JP2012518623A - Copdの処置に有用な5−ピラゾリル−2−ピリドン誘導体のトシル酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの新規塩、かかる塩の新規結晶形態、かかる塩および形態の製造方法、かかる塩および形態を含む医薬組成物、および治療におけるかかる塩および形態の使用に関する。
WO2005/026123(その全体を引用により本明細書に包含させる)は、治療に有用な一群の好中球エラスターゼ阻害剤を教示する。
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドのトシル酸(4−メチルベンゼンスルホン酸)塩(以下、化合物(I)トシル酸塩)が、親化合物(I)遊離塩基と比較して、大きく改善された固体状態物理特性を有することが、本発明により驚くべきことに判明した。
適切には、化合物(I)トシル酸塩は結晶である。
化合物(I)トシル酸塩形態Aは、6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド4−メチルベンゼンスルホン酸塩をアセトニトリルから結晶化したとき、再現性よく製造される。化合物(I)トシル酸塩形態Aはまたテトラヒドロフラン、シクロヘキサノン、ブタン−1−オール、ブチロニトリル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはアセトンからも結晶化できる。
i) 化合物(I)をアセトニトリル中で加熱して溶液を得て;
ii) p−トルエンスルホン酸を工程i)の溶液に添加し;
iii) 反応混合物を冷却して結晶化を行い;そして
iv) 化合物(I)トシル酸塩形態Aを回収し、乾燥させる。
(i) 抗酸化剤:−アロプリノール、エルドステイン、マンニトール、N−アセチルシステインコリンエステル、N−アセチルシステインエチルエステル、N−アセチルシステイン、N−アセチルシステインアミドおよびナイアシン;
(ii) ケモカインアンタゴニスト:−BX471((2R)−1−[[2−[(アミノカルボニル)アミノ]−4−クロロフェノキシ]アセチル]−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2−メチルピペラジン一塩酸塩)、CCX634、N−{2−[((2S)−3−{[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]−4−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(WO2003/051839参照)、および2−{2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸(WO2008/010765参照)、656933(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(4−シアノ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−7−イル)ウレア)、766994(4−({[({[(2R)−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アミノ)カルボニル]−アミノ}メチル)ベンズアミド)、CCX-282、CCX-915、シアノビリンN、E-921、INCB-003284、INCB-9471、マラビロック、MLN-3701、MLN-3897、T-487(N−{1−[3−(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]エチル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド)およびビクリビロック;
(iii) コルチコステロイド:−アルクロメタゾン(alclometasone)ジプロピオネート、アメロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、ブチキソコートプロピオネート、シクレソニド、クロベタゾールプロピオネート、デスイソブチリルシクレソニド、エチプレドノールジクロアセタート、フルオシノロンアセトニド、フルチカゾンフロエート、フルチカゾンプロピオネート、ロテプレドノールエタボネート(局所)およびモメタゾンフロエート;
(iv) DP1アンタゴニスト(antagonisits):−L888839およびMK0525;
(v) ヒストンデアセチラーゼインデューサー:−ADC4022、アミノフィリン、メチルキサンチンまたはテオフィリン;
(vi) IKK2阻害剤:−2−{[2−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボニル]−アミノ}−3−(フェニル−ピリジン−2−イル−アミノ)−プロピオン酸;
(viii) リポキシゲナーゼ阻害剤:−アジュレミン酸、ダルブフェロン、ダルブフェロンメシラート、デクスイブプロフェンリシン(一水和物)、エタロシブナトリウム、リコフェロン、リナゾラスト、ロナパレン、マソプロコール、MN-001、テポキサリン、UCB-35440、ベリフラポン、ZD-2138、ZD-4007およびジロートン((±)−1−(1−ベンゾ[b]チエン−2−イルエチル)−1−ヒドロキシウレア);
(ix) ロイコトリエン受容体アンタゴニスト:−アブルカスト(ablukast)、イラルカスト(CGP 45715A)、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、オンタゾラスト、プランルカスト、プランルカスト水和物(一Na塩)、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)およびザフィルカスト;
(x) MPO阻害剤:−ヒドロキサム酸誘導体(N−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−フェニル−4−[[(4−プロパン−2−イルフェニル)スルホニルアミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキサミド)、ピシアタンノールおよびレスベラトロール;
