ES2333214T3 - Antipruriticos. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre compuestos representados por la fórmula (I): ** ver fórmula** en la que R 1 es alquileno opcionalmente sustituido; R 2 es alquilo; un grupo que presenta la fórmula -C(=R 3 )-R 4 , en la que R 3 es O o S, R 4 es alquilo, alcoxi, alquiltio, alqueniltio, amino opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, aralquilamino opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, alquiltioalquilo o aminoalquilo opcionalmente sustituido; o un grupo que presenta la fórmula -SO 2R 5 , en la que R 5 es alquilo, amino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; m es un número entero comprendido entre 0 y 2, y A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Description
Antipruríticos.
La presente invención se refiere a la
utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista con
el receptor canabinoide, o contra una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
antiprurítico.
Es bien conocido que el prurito se produce en
enfermedades tales como la dermatitis atópica, la urticaria, la
rinitis alérgica y la conjuntivitis alérgica, así como en la
respuesta inflamatoria, tal como el edema. El prurito es el síntoma
principal de los trastornos alérgicos de la piel, por ejemplo la
dermatitis atópica y la urticaria, y también se observa en
enfermedades sistémicas tales como la insuficiencia renal crónica
que requiere hemodiálisis y la hepatitis crónica colestática.
En la actualidad, se utilizan los
antihistamínicos como antipruríticos. Resultan eficaces contra el
prurito acompañado de edema y urticaria, aunque no resultan
suficientes para suprimir el prurito causado por otras
enfermedades. Por lo tanto, se espera que se desarrollen
antipruríticos (inhibidores de prurito, bloqueantes del prurito,
supresores del prurito) potentes.
Además, los comportamientos que acompañan al
prurito, tales como rascarse y golpearse, posiblemente agravan los
síntomas de las enfermedades indicadas anteriormente. Por
consiguiente, también se esperan antipruríticos que sirvan como
agentes profilácticos y terapéuticos para los trastornos provocados
colateralmente por los comportamientos que acompañan al prurito,
por ejemplo las cataratas, el desprendimiento de retina, la
inflamación, la infección y el insomnio.
En 1960 se descubrió el canabinoide, sustancia
activa principal contenida en la marihuana, y se encontró que
mostraba actividad en el sistema nervioso central (ilusión, euforia,
confusión sensorial del tiempo y del espacio) y en el sistema
celular periférico (actividad inmunosupresora, actividad
antiinflamatoria, actividad analgésica).
Posteriormente se descubrieron la anandamida y
el 2-araquidonoilglicerol, producidos a partir de
fosfolípidos que contienen ácido araquidónico, que eran agonistas
endógenos del receptor canabinoide. Estos agonistas endógenos es
conocido que muestran actividad en el sistema nervioso central y
actividad en el sistema celular periférico.
Se encontró que un receptor canabinoide de tipo
1 descubierto en 1990 se distribuía por el sistema nervioso
central, por ejemplo en el cerebro. Se descubrió que los agonistas
de dicho receptor suprimían la liberación de neurotransmisores,
causando acciones del sistema nervioso central, tales como
ilusiones. Se encontró que un receptor canabinoide de tipo 2
descubierto en 1993 se distribuía por los tejidos inmunológicos, por
ejemplo el bazo. Se descubrió que los agonistas de dicho receptor
suprimían la activación de las células inmunológicas o
inflamatorias, mostrando una actividad inmunosupresora, una
actividad antiinflamatoria y una actividad analgésica (Nature
365:61-65, 1993).
Sin embargo, dichas referencias no dan a conocer
que los agonistas del receptor canabinoide presentan un efecto
antiprurítico.
Se pretende proporcionar antipruríticos potentes
(inhibidores del prurito, bloqueantes del prurito, supresores del
prurito) que presenten un efecto suficiente contra el picor causado
por diversas enfermedades.
Los inventores de la presente invención han
descubierto que los compuestos que presentan una actividad agonista
con el receptor canabinoide muestran un efecto antiprurítico.
Además, los inventores de la presente invención han observado que
el efecto antiprurítico causado por los compuestos que presentan una
actividad agonista con el receptor canabinoide resulta bloqueado
por los compuestos que presentan una actividad antagonista contra el
receptor canabinoide, llevando a cabo las invenciones
siguientes.
