD.

Таким образом, согласно данному изобретению предложен тозилат соединения (I) или его форма, описанная здесь, для применения в лечении или профилактике муковисцидоза.

Таким образом, согласно данному изобретению предложен тозилат соединения (I) или его форма, описанная здесь, для применения в лечении или профилактике бронхоэктазии.

Тозилат соединения (I) и его формы, описанные здесь, могут быть особенно подходящими для применения в лечении COPD, включая лечение или профилактику симптомов COPD. Такие симптомы включают один или более чем один из следующего: диспное (остановка дыхания или краткость дыхания), пониженная способность к физическим упражнениям, хронический кашель, тяжелое дыхание или избыточная продукция мокроты.

Соответственно, в другом аспекте данного изобретения предложен способ уменьшения симптомов COPD (включая хронический бронхит и эмфизему) у пациента, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества тозилата соединения (I) или его описанной здесь формы.

Пациенты с COPD часто сталкиваются с обострениями данного состояния, приводящими к острому усилению симптомов заболевания. Такие обострения часто вызваны инфекцией трахеобронхиального дерева или загрязнением воздуха, однако у многих пациентов причина обострений остается неизвестной. Обострения являются фактором плохого прогноза для развития заболевания, и пациенты с оботрениями часто требуют госпитализации. Обострения могут приводить к постоянному снижению функции легкого и к усилению симптомов. Следовательно, существует потребность в нахождении подходящих способов для предупреждения или лечения таких обострений. Тозилат соединения (I) или его форму, описанную здесь, можно использовать для лечения или профилактики обострений COPD. Соответственно, тозилат соединения (I) или его описанная здесь форма может быть полезной для уменьшения тяжести, частоты и/или продолжительности обострений COPD.

Соответственно, в другом аспекте данного изобретения предложен способ уменьшения тяжести, частоты и/или продолжительности обострений у пациента с COPD (включая хронический бронхит и эмфизему), включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества тозилата соединения (I) или его описанной здесь формы.

Тозилат соединения (I) или его описанная здесь форма также могут быть полезными в стабилизации или замедлении развития заболевания COPD и могут обеспечивать в отношении COPD эффект, модифицирующий заболевание. Такая модификация заболевания может давать устойчивое улучшение функции легкого и/или структуры легкого.

Тозилат соединения (I) может быть использован сам по себе, либо его можно вводить совместно с другими лечениями для описанных здесь медицинских состояний. Например, тозилат соединения (I) можно использовать в качестве дополнительного лечения помимо других лечений такого состояния, как COPD. Например, тозилат соединения (I) можно вводить в сочетании со вторым активным ингредиентом, выбранным из одного или более чем одного из следующего:

(1) антиоксиданты: аллопуринол, эрдостеин, маннит, холиновый эфир N-ацетилцистеина, этиловый эфир N-ацетилцистеина, N-ацетилцистеин, амид N-ацетилцистеина и ниацин;

(2) антагонисты хемокинов: ВХ471 (моногидрохлорид (2R)-1-[[2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси]ацетил]-4-[(4-фторфенил)метил]-2-метилпиперазина), ССХ634, N-{2-[((25)-3-{[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-гидроксифенил}ацетамид (смотрите WO 2003/051839) и 2-{2-хлор-5-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спиро[1-бензофуран-2,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-гидроксипропил]окси}-4-[(метиламино)-карбонил]фенокси}-2-метилпропановая кислота (смотрите WO 2008/010765), 656933 (N-(2-бромфенил)-N'-(4-циано-1Н-1,2,3-бензотриазол-7-ил)мочевина), 766994 (4-({[({[(2R)-4-(3,4-дихлорбензил)морфолин-2-ил]метил}амино)-карбонил]амино}метил)бензамид), ССХ-282, ССХ-915, циановирин N, Е-921, INCB-003284, INCB-9471, маравирок, MLN-3701, MLN-3897, Т-487 (N-{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил}-N-(пиридин-3-илметил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]-ацетамид) и викривирок;

(3) кортикостероиды: дипропионат алклометазона, амелометазон, дипропионат беклометазона, будесонид, пропионат бутиксокорта, циклезонид, пропионат клобетазола, дезизобутирилциклезонид, диклоацетат этипреднола, ацетонид флуоцинолона, фуроат флутиказона, пропионат флутиказона, этабонат лотепреднола (местный) и фуроат мометазона;

(4) антагонисты DP1: L888839 и МК0525;

(5) индукторы гистон-деацетилазы: ADC4022, аминофиллин, метилксантин или теофиллин;

(6) ингибиторы IKK (ингибиторы киназного комплекса): 2-{[2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]-амино}-3-(фенил-пиридин-2-ил-амино)-пропионовая кислота;

(7) ингибиторы СОХ (циклооксигеназа): целекоксиб, диклофенак натрий, этодолак, ибупрофен, индометацин, мелоксикам, нимесулид, ОС1768, ОС2125, ОС2184, ОС499, OCD9101, парекоксиб натрия, пицеатаннол, пироксикам, рофекоксиб и валдекоксиб;

(8) ингибиторы липоксигеназы: аджулемовая кислота, дарбуфелон, дарбуфелона мезилат, дексибупрофен лизин (моногидрат), эталоциб натрия, ликофелон, линазоласт, лонапален, мазопрокол, MN-001, тепоксалин, UCB-35440, велифлапон, ZD-2138, ZD-4007 и зилейтон ((±)-1-(1-бензо[b]тиен-2-илэтил)-1-гидроксимочевина);

(9) антагонисты рецепторов лейкотриена: аблукаст, иралукаст (CGP 45715А), монтелукаст, монтелукаст натрия, онтазоласт, пранлукаст, пранлукаста гидрат (моно Na соль), верлукаст (МК-679) и зафирлукаст;

(10) ингибиторы МРО (миелопероксидаза): производное гидроксамовой кислоты (N-(4-хлор-2-метил-фенил)-4-фенил-4-[[(4-пропан-2-илфенил)сульфониламино]метил]пиперидин-1-карбоксамид), пицеатаннол и резвератрол;

(11) агонисты бета2-адренорецепторов: метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), сальметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол, сальметерол (например, в виде ксинафоата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол, индакатерол (№ CAS 312753-06-3; QAB-149), производные форманилида, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}амино)гексил]-окси}-бутил)-бензолсульфонамид; 3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидрокси-метил)фенил]этил}амино)-гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид; GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444, GSK 678007; и соединение, выбранное из N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]-пропанамида, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)этокси]пропанамида, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-она и N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-(3-аланинамид или его фармацевтически приемлемая соль (например, где противоионом является гидрохлорид (например, моногидрохлорид или дигидрохлорид), гидробромид (например, моногидробромид или дигидробромид), фумарат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), D-манделат, L-манделат, циннамат или бензоат). Например, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид, например дигидробромид, как описано в WO 2008/096111, или N-цилогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамид, например, ди-D-манделатная соль, как описано в WO 2008/075026;

(12) антагонисты мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3): аклидиния бромид, гликопирролат (такой как R,R-, R,S-, S,R- или 8,8-гликопиррония бромид), окситропия бромид, пирензепин, телензепин, тиотропия бромид, бромид 3(R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониябицикло[2.2.2]октана, бромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониябицикло[2.2.2]актана, четвертичная соль (такая как [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммонийная соль, [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммонийная соль и (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азония-бицикло[2.2.2]октановая соль, где противоионом является, например, хлорид, бромид, сульфат, метансульфонат, бензолсульфонат (безилат), толуолсульфонат (тозилат), нафталинбиссульфонат (нападизилат или геми-нападизилат), фосфат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, мезилат, малеат, фумарат или сукцинат), как описано, например, в WO 2008/075005 и WO 2009/154554. Другим антагонистом мускариновых рецепторов являются соли ((R)-3-(1-фенил-циклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-2-илкарбамоилметил)-1-азоний-бицикло[2.2.2]октана, описанные в WO 2008/059245, включая соль, описанную в WO 2009/138707, например бромид ((R)-3-(1-фенил-циклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-2-илкарбамоилметил)-1-азония-бицикло[2.2.2]октана. Другим антагонистом мускариновых рецепторов является соль [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония, например метансульфонат, как описано в WO 2007/017669, или геми-нафталин-1,5-биссульфонат, как описано в WO 2008/096149. Другим антагонистом мускариновых рецепторов является соль (R)-1-[3-(циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-изоксазол-5-илметил]-3-(3-фтор-фенокси)-1-азоний-бицикло[2.2.]октана, например хлорид, как описано в WO 2008/099186. Дополнительным антагонистом мускариновых рецепторов является соль анти-(1S,2R)-2-(9-гидрокси-9Н-ксантен-9-карбонилокси)-бицикло[2.2.1]гепт-7-ил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония, например бромид, как описано в WO 2007/017670;

(13) ингибиторы р38: 681323, 856553, AMG548 (2-[[(2S)-2-амино-3-фенилпропил]амино]-3-метил-5-(2-нафталинил)-6-(4-пиридинил)-4(3Н)-пиримидинон), Array-797, AZD6703, дорамапимод, КС-706, РН 797804, R1503, SC-80036, SCI0469, 6-хлор-5-[[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-1-пиперазинил]карбонил]-N,N,1-триметил-α-оксо-1H-индол-3-ацетамид, VX702, VX745 (5-(2,6-дихлорфенил)-2-(фенилтио)-6Н-пиримидо[1,6-Ь]пиридазин-6-он), и N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-[3-[[1-[2-[2-(метиламино)этокси]фенил]-циклопропил]амино]-2-оксо-1(2H)-пиразинил]-бензамид, например основная форма, как описано в WO 2009/001132;

(14) ингибиторы PDE4 (фосфодиэстераза 4): 256066, арофиллин (3-(4-хлорфенил)-3,7-дигидро-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион), AWD 12-281 (N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-[(4-фторфенил)метил]-5-гидрокси-а-оксо-1Н-индол-3-ацетамид), BAY19-8004 (Bayer), CDC-801 (Calgene), соединение от Celgene (((3R)-(3-(3,4-диметоксифенил)-1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид), циломиласт (цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-циклогексанкарбоновая кислота), 2-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,1'-циклопентан]-4-ил)этанон (номер CAS 185406-34-2)), (2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[цис-4-[(2-гидрокси-5-метилбензоил)амино]циклогексил]-)-3-пиридинкарбоксамид), (2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[цис-4-[[2-гидрокси-5-(гидроксиметил)бензоил]-амино]циклогексил]-3-пиридинкарбоксамид), СТ2820, GPD-1116, ибудиласт, IC 485, KF 31334, KW-4490, лиримиласт ([2-(2,4-дихлорбензоил)-6-[(метилсульфонил)окси]-3-бензофуранил])-мочевина), (N-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1-[3-(3-пиридинилэтинил)фенил]-)-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид), (N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)-8-[(метилсульфонил)амино])-1-дибензофуранкарбоксамид), ON06126, ORG 20241 (4-(3,4-диметоксифенил)-N-гидрокси-)-2-тиазолкарбоксимидамид), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-)-1Н-пурин-2,6-дион), соединение (5-фтор-N-[4-[(2-гидрокси-4-метил-бензоил)амино]циклогексил]-2-(тиан-4-илокси)пиридин-3-карбоксамид), пикламиласт (3-(циклопентилокси)-N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-метокси-бензамид), PLX-369 (WO 2006026754), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид), SCH 351591 (N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)-8-метокси-2-(трифторметил)-5-хинолин-карбоксамид), SelCID(TM) CC-10004 (Calgene), T-440 (Tanabe), тетомиласт (6-[2-(3,4-диэтоксифенил)-4-тиазолил]-2-пиридинкарбоновая кислота), тофимиласт (9-циклопентил-7-этил-6,9-дигидро-3-(2-тиенил)-5Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин), TPI 1100, UCB 101333-3 (N,2-дициклопропил-6-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-5-метил-4-пиримидинамин), V-11294A (Napp), VM554/VM565 (Vernalis), зардаверин (6-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-3(2Н)-пиридазинон) и 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(6-фтор-2,4-диоксо-1-(4'-(пиперазин-1-илметил)-бифенил-3-ил)-1,2-дигидропиридо[2,3-Ь]пиримидин-3(4Н)-ил)-циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид или его соль (как раскрыто, например, в WO 2008084223);

(15) ингибиторы PDE5 (фосфодиэстераза 5): гамма-глутамил[3-(2-йодбензил)цистеинил]глицин, тадалафил, варденафил, силденафил, 4-фенил-метиламино-6-хлор-2-(1-имидазолил)-хиназолин, 4-фенил-метиламино-6-хлор-2-(3-пиридил)-хиназолин, 1,3-диметил-6-(2-пропокси-5-метансульфонил-амидофенил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он и 1-циклопентил-3-этил-6-(3-этокси-4-пиридил)-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он;

(16) агонисты PPARγ (γ рецептор, активируемый пролифератором пероксисом): пиоглитазон, пиоглитазона гидрохлорид, розиглитазона малеат, розиглитазона малеат ((-)-энантиомер, свободное основание), розиглитазона малеат/метформина гидрохлорид и тезаглитизар;

(17) ингибиторы протеаз: протеиназный ингибитор альфа1-антитрипсин, EPI-HNE4, UT-77, ZD-0892, DPC-333, Sch-709156 и доксициклин;

(18) статины: аторвастатин, ловастатин, правастатин, росувастатин и симвастатин;

(19) антагонисты тромбоксана: раматробан и сератродаст;

(20) вазодилататоры: А-306552, амбризентан, авозентан, BMS-248360, BMS-346567, BMS-465149, BMS-509701, бозентан, BSF-302146 (амбризентан), пептид, ассоциированный с геном кальцитонина, даглутрил, дарузентан, фандосентан калия, фазудил, илопрост, КС-12615 (даглутрил), КС-12792 2АВ (даглутрил), липосомный трепростинил, PS-433540, ситаксентан натрия, натрия ферулат, ТВС-11241 (ситаксентан), ТВС-3214 (N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-[[(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид), ТВС-3711, трапидил, трепростинил диэтаноламин и трепростинил натрия;

(21) ENAC: амилорид, бензамил, триамтерен, 552-02, PSA14984, PSA25569, PSA23682 и AER002;

(22) противомикробные средства: аминопенициллины, макролиды и тетрациклины; и

(23) двойной антагонист мускаринового рецептора/агонист β₂-адренорецептора (соединение МАВА - соединение, имеющее двойную активность в качестве как мускаринового антагониста, так и агониста β₂-адреноцептора), например, МАВА представляет собой соединение, раскрытое в WO 2004089892, WO 2004106333, US 20040167167, WO 2005111004, WO 2005051946, US 20050256114, WO 2006023457, WO 2006023460, US 20060223858, US 20060223859, WO 2007107828, WO 2008000483, US7317102 или WO 2008041095. Конкретные соединения включают соединения, описанные Ray et al, Expert Opinion on Therapeutic Patents, January 2009, Vol.19, № 1, страницы 1-12, GSK961081 или (R)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фентиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[а]тиазол-2(3Н)-он или его соль, как описано в WO 2009/098448.