(xiii) p38阻害剤:−681323、856553、AMG548(2−[[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]アミノ]−3−メチル−5−(2−ナフタレニル)−6−(4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン)、Array-797、AZD6703、ドラマピモド(doramapimod)、KC-706、PH 797804、R1503、SC-80036、SCIO469、6−クロロ−5−[[(2S,5R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2,5−ドメチル−1−ピペラジニル]カルボニル]−N,N,1−トリメチル−α−オキソ−1H−インドール−3−アセトアミド、VX702、VX745(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(フェニルチオ)−6H−ミリミド[1,6−b]ピリダジン−6−オン)、およびN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド、例えばWO2009/001132に記載した形態;
(xv) PDE5阻害剤:−ガンマ−グルタミル[s−(2−ヨードベンジル)システイニル]グリシン、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、4−フェニル−メチルアミノ−6−クロロ−2−(1−イミダゾリル)−キナゾリン、4−フェニル−メチルアミノ−6−クロロ−2−(3−ピリジル)−キナゾリン、1,3−ジメチル−6−(2−プロポキシ−5−メタンスルホニルアミドフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンおよび1−シクロペンチル−3−エチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
(xvii) プロテアーゼ阻害剤:−アルファ1−アンチトリプシンプロテイナーゼ阻害剤、EPI-HNE4、UT-77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156およびドキシサイクリン;
(xviii)スタチン:−アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン
(xix) トロンボキサンアンタゴニスト:ラマトロバンおよびセラトロダスト;
(xx) 血管拡張剤:−A-306552、アンブリセンタン、アボセンタン、BMS-248360、BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、ボセンタン、BSF-302146(アンブリセンタン)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ダグルトリル、ダルセンタン、ファンドセンタンカリウム、ファスジル、イロプロスト、KC-12615(ダグルトリル)、KC-12792 2AB(ダグルトリル)、リポソームトレプロスチニル、PS-433540、シタクスセンタンナトリウム、フェルラ酸ナトリウム、TBC-11241(シタクスセンタン)、TBC-3214(N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−[[(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−2−チオフェンカルボキサミド)、TBC-3711、トラピジル、トレプロスチニルジエタノールアミンおよびトレプロスチニルナトリウム;
(xxi) ENAC:−アミロライド、ベンザミル、トリアムテレン、552-02、PSA14984、PSA25569、PSA23682およびAER002;
(xxii) 抗菌剤:−アミノペニシリン系、マクロライド系およびテトラサイクリン系;および
(xxiii)デュアルムスカリン受容体アンタゴニスト/β2アドレナリン受容体アゴニスト(MABA化合物−ムスカリンアンタゴニストおよびβ2−アドレナリン受容体アゴニストとしての二重の活性を有する化合物)、例えばMABAは:WO2004089892、WO2004106333、US20040167167、WO2005111004、WO2005051946、US20050256114、WO2006023457、WO2006023460、US20060223858、US20060223859、WO2007107828、WO2008000483、US7317102またはWO2008041095に記載する化合物である。特定の化合物は、Ray et al, Expert Opinion on Therapeutic Patents, January 2009, Vol. 19, No. 1, Pages 1-12に記載する化合物、GSK961081またはWO2009/098448に記載された通りの(R)−7−(2−(2−フルオロ−5−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンまたはその塩を含む。
a) β2−アドレナリン受容体アゴニスト;
b) コルチコステロイド;
c) ムスカリンアンタゴニスト;
d) デュアルムスカリン受容体アンタゴニスト/β2アドレナリン受容体アゴニスト(MABA化合物);および
e) PDE4阻害剤
から選択される1種以上の第二活性成分と組み合わせて(例えば補助的処置として)、COPDの患者の処置に使用してよい。
結晶化合物(I)トシル酸塩を適切であるならば単独で、または本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤、佐剤または担体と共に含む適当な医薬組成物の形態で使用してよい。特に好ましいのは、有害反応、例えば、アレルギー性反応を起こし得る物質を含まない組成物である。
経口投与のために、化合物(I)トシル酸塩を、例えば、佐剤、希釈剤または増量剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、水和されたものおよび無水形態を含む第二リン酸カルシウム(リン酸水素カルシウム);デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーン(メイズ)デンプンまたはアミロペクチン;セルロース誘導体、例えば微晶性セルロース(MCC)またはケイ化微晶性セルロース(SMCC)などと混合し得る。ある態様において、これらの混合物を使用してよい。一つの態様において、化合物(I)トシル酸塩をマンニトールと混合しない。一つの態様において、最終製剤中の親水性セルロース類、例えばMCCの量は、50〜98%の範囲である。
a) 0.1〜40部(例えば0.5〜20部、例えば0.5〜15部または0.5〜10部、特に約0.8部、3.3部または9.8部)の化合物(I)トシル酸塩形態A;
b) 2〜10部(例えば約5部)の二塩基性リン酸カルシウム(特に二塩基性リン酸カルシウム二水和物);
c) 60〜90部(例えば約75〜90部、例えば約79部、80部、85部または88部)の微晶性セルロース;
d) 2〜10部(例えば約4部)の崩壊剤(例えばクロスポビドン(crospovidione));
e) 0.1〜2部(例えば約1部)の界面活性剤(例えばアニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム);および