Es decir, la presente invención se refiere
a:
1) la utilización de un compuesto que presenta
una actividad agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de un antiprurítico, en el que el compuesto que presenta una
actividad agonista con el receptor canabinoide es un compuesto
seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula
(I):
en la que R^{1} es alquileno
opcionalmente
sustituido,
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{2} es alquilo, un grupo que presenta la
fórmula -C(=R^{3})-R^{4}, en el que R^{3} es O
o S; R^{4} es alquilo, alcoxi, alquiltio, alqueniltio, amino
opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido,
aralquiltio opcionalmente sustituido, arilalquilamino opcionalmente
sustituido, alcoxialquilo, alquiltioalquilo o aminoalquilo
opcionalmente sustituido, o un grupo que presenta la fórmula
-SO_{2}R^{5}, en la que R^{5} es alquilo, amino opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido,
m es un número entero entre 0 y 2, y
A es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido,
2) la utilización según 1), en la que R^{1} es
alquileno C_{2}-C_{9} lineal o ramificado
opcionalmente sustituido con alquileno; R^{2} es un grupo que
presenta la fórmula -C(=R^{3})-R^{4}, en la que
R^{3} es O o S; R^{4} es alcoxi, alquiltio o alqueniltio; m es
0; y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi,
haloalcoxi y alquiltio,
3) la utilización de un compuesto que presenta
una actividad agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de un antiprurítico, en el que el compuesto que presenta una
actividad agonista con el receptor canabinoide es un compuesto
seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula
(III):
en la que R^{2} es un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo que presenta la
fórmula -C(=Z)W-R^{8}, en la que Z es O o
S, W es O o S; R^{8} es alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente
sustituido,
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido,
alcoxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
R^{6} y R^{7} conjuntamente forman alquileno
opcionalmente sustituido que puede contener uno o más
heteroátomos,
m es un número entero entre 0 y 2, y
A es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido,
4) la utilización según 3), en la que m es 0, y
A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi,
haloalcoxi o alquiltio,
5) la utilización según 3) ó 4), en la que
R^{2} es un grupo que presenta la fórmula
-C(=Z)W-R^{8}, en la que Z es O o S, W es
O o S; R^{8} es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo
opcionalmente sustituido, y R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, alquilo opcionalmente sustituido, o R^{6} y
R^{7} conjuntamente forman alquileno opcionalmente sustituido que
puede contener uno o más heteroátomos,
6) la utilización de un compuesto que presenta
una actividad agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de un antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una
actividad agonista con el receptor canabinoide es un compuesto
seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula
(III):
en la que R^{9} es hidrógeno
halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo
opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente
sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro,
o
\global\parskip1.000000\baselineskip
un grupo que presenta la fórmula
-Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a},
en la que Y^{1} y Y^{3} son, cada uno independientemente, un
enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; Y^{2} es un
enlace sencillo, -O-, -O-C(=O)-,
-O-C(=O)-O-,
-O-C(=O)-NR^{b},
-O-SO_{2}-, -NR^{b}-,
-NR^{b}-C(=O)-,
-NR^{b}-SO_{2}-,
-NR^{b}-C(=NH)-,
-NR^{b}-C(=O)-O-,
-NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-,
-NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-SO_{2}-,
-NR^{b}-C(=S)-,
-NR^{b}-C(=S)-NR^{b}-,
-NR^{b}-SO_{2}-NR^{b}-,
-NR^{b}-C(=NH)-NR^{b}-, -S-,
-SO_{2}-O-, -SO_{2}-NR^{b}-,
-SO_{2}-NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-,
-C(=O)-O-, -C(=O)-NR^{b}-,
-C(=O)-NR^{b}-C(=O)-,
-C(=O)-NR^{b}-C(=S)-,
-C(=S)-NR^{b}-,
-C(=S)-NR^{b}-C(=O)-,
-C(=NH)-NR^{b}-, -C(=O)-,
-C(=O)-NR^{b}-C(=NR^{b})- o
-C(=O)-NR^{b}-NR^{b}-; R^{a}
es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo
carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o acilo; R^{b} son, cada uno
independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido, acilo, hidroxi o alcoxi;
R^{10} es hidrógeno alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, halógeno ciano formilo, acilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido,
isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, nitro o un grupo que presenta la fórmula
-Y^{4}-R^{c}, en la que Y^{4} es un enlace
sencillo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-, -CH_{2}-,
-C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-; R^{c} es
un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido;
R^{11} y R^{12} son, cada uno
independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo,
carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o un grupo que
presenta la fórmula -Y^{5}-R^{d}, en la que
Y^{5} es un enlace sencillo, alquileno opcionalmente sustituido,
alquenileno alquinileno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-,
-CH_{2}-, -C(=O)-NH-E- o
-NH-C(=O)-; E es un enlace sencillo o alquileno
opcionalmente sustituido; R^{3} es un grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido;
R^{13} es un hidrógeno alquilo opcionalmente
sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un enlace
insaturado o un grupo que presenta la fórmula
-Y^{6}-R^{8}, en la que Y^{6} es un enlace
sencillo, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno
alquinileno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-,
-C(=O)-NH-E- o
-NH-C(=O)-; E es un enlace sencillo o alquileno
opcionalmente sustituido; R^{e} es un grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido, o
Cualquiera de las combinaciones de R^{10} y
R^{11}, R^{11} y R^{12}, y R^{12} y R^{13}, conjuntamente
con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente
sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces
insaturados, y
X es S o O,
7) la utilización según 6), en la que R^{9} es
un grupo que presenta la fórmula
Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a},
en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} y R^{b}
son tal como se ha definido en 6); R^{a} es un grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido, o acilo; R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo
opcionalmente sustituido; R^{11} es alquilo opcionalmente
sustituido, un átomo de halógeno o un grupo que presenta la fórmula
-Y^{5}-R^{d}, en la que Y^{5} es un enlace
sencillo o alquinileno; R^{d} es tal como se ha definido en 6);
R^{12} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente
sustituido; R^{13} es alquilo C_{3} o superior opcionalmente
sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces
insaturados, o un grupo que presenta la fórmula
-Y^{6}-R^{e}, en la que Y^{6} y R^{e} son
tal como se ha definido en 6); o R^{11} y R^{12} conjuntamente
con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente
sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces
insaturados,
8) la utilización según 6), en la que R^{9} es
un grupo que presenta la fórmula
-Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a},
en la que Y^{1} es un enlace sencillo, Y^{2} es
-C(=O)-NH-, Y^{3} es un enlace sencillo o alquilo
opcionalmente sustituido; R^{a} es un grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido, o acilo; R^{10} es un átomo de
hidrógeno; R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos
contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente sustituido que
puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados;
R^{13} es alquilo opcionalmente sustituido que puede presentar
uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados, y X es S o O,
9) un compuesto que presenta una actividad
agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización como
antiprurítico, en el que el compuesto es un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de entre 1) y 8).
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 muestra que un compuesto que actúa
con agonista con el receptor canabinoide de tipo 1 muestra un efecto
antiprurítico. El eje x representa las muestras de ensayo y el eje Y
representa el porcentaje del número relativo de rascaduras frente al
control.
La evaluación del prurito puede llevarse a cabo
según el método descrito en Eur. J. Pharmacol.