Тозилат соединения (I) и второй(ые) активный(ые) ингредиент(ты) можно вводить последовательно, по существу одновременно или раздельно. Когда тозилат соединения (I) и второй(ые) активный(ые) ингредиент(ты) вводят раздельно, период времени между введениями данного активного ингредиента(тов) должен быть достаточно коротким, чтобы терапевтическая польза первого активного ингредиента не терялась перед введением дополнительного(ых) активного(ых) ингредиента(тов). Для по существу одновременного введения тозилат соединения (I) может быть введен в виде комбинированной дозировки, где данные активные ингредиенты вводят совместно. Однако данные активные ингредиенты можно вводить в раздельных лекарственных формах близко по времени. Данные активные ингредиенты можно вводить пациенту одним и тем же или разными путями и в любом порядке. Например, тозилат соединения (I) можно вводить перорально, а второй активный ингредиент - посредством ингаляции. Тозилат соединения (I) может быть особенно подходящим в качестве дополнительной терапии, где пациента лечат или лечили одним или более чем одним вторым активным ингредиентом в качестве первичной терапии и лечат тозилатом соединения (I) для лечения сохраняющихся симптомов или состояний, которые адекватно не контролируются или не лечатся данной первичной терапией.

В качестве примера тозилат соединения (I) может использоваться в лечении пациента с COPD в сочетании (например, в качестве дополнительного лечения) с одним или более чем одним вторым активным ингредиентом, выбранным из:

а) агониста β₂-адренорецептора;

б) кортикостероида;

в) мускаринового антагониста;

г) двойного антагониста мускаринового рецептора/агониста β₂-адренорецептора (соединение МАВА); и

д) ингибитора PDE4.

Примеры таких вторых активных ингредиентов (а)-(д) включают активные ингредиенты, описанные выше. Например, помимо тозилата соединения (I) пациента можно лечить комбинацией агониста бета2-адренорецептора и кортикостероида, такой как Symbicort® или Advair®.

В качестве альтернативы, в дополнение к тозилату соединения (I) такого пациента можно лечить агонистом β₂-адренорецептора, кортикостероидом и мускариновым агентом.

Соответственно, в другом аспекте данного изобретения предложено вспомогательное поддерживающее лечение для снижения тяжести, частоты и/или продолжительности обострений у пациента с COPD (включая хронический бронхит и эмфизему), который демонстрирует симптомы при существующей терапии, причем данный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества тозилата соединения (I) или его описанной здесь формы.

В другом аспекте данного изобретения предложено вспомогательное поддерживающее лечение для ослабления симптомов у пациента с COPD (включая хронический бронхит и эмфизему), который демонстрирует симптомы при существующей терапии, причем данный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества тозилата соединения (I) или его описанной здесь формы.

В другом аспекте данного изобретения предложено вспомогательное поддерживающее лечение для уменьшения тяжести, частоты и/или продолжительности обострений и/или ослабления симптомов у пациента с COPD (включая хронический бронхит и эмфизему), который демонстрирует симптомы при существующей терапии, причем данный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества тозилата соединения (I) или его описанной здесь формы.

Ожидается, что профилактика является особенно релевантной для лечения лиц, которые страдали от предыдущего эпизода или в иных отношениях рассматриваются как подверженные повышенному риску рассматриваемого заболевания или состояния. Лица, подверженные риску развития конкретного заболевания или состояния, обычно включают лиц, имеющих семейную историю данного заболевания или состояния, или лиц, которых идентифицировали генетическим тестированием или скринингом как особенно восприимчивых к развитию данного заболевания или состояния.

Для вышеупомянутых терапевтических показаний доза данного соединения, подлежащего введению, будет зависеть от заболевания, которое лечат, тяжести заболевания, способа введения, возраста, массы и пола пациента. Такие факторы могут быть определены лечащим врачом. Однако, в общем, удовлетворительные результаты получают при введении данных соединений человеку в суточной дозе от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг (при измерении в качестве активного ингредиента).

Подходящим образом, суточная доза соединения (I) составляет от 0,5 до 200 мг в сутки, например от 2,5 до 120 мг в сутки. Например, суточная доза соединения (I) составляет 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 или 200 мг в сутки. Дозу соединения (I) можно вводить в виде единой дозы или разделенной дозы, например, где общая суточная доза разделена на две или более чем две части, которые вводят на протяжении суток. В конкретном воплощении тозилат соединения (I) вводят дважды в сутки (дозировка BID). В дополнительном воплощении тозилат соединения (I) вводят дважды в сутки, где каждая доза эквивалентна от 5 мг до 60 мг соединения (I) в форме свободного основания. Например, 5 мг дважды в сутки, 10 мг дважды в сутки, 20 мг дважды в сутки, 30 мг дважды в сутки, 40 мг дважды в сутки, 50 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки. Приведенные выше ссылки на дозы соединения (I) относятся к массе соединения (I) в форме свободного основания. Соответственно, количество тозилата соединения (I), требующееся для получения желательной дозы соединения (I) в форме свободного основания, будет большим. Например, доза соединения (I) в форме свободного основания, равная 10 мг, будет эквивалентна приблизительно 13,2 мг тозилата соединения (I).

Препарат

Данный кристаллический тозилат соединения (I) можно использовать один, когда это является подходящим, или в форме подходящей фармацевтической композиции, содержащей соединение по данному изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем, адъювантом или носителем. Особенно предпочтительными являются композиции, не содержащие вещество, способное вызывать вредную реакцию, например, аллергическую реакцию.

Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I) в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Форму А тозилата соединения (I) подходящим образом используют в микронизированном или размолотом виде. Тозилат соединения (I) предпочтительно составляет менее чем 50% по массе и более предпочтительно менее чем 30% по массе от массы общей композиции в описанных здесь композициях (включая пероральные композиции, описанные ниже). Например, форма А тозилата соединения (I) подходящим образом присутствует здесь в данных композииях (включая пероральные композиции, описанные ниже) в количестве от 0,1% до 30% по массе, например 1%, 2,5%, 5%, 7,5%, 10% или 20% по массе.

Авторы данного изобретения также предлагают способ получения таких фармацевтических композиций, который включает смешивание ингредиентов.

Соединение согласно данному изобретению можно вводить местно, например в легкие и/или в дыхательные пути, в форме растворов, суспензий, аэрозолей на основе HFA (гидрофторалканы) или сухих порошковых препаратов, например, препаратов в ингаляторном устройстве, известном как Turbuhaler®; или системно, например путем перорального введения в форме таблеток, пилюль, капсул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, порошков или гранул; или путем парентерального (включая внутрибрюшинную, внутривенную, подкожную или внутримышечную инъекцию) введения, например в форме стерильных парентеральных растворов или суспензий; или путем ректального введения, например, в форме суппозиториев.

Сухие порошковые препараты и аэрозоли под давлением на основе HFA соединения по данному изобретению можно вводить путем пероральной или назальной ингаляции. Для ингаляции данное соединение желательно является тонкоизмельченным. Данное тонкоизмельченное соединение предпочтительно имеет масс-медианный диаметр менее чем 10 мкм и может быть суспендировано в смеси с пропеллентом с помощью диспергента, такого как С₈-С₂₀ жирная кислота или ее соль (например, олеиновая кислота), соль желчной кислоты, липид, алкилсахарид, перфторированное или полиэтоксилированное поверхностно-активное вещество, или другой фармацевтически активный диспергент.

Соединение по данному изобретению также можно вводить посредством ингалятора сухого порошка. Данный ингалятор может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор и может представлять собой ингалятор сухого порошка, активируемый вдохом.

Одной возможностью для получения препарата для ингаляции является смешивание тонкоизмельченного соединения с веществом-носителем, например моно-, ди- или полисахаридом, сахарным спиртом или с другим полиолом. Подходящие носители представляют собой сахара, например лактозу, глюкозу, раффинозу, мелезитозу, лактит, мальтит, трегалозу, сахарозу, маннит и крахмал. В качестве альтернативы, данное тонкоизмельченное соединение может быть покрыто другим веществом. Данную порошковую смесь также можно дозировать в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желательную дозу активного соединения.

Другой возможностью является переработка данного тонкоизмельченного порошка в сферы, которые распадаются во время процедуры ингаляции. Этим сферонизированным порошком можно наполнять резервуар для лекарственного средства многодозового ингалятора, например многодозового ингалятора, известного как Turbuhaler®, в котором дозирующее устройство отмеряет желательную дозу, которая затем ингалируется пациентом. Посредством этой системы данное активное соединение, с веществом-носителем или без него, доставляется данному пациенту.

Композиции для перорального введения

Для перорального введения тозилат соединения (I) можно, например, смешивать с адъювантом, разбавителем или наполнителем, например с лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, двухосновным фосфатом кальция (дикальция фосфат), включая гидратированные и безводные формы; крахмалом, например картофельным крахмалом, зерновым (кукурузным) крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы, таким как микрокристаллическая целлюлоза (МСС) или силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (SMCC) и с тому подобным. В некоторых воплощениях можно использовать смеси этих соединений. В одном воплощении тозилат соединения (I) не смешивают с маннитом. В одном воплощении количество гидрофильных целлюлоз, таких как МСС, в полном препарате варьирует от 50% до 98%.

Эти адъюванты, разбавители и наполнители используют в целом в количестве 60-98 частей, предпочтительно 70-95 частей на 100 частей данного твердого препарата по массе. Примеры производных целлюлозы, таких как микрокристаллическая целлюлоза, включают Avicel PH101, РН102, РН102 SCG, РН200, РН301, РН302 и PH-F20, Avicel RC-A591NF. Примером силикатированных продуктов микрокристаллической целлюлозы является ProSolv 90 HD, смесь МСС и коллоидного диоксида кремния (изготовляемая JRS Pharma). Примеры продуктов на основе двухосновного кальция фосфата дигидрата представляют собой Calipharm D (от ThermoPhos), ICL D (от ICL Performance Products), Calstar (FMC Biopolymer), Di-Cafos (Chemische Fabrik Budenheim), DI-TAB (Innophos) и Emcompress (JRS Pharma LP). Примеры двухосновного кальция фосфата ангидрата представляют собой ICL А (от ICL Performance Products), Fuji Calin (от Fuji Chemicals), A-TAB (Innophos), Di-Cafos AN (Chemische Fabrik Budenheim) и Emcompress Anhydrous (JRS Pharma LP). Примеры продуктов на основе маннита представляют собой Pearlitol DC 300 и Pearlitol SD200 (изготовляемые Roquette). Примером продукта на основе лактозы является Pharmatose DCL 15 (изготовляемые DMV).

Возможно может быть использовано связующее вещество, например, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), поливинилпирролидон (PVP) или желатин, и от 0,5 до 10 частей, предпочтительно от 1 до 4 частей его используется на 100 частей данного твердого фармацевтического препарата по массе. Пример гидроксипропилцеллюлозы включает НРС LF. Примеры гидроксипропилметилцеллюлозы включают PVP K30 и PVP K90.

Разрыхлители включают, например, кармеллозу кальция, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон (поперечносшитый поливинилпирролидон) и тому подобное, и их используют в количестве от 0,5 до 15 частей, предпочтительно от 2 до 10 частей на 100 частей данного твердого фармацевтического препарата по массе. Примером разрыхлителя является Kollidon CL (производимый BSAF).

Смазывающие вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, сложные эфиры жирных кислот с сахарозой, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоль, воск, парафин и тому подобное. Количество смазывающего вещества составляет от 0,05% до 5% и предпочтительно от 0,5% до 3,5%, где данный % представляет собой % по массе данного препарата.