f) 0.1〜3部(例えば約1部または1.5部)の滑剤(例えばステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム);
を含む医薬組成物が提供される(ここで、全ての部は総組成物の重量部であり、a)〜f)の部の合計=100となる)。
a) 約0.5〜15部の化合物(I)トシル酸塩形態A(例えば0.5〜10部、例えば約0.8、3または9.8部);
b) 約5部の二塩基性リン酸カルシウム(特に二塩基性リン酸カルシウム二水和物);
c) 約75〜90部の微晶性セルロース(例えば約79部、85部または88部);
d) 約4部のクロスポビドン(crospovidione);
e) 約1部のラウリル硫酸ナトリウム;および
f) 約1部または1.5部のステアリルフマル酸ナトリウム;
を含む医薬組成物が提供される(ここで、全ての部は総組成物の重量部であり、a)〜f)の部の合計=100となる)。
a) 0.1〜40部(例えば0.5〜20部、例えば0.5〜15部または0.5〜10部、特に約0.8部、3.3部または9.8部)の化合物(I)トシル酸塩形態A;
b) 2〜10部(例えば約5部)の微晶性セルロース;
c) 60〜90部(例えば約75〜90部、例えば約78部、80部、85部または88部、特に約78部)の希釈剤(例えばラクトース、特にラクトース一水和物);
d) 2〜10部(例えば約4部)の崩壊剤(例えばクロスポビドン(crospovidione));
e) 0.1〜2部(例えば約1部)の界面活性剤(例えばアニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム);および
f) 0.1〜3部(例えば約2部)の滑剤(例えばステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム);
を含む医薬組成物である(ここで、全ての部は総組成物の重量部であり、a)〜f)の部の合計=100となる)。この組成物を、錠剤組成物の形態に製造するとき、上に記載した通り適当なコーティングでコートしてよい。
適当なパラジウム触媒、塩基および水の存在下、式(III):
の化合物をカップリングさせ;
その後、必要であれば、任意の順番で、存在する任意の保護基を除去し、式(II)の化合物を塩に変換するか、または式(II)の塩を化合物(II)の遊離酸形態に変換する
ことを含む、方法を提供する。
(i)上に記載した式(III)の化合物またはその塩と式(IV)の化合物をカップリングさせて、式(II)の化合物またはその塩を形成し;そして
(ii)上に定義した式(II)の化合物またはその塩と式(V):
ことを含む、方法を提供する。
i)上に定義した式(II)の化合物またはその塩と、上に定義した式(V)の化合物またはその塩を反応させて、化合物(I)を形成し;そして
ii)化合物(I)トシル酸塩形態Aの製造について上に記載した方法のいずれかを使用して、化合物(I)を、化合物(I)トシル酸塩形態Aに変換する
ことを含む、方法が提供される。
i)上に記載した式(III)の化合物またはその塩と式(IV)の化合物をカップリングさせて、式(II)の化合物またはその塩を形成させ;
ii)上に定義した式(II)の化合物またはその塩と式(V)の化合物またはその塩を反応させて、化合物(I)を形成させ;そして
iii)化合物(I)トシル酸塩形態Aの製造について上に記載した方法のいずれかを使用して、化合物(I)を、化合物(I)トシル酸塩形態Aに変換する
ことを含む、方法が提供される。
溶解度を、pH1.0の0.1M HCl、pH3の0.2Mリン酸緩衝液、pH5.0の0.2Mリン酸緩衝液、pH6.5の0.2Mリン酸緩衝液およびpH8の0.2Mリン酸緩衝液で測定した。
典型的に約4mgの試験サンプルを1mlのScantecガラス管に入れた。自動化Tecon robot system(Genesis Freedom 150)を使用して800μlの予熱試験媒体を入れることにより実験を開始した。インキュベーションは、37℃で、サーモブロック中、600rpmで振盪した。サンプルを1時間、3時間および24時間後に取り出し、各媒体についてトリプリケートサンプルであった。上清液体をサンプルから除き、Whatman GF/Bフィルターを使用して濾過し、希釈して、LC(Agilent 1100シリーズとX Terra MSC18カラム)で分析した。サンプル管に残った固体をXRPDを使用して分析した。
XRPD測定を、以下のパラメータのPanalytical X'Pert PRO MPD装置を使用して標準的に行った:
CuKα(1.5418Å)
45kVおよび40mA
2°≦2θ≦40°
4°/分、増分0.016°
回転シリコンウエハー
環境条件
約2mgの試験サンプルをサンプルホルダーに入れ、平テフロン棒を使用してシリコン表面に落とした。
試験サンプルの昇温に対する熱量応答を、以下の主要な特性の種々の方法を使用して、Q1000 Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter(MTDSC)(TA Instruments)を使用して試験した:
標準的変調モード(“加熱のみ”)で勾配速度5℃/分(また1℃/分および20℃/分も変調無しで使用した)。温度範囲は環境直下から、300℃付近の温度までであった。
約2mgの試験サンプルを、蓋(クリンプなし)付きアルミニウムカップに入れた。
試験サンプルの昇温に対する重量応答を、以下のパラメータを使用するQ500 Thermal Gravimetric Analyser(TGA)(TA Instruments)で試験した:
加熱速度(標準):5℃/分
約2〜5mgの試験サンプルをカップに入れ、300℃に近い温度まで加熱した。
試験サンプルの湿度変化に対する重量応答を、以下の特性のSGA 100(VTI Corporation)重量分析的蒸気収着(GVS)装置を使用して試験した:
乾燥から90%RHおよび、例えば、10%RHの段階で逆行。
平衡条件:<0.01重量−%/10分(<0.001重量−%/分)
約5mgの試験サンプルをカップに入れ、評価した。
典型的試験サンプルの形態学を、最大3500倍までの倍率を使用するJeol JSM-5200 Scanning Electron Microscope(SEM)を使用して試験した。
数個の粒子を炭素粘着テープを備えたサンプルホルダーに播き、薄金層でコーティングし、試験した。