275:229-233, 1995. Brevemente, se inyectaron en
ratones agentes pruritogénicos en el lomo, y se realizó un recuento
del número de ocasiones con comportamiento de rascarse con las
patas traseras. Entre los diversos agentes pruritogénicos, el
compuesto 48/80, un activador de mastocitos, es de uso
frecuente.
Mediante la utilización de compuestos que actúan
como agonistas con los receptores canabinoides, el inventor de la
presente invención examinó el efecto antiprurítico de dichos
compuestos en el ensayo descrito anteriormente. Como resultado, se
demostró que los compuestos que actúan como agonistas con los
receptores canabinoides de tipo 1 y de tipo 2 presentaban
actividades antipruríticas. Además, los compuestos que actúan como
agonistas con los receptores canabinoides inhibieron el prurito
inducido no sólo por el compuesto 48/80 sino también por la
sustancia P.
Además, el inventor de la presente invención
observó que el efecto antiprurítico causado por los compuestos que
presentan una actividad agonista con el receptor canabinoide de tipo
1 resulta bloqueado por los compuestos que presentan una actividad
antagonista contra el receptor canabinoide de tipo 1, y que un
efecto antiprurítico causado por los compuestos que presentan una
actividad agonista con el receptor canabinoide de tipo 2 resulta
bloqueado por los compuestos que presentan una actividad antagonista
contra el receptor canabinoide de tipo 2.
Como compuesto con una actividad antagonista
contra el receptor canabinoide de tipo 1 se utilizó SR141716A,
mencionado en FEBS Lett.
350(2-3):240-244, 22 de
agosto de 1994, y como compuesto con una actividad antagonista
contra el receptor canabinoide de tipo 2 se utilizó SR144528,
mencionado en J. Pharmacol. Exp. Ther.
284(2):644-650, febrero de 1998.
Los compuestos que presentan afinidad para el
receptor canabinoide (valor K_{i}), una actividad inhibidora de
la producción de AMPc (valor LC_{50}), siendo cada una de 1.000
nmoles/l o inferior, más preferentemente de 300 nmoles/l, y más
preferentemente de 100 nmoles/l o inferior, resultan preferentes
como compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor
canabinoide.
Los valores K_{i} y LC_{50} pueden medirse
mediante métodos conocidos, tales como los descritos en los Ejemplos
experimentales 1 y 2 de la presente memoria.
Entre los ejemplos de agonistas con el receptor
canabinoide se incluyen los compuestos siguientes:
(1) los compuestos indicados en 1),
(2) los compuestos indicados en 2),
(3) los compuestos indicados en 3),
(4) los compuestos indicados en 4),
(5) los compuestos indicados en 5),
(6) los compuestos indicados en 6),
(7) los compuestos indicados en 7), y
(8) los compuestos indicados en 8),
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos indicados en (1) y (2) se
incluyen los compuestos indicados en la patente WO nº 01/19807.
Entre los compuestos indicados en cualquiera de entre (3) y (5),
anteriormente, se incluyen los compuestos indicados en la solicitud
de patente japonesa número 2001-65386. Entre los
compuestos indicados en cualquiera de entre (6) y (8) se incluyen
los compuestos mencionados en la patente PCT nº JP 01/11427.
Los compuestos indicados en (1) a (8),
anteriormente, son compuestos que presentan una afinidad con el
receptor canabinoide, muchos de ellos con una actividad agonista con
el receptor canabinoide, especialmente una potente actividad
agonista con el receptor canabinoide de tipo 2.
Además, algunos de ellos presentan una actividad
agonista con el receptor canabinoide de tipo 1. Dichos compuestos
que presentan una actividad agonista con los receptores canabinoides
de tipo 1 y 2 pueden mostrar una potente actividad
antiprurítica.
Los compuestos que presentan una actividad
agonista con el receptor canabinoide pueden seleccionarse mediante
el método descrito en el Ejemplo experimental 2, es decir, pueden
seleccionarse los compuestos que inhiben la reacción de producción
del AMPc causada por la forscolina mediante el receptor
canabinoide.
Se explican posteriormente los significados de
cada término utilizado en la presente memoria. Cada término
utilizado solo o en combinación con otro término expresa el mismo
significado.
El término "alquileno" incluye un alquileno
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, por ejemplo
metileno etileno 1-metiletileno
1-etiletileno 1,1-dimetiletileno
1,2-dimetiletileno 1,1-dietiletileno
1,2-dietiletileno
1-etil-2-metiletileno
trimetileno 1-metiltrimetileno
2-metiltrimetileno
1,1-dimetiltrimetileno
1,2-dimetiltrimetileno
2,2-dimetiltrimetileno
1-etiltrimetileno 2-etiltrimetileno
1,1-dietiltrimetileno
1,2-dietiltrimetileno
2,2-dietiltrimetileno
2-etil-2-metiltrimetileno
tetrametileno 1-metiltetrametileno
2-metiltetrametileno
1,1-dimetiltetrametileno
1,2-dimetiltetrametileno
2,2-dimetiltetrametileno
2,2-di-n-propiltrimetileno
o similar.
Resulta preferente como alquileno de R^{1} un
alquileno C_{2}-C_{9} lineal o ramificado, más
preferentemente un alquileno C_{2}-C_{9}
ramificado. Por ejemplo, resulta preferente
2,2-dimetiltrimetileno
2,2-dietiltrimetileno
1-metiltrimetileno
2-metiltrimetileno trimetileno
2,2-di-n-propiltrimetileno
2,2-di-isopropiltrimetileno
1,1-dimetiletileno o
1-metiletileno. El número de la posición de dichos
sustituyentes se basa en el orden de
N-R^{1}-S o de
S-R^{1}-N.
Como alquileno de Y^{1}, Y^{3}, Y^{5},
Y^{6} y E, resulta preferente un alquileno
C_{1}-C_{4}.