Поверхностно-активные вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, гидрогенизированное масло, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль и тому подобное. Количество данного поверхностно-активного вещества составляет менее чем 2%, подходящим образом менее чем 1,5%, например менее чем 1,1%, где данный % представляет собой % по массе данного препарата.

Тозилат соединения (I) согласно настоящему изобретению является особенно подходящим для перорального введения. Как описано выше, тозилат соединения (I) имеет благоприятные свойства растворения. Однако авторы данного изобретения обнаружили, что из-за присущих ему свойств соли соединения (I) склонны к диссоциации в присутствии воды. Это может приводить к повторному осаждению соединения (I) из раствора в менее растворимой форме, такой как малорастворимое соединение (I) в форме свободного основания. Авторы данного изобретения также обнаружили, что аморфное соединение (I) в форме свободного основания может быть склонно к гелеобразованию и, как таковое, образует комки геля с маленькой площадью поверхности, посредством этого дополнительно снижая скорость его растворения. Следовательно, образование геля соединения (I) в форме свободного основания во время увлажнения может влиять на доступность соединения (I) для поглощения в ЖК (желудочно-кишечный) тракте. На диссоциацию солей соединения (I) до свободного основания и последующее гелеобразование также может влиять исходное растворение данного соединения из фармацевтической композиции после перорального введения пациенту. А именно, если тозилат соединения (I) растворен и диссоциирован, он может образовать гель, и в силу этого соединение (I) может быть менее доступным для поглощения из-за дефицита его доступности и возможного повторного осаждения в форме с низкой растворимостью.

Для композиции немедленного высвобождения растворение активного ингредиента должно быть быстрым, так, чтобы самое большое количество данного активного ингредиента, какое только возможно, растворялось в желудке/верхнем отделе ЖК тракта. Подходящим образом скорость растворения должна быть больше чем 65% в пределах 30 минут, предпочтительно больше чем 75%, более предпочтительно больше чем 80% и наиболее предпочтительно больше чем 85% (например, больше чем 90%) в пределах 30 минут после перорального введения.

Если не утверждается иное, скорость растворения для препаратов, описанных ниже, определяли в 900 мл 0,1 М HCl, используя аппарат для растворения 2 (лопасти) согласно USP (фармакопея США) при 75 об./мин и 37°С с использованием системы Zymark Multidose G3. Анализ осуществляли с помощью УФ (ультрафиолетовый) спектрофотометра с длиной волны детекции 337 нм.

Авторы данного изобретения обнаружили, что лишь менее чем примерно 65% тозилата соединения (I) (79 мг, соответствующие 60 мг соединения (I) в форме свободного основания) при наличии его одного в капсуле растворялось в пределах 30 минут. Полагают, что медленное растворение препарата в форме капсулы объясняется диссоциацией тозилата соединения (I) до соединения (I) и сопутствующим гелеобразованием аморфного свободного основания, образующегося в результате процесса диссоциации.

Неожиданно авторы данного изобретения обнаружили, что определенные препараты формы А тозилата соединения (I), включая многие композиции в форме таблеток, описанные ниже в Примерах, обеспечивают улучшенную скорость растворения и обычно гарантировали больше чем примерно 80% растворения формы А тозилата соединения (I) в пределах 30 минут в среде для растворения в виде 0,1 М HCl, описанной выше.

Соответственно, в качестве дополнительного независимого аспекта данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I) и эксципиент, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, маннита, высушенного распылением, крахмала, лактозы и двухосновного фосфата кальция. Примером маннита, высушенного распылением, является Perlitol® SD200 (производимый Roquette). Крахмал, используемый в этих воплощениях, предпочтительно представляет собой кукурузный крахмал, например частично прежелатинизированный кукурузный крахмал Starch 1500® (Colorcon). Лактоза предпочтительно представляет собой лактозы моногидрат.

Согласно дополнительному аспекту данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I) и эксципиент, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, крахмала (например, кукурузного крахмала, как описано выше), лактозы (например, моногидрата лактозы) и двухосновного фосфата кальция.

Согласно дополнительному аспекту данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I), двухосновный фосфат кальция и эксципиент, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, крахмала (например, кукурузного крахмала, как описано выше) и лактозы.

Согласно дополнительному аспекту данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I), микрокристаллическую целлюлозу и двухосновный фосфат кальция.

Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что присутствие двухосновного фосфата кальция улучшает химическую стабильность тозилата соединения (I) в композиции по сравнению с препаратами, приготовленными без двухосновного фосфата кальция. Соответственно, ожидается, что композиции, содержащие двухосновный фосфат кальция, будут полезными для композиций, содержащих тозилат соединения (I), таких как таблетки для перорального введения, в результате повышенной химической стабильности, обеспечиваемой двухосновным фосфатом кальция.

Соответственно, в качестве дополнительного независимого аспекта данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I) и двухосновный фосфат кальция.

Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что присутствие двухосновного фосфата кальция в определенных композициях значительно увеличивает скорость растворения формы А тозилата соединения (I) при введении данной композиции в кислую среду для растворения (например, в желудок после перорального введения).

Подходящим образом двухосновный фосфат кальция в описанных здесь композициях присутствует в количестве 40% или менее, например менее чем 20%, например от 1 до 20% и в частности 1%, 2,5%, 5%, 7,5%, 10%, 12,5% или 15% от общей массы композиции.

Предпочтительно массовое отношение тозилата соединения (I) к двухосновному фосфату кальция составляет от 10:1 до 1:10, например от 7:1 до 1:7, например от 5:1 до 1:5, например примерно от 3:1 до 1:3 или примерно от 2:1 до 1:2. В конкрентном воплощении массовое отношение тозилатной соли соединения (I) к двухосновному фосфату кальция составляет примерно 1,5:1. В другом воплощении массовое отношение тозилатной соли соединения (I) к двухосновному фосфату кальция составляет примерно 1:6. В другом воплощении отношение массы тозилатной соли соединения (I) к двухосновному фосфату кальция составляет примерно 2:1.

Двухосновный фосфат кальция, присутствующий в описанных здесь композициях, можно использовать в виде безводной формы или гидратированной формы, такой как двухосновный фосфат кальция дигидрат. Если не утверждается иное, подразумевается, что ссылка на «двухосновный фосфат кальция» охватывает и безводную, и гидратированную формы.

В одном воплощении в композициях согласно данному изобретению используется двухосновный фосфат кальция дигидрат. В другом воплощении в композициях согласно данному изобретению используется безводный двухосновный фосфат кальция.

Двухосновный фосфат кальция хорошо известен и легко доступен. Примеры двухосновного фосфата кальция дигидрата и безводных продуктов являются такими, как определено выше.

Помимо формы А тозилата соединения (I) и двухосновного фосфата кальция композиция согласно данному изобретению возможно содержит один или более чем один дополнительный эксципиент.

Например, один или более чем один адъювант, разбавитель, наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество или поверхностно-активное вещество. Примеры таких адъювантов, разбавителей, наполнителей, связующих веществ, разрыхлителей, смазывающих веществ и поверхностно-активных веществ являются такими, как описано выше в связи с вышеупомянутыми общими пероральными препаратами.

Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I), двухосновный фосфат кальция и нерастворимую целлюлозу или производное целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I); двухосновный фосфат кальция; нерастворимое производное целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу); разрыхлитель; поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество.

Подходящие разрыхлители, смазывающие вещества и поверхностно-активные вещества являются такими, как описано выше. Например, подходящим разрыхлителем является кросповидон (поперечносшитый поливинилпирролидон). Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, анионное поверхностно-активное вещество, такое как натрия лаурилсульфат. Подходящим смазывающим веществом является, например, стеарилфумарат натрия или стеарат магния.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I), микрокристаллическую целлюлозу и двухосновный фосфат кальция.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I), микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция и кросповидон.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I), микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, кросповидон и стеарилфумарат натрия.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I), микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, кросповидон и стеарат магния.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I), микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, кросповидон, стеарилфумарат натрия и лаурилсульфат натрия.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I), микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, кросповидон, стеарат магния и лаурилсульфат натрия.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая:

а) от 0,1 до 40 частей (например, от 0,5 до 20 частей, например от 0,5 до 15 частей или от 0,5 до 10 частей, в частности примерно 0,8, 3,3 или 9,8 частей) формы А тозилата соединения (I);

б) от 2 до 10 частей (например, примерно 5 частей) двухосновного фосфата кальция (в частности двухосновного фосфата кальция дигидрата);

в) от 60 до 90 частей (например, примерно от 75 до 90, например 79, 80, 85 или 88 частей) микрокристаллической целлюлозы;

г) от 2 до 10 частей (например, примерно 4 части) разрыхлителя (например, кросповидона);

д) от 0,1 до 2 частей (например, примерно 1 часть) поверхностно-активного вещества (например, анионного поверхностно-активного вещества, такого как лаурилсульфат натрия); и

е) от 0,1 до 3 частей (например, примерно 1 часть или 1,5 части) смазывающего вещества (например, стеарилфумарата натрия или стеарата магния);

где все части являются частями по массе от общей массы композиции, и сумма частей (а)-(е) равна 100.

При приготовлении этой композиции в форме композиции в виде таблетки, она может быть покрыта подходящим покрытием, как здесь описано.

а) от примерно 0,5 до 15 частей формы А тозилата соединения (I) (например, от 0,5 до 10 частей, например, 0,8, 3 или 9,8 частей);

б) примерно 5 частей двухосновного фосфата кальция (конкретно двухосновного фосфата кальция дигидрата);

в) примерно от 75 до 90 частей микрокристаллической целлюлозы (например, примерно 79, 85 или 88 частей);

г) примерно 4 части кросповидона;

д) примерно 1 часть лаурилсульфата натрия; и

е) примерно 1 часть или 1,5 части стеарилфумарата натрия;

При приготовлении этой композиции в форме композиции в виде таблетки она может быть покрыта подходящим покрытием, как здесь описано.

В приведенных выше двух воплощениях сумма частей (а)+(б) (форма А тозилата соединения (I)) + (микрокристаллическая целлюлоза) составляет от примерно 85 до 90, например, примерно 85, 86, 87, 88, 89 или 90 и конкретно - примерно от 87 до 89.

Термин «примерно» в приведенных выше двух воплощениях следует понимать как относящийся к вариации приблизительно +/- 10%. Соответственно, следует считать, что ссылка на примерно 10 частей охватывает приблизительно от 9 до 11 частей.

В другом аспекте изобретения авторы данного изобретения обнаружили, что при использовании медленно растворяющегося или практически нерастворимого адъюванта, разбавителя или наполнителя, например микрокристаллической целлюлозы (МСС), совместно с нерастворимым адъювантом, разбавителем или наполнителем, например с двухосновным фосфатом кальция, наблюдали повышенную скорость растворения тозилата активного соединения (I) в среде для растворения с рН 6,8 (смотрите Фиг.3 и Пример 14). Растворение измеряли с использованием аппарата для растворения с 2 лопастями согласно фармакопее США (USP) при 75 об./мин и 37°С в системе Zymark Multidose G3, 0,05 М фосфатном буфере при рН 6,8 в объеме для растворения 900 мл. Предпочтительно в этом воплощении двухосновный фосфат кальция присутствует в количестве меньшем чем 40%, более предпочтительно меньшем чем 20% общей массы данного препарата.

В этом воплощении данная композиция может содержать целлюлозный продукт, такой как Avicel, совместно с неорганическим соединением, таким как двухосновный фосфат кальция, в качестве эксципиентов и разные другие добавки для производства обычных фармацевтических препаратов в соответствующих им подходящих количествах, если они не мешают достижения эффекта по данному изобретению. Такие добавки включают эксципиенты, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества и тому подобное.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I) и микрокристаллическую целлюлозу.

Согласно конкретному воплощению предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму А тозилата соединения (I); микрокристаллическую целлюлозу; разбавитель (такой как лактозы моногидрат) и разрыхлитель (такой как кросповидон). Эта композиция также может содержать дополнительные эксципиенты, например, выбранные из поверхностно-активного вещества, смазывающего вещества и пленкообразующего покрытия, как здесь описано. Пример композиции согласно этому воплощению представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую:

а) от 0,1 до 40 частей (например, от 0,5 до 20 частей, например, от 0,5 до 15 частей или от 0,5 до 10 частей, конкретно примерно 0,8, 3,3 или 9,8 частей) формы А тозилата соединения (I);

б) от 2 до 10 частей (например, примерно 5 частей) микрокристаллической целлюлозы;

в) от 60 до 90 частей (например, примерно от 75 до 90, например, примерно 78, 80, 85 или 88 частей, в частности примерно 78 частей) разбавителя (например, лактозы, в частности, лактозы моногидрата);

е) от 0,1 до 3 частей (например, примерно 2 части) смазывающего вещества (например, стеарилфумарата натрия или стеарата магния);

где все части являются частями по массе от общей массы композиции, и сумма частей (а)-(е) равна 100. При изготовлении этой композиции в форме композиции в виде таблетки ее можно покрывать подходящим покрытием, как здесь описано.

В этом воплощении сумма частей (а)+(б) (форма А тозилата соединения (I)) + (разбавитель, такой как лактозы моногидрат) составляет от примерно 85 до 90, например, примерно 85, 86, 87, 88, 89 или 90, в частности, примерно от 87 до 89.

Обнаружили, что определенные композиции, содержащие сахарный спирт изомальт, демонстрируют низкую скорость растворения (смотрите Фиг.3 и Пример 14). Соответственно, в одном воплощении композиция согласно данному изобретению не содержит значительного количества изомальта (например, более чем 30%, 20%, 10% или 5% изомальта по массе). А именно, в этом воплощении данная композиция не содержит какого-либо количества изомальта.