1H NMRおよび13C NMR スペクトルを300 MHz Varian Unity Inovaまたは400 MHz Varian Unity Inova装置で記録した。クロロホルム−d(δH 7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(δH 2.50ppm)、アセトニトリル−d3(δH 1.95ppm)またはメタノール−d4(δH 3.31ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(0.040−0.063mm、Merck)を使用して行った。特にことわらない限り出発物質は市販されていた。全溶媒および市販反応材は研究室グレードであり、受領したまま使用した。特にことわらない限り、操作を環境温度で、典型的に20〜25℃で行った。
LCMS分析を996 Photo Diode Array DetectorおよびMicroMass ZMDを備えたWaters 2790 HPLC、Zスプレーインターフェースを備えた単一四重極質量分光計を使用して行った。
メチル3−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパノエート
メチル3−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパノエートの別の製造方法
反応器に、炭酸水素ナトリウム(36.3kg、1.7mol eq)、続いて酢酸イソプロピル(102.5L、2.5rel vol)を仕込んだ。3−(トリフルオロメチル)アニリン(41.0kg、1mol eq、限定反応材)、続いて酢酸イソプロピルであるライン洗浄液(20.5L、0.5rel vol)を注加した。反応物を5〜10℃に冷却した。メチルマロニルクロライド(36.5kg、1.05mol eq)を温度を10℃に維持しながら加え、酢酸イソプロピルであるライン洗浄液(10.3L、0.25rel vol)を注加した。混合物をHPLCで判断して反応が終了するまで撹拌した。温度を20℃に調節し、さらに酢酸イソプロピル(71.8L、1.75rel vol)、続いて水(205L、5rel vol)を加えた。層を分離させ、有機層をさらに塩水(41L、1rel vol)で洗浄した。溶媒を減圧蒸留により酢酸イソプロピルからシクロヘキサンに変えた。種晶添加、5℃への冷却および撹拌後、生成物を濾過により分離し、2回シクロヘキサン(2×41L、2×1rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(60.6kg、232.2mol、91%)。
6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の別途製造方法
反応器に、メチル3−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパノエート(62.0kg、1mol eq、限定反応材)、続いてエタノール(310L、5rel vol、5.3rel vol)を仕込んだ。4,4−ジメトキシブタン−2−オン(37.6kg、1.2mol eq)、続いてエタノールであるライン洗浄液(18.6L、0.3rel vol)を注加し、温度を50℃に調節した。ナトリウムメトキシド(メタノール中30%w/w)(141.0kg、3.3mol eq)を温度を55℃以下に維持しながら加えた。エタノールであるライン洗浄液(31.0L、0.5rel vol)を注加した。反応物をHPLCで判断して終了するまで撹拌した。水(105.4L、1.7rel vol)および29%水性水酸化ナトリウム溶液(17.2kg、0.52mol eq)を加えた。反応物を60分間撹拌した。塩酸(30%w/w)を、pH2に到達するまで加え、冷却した。生成物を濾過により分離し、5回水(5×124L、5×2rel vol)で洗浄し、恒量になるまで真空で乾燥させて、表題化合物を得た(50.9kg、171.4mol、73.5%)。
5−ヨード−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
5−ヨード−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の別の製造方法
反応器に、酢酸(263.7L、6.8rel vol)に、6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(38.6kg、1mol eq、限定反応材)、ヨウ素(17.4kg、0.53mol eq)および濃硫酸(3.7L、0.1rel vol)を仕込んだ。温度を50℃−55℃に調節し、90%硝酸(4.1kg、0.6mol eq)を15分間かけて添加した。反応を、HPLC分析により終了したと見なされるまで撹拌した。反応を冷却し、撹拌し、生成物を濾過により回収した。固体を2回水(2×77.0L、2×2rel vol)およびアセトン(2×38.6kg、2×1rel vol)で洗浄した。固体を恒量になるまで真空で乾燥させて、表題化合物を得た(47.0kg、111.0mol、85.7%)。
1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
注:(1,1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロライドを実施例4の触媒として使用するならば、この方法の最終工程におけるアセトニトリルへの溶媒交換は必要ではない。
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の別の製造方法
反応器に、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(322.0kg、THF/ヘキサン中の溶液として12.2%w/w、1.7mol eq)に、アセトニトリル(117.5L、2.5rel vol)を入れた。(1,1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロライド(3.79kg、0.05mol eq)、続いて水(235L、5rel vol)を仕込んだ。撹拌後、トリエチルアミン(33.7kg、3mol eq)を加え、ライン洗浄水(47.0L、1rel vol)を注加した。さらに撹拌後、5−ヨード−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(47.0kg、1mol eq、限定反応材)を加えた。反応物を加熱し、HPLC分析により反応の終了と判断されるまで撹拌した。反応物を冷却し、N−アセチル−L−システイン(1.9kg、0.1mol eq)を加えた。さらに撹拌後、反応物を濾過した。濾液を加熱し、4M 硫酸(118.7L、2.5rel vol)を加えた。反応物を撹拌し、冷却した。生成物を濾過により分離した。固体を2回水(2×94L、2×2rel vol)およびアセトニトリル(47.0L、1rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(35.0kg、92.8mol、83%)。
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物(I))