Entre los ejemplos de sustituyentes de
"alquileno opcionalmente sustituido" se incluyen alquileno (por
ejemplo metileno etileno trimetileno tetrametileno pentametileno o
similar), cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, cicloButilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o similar), alcoxi (por ejemplo metoxi,
etoxi o similar), alquiltio (por ejemplo metiltio, etiltio o
similar), alquilamino (por ejemplo metilamino etilamino dimetilamino
o siilar), acilamino (por ejemplo acetilamino o similar), arilo
(por ejemplo fenilo o similar), ariloxi (por ejemplo fenoxi o
similar), halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino
nitro, alquilsulfonilo (por ejemplo metanosulfonilo, etanosulfonilo
o similar), arilsulfonilo (por ejemplo bencenosulfonilo o similar),
ciano hidroxiamino carboxi, alcoxicarbonilo (por ejemplo
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o similar), acilo (por ejemplo
acetilo, benzoilo o similar), aralquilo (por ejemplo bencilo o
similar), mercapto, hidrazino amidino guanidino o similar. Uno a
cuatro de dichos sustituyentes puede sustituirse en cualquier
posición. Resulta preferente como el sustituyente del "alquileno
opcionalmente sustituido" de R^{1}, alquileno.
Entre los alquilenos sustituidos con alquileno
se incluyen alquileno sustituido mediante un átomo spiro con
alquileno (por ejemplo 2,2-etilentrimetileno
2,2-trimetilentrimetileno
2,2-tetrametilentrimetileno
2,2-pentametilentrimetileno o similar) y alquileno
sustituido en diferentes posiciones con alquileno (por ejemplo
1,2-tetrametilenetileno
1,2-etilentrimetileno o similar). Entre los ejemplos
preferentes se incluyen 2,2-etilentrimetileno
2,2-trimetilentrimetileno
2,2-tetrametilentrimetileno
2,2-pentametilentrimetileno especialmente
2,2-etilentrimetileno
2,2-tetrametilentrimetileno y
2,2-pentametilentrimetileno.
El término "alquilo" incluye un alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
i-pentilo, neo-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo o similar. Resulta preferente un alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
sec-butilo y terc-butilo.
El término "alcoxi" incluye un alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
i-pentilo, neo-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo o similar. Resulta preferente un alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
sec-butilo y terc-butilo.
El término "alcoxi" incluye un átomo de
oxígeno sustituido con el "alquilo" anteriormente indicado, por
ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
i-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, n-pentiloxi,
n-bexiloxi, n-heptiloxi,
n-octiloxi o similar. Resulta preferente un alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, por ejemplo
metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, i-butoxi,
sec-butoxi y terc-butoxi.
El término "alquiltio" incluye un átomo de
azufre sustituido con el "alquilo" anteriormente indicado, por
ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio,
i-propiltio, n-butiltio,
i-butiltio, sec-butiltio,
terc-butiltio, n-pentiltio,
n-hexiltio o similar. Resulta preferente un
alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, por
ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio,
i-propiltio, n-butiltio,
i-butiltio, sec-butiltio y
terc-butiltio.
Entre los ejemplos de "amino opcionalmente
sustituido" se incluyen amino no sustituido, alquilamino (por
ejemplo metilamino etilamino n-propilamino
i-propilamino dimetilamino dietilamino
etilmetilamino propilmetilamino o similar), acilamino (por ejemplo
acetilamino formilamino propionilamino benzoilamino o similar),
acilalquilamino (por ejemplo bencilamino
1-feniletilamino 2-feniletilamino
1-fenilpropilamino
2-fenilpropilamino
3-fenilpropilamino
1-naftilmetilamino
2-naftilmetilamino dibencilamino o similar),
alquilsulfonilamino (por ejemplo metanosulfonilamino
etanosulfonilamino o similar), alqueniloxicarbonilamino (por ejemplo
viniloxicarbonilamino aliloxicarbonilamino o similar),
alcoxicarbonilamino (por ejemplo metoxicarbonilamino
etoxicarbonilamino terc-butoxicarbonilamino
benzoilamino o similar), alquenilamino (por ejemplo vinilamino
alilamino o similar), arilcarbonilamino (por ejemplo benzoilamino o
similar), heteroarilcarbonilamino (por ejemplo piridincarbonilamino
o similar) o similar.
El término "arilo" incluye un grupo
C_{6}-C_{14} carbocíclico aromático, por ejemplo
fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o similar.
El término "aralquilo" incluye un
"alquilo" anteriormente indicado, sustituido con un
"arilo" anteriormente indicado, por ejemplo bencilo,
feniletilo (por ejemplo 1-feniletilo,
2-feniletilo),fenilpropilo (por ejemplo
1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
3-fenilpropilo o similar), naftilmetilo (por ejemplo
1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo o
similar) o similar.
El término "aralquiloxi" incluye un átomo
de oxígeno sustituido con un "aralquilo" anteriormente
indicado, por ejemplo benciloxi, feniletiloxi (por ejemplo
1-feniletiloxi, 2-feniletiloxi),
fenilpropoxi (por ejemplo 1-fenilpropiloxi,
2-fenilpropiloxi, 3-fenilpropiloxi o
similar), naftilmetoxi (por ejemplo 1-naftilmetoxi,
2-naftilmetoxi o similar) o similar.
El término "aralquiltio" incluye un átomo
de azufre sustituido con un "aralquilo" anteriormente indicado,
por ejemplo benciltio, feniletiltio (por ejemplo
1-feniletiltio, 2-feniletiltio),
fenilpropiltio (por ejemplo 1-fenilpropiltio,
2-fenilpropiltio, 3-fenilpropiltio o
similar), naftilmetiltio (por ejemplo
1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio o
similar) o similar.