Фармацевтические композиции для перорального введения подходящим образом представляют собой композиции немедленного высвобождения. Следует понимать, что термин «композиция немедленного высвобождения» относится к композиции, в которой по меньшей мере 65%, предпочтительно по меньшей мере 75% и более предпочтительно по меньшей мере 85% по массе формы А тозилата соединения (I) растворяется в пределах 30 минут в 900 мл 0,1 М HCl (рН 1) при 75 об./мин и 37°С при использовании аппарата для растворения 2 согласно USP (лопасти, Hanson SR8 Plus или эквивалент) в полностью автоматизированной системе, Zymark Multidose G3 (версия программы 2.10.72 или более поздняя); УФ спектрофотометра (спектрофотометр HP 8453 или эквивалентный, аналитическая длина волны 337 нм).

Композиции для перорального введения, описанные выше, подходящим образом готовят, например, в форме таблетки или гранулы. В одном воплощении данная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, в частности таблетку немедленного высвобождения для перорального введения. В другом воплощении данная фармацевтическая композиция находится в форме гранул. Данными гранулами, например, могут быть с удобством заполнены капсулы или пакетики для перорального введения.

Если требуются покрытые таблетки, ядра, полученные как описано выше, могут быть покрыты традиционным покрытием таблетки. Подходящие покрытия таблеток хорошо известны и включают, например, концентрированный раствор сахара, который может содержать, например, камедь, желатин, тальк, диоксид титана, оксид железа и тому подобное. В качестве альтернативы, данная таблетка может быть покрыта пленкой подходящего полимера, растворенного в легколетучем органическом растворителе или в неорганическом растворителе, например воде, который может содержать, например, камедь, желатин, тальк, диоксид титана, оксид железа и тому подобное. В одном воплощении таблетка покрыта пленочным покрытием, содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), пластификатор, такой как полиэтиленгликоль (PEG) и возможно краситель (например, пигмент, такой как диоксид титана и/или оксид железа(III)). Данное покрытие подходящим образом наносят на таблетку в виде водной суспензии с использованием традиционных методик покрытия напылением. Предпочтительно покрытие таблетки составляет от 0,5 до 10% по массе композиции, например от 1 до 5%, в частности от 3 до 5% по массе.

Из-за чувствительности к действию воды тозилата соединения (I) описанные здесь фармацевтические композиции подходящим образом готовят, например, с использованием прямого прессования или способом сухого гранулирования, такого как вальцевание или комкование.

Данные ингредиенты и активное вещество смешивают в подходящем миксере. Активное вещество можно добавлять в форме предварительного гранулята или микронизированного или размолотого порошка в порошковую смесь, подлежащую использованию для прессования таблеток. В качестве альтернативы, данное активное вещество можно добавлять в порошковую смесь, подлежащую использованию для прессования таблеток, в виде премикса, содержащего активное вещество или микронизированное или размолотое активное вещество, или предварительный гранулят и часть или все из по меньшей мере одного ингредиента - адъюванта, разбавителя или носителя. В качестве альтернативы, порошковую смесь, подлежащую использованию для прессования таблеток, можно получать посредством процедуры смешивания, после которой следует способ сухого гранулирования. Когда следует способ сухого гранулирования, активное вещество можно добавлять в порошковую смесь, подлежащую гранулированию, в форме предварительного гранулята либо микронизированного или размолотого порошка. В качестве альтернативы, активное вещество можно добавлять в порошковую смесь, подлежащую гранулированию, в виде премикса, содержащего данное активное вещество либо микронизированное или размолотое активное вещество, или предварительного гранулята, и часть или все из по меньшей мере одного ингредиента - адъюванта, носителя или разбавителя. Перед гранулированием в порошковую смесь, подлежащую гранулированию, можно добавить смазывающее вещество, такое как стеарилфумарат натрия или стеарат магния. Данную порошковую смесь гранулируют с использованием имеющегося в продаже оборудования.

Смесь ингредиентов прессуют в таблетки с помощью имеющегося в продаже оборудованием (например Diaf ТМ 20, Korsch ЕК0 или ХР1, Fette 1090), используя агенты, регулирующие текучесть, подобные коллоидному диоксиду кремния, и смазывающие агенты, подобные тальку, стеарилфумарату натрия или стеарату магния.

Для получения мягких желатиновых капсул данное соединение можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы данного соединения, полученные с использованием любого из вышеупомянутых эксципиентов для таблеток. Твердые желатиновые капсулы также можно заполнять жидкими или полутвердыми препаратами данного лекарственного средства.

Дозу тозилата соединения (I) в каждой таблетке или капсуле можно изменять путем изменения размера таблетки или капсулы. Это имеет преимущество в том, что дает возможность использовать ту же самую смесь лекарственного средства и эксципиентов для получения целого ряда единичных доз тозилата соединения (I). В качестве альтернативы, если желательно поддерживать массу таблетки или капсулы примерно на том же самом уровне для разных единичных дозировок, относительные количества тозилата соединения (I) и одного или более чем одного другого эксципиента можно регулировать соответствующим образом. Например, в препаратах, содержащих микрокристаллическую целлюлозу (МСС), количество МСС можно снижать, если используется более высокая доза тозилата соединения (I), посредством этого поддерживая массу таблетки примерно одинаковой для разных препаратов.

Жидкие препараты для перорального применения могут находиться в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих данное соединение, причем «балластом» является сахар и смесь этанола, воды, глицерина и проиленгликоля. Возможно такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, сахарин и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты, известные специалистам в данной области.

Как будет понятно, описанные здесь препараты тозилата соединения (I) могут использоваться в любом из описанных здесь способов лечения и медицинских применений.

В дополнительном воплощении данного изобретения описанный здесь кристаллический 2,5-диметилбензолсульфонат соединения (I) (например его форма А) также может быть пригоден для описанных здесь фармацевтической композиции, способов лечения и медицинских применений.

В дополнительном аспекте изобретения авторы данного изобретения предлагают новый способ синтеза тозилата соединения (I), а именно раскрыт новый способ синтеза формы А тозилата соединения (I).

Конкретный способ синтеза тозилата соединения (I) показан на Схеме 2.

Путь синтеза соединения (I), описанный на Схеме 2, обладает значительными преимуществами по сравнению с путем, раскрытым в WO 2005/026123.

Так, путь, показанный на Схеме 2, включает значительно меньше стадий и дает значительно улучшенные выходы. Данный путь также минимизирует применение потенциально токсичных реактивов, таких как этилйодид и оловоорганические соединения. Данный путь также дает соединение (I) повышенной чистоты.

Согласно дополнительному независимому аспекту данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (II) или его соли:

,

который включает:

сочетание в присутствии подходящего палладиевого катализатора, основания и воды, соединения формулы (III) или его соли:

,

с соединением формулы (IV):

,

где ВХ представляет собой бороновую кислоту или ее сложный эфир, или трифторборатную группу;

и затем, при необходимости, в любом порядке, удаление любых защитных групп, которые присутствуют, превращение соединения формулы (II) в соль или превращение соли формулы (II) обратно в форму свободной кислоты соединеия (II).

Группа ВХ в соединении формулы IV представляет собой группу бороновой кислоты (B(OH)₂) или ее сложный эфир, или трифторборатную группу. Когда ВХ представляет собой трифторборатную группу, она является подходящей солью, например трифторборатом калия. Примеры сложных эфиров включают пинаколовый эфир. Соответственно, конкретное соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (IVa):

.

Данную реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например неорганического или органического основания. Подходящие неорганические основания включают, например, карбонат, такой как карбонат калия, или фосфат, такой как двухосновный фосфат калия (K₂HPO₄) или трехосновный фосфат калия (K₃PO₄). Подходящие органические основания включают органический амин, такой как триэтиламин или N-диизопропилэтиламин (основание Хюнига (Hunigs)).

Данную реакцию проводят в присутствии подходящего палладиевого катализатора. Подходящие катализаторы включают палладий с подходящими лигандами, обычно фосфоорганическими лигандами. Удобным образом взаимодействия подходящего источника палладия, такого как ацетат палладия(II) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), с требующимся лигандом. Примеры лигандов, которые можно использовать для генерирования данного катализатора, включают лиганд, выбранный из следующих: 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил; три-трет-бутилфосфин, трифенилфосфин; три-(4-фторфенил)фосфин; три-(2-фурил)фосфин; 1-фенил-2,2,6,6-тетраметилфосфациклогексан-4-он; фенилди(трет-бутил)фосфин; трет-бутилфенилфосфин; 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен; 4,6-бис(дифенилфосфино)феноксазин и 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфоадамантан. Конкретный пример палладиевого катализатора включает катализатор, получаемый в результате взаимодействия ацетата палладия(II) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила. Дополнительным конкретным примером палладиевого катализатора является дихлорид (1,1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен)палладия(II).

Взаимодействие осуществляют в присутствии воды. Помимо воды, данное взаимодействие обычно осуществляют в подходящем растворителе, например ацетонитриле, тетрагидрофуране (THF) или в метилэтилкетоне. В одном воплощении данное взаимодействие осуществляют в воде и ацетонитриле. В другом воплощении данное взаимодействие осуществляют в воде, ацетонитриле и THF. В другом воплощении данное взаимодействие осуществляют в воде и метилэтилкетоне. Данное взаимодействие целесообразно осуществлять при повышенной температуре, например при температуре флегмообразования данной системы растворителей.

Соединения формул (III) и (IV) можно получать, например, используя способы, описанные в приведенных здесь примерах.

Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения (I), включающий:

(1) сочетание соединения формулы (III) или его соли с соединением формулы (IV), как описано выше, с образованием соединения формулы (II) или его соли; и

(2) взаимодействие соединения формулы (II) или его соли, как определено выше, с соединением формулы (V) или его солью:

.

Взаимодействие на стадии (2) осуществляют в условиях, подходящих для образования амида из кислоты и амина. Подходящие реакционные условия включают условия, описанные в WO 2005/026123, где данное взаимодействие осуществляют в присутствии подходящего основания и/или агента сочетания, такого как HATU (гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), НОАТ (N-гидрокси-9-азабензотриазол), НОВТ (1-гидроксибензотриазол) или DIEA (диизопропилэтиламин). В конкретном воплощении данное взаимодействие осуществляют в присутствии карбодиимида, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол. В этом воплощении данное взаимодействие соответствующим образом осуществляют в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, как проиллюстрировано в приведенных здесь Примерах. Соединение (V) соответствующим образом используют в форме соли присоединения кислоты, например гидрохлоридной соли. Данное взаимодействие также можно осуществлять с использованием реакционноспособного производного соединения формулы (II), например алкилового эфира (такого как метиловый или этиловый эфир) или ацилгалогенида, такого как ацилхлорид соединения формулы (II).

Соединения формулы (V) можно получать, как описано в WO 2005/026123 или в приведенных здесь Примерах.

После данного взаимодействия форму А тозилата соединения (I) можно получать, используя любые описанные здесь способы.

Соответственно, в качестве дополнительного аспекта данного изобретения предложен способ получения формы А тозилата соединения (I), включающий:

1) взаимодействие соединения формулы (II) или его соли, как определено выше, с соединением формулы (V) или его солью, как определено выше, с образованием соединения (I); и

2) превращение соединения (I) в форму А тозилата соединения (I), используя любые описанные выше способы получения формы А тозилата соединения (I).

1) сочетание соединения формулы (III) или его соли с соединением формулы (IV) с образованием соединения формулы (II) или его соли, как описано выше;

2) взаимодействие соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (V) или его солью с образованием соединения (I), как определено выше; и

3) превращение соединения (I) в форму А тозилата соединения (I), используя любые описанные выше способы получения формы А тозилата соединения (I).

ПРИМЕРЫ

Идентификацию полиморфных форм, их кристалличности и растворимости осуществляли с использованием следующих приборов и методов.

Растворимость

Растворимость определяли в 0,1 М HCl при рН 1,0, в 0,2 М фосфатном буфере при рН 3, в 0,2 М фосфатном буфере при рН 5,0, в 0,2 М фосфатном буфере при рН 6,5 и в 0,2 М фосфатном буфере при рН 8.

Типично примерно 4 мг тестируемого образца добавляли в стеклянную пробирку Scantec объемом 1 мл. Данный эксперимент начинали при добавлении 800 мкл предварительно нагретой тестируемой среды с использованием автоматической роботизированной системы Tecon (Genesis Freedom 150). Инкубирование проводили при 37°С в термоблоке со встряхиванием при 600 об./мин. Образцы отбирали через 1 час, 3 часа и 24 ч в виде образцов в тройной повторности для каждой среды. Из образцов отбирали жидкость супернатанта и фильтровали с использованием фильтра Whatman GF/B и перед анализом посредством LC (жидкостная хроматография) (серия Agilent 1100 с колонкой Х Terra MSC18) разбавляли. Остающееся в пробирках для образцов твердое вещество характеризивали с использованием XRPD.

Дифракция рентгеновских лучей на порошке (XRPD)

Измерения XRPD обычно делали, используя прибор Panalytical X'Pert PRO MPD со следующими параметрами:

- CuK_α(1,5418Å)

- 45 кВ и 40 мА

- 2°≤2θ≤40°

- 4°/мин, приращение 0,016°

- вращающаяся подложка из кремния

- условия окружающей среды.