出発物質として使用するC−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−メチルアミンヒドロクロライドを次の通り製造した。
5−ブロモ−2−シアノピリジン(17.5kg、1mol eq、限定反応材)およびDMSO(103.6L、6rel vol)に、メタンスルフィン酸ナトリウム(13.7kg、1.4mol eq)を加え、反応物を100℃で、24時間加熱した。反応混合物を50℃に冷却し、生成物を水(163L、9.3rel vol)の添加により沈殿させた。混合物を25に冷却し、少なくとも9時間撹拌した。固体を濾過により回収し、2回水(40L、2.3rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(10.9kg、5.9mol、60%);1H NMR (CDCl3):9.24 (dd, 1H, J 0.8, 2.3 Hz);8.41 (dd, 1H, J 2.3, 8.2 Hz);7.93 (dd, 1H, J 0.8, 8.2 Hz);3.17 (s, 3H) ppm。
5−ブロモ−2−シアノピリジン(38.0kg、1.0mol eq、限定反応材)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(29.68kg、1.4mol eq)、続いてDMSO(228L、6rel vol)を仕込んだ。反応物を100℃−105℃に加熱し、HPLC分析で判断して反応が終了するまで撹拌した。冷却後、反応混合物を予め加熱した水(356L、9.4rel vol)に添加した。冷却および撹拌後、生成物を濾過により分離した。固体を水(456L、12rel vol)で洗浄し、恒重量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(33kg、18.1mol、87%)。
反応器に、5−メタンスルホニル−ピリジン−2−カルボニトリル(3.0kg、1mol eq、限定反応材)に、無水エタノール(30.7L、10rel vol)、32%水性6M 塩酸(hydrochloride acid)(3.9kg、2mol eq)およびパラジウム炭素(303g、1.50g、10%w/w)を仕込んだ。反応物を、水素雰囲気(2.5バール)下、25℃で、HPLC分析により判断して反応が終了するまで撹拌した。水(5.4L、1.8rel vol)を加えた。混合物をセライトを通して濾過し、水(1.8L、0.6rel vol)で洗浄した。反応混合物を減圧下濃縮し、エタノール(30.0L、10rel vol)を加えた。混合物を冷却し、撹拌し、生成物を濾過により回収した。固体をエタノール(16.9L、5.6rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(3.1kg、13.8mol、84%);1H NMR (d6-DMSO):9.10 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.73 (br s, 3H), 8.41 (dd, 1H, J 2.4, 8.3 Hz), 7.82 (d, 1H, J 8.2 Hz), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.35 (s, 3H) ppm;LCMS:m/z 187.3 (MH+)。
反応器に、5−メタンスルホニル−ピリジン−2−カルボニトリル(22kg、1.0mol eq、限定反応材)に、パラジウム炭素(2.0kg、5%w/w)、エタノール(110L、5rel vol)、水(14L、0.64rel vol)および塩酸(25.04kg、32%w/w)を仕込んだ。エタノールであるライン洗浄液(16L、0.7rel vol) 注加した。反応混合物を加熱し、HPLC分析で判断して反応が終了するまで、水素雰囲気下に維持した。水(108L、4.9rel vol)を加え、触媒を濾去し、水(36L、1.6rel vol)で洗浄した。合わせた濾液を約2.5rel volまで減圧下濃縮した。反応物を加熱し、エタノール(126.3L、5.7rel vol)を加えた。反応混合物を冷却し、撹拌し、濾過により分離した。固体をエタノール(73.7L、3.3rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(20.1kg、9.05mol、82%)。
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドトシル酸塩形態A(化合物(I)トシル酸塩形態A)
化合物(I)トシル酸塩形態Aの大量生産
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル)フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(45.3kg、83.0mol、制限試薬)およびアセトニトリル(906L、20rel vol)を反応容器に仕込み、80℃に加熱した。4−トルエンスルホン酸一水和物(15.9kg、1.0mol eq)のアセトニトリル(181.2L、4rel vol)溶液を添加した。アセトニトリルであるライン洗浄液(45.3L、1rel vol)を注加後、80℃および5℃の間で循環加熱を行った。5℃に到達時点で、固体を濾過により回収し、2回アセトニトリル(68.0L、1.5rel vol)で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(52.8kg、73.6mol、89%)。
必要であれば、化合物(I)トシル酸塩形態Aを、上記実施例7aに開示した方法に類似する方法を使用して、濾過による分離前に粉砕した。
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(5−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミドの塩の製造
実施例8a:
化合物(I)トシル酸塩形態A
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(5−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミド(化合物(I))(4,50g、8.26mmol)をアセトニトリル(270ml)に溶解した。アセトニトリル(13ml)に溶解したトルエン−4−スルホン酸(1.57g、8.26mmol)を室温で、撹拌している化合物(I)の溶液に添加した。生成物は直ぐに沈殿し始める。懸濁液を一夜撹拌した。約100mlのアセトニトリルを蒸発により除去した。懸濁液を再び一夜撹拌し、濾過した。生成物を、真空で50℃で乾燥させて、表題生成物を得た;収量5.18g、7.22mmol、87%。