El término "aralquilamino" incluye un átomo
de nitrógeno sustituido con uno o dos grupos de "aralquilo"
anteriormente indicado, por ejemplo bencilamino feniletilamino (por
ejemplo 1-feniletilamino
2-feniletilamino), fenilpropilamino (por ejemplo
1-fenilpropilamino
2-fenilpropilamino
3-fenilpropilamino), naftilmetilamino (por ejemplo
1-naftilmetilamino
2-naftilmetilamino o similar), dibencilamino o
similar.
El término "alcoxialquilo" incluye el
"alquilo" anteriormente indicado, sustituido con el
"alcoxi" anteriormente indicado, por ejemplo metoximetilo,
etoximetilo, n-propoximetilo,
1-metoxietilo, 2-metoxietilo,
1-etoxietilo, 2-etoxietilo,
1-n-propoxietilo,
2-n-propoxietilo,
1-metoxi-n-propilo,
2-metoxi-n-propilo,
3-metoxi-n-propilo,
1-etoxi-n-propilo,
2-etoxi-n-propilo,
3-etoxi-n-propilo,
1-n-propoxi-n-propilo,
2-n-propoxi-n-propilo,
3-n-propoxi-n-propilo
o similar.
El término "alquiltioalquilo" incluye el
"alquilo" anteriormente indicado sustituido con el
"alquiltio" anteriormente indicado, por ejemplo
metiltiometilo, etiltiometilo, n-propiltiometilo,
1-metiltioetilo, 2-metiltioetilo,
1-etiltioetilo, 2-etiltioetilo,
1-n-propiltioetilo,
2-n-propiltioetilo,
3-n-propiltioetilo,
1-metiltio-n-propilo,
2-metiltio-n-propilo,
3-metiltio-n-propilo,
1-etiltio-propilo,
2-etiltio-n-propilo,
3-etiltio-n-propilo,
1-n-propiltio-n-propilo,
2-n-propiltio-n-propilo,
3-n-propiltio-n-propilo
o similar.
La expresión "aminoalquilo opcionalmente
sustituido" incluye el "alquilo" anteriormente indicado
sustituido con el "amino opcionalmente sustituido"
anteriormente indicado, por ejemplo
N-metilaminometilo,
N-acetilaminometilo,
N,N-dimetilaminometilo o similar.
El término "heteroarilo" incluye un
heteroarilo C_{1}-C_{9} que presenta uno a
cuatro átomos de nitrógeno de oxígeno y/o de azufre, tal como
furilo (por ejemplo 2-furilo,
3-furilo), tienilo (por ejemplo
2-tienilo, 3-tienilo), pirrolilo
(por ejemplo 1-pirrolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo),
imidazolilo (por ejemplo 1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo),
pirazolilo (por ejemplo 1-pirazolilo,
3-pirazolilo, 4-pirazolilo),
triazolilo (por ejemplo
1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-4-ilo),
tetrazolilo (por ejemplo 1-tetrazolilo,
2-tetrazolilo, 5-tetrazolilo),
oxazolilo (por ejemplo 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo),
isoxazolilo (por ejemplo 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo),
tiazolilo (por ejemplo 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo),
tiadiazolilo, isotiazolilo (por ejemplo
3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo,
5-isotiazolilo), piridilo (por ejemplo
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo
3-piridazinilo, 4-piridazinilo),
pirimidinilo (por ejemplo 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo),
furazanilo (por ejemplo 3-furazanilo), pirazinilo
(por ejemplo 2-pirazinilo), oxadiazolilo (por
ejemplo
1,3,4-oxadiazol-2-ilo),
benzofurilo (por ejemplo
2-benzo[b]furilo,
3-benzo[b]furilo,
4-benzo[b]tienilo,
5-benzo[b]tienilo,
6-benzo[b]tienilo,
7-benzo[b]tienilo), bencimidazolilo
(por ejemplo 1-bencimidazolilo,
2-bencimidazolilo,
4-bencimidazolilo,
5-bencimidazolilo), dibenzofurilo, benzoxazolilo,
quinoxalilo (por ejemplo 2-quinoxalilo,
5-quinoxalilo, 6-quinoxalilo),
cinolilo (por ejemplo 3-cinolilo,
4-cinolilo, 5-cinolilo,
6-cinolilo, 7-cinolilo,
8-cinolilo), quinazolilo (por ejemplo
2-quinazolilo, 4-quinazolilo,
5-quinazolilo, 6-quinazolilo,
7-quinazolilo, 8-quinazolilo),
quinolilo (por ejemplo 2-quinolilo,
3-quinolilo, 4-quinolilo,
5-quinolilo, 6-quinolilo,
7-quinolilo, 8-quinolilo),
ftalazinilo (por ejemplo 1-ftalazinilo,
5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo),
isoquinolilo (por ejemplo 1-isoquinolilo,
3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo,
5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo,
7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo),
purilo, pteridinilo (por ejemplo 2-pteridinilo,
4-pteridinilo, 6-pteridinilo,
7-pteridinilo), carbazolilo, fenantridinilo,
acridinilo (por ejemplo 1-acridinilo,
2-acridinilo, 3-acridinilo,
4-acridinilo, 9-acridinilo),
indolilo (por ejemplo 1-indolilo,
2-indolilo, 3-indolilo,
4-indolilo, 5-indolilo,
6-indolilo, 7-indolilo),
isoindolilo, fenazinilo (por ejemplo 1-fenazinilo,
2-fenazinilo), fenotiadinilo (por ejemplo
1-fenotiadinilo, 2-fenotiadinilo,
3-fenotiadinilo, 4-fenotiadinilo) o
similar.
Como heteroarilo de R^{5} resulta preferente
2-tioenilo.
Como heteroarilo de A resultan preferentes
piridilo, quinolilo e isoquinolilo.
La expresión "grupo heterocíclico" incluye
un grupo monocíclico C_{1}-C_{14} o un grupo
policíclico de 2 ó 3 anillos fusionados que presentan entre uno y
cuatro átomos de nitrógeno de oxígeno y/o de azufre, por ejemplo,
el "grupo heterocíclico" anteriormente indicado y el "grupo
heterocíclico no aromático" indicado posteriormente.