Примерно 2 мг тестируемого образца помещали на держатель для образца и размазывали на кремниевой поверхности с использованием плоской тефлоновой палочки.

Калориметирия (DSC)

Калориметрический ответ тестируемого образца на возрастающую температуру исследовали с использованием дифференциального сканирующего калориметра с модулируемой температурой (MTDSC) Q1000 (ТА Instruments) с использованием разных методов, главными характеристиками которых являются:

Режим нормальной модуляции («только нагревание») со скоростью увеличения температуры 5°С/мин (но также использовали 1 и 20°С/мин без модулирования). Температурный диапазон составлял от температуры, слегка меньшей, чем температура окружающей среды, до температуры, близкой к 300°С.

Приблизительно 2 мг тестируемого образца помещали в алюминиевую чашку с крышкой (без гофрирования).

Гравиметрический анализ (TGA)

Гравиметрический ответ тестируемых образцов на возрастающие температуры исследовали с использованием термогравиметрического анализатора (TGA) Q500 (ТА Instreuments), используя следующие параметры:

- скорость нагревания (в норме): 5°С/мин

- приблизительно от 2 до 5 мг тестируемого образца помещали в чашку и нагревали до температуры, близкой к 300°С.

Взаимодействие с влажностью

Гравиметрические ответы тестируемых образцов на изменения влажности исследовали с использованием установки для измерения гравиметрической сорбции пара (GVS) SGA 100 (VTI Corporation) со следующими характеристиками:

- от сухого состояния до 90% RH (относительная влажность) и обратно, например, ступенями по 10% RH;

- условие равновесия: менее 0,01 масс.% за 10 минут (менее 0,001 масс.%/мин);

- приблизительно 5 мг тестируемого образца помещали в чашку и оценивали.

Морфология

Морфологию типичного тестируемого образца исследовали с использованием сканирующего электронного микроскопа (SEM) Jeol JSM-5200, используя увеличение вплоть до 3500 раз.

Небольшое количество частиц наносили на держатель для образца посредством клейкой углеродной ленты, покрывали тонким слоем золота и исследовали.

Общие химические способы

Спектры ¹H ЯМР и ¹³С ЯМР записывали на приборе Varian Unity Inova, 300 МГц, или Varian Unity Inova, 400 МГц. В качестве внутренних стандартов использовали следующие центральные пики: хлороформ-d (δ_H 7,27 м.д.), диметилсульфоксид-d₆ (δ_H 2,50 м.д.), ацетонитрил-d₃ (δ_H 1,95 м.д.) или метанолов (δ_H 3,31 млн^-1). Колоночную хроматографию проводили с использованием силикагеля (0,040-0,063 мм, Merck). Исходные вещества имелись в продаже, если не указано иное. Все растворители и имеющиеся в продаже реактивы были лабораторного качества и использовались в том виде, в котором их получали. Если не утверждается иное, операции проводили при температуре окружающей среды, типично от 20 до 25°С.

LC (жидкостная хроматография) анализ проводили с использованием установок HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) Agilent 1100. Для анализа продуктов использовали различные методы LC.

LCMS (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия) анализ проводили с использованием HPLC WATERS 2790 с детектором на фотодиодной матрице 996 и одиночного квадрупольного масс-спектрометра MicroMass ZMD с Z-спрей интерфейсом.

Сокращения:

экв.	эквивалент
отн.	относительный
об.	объем
об. экв.	объем требующегося вещества относительно лимитирующего реагента
DMSO	диметилсульфоксид
мол. экв.	молярный эквивалент вещества относительно лимитирующего реагента
THF	тетрагидрофуран

Пример 1

Метил-3-оксо-3-(3-(трифторметил)фениламино)пропаноат

Загружали гидрокарбонат натрия (26,0 кг, 1,7 мол. экв.), затем ацетон (58,6 л, 2 отн. об.). Загружали 3-(трифторметил)анилин (29,3 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент) с последующим добавлением ацетона (14,7 л, 0,5 отн. об.) и данную смесь охлаждали до 0°С. Метилмалонилхлорид (25,8 кг, 1,05 мол. экв.) разбавляли ацетоном (29,3 л, 1 отн. об.) и загружали, поддерживая температуру ниже 20°С. Систему ополаскивали ацетоном (14,7 л, 0,5 отн. об.) и данную реакционную смесь перемешивали, пока HPLC не подтверждала завершение реакции. Затем загружали воду (293 л, 10 отн. об.) и ацетон удаляли перегонкой. Данную реакционную смесь затем охлаждали до 20°С. Добавляли дополнительную порцию воды (171,2 л, 4 отн. об.) и данную реакционную смесь перемешивали для осаждения продукта. Твердое вещество выделяли фильтрованием, дважды промывали водой (2×58,6 л, 2×2 отн. об.), один раз изо-гексаном (146,5 л, 5 отн. об.) и высушивали до постоянной массы с получением соединения, указанного в заголовке (39,5 кг, 151,7 моль, 84%); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 3.51 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 7.38 (d, 1H, J 7,9 Гц); 7.45 (t, 1H, J 7,9 Гц); 7.76 (d, 1H, J7,7 Гц); 7.85 (s, 1H); 9.42 (s, 1H) м.д.; LCMS: m/z 262,2 (MH⁺).

Пример 1а:

Альтернативное получение метил-3-оксо-3-(3-(трифторметил)фениламино)пропаноата

Загружали гидрокарбонат натрия (36,3 кг, 1,7 мол. экв.), затем изо-пропилацетат (102,5 л, 2,5 отн. об.). Загружали 3-(трифторметил)анилин (41,0 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент) с последующим линейным ополаскиванием изо-пропилацетатом (20,5 л, 0,5 отн. об.). Данную реакционную смесь охлаждали до 5°С-10°С. Загружали метилмалонилхлорид (36,5 кг, 1,05 мол. экв.), поддерживая температуру ниже 10°С, с последующим ополаскиванием системы изо-пропилацетатом (10,3 л, 0,25 отн. об.). Данную смесь перемешивали до завершения реакции согласно результатам HPLC. Температуру доводили до 20°С и загружали дополнительный изо-пропилацетат (71,8 л, 1,75 отн. об.), а затем воду (205 л, 5 отн. об.). Слои разделяли и органический слой дополнительно экстрагировали рассолом (41 л, 1 отн. об.). Посредством перегонки при пониженном давлении заменяли растворитель изо-пропилацетат на циклогексан. После внесения затравки, охлаждения до 5°С и перемешивания, выделяли продукт посредством фильтрования, дважды промывали циклогексаном (2×41 л, 2×1 отн. об.) и высушивали до постоянной массы с получением соединения, указанного в заголовке (60,6 кг, 232,2 моль, 91%).

Пример 2

6-Метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

Метил-3-оксо-3-(3-(трифторметил)фениламино)пропаноат (39,5 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент) растворяли в этаноле (197,5 л, 5,0 отн. об.). Загружали раствор метоксида натрия в метаноле (74,6 кг, 25% масс./масс., 2,3 мол. экв.) с последующей промывкой системы этанолом (11,9 л, 0,3 отн. об.). Загружали транс-4-метокси-3-бутен-2-он (19,2 кг, 1,2 мол. экв.) в этаноле (26,5 л, 0,67 отн. об.). Данную реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали при этой температуре до тех пор, пока реакцию можно было считать завершенной согласно анализу HPLC. Затем добавляли воду (67,2 л, 1,7 отн. об.) и 2 М водный гидроксид натрия (29,6 л, 0,75 отн. об.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. К данному раствору добавляли 8 М водную соляную кислоту (237,0 л, 6 отн. об.) и данную смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Данный раствор охлаждали, перемешивали и выделяли продукт фильтрованием. Твердое вещество промывали водой (79,2 л, 2 отн. об.) и изо-гексаном (59,2 л, 1,5 отн. об.) и высушивали до постоянной массы с получением соединения, указанного в заголовке (28,6 кг, 96,2 моль, 63% (без поправки для анализа)); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2.14 (s, 3Н); 6.57 (d, 1H, J7,4 Гц); 7.46 (d, 1H, J8,2 Гц); 7.52 (s, 1H); 7.77 (t, 1H, J 7,8 Гц); 7.85 (d, 1H, J 7.9 Гц); 8.53 (d, 1Н, J 7,4 Гц); 13.66 (s, 1H) м.д.; LCMS: m/z 298,3 (MH⁺).

Пример 2а

Альтернативное получение 6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

Загружали метил-3-оксо-3-(3-(трифторметил)фениламино)пропаноат (62,0 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент), затем этанол (310 л, 5 отн. об., 5,3 отн. об.). Загружали 4,4-диметоксибутан-2-он (37,6 кг, 1,2 мол. экв.) с последующим ополаскиванием системы этанолом (18,6 л, 0,3 отн. об.) и температуру доводили до 50°С. Загружали метоксид натрия (30% масс./масс. в метаноле) (141,0 кг, 3,3 мол. экв.), поддерживая температуру ниже 55°С. Применяли промывку системы этанолом (31,0 л, 0,5 отн. об.). Данную реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока реакция не была завершена согласно результатам HPLC. Загружали воду (105,4 л, 1,7 отн. об.) и 29%-ный водный раствор гидроксида натрия (17,2 кг, 0,52 мол. экв.). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут. Загружали соляную кислоту (30% масс./масс.) до тех пор, пока не достигался рН 2, и затем проводили охлаждение. Продукт выделяли фильтрованием, промывали пять раз водой (5×124 л, 5×2 отн. об.) и высушивали под вакуумом до постоянной массы, получая соединение, указанное в заголовке (50,9 кг, 171,4 моль, 73,5%).

Пример 3

5-Йод-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

К 6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоте (28,6 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент) добавляли йодид натрия (15,1 кг, 1,05 мол. экв.) и уксусную кислоту (200,2 л, 7 отн. об.). Добавляли по каплям 90%-ную азотную кислоту (20,1 кг, 3,0 мол. экв.). Данную реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали до тех пор, пока анализ HPLC не показывал завершение реакции. Данную реакционную смесь охлаждали и перемешивали. Осажденный продукт собирали фильтрованием, промывали водой (171,6 л, 6 отн. об.) и высушивали до постоянной массы с получением соединения, указанного в заголовке (19,2 кг, 45,4 моль, 68%); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2.36 (s, 3Н); 7.42 (d, 1H, J 8,1 Гц); 7.50 (s, 1H); 7.78 (t, 1H, J 7,8 Гц); 7.85 (d, 1H, J7,9 Гц); 8.86 (s, 1H); 13.44 (s, 1H) м.д.; LCMS: m/z 424,0 (MH⁺).

Пример 3А

Альтернативное получение 5-йод-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

В уксусную кислоту (263,7 л, 6,8 отн. об.) загружали 6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (38,6 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент), йод (17,4 кг, 0,53 мол. экв.) и концентрированную серную кислоту (3,7 л, 0,1 отн. об.). Температуру доводили до 50°С-55°С и в течение 15 минут загружали 90%-ную азотную кислоту (4,1 кг, 0,6 мол. экв.). Данную реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока реакция не была завершена согласно анализу HPLC. Данную реакционную смесь охлаждали, перемешивали и продукт собирали фильтрованием. Данное твердое вещество дважды промывали водой (2×77,0 л, 2×2 отн. об.) и ацетоном (2×38,6 кг, 2×1 отн. об.). Данное твердое вещество сушили под вакуумом до постоянной массы с получением соединения, указанного в заголовке (47,0 кг, 111,0 моль, 85,7%).

Пример 4

1-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол

Загружали N-метилпиразол (6,0 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент) с последующей загрузкой безводного тетрагидрофурана (84 л, 14 отн. об.), и данную реакционную смесь охлаждали до -10°С. Загружали н-гексиллитий (2,3 М раствор в гексанах, 23,6 кг, 1,05 мол. экв.), поддерживая температуру ниже -5°С, с последующей промывкой системы изо-гексаном (1,2 л, 0,2 отн. об.). Данную реакционную смесь перемешивали при температуре ниже -5°С. 2-Изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (14,9 кг, 1,1 мол. экв.) разбавляли безводным тетрагидрофураном (6,0 л, 1 отн. об.) и загружали в данную реакционную смесь, поддерживая температуру ниже 0°С. Осуществляли промывку системы безводным тетрагидрофураном (3,0 л, 0,5 отн. об.) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут. Данную реакционную смесь нагревали до 25°С. В реакционную смесь загружали раствор ледяной уксусной кислоты (6,6 кг, 1,5 мол. экв.) в воде (36 л, 6 отн. об.) в течение примерно 30 минут. Данную реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут. Разделяли фазы, и органический слой сохраняли. Замена растворителя до ацетонитрила путем перегонки давала соединение, указанное в заголовке, в виде раствора в ацетонитриле. Выход соединения, указанного в заголовке, в растворе определяли анализом GC; ¹H ЯМР (d₆-DMSO): δ 1.31 (s, 12H), 3.98 (s, 3Н), 6.62 (d, 1H, J 1,9 Гц), 7.45 (d, 1H, J 2,1 Гц) м.д.

Примечение: если в Примере 5 в качестве катализатора используют (1,1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен)палладия(II), тогда замена растворителя на ацетонитрил на последней стадии этого способа не требуется.