化合物(I)メシレート
化合物(I)メシレートを、実施例8aに化合物(I)トシル酸塩の合成を記載した方法に準じて、化合物(I)(2,0g、3.67mmol)およびメタンスルホン酸(0.35g、3.67mmol)から合成して、表題生成物を得た;収量2.2g、3.45mmol、94%。
化合物(I)p−キシレン−2−スルホン酸塩(2,5−ジメチルベンゼンスルホン酸塩)形態A
化合物(I)p−キシレン−2−スルホン酸塩を、実施例8aに化合物(I)トシル酸塩の合成について記載した方法に準じて、化合物(I)(50mg、0.092mmol)およびp−キシレン−2−スルホン酸(20mg、0.092mmol)から合成した。一夜撹拌後、沈殿が得られなかった。溶媒の50%を蒸発させ。さらに一夜撹拌後、表題生成物の良好な沈殿が得られた;収量56mg、0.076mmol、83%。化合物(I)p−キシレン−2−スルホン酸塩(2,5−ジメチルベンゼンスルホン酸塩)形態Aは結晶であり、図8に示す粉末X線回折パターンを得た。
化合物(I)エシル酸塩
化合物(I)エシル酸塩を、実施例8aに化合物(I)トシル酸塩の合成を記載した方法に準じて、化合物(I)(50mg、0.092mmol)およびエタンスルホン酸(9.3mg、0.092mmol)から合成した。一夜撹拌後、沈殿が得られなかった。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(2ml)を添加した。懸濁液が形成された。懸濁液を一夜撹拌し、濾過し、真空で、50℃で乾燥させて、表題生成物を得た;収量49mg、0.075mmol、81%。
化合物(I)1,5−ナフタレンジスルホン酸塩
化合物(I)1,5−ナフタレン(naphtalene)ジスルホン酸塩の合成を、化合物(I)(50mg、0.092mmol)および1.0または0.5当量の1,5−ナフタレンスルホン酸(26.5mg、0.092mmol)または(13.3mg、0.046mmol)を用いて、実施例8aに記載した化合物(I)トシル酸塩の合成方法に準じて試験した。スルホン酸の極めて低い溶解度のために、さらにアセトニトリル(200μl)またはメタノール(100μl)を追加した。何れの反応でも沈殿が形成された。懸濁液を一夜撹拌した。翌日、沈殿はガム様固体に変化していた。結晶化を止め、溶媒を蒸発させた。他の3種の溶媒を試験した結果は、以下の通りであった。
上記二つの実験からの残渣をそれぞれ3つに分けた。各々にエタノール、ジオキサンまたは酢酸エチルから選択される溶媒を添加した。スラリーが形成され、一夜撹拌した。スラリーからの固体は実質的に非晶質であるか、または低結晶度であった。
化合物(I)塩酸塩
化合物(I)塩酸塩の合成を、化合物(I)(50mg、0.092mmol)および塩酸(92μl、0.092mmol、水中1M)から、実施例8aに記載した化合物(I)トシル酸塩の合成方法に準じて試験した。一夜撹拌後沈殿は観察されなかった。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(2ml)を添加した。懸濁液が形成された。懸濁液を一夜撹拌した。固体は実質的に非晶質または低結晶度であった。
化合物(I)硫酸塩
化合物(I)硫酸塩の合成を、化合物(I)(50mg、0.092mmol)および硫酸(2g)(92μl、0.092mmol、水中1M)から、実施例8aに記載した化合物(I)トシル酸塩の合成方法に準じて試験した。一夜撹拌後、沈殿が得られなかった。溶媒を蒸発させ、アセトニトリル(1ml)を添加した。懸濁液が形成された。懸濁液を一夜撹拌した。固体は実質的に非晶質または低結晶度であった。
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドトシレート(化合物(I)トシル酸塩形態A)を、アセトニトリル以外の溶媒から製造した。
実施例9a
反応器に、化合物(I)(3g、1.0mol eq、限定反応材)に、テトラヒドロフラン(120mL、40rel vol)を仕込んだ。温度を65℃に調節し、溶液を形成させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(1.06g、1.0mol eq)をテトラヒドロフラン(6.0mL、2rel vol)に溶解した。この溶液を反応器にに加えた。撹拌し、冷却後、固体を濾過により分離し、テトラヒドロフラン(6.0mL、2rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(I)トシル酸塩を得た(3.52g、4.90mmol、89%)。
化合物(I)(3g、1.0mol eq、限定反応材)に、ブチロニトリル(45mL、15rel vol)を加えた。温度を100℃に調節し、溶液を形成させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(1.06g、1.0mol eq)をブチロニトリル(18mL、6rel vol)に溶解した。この溶液を反応液に加えた。撹拌、冷却後、固体を濾過により分離し、ブチロニトリル(4.5mL、1.5rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(I)トシル酸塩を得た(3.37g、4.70mmol、85%)。
化合物(I)(5g、1.0mol eq、限定反応材)に、メチルエチルケトン(150mL、30rel vol)を加えた。温度を80℃に調節し、溶液を形成させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(1.76g、1.0mol eq)をメチルエチルケトン(20mL、5rel vol)に溶解した。この溶液を反応液に加えた。メチルエチルケトンであるライン洗浄液(5mL、1rel vol)をを注加した。撹拌、循環加熱および冷却後、固体を濾過により分離し、2回メチルエチルケトン(2×25mL、2×5rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(I)トシル酸塩を得た(5.93g、8.19mmol、89%)。
化合物(I)(2.5g、1.0mol eq、限定反応材)に、シクロヘキサノン(50mL、20rel vol)を加えた。温度を80℃に調節し、溶液を形成させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(881mg、1.0mol eq)をシクロヘキサノン(10mL、4rel vol)に溶解した。この溶液を反応液に加えた。シクロヘキサノンであるライン洗浄液(2.5mL、1rel vol)をを注加した。撹拌、循環加熱および冷却後、固体を濾過により分離し、2回シクロヘキサノン(2×3.75mL、2×1.5rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(I)トシル酸塩を得た(2.31g、3.14mmol、69%)。