La expresión "grupo heterocíclico no
aromático" incluye un anillo C_{1}-C_{9} no
aromático que presenta entre uno y cuatro átomos de nitrógeno de
oxígeno y/o de azufre, por ejemplo 1-pirrolinilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolidino 2-pirrolidinilo,
3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo,
2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo,
1-imidazolidinilo,
2-imidazolidinilo,
4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo,
3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo,
1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo,
4-pirazolidinilo, piperidino
2-piperidilo, 3-piperidilo,
4-piperidilo, piperazino
2-piperazinilo, 2-morfolinilo,
3-morfolinilo, morfolino tetrahidropiranilo o
similar. Resultan preferentes morfolino pirrolidino piperidino o
piperazino.
El término "alquenilo" incluye un alquenilo
C_{2}-C_{8} lineal o ramificado que es el
"alquilo" anteriormente indicado que presenta uno o más
enlaces dobles, por ejemplo vinilo, 1-propenilo,
alilo, isopropenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 1,3-butadienilo,
3-metil-2-butenilo o
similar.
El término "alquinilo" se incluye un
alquinilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado que es
el "alquilo" anteriormente indicado que presenta uno o más
enlaces triples, por ejemplo etinilo o similar.
El término "cicloalquilo" incluye un grupo
carbocíclico C_{3}-C_{10} saturado, por ejemplo
ciclopropilo, cicloButilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo o similar. Resulta preferente un cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, por ejemplo ciclopropilo,
cicloButilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
La expresión "alquileno que puede contener un
heteroátomo" incluye un alquileno
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado que puede
contener uno a tres heteroátomos, por ejemplo etileno trimetileno
tetrametileno pentametileno metilendioxi, etilendioxi,
etilenoxietileno o similar. Resulta especialmente preferente el
alquileno C_{3}-C_{5} lineal, que puede
contener un heteroátomo, por ejemplo tetrametileno pentametileno
etilenoxietileno etilenaminoetileno y etilentioetileno.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro,
bromo y yodo. Resulta preferente flúor, cloro o bromo.
El término "acilo" incluye un grupo
carbonilo sustituido con un grupo, excepto hidrógeno por ejemplo
alquilcarbonilo (por ejemplo acetilo, propionilo, Butirilo,
isoButirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, octanoilo,
lauroilo o similar), alquenilcarbonilo (por ejemplo acriloilo,
metacriloilo), cicloalquilcarbonilo (por ejemplo
ciclopropanocarbonilo, cicloButanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo,
ciclohexanocarbonilo o similar), arilcarbonilo (por ejemplo
benzoilo, naftoilo o similar), heteroarilcarbonilo (por ejemplo
piridincarbonilo o similar). Dichos grupos pueden sustituirse
opcionalmente con alquilo, halógeno o similar. Por ejemplo,
arilcarbonilo sustituido con alquilo, toluilo, y como
alquilcarbonilo sustituido con halógeno trifluoroacetilo o
similar.
El término "alcoxicarbonilo" incluye
carbonilo sustituido con un "alcoxi" anteriormente indicado,
por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarboilo,
i-propoxicarobnilo,
n-butoxicarbonilo,
i-butoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
n-pentiloxicarbonilo,
n-hexiloxicarbonilo,
n-heptiloxicarbonilo,
n-octiloxicarbonilo o similar. Resulta especialmente
preferente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o similar.
Entre los ejemplos de los sustituyentes de
"carbamoilo opcionalmente sustituido" se incluyen alquilo (por
ejemplo metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo o similar), acilo (por ejemplo formilo,
acetilo, propionilo, benzoilo o similar) o similar. El átomo de
nitrógeno del grupo carbamoilo puede encontrarse monosustituido o
disustituido con dichos sustituyentes. Como "carbamoilo
opcionalmente sustituido" resultan preferentes carbamoilo,
N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo
o similar.
El término "alqueniloxi" incluye un átomo
de oxígeno sustituido con un "alquenilo" anteriormente
indicado, por ejemplo viniloxi, 1-propeniloxi,
2-propeniloxi, 1-buteniloxi,
2-buteniloxi, 3-buteniloxi,
1,3-butadieniloxi,
3-metil-2-buteniloxi
o similar.
El término "alquiniloxi" incluye un átomo
de oxígeno sustituido con un "alquinilo" anteriormente
indicado, por ejemplo etiniloxi, 1-propiniloxi,
2-propiniloxi, 1-butiniloxi,
2-butiniloxi, 3-butiniloxi o
similar.
El término "alquilsulfinilo" incluye
sulfinilo sustituido con un "alquilo" anteriormente indicado.
Especialmente resulta preferente metanosulfinilo, etanosulfinilo o
similar.
El término "alquilsulfonilo" incluye
sulfonilo sustituido con un "alquilo" anteriormente indicado.
Especialmente, resulta preferente metanosulfonilo, etanosulfonilo o
similar.
La expresión "grupo carbocíclico" incluye
un sustituyente cíclico que consiste de un átomo de carbono y un
átomo de hidrógeno y la parte cíclica puede ser un ciclo saturado o
un ciclo insaturado, por ejemplo un "arilo" anteriormente
indicado, un "cicloalquilo" anteriormente indicado, un
"cicloalquenilo" indicado posteriormente o similar. Resulta
preferente un grupo cíclico C_{3}-C_{14}.