Пример 5

6-Метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)-фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

Загружали ацетонитрил (30,3 л, 3 отн. об.) с последующей загрузкой ацетата палладия(II) (260 г, 0,05 мол. экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (980 г, 0,1 мол. экв.). Данную смесь перемешивали в течение 15 минут. В данную реакционную смесь добавляли раствор карбоната калия (10,0 кг, 3,0 мол. экв.) в воде (60,6 л, 6 отн. об.). Добавляли 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (31,8% масс./масс., 20,3 кг, 1,3 мол. экв.) в виде раствора в ацетонитриле с последующим добавлением 5-йод-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты (10,1 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент). Данную реакционную смесь нагревали до температуры флегмообразования и перемешивали до завершения реакция согласно результатам анализа посредством HPLC. Данную реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (10,1 л, 1 отн. об.) и осадок на фильтре отбрасывали. Фильтрат нагревали до 50°С. В данную реакционную смесь аккуратно добавляли 6 М соляную кислоту (60,6 л, 6 отн. об.). Данную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 60 минут, охлаждали до 5°С и перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием, дважды промывали водой (2×20,2 л, 2×2 отн. об.) и холодным (около 5°С) ацетонитрилом (10,1 л, 1 отн. об.). Данное твердое вещество высушивали до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (8,1 кг, 21,5 моль, 77%); ¹H ЯМР (d₆-DMSO): δ 1.87 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 6.35-6.37 (m, 1H); 7.54-7.55 (m, 1H); 7.83-7.91 (m, 2H); 7.95-7.97 (m, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 13.80 (s, 1H); LCMS: m/z 378,3 (MH⁺).

Пример 5а

Альтернативное получение 6-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

К 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолу (322,0 кг, 12,2% масс./масс. в виде раствора в смеси THF/гексаны, 1,7 мол. экв.) загружали ацетонитрил (117,5 л, 2,5 отн. об.). Загружали дихлорид (1,1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен)палладия(II) (3,79 кг, 0,05 мол. экв.) с последующей загрузкой воды (235 л, 5 отн. об.). После перемешивания загружали триэтиламин (33,7 кг, 3 мол. экв.) и осуществляли промывку системы водой (47,0 л, 1 отн. об.). После дополнительного перемешивания загружали 5-йод-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (47,0 кг, 1 мол. экв., лимтирующий реагент). Данную реакционную смесь нагревали и перемешивали до завершения реакции согласно результатам анализа посредством HPLC. Данную реакционную смесь охлаждали и загружали N-ацетил-L-цистеин (1,9 кг, 0,1 мол. экв.). После дополнительного перемешивания данную реакционную смесь фильтровали. Фильтрат нагревали и загружали 4 М серную кислоту (118,7 л, 2,5 отн. об.). Данную реакционную смесь перемешивали и затем охлаждали. Продукт выделяли фильтрованием. Данное твердое вещество дважды промывали водой (2×94 л, 2×2 отн. об.) и ацетонитрилом (47,0 л, 1 отн. об.) и сушили до постоянной массы, получая указанное в заголовке соединение (35,0 кг, 92,8 моль, 83%).

Пример 6

6-Метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-N-((5-(метилсульфонил)-пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (соединение (I))

Загружали 6-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (52,0 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент) и ацетонитрил (208 л, 4 отн. об.). Данную реакционную смесь нагревали до 50°С. В данную реакционную смесь загружают 1,1'-карбонилдиимидазол в виде раствора в ацетонитриле (208 л, 4 отн. об.) до завершения реакции согласно результатм HPLC. Загружали моногидрохлорид С-(5-(метансульфонил)пиридин-2-ил)метиламина (33,8 кг, 1,1 мол. экв.) и данную реакционную смесь выдерживали при 50°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной согласно результам HPLC. Загружали воду (780 л, 15 отн. об.). Данную реакционную смесь перемешивали, охлаждали и дополнительно перемешивали. Твердое вещество собирали фильтрованием, дважды промывали водой (2×104 л, 2×2 отн. об.) и высушивали до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (96,0 кг, 176,0 моль, 96%); ¹H ЯМР (d₆-DMSO): δ 1.83 (s, 3Н); 3.29 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 4.73 (d, 2H, J 5,8 Гц); 6.33 (d, 1H, J 1,9 Гц); 7.53 (d, 1H, J 1,9 Гц); 7.57 (d, 1H, J 8,3 Гц); 7.81-7.88 (m, 2H); 7.92-7.94 (m, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.27 (dd, 1H, J 2,3, 7,9 Гц); 8.99 (d, 1H, J2.3 Гц); 10.06 (t, 1H, J6,0 Гц); LCMS: m/z 546,3 (MH⁺).

Промежуточное соединение

Гидрохлорид С-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-метиламина, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

5-Метансульфонил-пиридин-2-карбонитрил

К 6-бром-2-цианопиридину (17,5 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент) и DMSO (103,6 л, 6 отн. об.) загружали метансульфинат натрия (13,7 кг, 1,4 мол. экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 24 часов. Данную реакционную смесь охлаждали до 50°С, и продукт осаждали добавлением воды (163 л, 9,3 отн. об.). Данную смесь затем охлаждали до 25°С и перемешивали в течение по меньшей мере 9 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, дважды промывали водой (40 л, 2,3 отн. об.) и высушивали до постоянной массы с получением соединения, указанного в заголовке (10,9 кг, 5,9 моль, 60%); ¹H ЯМР (CDCl₃): 9.24 (dd, 1H, J 0,8, 2,3 Гц); 8.41 (dd, 1H, J2,3, 8,2 Гц); 7.93 (dd, 1H, J0,8, 8,2 Гц); 3.17 (s, 3H) м.д.

Альтернативное получение 5-метансульфонил-пиридин-2-карбонитрила

Загружали 5-бром-2-цианопиридин (38,0 кг, 1,0 мол. экв., лимитирующий реагент) и метансульфинат натрия (29,68 кг, 1,4 мол. экв.) с последующей загрузкой DMSO (228 л, 6 отн. об.). Данную реакционную смесь нагревали до 100°С-105°С и перемешивали до завершения согласно анализу посредством HPLC. После охлаждения данную реакционную смесь добавляли к предварительно нагретой воде (356 л, 9,4 отн. об.). После охлаждения и перемешивания данный продукт выделяли фильтрованием. Твердое вещество промывали водой (456 л, 12 отн. об.) и высушивали до постоянной массы с получением соединения, указанного в заголовке (33 кг, 18,1 моль, 87%).

Моногидрохлорид С-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-метиламина

К 5-метансульфонил-пиридин-2-карбонитрилу (3,0 кг, 1 мол. экв., лимитирующий реагент) загружали абсолютный этанол (30,7 л, 10 отн. об.), 32%-ную водную 6 М соляную кислоту (3,9 кг, 2 мол. экв.) и палладий на углероде (303 г, 1,50 г, 10% масс./масс.). Данную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (2,5 бар, 250 кПа) при 25°С до завершения реакции согласно результатам посредством анализа HPLC. Загружали воду (5,4 л, 1,8 отн. об.). Данную смесь фильтровали через целит и промывали водой (1,8 л, 0,6 отн. об.). Данную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и загружали этанол (30,0 л, 10 отн. об.). Данную смесь охлаждали, перемешивали и продукт собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали этанолом (16,9 л, 5,6 отн. об.) и данное твердое вещество высушивали до постоянной массы, получая соединение, указанное в заголовке (3,1 кг, 13,8 моль, 84%); ¹H ЯМР (d₆-DMSO): 9.10 (d, 1Н, J 2,4 Гц), 8.73 (brs, 3H), 8.41 (dd, 1H, J 2,4, 8,3 Гц), 7.82 (d, 1H, J 8,2 Гц), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.35 (s, 3H) м.д.; LCMS: m/z 187,3 (МН⁺).

Альтернативное получение С-(5-метансульфонил-пиридин-2-ил)-метиламина моногидрохлорида

К 5-метансульфонил-пиридин-2-карбонитрилу (22 кг, 1,0 мол. экв., лимитирующий реагент) загружали палладий на углероде (2,0 кг, 5% масс./масс.), этанол (110 л, 5 отн. об.), воду (14 л, 0,64 отн. об.) и соляную кислоту (25,04 кг, 32% масс./масс.). Затем проводили промывку системы этанолом (16 л, 0,7 отн. об.). Реакционную смесь нагревали и помещали в атмосферу водорода до завершена реакция не была, судя по анализу HPLC. Загружали воду (108 л, 4,9 отн. об.), катализатор отфильтровывали и промывали водой (36 л, 1,6 отн. об.). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении приблизительно до 2,5 отн. об. Данную реакционную смесь затем нагревали и загружали этанол (126,3 л, 5,7 отн. об.). Данную реакционную охлаждали, перемешивали и выделяли фильтрованием. Твердое вещество промывали этанолом (73,7 л, 3,3 отн. об.) и высушивали до постоянной массы с получением соединения, указанного в заголовке (20,1 кг, 9,05 моль, 82%).

Пример 7

Форма А тозилата 6-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-N-((5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (форма А тозилата соединения (I))

Загружали 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-((5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (6,06 г, 1,0 мол. экв., лимитирующий реагент) и ацетонитрил (121,7 мл, 20 отн. об.) и нагревали до 80°С. Добавляли раствор моногидрата 4-толуолсульфоновой кислоты (2,11 г, 1,0 мол. экв.) в ацетонитриле (24,34 мл, 4 отн. об.). Осуществляли операции, приводившие к циклическому изменению температуры в диапазоне от 80°С до 5°С (возможная стадия). При достижении 5°С данную суспензию пропускали через встроенную в линию роторно-страторную мельницу и твердое вещество собирали фильтрованием, дважды промывали ацетонитрилом (9,13 мл, 1,5 отн. об.) и высушивали до постоянной массы, получая указанное в заголовке соединение (5,98 г, 8,34 ммоль, 76%); ¹H ЯМР (d₆-DMSO): δ 1.83 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 3.29 (s, 3Н); 3.72 (s, 3H); 4.73 (d, 2H, J 5,6 Гц); 6.34 (d, 1H, J 1,8 Гц); 7.12 (d, 2H, J 7,7 Гц); 7.46-7.49 (m, 2H); 7.54-7.55 (m, 1H); 7.58 (d, 1H, J 8,5 Гц); 7.82-7.88 (m, 2H); 7.92-7.94 (m, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.28 (dd, 1H, J 2,3, 8,2 Гц); 8.99-9.0 (m, 1H); 10.07 (t, 1H, J 5,7 Гц) м.д.; LCMS: m/z 546,3 [MH - тозилат]⁺.

Пример 7а

Крупномасштабное получение формы А тозилата соединения (I)

Загружали в реакционный сосуд 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-((5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-(3-трифторметил)фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (45,3 кг, 83,0 моль, лимитирующий реагент) и ацетонитрил (906 л, 20 отн. об.) и нагревали до 80°С. Добавляли раствор моногидрата 4-толуолсульфоновой кислоты (15,9 кг, 1,0 мол. экв.) в ацетонитриле (181,2 л, 4 отн. об.). После промывки системы ацетонитрилом (45,3 л, 1 отн. об.) осуществляли операции, приводившие к циклическому изменению температуры в диапазоне от 80°С до 5°С. При достижении 5°С твердое вещество собирали фильтрованием, дважды промывали ацетонитрилом (68,0 л, 1,5 отн. об.) и высушивали до постоянной массы, получая соединение, указанное в заголовке (52,8 кг, 73,6 моль, 89%).

При необходимости форма А тозилата соединения (I) может быть размолота перед выделением фильтрованием, используя способ, аналогичный способу, раскрытому в Примере 7а выше.

Пример 8

Получение солей (5-метансульфонилпиридин-2-илметил)-амида 6-метил-5-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-2-оксо-1-(3-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты

Пример 8а:

Форма А тозилата соединения (I)

(5-Метансульфонилпиридин-2-илметил)-амид 6-метил-5-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-2-оксо-1-(3-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-пиридин-3-

карбоновой кислоты (соединение (I)) (4,50 г, 8,26 ммоль) растворяли в ацетонитриле (270 мл). К перемешиваемому раствору соединения (I) при комнатной температуре добавляли толуол-4-сульфоновую кислоту (1,57 г, 8,26 ммоль), растворенную в ацетонитриле (13 мл). Данный продукт вскоре начинает выпадать в осадок. Данную суспензию перемешивали в течение ночи. Приблизительно 100 мл ацетонитрила удаляли выпариванием. Данную суспензию вновь перемешивали в течение ночи и затем фильтровали. Продукт сушили под вакуумом при 50°С с получением продукта, указанного в заголовке; выход 5,18 г, 7,22 ммоль, 87%.

Пример 8б:

Мезилат соединения (I)

Мезилат соединения (I) синтезировали с использованием способа, аналогичного способу, описанному для синтеза тозилата соединения (I) в Примере 8а, из соединения (I) (2,0 г, 3,67 ммоль) и метансульфоновой кислоты (0,35 г, 3,67 ммоль) с получением продукта, указанного в заголовке; выход 2,2 г, 3,45 ммоль, 94%.