化合物(I)(5g、1.0mol eq、限定反応材)に、アセトン(150mL、30rel vol)を加えた。温度を55℃に調節し、溶液を形成させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(1.77g、1.0mol eq)をアセトン(10mL、2rel vol)に溶解した。この溶液を反応液に加えた。撹拌および冷却後、固体を濾過により分離し、アセトン(10mL、2rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(I)トシル酸塩を得た(5.98g、8.33mmol、91%)。
化合物(I)(3g、1.0mol eq、限定反応材)に、ブタン−1−オール(135mL、45rel vol)を加えた。温度を100℃に調節し、溶液を形成させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(1.06g、1.0mol eq)をブタン−1−オール(12mL、4rel vol)に溶解した。この溶液を反応液に加えた。ブタン−1−オールであるライン洗浄液(3mL、1rel vol)をを注加した。撹拌、循環加熱および冷却後、固体を濾過により分離し、2回ブタン−1−オール(2×4.5mL、2×1.5rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(I)トシル酸塩を得た(2.96g、4.03mmol、73%)。
化合物(I)トシル酸塩形態AのX線粉末回折(図1)は、本物質が結晶であることを示す。化合物(I)トシル酸塩形態AのXRPDパターンからの最も顕著なピークを上に記載し、表3に列記する。化合物(I)トシル酸塩形態Aの示差走査熱量測定(DSC)は、約237℃で開始する一融解吸熱を示す(図2)。熱質量分析で測定可能な質量損失は観察されない(図2)。質量分析的蒸気収着(GVS)を使用する湿気収着測定は、化合物(I)トシル酸塩形態Aの、80%RHで約0.2%の極めて低い湿気取り込みを示した。
ゼラチンカプセル中の化合物(I)トシル酸塩形態Aと水性懸濁液中の化合物(I)結晶性遊離塩基のバイオアベイラビリティの差異を、下記のように、イヌでの試験により測定した:
ビーグル犬(各製剤3匹)に、ゼラチンカプセル中の化合物(I)トシル酸塩形態A(1.0mg/kg 化合物(I)遊離塩基に相当)または、1.2%w/w Avicelおよび0.1%w/w ポリソルベート80と共に水に懸濁させた0.8mg/kg 化合物(I)結晶性遊離塩基の水性懸濁液を経口投与した。経口投与後測定した化合物(I)の血漿濃度を図4に示す。
イヌ試験の結果から計算したバイオアベイラビリティは、カプセル中の化合物(I)トシル酸塩形態Aについて約38%であり、水性懸濁液中の遊離塩基はわずか約12%であった。従って、化合物(I)トシル酸塩形態Aのバイオアベイラビリティは、結晶性遊離塩基より約3倍高かった。
ローラー式打錠により製造した化合物(I)トシル酸塩形態Aの錠剤製剤
表4に示す成分を含む被覆錠製剤を、以下に記載するローラー式打錠およびコーティングにより製造した。
化合物(I)トシル酸塩を、適当な篩を通して粉体化することにより脱塊(delumped)し、回転式ミキサー中、微晶性セルロースの約2/3と混合した。プレミックスを適当な篩を通して脱塊し粉体化した。二塩基性リン酸カルシウム二水和物、架橋ポリビニルピロリドン、SDS(粉砕)および微晶性セルロースの残りを、それぞれ同じ方法で脱塊した。プレミックスおよび添加物を回転式ミキサーで混合して、均一混合物を製造した。ステアリルフマル酸ナトリウムの2/3を篩過し、混合物と混合し、通常の乾式圧縮造粒機(Alexanderwerk WP 120x40V)を使用して乾式造粒した。得られた顆粒を、残った篩過ステアリルフマル酸ナトリウムと混合し、錠剤コアに打錠した。8バッチを合併して錠剤コアに打錠した。
錠剤コア(40kgの4バッチ)を、通常のパン・コーターを使用してコーティングした。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、PEG6000および二酸化チタンの水性懸濁液を錠剤コアに噴霧することによりフィルムコートを施用した。錠剤コーティングは、錠剤あたりヒドロキシプロピルメチルセルロース(Hydromellose 6 Pas)10.6mg、ポリエチレングリコール6000(PEG6000)2.7mgおよび二酸化チタン2.7mgから成った。
2.5mgおよび10mg 化合物(I)に相当する化合物(I)トシル酸塩形態Aを含む錠剤を、低用量錠剤中の化合物(I)トシル酸塩形態Aの不足量を補うために微晶性セルロースを増量して、同様の方法で製造した。従って、各錠剤コアは同じ重量であった(すなわち化合物(I)トシル酸塩形態Aと微晶性セルロースの合計が、2.5mg、10おmgよび30mg錠剤で等しかった(約354mg/錠剤))。
化合物(I)トシル酸塩形態A(30mg 化合物(I)遊離塩基に相当)を含む、表4の記載により製造した錠剤コアの溶出プロファイルを、カプセル中の結晶化合物(I)トシル酸塩形態A(30mg 化合物(I)遊離塩基に相当)の溶出と比較した。溶出は、900mlの0.1M HCl(pH1)中、完全自動化システムZymark Multidose G3で、USP溶出装置2(パドル)を75rpmおよび37℃で使用して測定した。分析を、337nmの検出波長のUV分光光度計で行った。結果を図5に示す。表4により製造した錠剤(菱形)は、カプセル中の化合物(I)トシル酸塩形態Aのみの溶出(四角)と比較して、化合物(I)トシル酸塩形態Aの速い溶出速度をもたらした。
化合物(I)トシル酸塩形態Aの溶解および化学的安定性に対する二塩基性リン酸カルシウムの効果
粉末混合物をローラー式圧縮ではなくDIAFを使用したスラッギングにより乾燥造粒した以外、実施例10に記載した方法に準じて、表7に示す成分を含む非被覆錠剤コアを製造した。
組成物中の不純物をWater HSS T3 C18カラム(100×2.1mmで1.8μm粒子)を用いるWaters Acquity UPLCで、アセトニトリルおよび10mMリン酸緩衝液pH3.1の勾配の移動相を、温度25℃で使用して測定した。不純物の量を、不純物のピークの相対的ピーク強度により決定した。
表7の錠剤製剤AおよびBの溶出プロファイルを、900mlの0.1M HCl(pH1)中、完全自動化システムZymark Multidose G3で、USP溶出装置2(パドル)を75rpmおよび37℃で使用して測定した。分析を、337nmの検出波長のUV分光光度計により行った。結果を図6に示す。これは、化合物(I)トシル酸塩の溶出速度が、二塩基性リン酸カルシウム含有製剤Aの方が、二塩基性リン酸カルシウム不含有製剤Bよりも速かったことを示す。