El término "cicloalquenilo" incluye
alquenilo C_{3}-C_{12}, que es el
"cicloalquilo" anteriormente indicado que presenta uno o más
enlaces dobles, por ejemplo ciclopropenilo (por ejemplo
1-ciclopropenilo), ciclobutenilo (por ejemplo
1-cicloButenilo), ciclopentenilo (por ejemplo
1-ciclopentén-1-ilo,
2-ciclopentén-1-ilo
y
3-ciclopentén-1-ilo),
ciclohexenilo (por ejemplo
1-ciclohexén-1-ilo,
2-ciclohexén-1-ilo y
3-ciclohexén-1-ilo),
cicloheptenilo (por ejemplo 1-cicloheptenilo),
ciclooctenilo (por ejemplo 1-ciclooctenilo) o
similar. Especialmente, resulta preferente
1-ciclohexén-1-ilo,
2-ciclohexén-1-ilo o
3-ciclohexén-1-ilo.
El término "alquenileno" incluye un
alquenileno C_{2}-C_{12} lineal o ramificado que
un "alquileno" anteriormente indicado que presenta uno o más
enlaces dobles, por ejemplo vinileno propenileno o Butenileno.
Resulta preferente alquenileno C_{2}-C_{6}
lineal, por ejemplo vinileno propenileno Butenileno pentenileno
hexenileno butadienileno o similar.
El término "alquinileno" incluye
alquinileno C_{2}-C_{12} lineal o ramificado que
es un "alquileno" anteriormente indicado que presenta uno o más
enlaces triples.
En el caso de que "alquileno opcionalmente
sustituido", "alquilo opcionalmente sustituido",
"alquenilo opcionalmente sustituido", "alquinilo
opcionalmente sustituido", "grupo carbocíclico opcionalmente
sustituido", "grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido", alquilo opcionalmente sustituido que puede presentar
un heteroátomo y/o un enlace insaturado'' o "grupo cíclico
opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un
enlace insaturado" presentan uno o más sustituyentes, estos
pueden encontrarse sustituidos con uno a cuatro sustituyentes
iguales o diferentes en cualquier posición.
Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se
incluyen hidroxi, carboxi, halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo),
alquilo halogenado (por ejemplo CF_{3}, CH_{2}CF_{3},
CH_{2}CCl_{3} o similar), alquilo (por ejemplo metilo, etilo,
isopropilo, terc-butilo o similar), alquenilo (por
ejemplo vinilo), formilo, acilo (por ejemplo acetilo, propionilo,
Butirilo, pivaloilo, benzoilo, piridincarbonilo,
ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo o similar), alquinilo
(por ejemplo etinilo), cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo,
cicloButilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similar), cicloalquenilo
(por ejemplo ciclopropenilo o similar), alcoxi (por ejemplo metoxi,
etoxi, propoxi, Butoxi o similar), alcoxicarbonilo (por ejemplo
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo o similar), nitro, nitroso,
oxo, amino opcionalmente sustituido (por ejemplo amino alquilamino
(por ejemplo metilamino etilamino dimetilamino o similar),
formilamino acilamino (por ejemplo acetilamino benzoilamino o
similar), aralquilamino (por ejemplo bencilamino tritilamino),
hidroxiamino alquilsulfonilamino alqueniloxicarbonilamino
alcoxicarbonilamino alquenilamino arilcarbonilamino
heteroarilcarbonilamino o similar), azida, arilo (por ejemplo
fenilo o similar), ariloxi (por ejemplo fenoxi), aralquilo (por
ejemplo bencilo, fenetilo, fenilpropilo o similar), alquilendioxi
(por ejemplo metilendioxi), alquileno (por ejemplo metileno etileno
trimetileno tetrametileno pentametileno o similar), alquenileno
(por ejemplo propenileno Butenileno Butadienileno o similar), ciano
isociano isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, alquiltio
(por ejemplo metiltio, etiltio o similar), alquilsulfonilo (por
ejemplo metanosulfonilo, etanosulfonilo), arilsulfonilo (por ejemplo
bencenosulfonilo o similar), carbamoilo opcionalmente sustituido,
sulfamoilo, formiloxi, haloformilo, oxalo, mercapto, tioformilo,
tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, sulfino sulfo, sulfoamino
hidrazido, ureido, amidino guanidino alquilsulfoniloxi,
trialquilsililoxi, alcoxicarboniloxi halogenado, formiloxi, aciltio,
tioxo, alcoxialcoxi, alquiltioalcoxi o similar.
El término "haloalquilo" incluye un
"alquilo" anteriormente indicado sustituido con uno o más
halógenos, por ejemplo clorometilo, diclorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, cloroetilo (por ejemplo
1-cloroetilo, 2-cloroetilo o
similar), dicloroetilo (por ejemplo
1,1-dicloroetilo, 1,2-dicloroetilo,
2,2-dicloroetilo o similar) o similar.
El término "haloalcoxi" incluye un
"alcoxi" anteriormente indicado sustituido con uno o más
halógenos, por ejemplo diclorometoxi, difluorometoxi,
trifluorometoxi, trifluoroetoxi
(2,2,2-trifluoroetoxi o similar) o similar.
El término "ariloxi" incluye un átomo de
oxígeno sustituido con un "arilo" anteriormente indicado, por
ejemplo fenoxi, naftoxi (por ejemplo 1-naftoxi,
2-naftoxi o similar), atriloxi (por ejemplo
1-antriloxi, 2-antriloxi o similar),
fenantrilo (por ejemplo 1-fenantrilo,
2-fenantrilo o similar) o similar.
El término "alcoxialcoxi" incluye un
"alcoxi" anteriormente indicado, sustituido con un
"alcoxi" anteriormente indicado, por ejemplo metoximetoxi,
etoximetoxi, n-propximetoxi, isopropoximetoxi,
1-metoxietoxi, 2-metoxietoxi o
similar.
El término "alquiltioalcoxi" incluye un
"alcoxi" anteriormente indicado, sustituido con un
"alquiltio" anteriormente indicado, por ejemplo metiltiometoxi,
etiltiometoxi, n-propiltiometoxi,
isopropiltiometoxi, 1-metiltioetoxi,
2-metoxietoxi o similar.