Пример 8в:

Форма А лара-ксилол-2-сульфоната (2,5-диметилбензолсульфоната) соединения (I)

пара-Ксилол-2-сульфонат соединения (I) синтезировали с использованием способа, аналогичного способу, описанному для синтеза тозилата соединения (I) в Примере 8а, из соединения (I) (50 мг, 0,092 ммоль) и лара-ксилол-2-сульфоновой килоты (20 мг, 0,092 ммоль). После перемешивания в течение ночи осаждения не наблюдали. После выпаривания 50% растворителя и перемешивания в течение еще одной ночи получали хорошее осаждение продукта, указанного в заголовке; выход 56 мг, 0,076 ммоль, 83%. Форма А пара-ксилол-2-сульфоната (2,5-диметилбензолсульфоната) соединения (I) была кристаллической и давала картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанную на Фиг.8.

Пример 8г:

Эзилат соединения (I)

Эзилат соединения (I) синтезировали с использованием способа, аналогичного способу, описанному для синтеза тозилата соединения (I) в Примере 8а, из соединения (I) (50 мг, 0,092 ммоль) и этансульфоновой кислоты (9,3 мг, 0,092 ммоль). После перемешивания в течение ночи осаждения не наблюдали. Растворитель выпаривали и добавляли этилацетат (2 мл). Образовывалась суспензия. Данную суспензию перемешивали в течение ночи, фильтровали и сушили под вакуумом при 50°С с получением продукта, указанного в заголовке; выход 49 мг, 0,075 ммоль, 81%.

Пример 8д:

1,5-Нафталиндисульфонат соединения (I)

Предпринимали попытку синтезировать соль 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты соединения (I), используя ту же самую методику, которую использовали для получения тозилата соединения (I), описанную в Примере 8а, с использованием соединения (I) (50 мг, 0,092 ммоль) и 1,0 или 0,5 эквивалентов 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты (26,5 мг, 0,092 ммоль) или (13,3 мг, 0,046 ммоль). Из-за очень низкой растворимости сульфоновой кислоты добавляли дополнительное количество ацетонитрила (200 мкл) и метанола (100 мкл). В обеих реакциях образовались осадки. Данные суспензии перемешивали в течение ночи. На следующий день данные осадки превращались в камедеподобные твердые вещества. Процесс кристаллизации прекращали и растворители выпаривали. Три других растворителя тестировали следующим образом.

Каждый из остатков из двух экспериментов, описанных выше, делили на три части. К каждой части добавляли растворитель, выбранный из этанола, диоксана или этилацетата. Образовывались суспензии, и их перемешивали в течение ночи. Твердые вещества из данных суспензий были по существу аморфными или слабокристаллическими.

Пример 8е:

Гидрохлорид соединения (I)

Предпринимали попытку синтезировать гидрохлорид соединения (I), используя тот же самый способ, который описан в Примере 8а для получения тозилата соединения (I) из соединения (I) (50 мг, 0,092 ммоль) и соляной кислоты (92 мкл, 0,092 ммоль, 1 М в воде). После перемешивания в течение ночи осаждения не наблюдали. Растворитель выпаривали и добавляли этилацетат (2 мл). Образовывалась суспензия. Данную суспензию перемешивали в течение ночи. Данное твердое вещество было по существу аморфным и слабокристаллическим.

Пример 8ж:

Сульфат соединения (I)

Предпринимали попытку синтезировать сульфат соединения (I), используя тот же самый способ, который описан в Примере 8а для получения тозилата соединения (I), из соединения (I) (50 мг, 0,092 ммоль) и серной кислоты (2 г) (92 мкл, 0,092 ммоль, 1 М в воде). После перемешивания в течение ночи осаждения не наблюдали. Растворитель выпаривали и добавляли ацетонитрил (1 мл). Образовывалась суспензия. Данную суспензию перемешивали в течение ночи. Данное твердое вещество было по существу аморфным или слабокристаллическим.

Пример 9

Тозилат 6-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-N-((5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (форма А тозилата соединения (I)), полученный из растворителей, отличных от ацетонитрила

Пример 9а

К соединению (I) (3 г, 1,0 мол. экв., лимитирующий реагент) загружали тетрагидрофуран (120 мл, 40 отн. об.). Температуру доводили до 65°С, и формировался раствор. Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (1,06 г, 1,0 мол. экв.) растворяли в тетрагидрофуране (6,0 мл, 2 отн. об.). Этот раствор загружали в реакционную смесь. После перемешивания и охлаждения твердое вещество выделяли посредством фильтрования, промывали тетрагидрофураном (6,0 мл, 2 отн. об.) и высушивали до постоянной массы, получая тозилат соединения (I) (3,52 г, 4,90 ммоль, 89%).

Пример 9б

К соединению (1) (3 г, 1,0 мол. экв., лимитирующий реагент) загружали бутиронитрил (45 мл, 15 отн. об.). Температуру доводили до 100°С, и формировался раствор. Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (1,06 г, 1,0 мол. экв.) растворяли в бутиронитриле (18 мл, 6 отн. об.). Этот раствор загружали в реакционную смесь. После перемешивания и охлаждения твердое вещество выделяли посредством фильтрования, промывали бутиронитрилом (4,5 мл, 1,5 отн. об.) и высушивали до постоянной массы, получая тозилат соединения (I) (3,37 г, 4,70 ммоль, 85%).

Пример 9в

К соединению (I) (5 г, 1,0 мол. экв., лимитирующий реагент) загружали метилэтилкетон (150 мл, 30 отн. об.). Температуру доводили до 80°С, и формировался раствор. Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (1,76 г, 1,0 мол. экв.) растворяли в метилэтилкетоне (20 мл, 5 отн. об.). Этот раствор загружали в реакционную смесь. Осуществляли промывку системы метилэтилкетоном (5 мл, 1 отн. об.). После перемешивания, осуществления операций, приводивших к циклическому изменению температуры, и охлаждения твердое вещество выделяли посредством фильтрования, дважды промывали метилэтилкетоном (2×25 мл, 2×5 отн. об.) и высушивали до постоянной массы, получая тозилат соединения (I) (5,93 г, 8,19 ммоль, 89%).

Пример 9г

К соединению (I) (2,5 г, 1,0 мол. экв., лимитирующий реагент) загружали циклогексанон (50 мл, 20 отн. об.). Температуру доводили до 80°С, и формировался раствор. Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (881 мг, 1,0 мол. экв.) растворяли в циклогексаноне (10 мл, 4 отн. об.). Этот раствор загружали в реакционную смесь. Осуществляли промывку системы циклогексаноном (2,5 мл, 1 отн. об.). После перемешивания, осуществления операций, приводивших к циклическому изменению температуры, и охлаждения твердое вещество выделяли посредством фильтрования, дважды промывали циклогексаноном (2×3,75 мл, 2×1,5 отн. об.) и высушивали до постоянной массы, получая тозилат соединения (I) (2,31 г, 3,14 ммоль, 69%).

Пример 9д

К соединению (I) (5 г, 1,0 мол. экв., лимитирующий реагент) загружали ацетон (150 мл, 30 отн. об.). Температуру доводили до 55°С, и формировался раствор. Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (1,77 г, 1,0 мол. экв.) растворяли в ацетоне (10 мл, 2 отн. об.). Этот раствор загружали в реакционную смесь. После перемешивания и охлаждения твердое вещество выделяли посредством фильтрования, промывали ацетоном (10 мл, 2 отн. об.) и высушивали до постоянной массы, получая тозилат соединения (I) (5,98 г, 8,33 ммоль, 91%).

Пример 9е

К соединению (I) (3 г, 1,0 мол. экв., лимитирующий реагент) загружали бутан-1-ол (135 мл, 45 отн. об.). Температуру доводили до 100°С, и формировался раствор. Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (1,06 г, 1,0 мол. экв.) растворяли в бутан-1-оле (12 мл, 4 отн. об.). Этот раствор загружали в реакционную смесь. Осуществляли промывку системы бутан-1-олом (3 мл, 1 отн. об.). После перемешивания, осуществления операций, приводивших к циклическому изменению температуры, и охлаждения твердое вещество выделяли посредством фильтрования, дважды промывали бутан-1-олом (2×4,5 мл, 2×1,5 отн. об.) и высушивали до постоянной массы, получая тозилат соединения (I) (2,96 г, 4,03 ммоль, 73%).

Характеристика формы А тозилата соединения (I)

Дифракция рентгеновских лучей на порошке формы А тозилата соединения (I) (Фиг.1) показывает, что данное вещество является кристаллическим. Самые значительные пики из картины XRPD формы А тозилата соединения (I) описаны выше и перечислены в Таблице 3. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) формы А тозилата соединения (I) показывает одну эндотерму плавления с началом при примерно 237°С (Фиг.2). Ощутимых потерь массы посредством термогравиметрического анализа не наблюдали (Фиг.2). Измерения сорбции влаги с использованием гравиметрического метода определения сорбции пара (GVS) показали, что форма А тозилата соединения (I) имеет очень низкое поглощение влаги, составляющее примерно 0,2% при 80% RH.

Биодоступность Формы А тозилата соединения (I)

Различие биодоступности для формы А тозилата соединения (I) в желатиновой капсуле по сравнению с кристаллическим свободным основанием соединения (I) в водной суспензии измеряли в исследовании на собаках, описанном ниже:

Собакам породы бигль (три собаки для каждого препарата) перорально вводили либо форму А тозилата соединения (I) (эквивалент дозы для 1,0 мг/кг свободного основания соединения (I)) в желатиновой капсуле, либо водную суспензию 0,8 мг/кг кристаллического свободного основания соединения (I), суспендированного в воде совместно с 1,2% масс./масс. Avicel и 0,1% масс./масс. полисорбата 80. Измеренная концентрация соединения (I) в плазме после перорального введения показана на Фиг.4.

Биодоступность, рассчитанная из результатов исследования на собаках, составляла примерно 38% для формы А тозилата соединения (I) в капсуле и лишь примерно 12% для свободного основания в водной суспензии. Соответственно, биодоступность формы А тозилата соединения (I) была примерно в 3 раза выше, чем свободного основания.

Пример 10

Препарат в форме таблетки формы А тозилата соединения (I), полученной посредством валкового прессования

Препарат в виде таблетки с покрытием, содержащий компоненты, показанные в Таблице 4, получали, используя валковое прессование и методы нанесения покрытия, описанные ниже.

Таблица 4
Вещества	Количество (мг на таблетку)	Количество на партию (кг)
Форма А тозилата соединения (I) (микронизированная)¹	39,9	1,98
(эквивалентно 30 мг соединения (I))
Целлюлоза, микрокристаллическая (МСС) (Avicel PH101, SCG)	314,1	15,72
Двухосновный фосфат кальция дигидрат (ех ThermoPhos)	20,0	1,00
Поперечносшитый поливинилпирролидон (Kollidon CL, ex BASF)	16,0	0,80

Вещества	Количество (мг на таблетку)	Количество на партию (кг)
Лаурилсульфат натрия (SDS)	4,0	0,20
Стеарилфумарат натрия	6,0	0,30
1. 39,9 мг/таблетку тозилата соединения (I), показанного в Таблице 4, было эквивалентно 39,5 мг/таблетку формы А тозилата соединения (I) 100%-ной чистоты.

Ядро таблетки

Тозилат соединения (I) избавляли от комков путем пропускания через подходящее сито и затем смешивали примерно с двумя третями микрокристаллической целлюлозы в барабанном смесителе. Премикс избавляли от комков путем пропускания через подходящее сито. Затем аналогичным способом избавляли от комков двухосновный фосфат кальция дигидрат, поперечносшитый поливинилпирролидон, SDS (размолотый) и оставшуюся часть микрокристаллической целлюлозы. Затем смешивали вместе в барабанном смесителе данный премикс и эксципиенты с получением гомогенной смеси. Две трети стеарилфумарата натрия просеивали через сито и смешивали с данной смесью, которую затем подвергали сухому гранулированию с использованием традиционного валкового компактора (Alexanderwerk WP 120×40 В). Полученные гранулы смешивали с оставшейся частью просеянного стеарилфумарата натрия и прессовали с получением ядер таблеток. Восемь партий прессовали совместно с получением ядер таблеток.

Нанесение покрытия на таблетки

На ядра таблеток (4 партии по 40 кг) затем наносили покрытие с использованием традиционного дражировочного котла. Пленочное покрытие наносили путем опрыскивания ядер таблеток водной суспензией гидроксипропилметилцеллюлозы, PEG 6000 (полиэтиленгликоль 6000) и диоксида титана. Покрытие таблетки состояло из гидроксипропилметилцеллюлозы (Hydromellose 6 Pas) 10,6 мг, полиэтиленгликоля 6000 (PEG6000) 2,7 мг, и диоксида титана 2,7 мг на таблетку.

Таблетки, содержащие форму А тозилата соединения (I), обеспечивающие эквивалент 2,5 мг и 10 мг соединения (I), получали с использованием аналогичного способа путем увеличения количества микрокристаллической целлюлозы для компенсации меньшего количества формы А тозилата соединения (I), присутствующего в таблетках с меньшей концентрацией. Соответственно, ядра таблеток имели постоянную массу (т.е. сумма количеств формы А тозилата соединения (I) и микрокристаллической целлюлозы была одной и той же (приблизительно 354 мг/таблетку) для таблеток 2,5, 10 и 30 мг.