表9の錠剤製剤CおよびDの溶出を、900mlの溶解体積でZymark Multidose G3 system、0.05Mリン酸緩衝液(pH6.8)中、USP溶出装置2(パドル)を75rpmおよび37℃で使用して測定した。分析を、337nmの検出波長のUV分光光度計で行った。結果を図3に示す。
化合物(I)トシル酸塩形態A、ラクトースおよび微晶性セルロース含有錠剤組成物
表10に示す錠剤組成物を、実施例10に記載する方法に準じて、滑剤(lublicant)以外の成分を混合し、続いて、混合物をスラッギングおよび粉末化することにより調製した。得られた粉末を滑剤と混合し、打錠した。
化合物(I)トシル酸塩形態Bの製造
実施例16a
化合物(I)トシル酸塩形態A(5.9mg)のTHF(5ml)溶液を、室温でバイアル中で製造した。シクロヘキサン(1ml)を、その溶液に急速に添加した。混合物を室温で蒸発乾固して、化合物(I)トシル酸塩形態Bを得た。
化合物(I)トシル酸塩形態A(5mg)のジオキサン(5ml)溶液を、室温でバイアル中で製造した。バイアルを孔を開けたアルミニウムホイルでカバーし、混合物を5℃で溶媒が蒸発するまで静置して、化合物(I)トシル酸塩形態Bを得た。
化合物(I)トシル酸塩形態BのX線粉末回折を図7に示す。
ヒト好中球エラスターゼQuenched-Fretアッセイ
本ッセイは、血清から精製したヒト好中球エラスターゼ(HNE)を使用する(Calbiochem art. 324681;Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841)。HNEを50mM 酢酸ナトリウム(NaOAc)、500mM 塩化ナトリウム(NaCl)、pH5.5中に、50%グリセロールを添加して、−20℃で貯蔵した。使用したプロテアーゼ基質は、Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64)であった。基質をジメチルスルホキシド(DMSO)中、−20℃で貯蔵した。アッセイ添加物は次の通りであった:試験化合物および対照を黒色96ウェル平底プレート(Greiner 655076に)、100%DMSO中1.0μLで添加し、アッセイ緩衝液中30μL HNEと0.01%Triton(商標)X−100洗剤を添加した。アッセイ緩衝液の構成は次の通りであった:100mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)(pH7.5)および500mM NaCl。酵素および化合物を室温で15分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中30μl基質を添加した。アッセイ液を、30分間、室温でインキュベートした。インキュベーション中のHNE酵素および基質の濃度は、それぞれ1.7nMおよび100μMであった。アッセイを60μl停止溶液(140mM 酢酸、200mM クロロ酢酸ナトリウム、60mM 酢酸ナトリウム、pH4.3)を加えて停止させた。蛍光を、次の設定のWallac 1420 Victor 2装置で測定した:励起380nm、発光460nm。IC50値を、モデル205を使用するXlfitカーブフィッティングを使用して決定した。
上記アッセイで試験したとき、化合物(I)(DMSO中に溶解した遊離塩基として)は、ヒト好中球エラスターゼ活性阻害に対して12nM(n=26)のIC50値を与えた。
Claims (15)
- 化合物6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド4−メチルベンゼンスルホン酸塩形態A。
- 該形態AがCuKα照射を使用して測定したとき2θ=約5.1、7.3、8.9、17.0または17.8°の少なくとも1個の特異的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の化合物。
- 該形態AがCuKα照射を使用して測定したとき2θ=約5.1、7.3、8.9、17.0および17.8°の特異的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の化合物。
- 該形態AがCuKα照射を使用して測定したとき図1に示すものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物および第二リン酸カルシウムを含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、二塩基性リン酸カルシウムおよび微晶性セルロースを含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、40重量%以下の二塩基性リン酸カルシウムおよび微晶性セルロースを含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 次のものを含む、請求項5に記載の医薬組成物:
a) 0.1〜40部の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、
b) 2〜10部の二塩基性リン酸カルシウム、
c) 60〜90部の微晶性セルロース、
d) 2〜10部の崩壊剤、
e) 0.1〜2部の界面活性剤および
f) 0.1〜3部の滑剤。
(ここで、全ての部は総組成物に対する重量部であり、a)〜f)の部の合計は100部となる)。 - 経口投与用即時放出医薬組成物である、請求項5〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらにコーティングを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、または請求項5〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患または状態の処置に使用するための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、または請求項5〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 疾患がCOPDである、請求項13に記載の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、該形態Aをアセトニトリル、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン、ブタン−1−オール、ブチロニトリル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンおよびアセトンから選択される溶媒から結晶化させる、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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