Растворение

Профиль растворения ядра таблетки, приготовленного, как описано в Таблице 4, содержащего форму А тозилата соединения (I) (эквивалентно 30 мг свободного основания соединения (I)), сравнивали с растворением кристаллической формы А тозилата соединения (I) (эквивалентно 30 мг свободного основания соединения (I)) в капсуле. Растворение измеряли в 900 мл 0,1 М HCl (рН 1), используя аппарат для измерения растворения с 2 лопастями, согласно фармакопее США при 75 об./мин и 37°С в полностью автоматической системе, Zymark Multidose G3. Анализ проводили с помощью УФ спектрофотометра с длиной волны детекции 337 нм. Результаты показаны на Фиг.5. Таблетка, приготовленная согласно Таблице 4 (точки данных в виде ромбов), имела результатом более высокую скорость растворения формы А тозилата соединения (I) по сравнению с растворением формы А тозилата соединения (I) из капсулы (точки данных в виде квадратов).

Пример 11

Препарат формы А тозилата соединения (I) в форме таблетки, полученной прямым прессованием

Таблетки с составом, представленным в Таблице 5 ниже, получали следующим образом.

Таблица 5
Вещества	Количество (мг на таблетку)
Форма А тозилата соединения (1) (микронизированная)	39,5
Целлюлоза, микрокристаллическая (MCC) (Avicel PH101, SCG)	316,5
Двухосновный фосфат кальция дигидрат (ех ThermoPhos)	20,0

Вещества	Количество (мг на таблетку)
Поперечносшитый поливинилпирролидон (Kollidon CL, ex BASF)	16,0
Лаурилсульфат натрия (SDS)	4,0
Стеарилфумарат натрия	4,0

Примерно одну треть микрокристаллической целлюлозы (т.е. одну треть общего количества, составляющего 158,2 г, равную примерно 53 г) просеивали и смешивали с просеянной микронизированной формой А тозилата соединения (I) (19,8 г). Двухосновный фосфат кальция дигидрат (10 г), поперечносшитый поливинилпирролидон (8,0 г) и SDS (растертый в ступке, 2,0 г) просеивали и добавляли к смеси, содержащей форму А тозилата соединения (I). Оставшуюся часть микрокристаллической целлюлозы просеивали и добавляли к порошковой смеси, которую затем перемешивали в барабанном смесителе. Просеянный стеарилфумарат натрия (1,0 г) добавляли к 99 г порошковой смеси, которую прессовали в таблетки с использованием имеющегося в продаже оборудования (T.e. Diaf TM20).

Пример 12

Препарат формы А тозилата соединения (I) в форме таблетки, полученной посредством валкового прессования

Препарат в форме таблетки, содержащий компоненты, представленные в Таблице 6, получали, используя метод валкового прессования, описанный ниже.

Таблица 6
Вещества	Количество (мг на таблетку)
Форма А тозилата соединения (I)	39,5
Целлюлоза, микрокристаллическая (MCC) (Avicel PH101, SCG)	314,5
Двухосновный фосфат кальция дигидрат (ех ThermoPhos)	20,0
Поперечносшитый поливинилпирролидон (Kollidon CL, ex BASF)	16,0
Лаурилсульфат натрия (SDS)	4,0

Вещества	Количество (мг на таблетку)
Стеарилфумарат натрия	6,0

Примерно одну треть микрокристаллической целлюлозы (т.е. одну треть общего количества, равного 158 г, то есть примерно 53 г) просеивали и смешивали с просеянной формой А тозилата соединения (I) (20 г). Двухосновный фосфат кальция дигидрата (10 г), поперечносшитый поливинилпирролидон (8,0 г) и SDS (растертый в ступке, 2,0 г) просеивали и добавляли к порошковой смеси, содержащей форму А тозилата соединения (I). Оставшуюся порцию микрокристаллической целлюлозы просеивали и добавляли к порошковой смеси, которую затем перемешивали в барабанном смесителе. Просеянный стеарилфумарат натрия (1 г) добавляли к 95 г порошковой смеси и гранулировали с использованием имеющегося в продаже оборудования для валкового прессования (Vector TFC Labo). Гранулированный порошок смешивали со стеарилфумаратом натрия (0,4 г) и прессовали в таблетки с использованием имеющегося в продаже оборудования (т.е. Diaf ТМ20).

Пример 13

Эффект двухосновного фосфата кальция на растворение и химическую стабильность формы А тозилата соединения (I)

Ядра таблеток без покрытия, содержащие компоненты, представленные в Таблице 7, получали с использованием способа, аналогичного способу, описанному в Примере 10, за исключением того, что данную смесь подвергали сухому гранулированию посредством брикетирования, используя DIAF вместо валкового прессования.

Таблица 7
Вещества	Количество (% масс./масс.) в Препарате А	Количество (%масс./масс.) в Препарате Б
Форма А тозилата соединения (1)	10	10
Целлюлоза, микрокристаллическая (МСС) (Avicel PH101, SCG)	78,5	83,5

Вещества	Количество (% масс./масс.) в Препарате А	Количество (%масс./масс.) в Препарате Б
Двухосновный фосфат кальция дигидрат (ех ThermoPhos)	5	-
Поперечносщитый поливинилпирролидон (Kollidon CL, ex BASF)	4	4
Лаурилсульфат натрия (SDS)	1	1
Стеарилфумарат натрия	1,5	1,5

Ядра таблеток хранили при 40°С при 75%-ной относительной влажности в течение 4 недель и затем анализировали на наличие примесей по сравнению с таблетками в начале данного теста.

Примеси в данных композициях измеряли с использованием UPLC (сверхэффективная жидкостная хроматография) Waters Acquity с колонкой С18 Waters HSS Т3 (100×2,1 мм с частицами 1,8 мкм), подвижная фаза - градиент ацетонитрила и 10 мМ фосфатного буфера, рН 3,1, температура 25°С. Количество примесей определяли по относительному пику данных примесей.

Результаты показаны в Таблице 8:

Таблица 8
Препарат	Время хранения (месяцы)	Общее количество примесей (%масс./масс.)
А	0	менее 0,05
А	1	0,33
Б	0	менее 0,05
Б	1	1,29

Растворение

Профиль растворения препаратов в виде таблетки А и Б в Таблице 7 определяли в 900 мл 0,1 М HCl (рН 1), используя аппарат для растворения с 2 лопастями согласно фармакопее США при 75 об./мин и 37°С в полностью автоматической системе, Zymark Multidose G3. Анализ проводили с помощью УФ спектрофотометра с длиной волны детекции 337 нм. Данные результаты показаны на Фиг.6. Он показывает, что скорость растворения тозилата Соединения (I) была выше в препарате А, содержащем двухосновный фосфат кальция, чем в препарате Б, который не содержал двухосновного фосфата кальция.

Пример 14

Таблетки, полученные посредством валкового прессования Композиции в форме таблеток, представленные в Таблице 9, получали с использованием способа валкового прессования, аналогичного способу, описанному в Примере 12.

Таблица 9
Вещества	Количество (% масс./масс.) в Препарате В	Количество (%масс./масс.) в Препарате Г
Форма А тозилата соединения (1)(микронизированная)	10	10
Целлюлоза, микрокристаллическая (МСС Avicel PH302)	79
Изомальт (Galen IQ)	-	79
Двухосновный фосфат кальция дигидрат (ех ThermoPhos)	5	5
Поперечносшитый поливинилпирролидон (Kollidon CL, ex BASF)	4	4
Лаурилсульфат натрия (SDS)	1	1
Стеарилфумарат натрия	1	1

Растворение

Растворение препаратов таблетки В и Г в Таблице 9 измеряли с использованием аппарата для измерения растворения с 2 лопастями согласно фармакопее США при 75 об./мин и 37°С в системе Zymark Multidose G3, 0,05 М фосфатный буфер, рН 6,8, в объеме для растворения 900 мл. Анализ проводили с помощью УФ спектрофотометра с длиной волны детекции 337 нм. Данные результаты показаны на Фиг.3.

Пример 15

Композиция в форме таблетки, содержащая форму А тозилата соединения (I), лактозу и микрокристаллическую целлюлозу

Композицию в форме таблетки, представленную в Таблице 10, получали смешиванием компонентов, отличных от смазывающего вещества, используя способ, аналогичный способу, описанному в Примере 10, с последующим комкованием и размолом данной смеси. Полученный порошок смешивали со смазывающим веществом с последующим таблетированием.

Таблица 10
Компоненты	Количество (на таблетку)	Функция
Форма А тозилата соединения (I) (соответствующая 30 мг соединения (I))	39,5	Активное вещество
Целлюлоза, микрокристаллическая/микрокристаллическая целлюлоза	20	Разбавитель
Кросповидон	16	Разрыхлитель
Лактозы моногидрат	312,5	Разбавитель
Лаурилсульфат натрия	4	Поверхностно-активное вещество
Стеарилфумарат натрия	8	Смазывающее вещество

Пример 16

Получение формы Б тозилата соединения (I)

Пример 16а

Раствор формы А тозилата соединения (I) (5,9 мг) в THF (5 мл) получали при комнатной температуре в сосуде. К данному раствору быстро добавляли циклогексан (1 мл). Затем давали данной смеси испаряться досуха при комнатной температуре с получением формы Б тозилата соединения (I).

Пример 16б

Раствор формы А тозилата соединения (I) (5 мг) в диоксане (5 мл) готовили в сосуде при комнатной температуре. Данный сосуд затем покрывали перфорированной алюминиевой фольгой и оставляли данную смесь стоять при 5°С до тех пор, пока растворители не испарялись, с получением формы Б тозилата соединения (I).

Дифракция рентгеновских лучей на порошке формы Б тозилата соединения (I) показана на Фиг.7.

Биологическая активность

Анализ с человеческой нейтрофильной эластазой с использованием переноса энергии угасающего флуоресцентного резонанса (Quenched-FRET)

В анализе используют человеческую нейтрофильную эластазу (HNE), очищенную от сыворотки (Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841). HNE хранили в 50 мМ ацетата натрия (NaOAc), 500 мМ хлорида натрия (NaCl), pH 5,5, с добавлением 50% глицерина при -20°С. Использовали протеазный субстрат Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64). Субстрат хранили в диметилсульфоксиде (DMSO) при -20°С. Добавления в анализе осуществляли следующим образом: тестируемые соединения и контроли добавляли в черные 96-луночные планшеты с плоским дном (Greiner 655076), 1 мкл в 100% DMSO, далее 30 мкл HNE в опытном буфере с 0,01% Triton (товарный знак) Х-100 детергентом. Состав опытного буфера: 100 мМ трис(гидроксиметил)аминометана (TRIS) (pH 7,5) и 500 мМ NaCl. Фермент и соединения инкубировали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляли 30 мкл субстрата в буфер для анализа. Опытную смесь инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Концентрация фермента HNE и субстрата во время инкубирования составляла 1,7 нМ и 100 мкМ, соответственно. Анализ затем останавливали добавлением 60 мкл раствора для остановки (140 мМ уксусной кислоты, 200 мМ монохлорацетата натрия, 60 мМ ацетата натрия, pH 4,3). Измеряли флуоресценцию на приборе Wallac 1420 Victor 2 при следующих установках: возбуждение 380 нм, эмиссия 460 нм. Значения IC50 (50%-ная ингибирующая концентрация) определяли с помощью аппроксимации кривой Xlfit, используя модель 205.

При тестировании в приведенном выше анализе соединение (I) (в виде свободного основания, растворенного в DMSO) давало значение IC₅₀ для ингибирования активности человеческой нейтрофильной эластазы 12 нМ (n=26).

Claims

1. Соединение, представляющее собой 4-метилбензолсульфонат 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида.

2. Соединение по п.1, имеющее форму А, где указанная форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, с по меньшей мере одним специфическим пиком при 2θ примерно 5,1; 7,3; 8,9; 17,0 или 17,8°.

3. Соединение по п.1, имеющее форму А, где указанная форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, со специфическими пиками при 2θ примерно 5,1; 7,3; 8,9; 17,0 и 17,8°.

4. Соединение по п.1, имеющее форму А, где указанная форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием CuK_α излучения, по существу такую же, как картина, показанная на Фиг.1.

5. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, при котором ингибирование активности нейтрофильной эластазы является полезным, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая соединение по любому из пп.1-4 и двухосновный фосфат кальция.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая соединение по любому из пп.1-4, двухосновный фосфат кальция и микрокристаллическую целлюлозу.

8. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая соединение по любому из пп.1-4, 40% по массе или менее двухосновного фосфата кальция и микрокристаллическую целлюлозу.

9. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая:
а) от 0,1 до 40 частей соединения по любому из пп.1-4;
б) от 2 до 10 частей двухосновного фосфата кальция;
в) от 60 до 90 частей микрокристаллической целлюлозы;
г) от 2 до 10 частей разрыхлителя;
д) от 0,1 до 2 частей поверхностно-активного вещества и
е) от 0,1 до 3 частей смазывающего вещества;
где все части являются частями по массе от общей массы композиции, и сумма частей (а)-(е) равна 100.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-9, которая представляет собой фармацевтическую композицию немедленного высвобождения для перорального введения.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая покрытие.

12. Соединение по любому из пп.1-4 или фармацевтическая композиция по любому из пп.5-11 для лечения заболеваний или состояний, при которых ингибирование активности нейтрофильной эластазы является полезным.

13. Применение соединения по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп.5-11 в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного заболевания или состояния.

14. Применение по п.13, где заболевание представляет собой COPD (хроническое обструктивное заболевание легких).

15. Способ получения соединения по любому из пп.1-4, имеющего кристаллическую форму, включающий кристаллизацию указанной формы из растворителя, выбранного из ацетонитрила, тетрагидрофурана, циклогексанона, бутан-1-ола, бутиронитрила, метилизобутилкетона, метилэтилкетона и ацетона.