Como "grupo carbocíclico opcionalmente
sustituido" de R^{a}, resulta preferente arilo opcionalmente
sustituido (el sustituyente es carboxi, amino opcionalmente
sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilendioxi, halógeno alquilo,
hidroxi, alquilo halogenado y/o alcoxi halogenado), cicloalquilo
opcionalmente sustituido (el sustituyente es arilo y/o hidroxi) o
cicloalquenilo opcionalmente sustituido (el sustituyente es
alquenileno hidroxi, alquilsufoniloxi, azida, amino y/o
acilamino).
Como "grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido" de R^{1}, resulta preferente heteroarilo
opcionalmente sustituido (el sustituyente es oxo, heteroarilo,
halógeno arilo y/o alquilo) o heterociclo opcionalmente sustituido
(el sustituyente es arilo opcionalmente sustituido con halógeno;
aralquilo, acilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilo y/o alquilcarbonilo
halogenado).
Entre los ejemplos de sustituyente preferente de
un "grupo cíclico que opcionalmente contiene un heteroátomo y/o
un enlace insaturado" se incluyen oxo, hidroxi, alquenileno (por
ejemplo propenileno Butenileno Butadienileno), acilo (por ejemplo
acetilo, propionilo, Butirilo, pivaloilo, benzoilo,
piridincarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo o
similar), aralquilo (por ejemplo bencilo o similar), alquileno (por
ejemplo metileno etileno trimetileno tetrametileno pentametileno o
similar).
Como sustituyente de "alquilo que puede
presentar un heteroátomo y/o un enlace insaturado" de R^{13},
resulta preferente halógeno hidroxi, azida, amino alcoxi,
alqueniloxi, alquilsfuloniloxi, aciltio, acilamino arilcarbonilamino
cicloalquilcarbonilamino alquilcarbonilamino halogenado,
alquilsulfonilamino arilsulfonilamino formilo, oxo o ciano.
En un compuesto que presenta la fórmula (I) o
(II), m es un número entero entre 0 y 2, siendo preferente 0.
Como compuesto que presenta la fórmula (III),
entre los ejemplos de "cualquiera de entre las combinaciones de
R^{2} y R^{3}, R^{3} y R^{4}, y R^{4} y R^{5}, formando
conjuntamente con los átomos contiguos un grupo cíclico
opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un
enlace insaturado" se incluye la estructura siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada símbolo es tal como
se ha definido anteriormente:
-R^{10a}-A-R^{10a}-,
-R^{11a}-A-R^{12a}- y
-R^{12a}-A-R^{13a}-, cada uno es
independientemente alquileno opcionalmente sustituido que puede
presentar uno o más heteroátomos y/o uno o más enlaces
insaturados.
\vskip1.000000\baselineskip
Especialmente, resulta preferente el caso en que
un átomo unido al anillo piridona es un átomo de carbono es decir
R^{10a}, R^{11a}, R^{12a} o R^{13a} es un átomo de carbono.
Además, este átomo de carbono puede unirse a uno de los
sustituyentes anteriormente indicados (por ejemplo alquilo, alcoxi,
hidroxi, oxo, halógeno amino o similar).
La expresión "grupo cíclico" incluye un
anillo de 4 a 12 elementos, resultando especialmente preferente un
anillo de 5 a 10 elementos, más preferentemente un anillo de 5 a 8
elementos. Entre los átomos que forman la estructura del anillo se
incluye un átomo de carbono un heteroátomo (átomo de nitrógeno átomo
de azufre, átomo de oxígeno), átomo de hidrógeno o similar.
En el caso de que R^{10} y R^{11}
conjuntamente con los átomos contiguos formen un grupo cíclico
opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un
enlace insaturado, entre los ejemplos se incluyen los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Especialmente, resultan preferentes los
compuestos siguientes:
en los que cada símbolo es tal como
se ha definido anteriormente; Y es un átomo de oxígeno un átomo de
azufre o -NR-; R, R' y R'' son hidrógeno alquilo, aralquilo o
similar.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de que R^{11} y R^{12}
conjuntamente con los átomos contiguos formen un grupo cíclico
opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo
(especialmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno) y/o un
enlace insaturado (especialmente un enlace doble), especialmente
resultan preferentes los compuestos siguientes:
(1) el grupo cíclico es un grupo carbocíclico no
sustituido,
(2) se sustituyen diferentes posiciones del
grupo cíclico con alquenileno
(3) el grupo cíclico contiene un átomo de
oxígeno o un átomo de nitrógeno
(4) el grupo cíclico contiene un átomo de
nitrógeno y el átomo de nitrógeno se sustituye con un sustituyente
(especialmente alquilo, acilo, aralquilo o similar),
(5) el grupo cíclico es un grupo carbocíclico no
sustituido, con la condición de que en enlace entre el átomo de
carbono sustituido con R^{11} y el átomo de carbono sustituido con
R^{12} sea un enlace doble, y los demás enlaces entre átomos de
carbono sean enlaces simples,
(6) el grupo cíclico es un anillo no sustituido
que contiene un heteroátomo, con la condición de que el enlace entre
el átomo de carbono sustituido con R^{11} y el átomo de carbono
sustituido con R^{12} es un enlace doble, y los demás enlaces
entre átomos de carbono son enlaces simples.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos se incluyen los compuestos
siguientes.
Especialmente, resulta preferente la estructura
siguiente:
en la que cada símbolo es tal como
se ha definido anteriormente; Y es O o S; R, R^{a} y R^{b} son
acilo, aralquilo, alquilo, alcoxi, oxo o similar; n es un número
entero entre 0 y
5.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención incluye el caso en
que R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos contiguos
forman un grupo cíclico que presenta un enlace insaturado. En este
caso, resulta preferente un enlace doble como el enlace insaturado,
y resulta preferente un grupo cíclico que presente un enlace doble
entre el átomo de carbono sustituido con R^{11} y el átomo de
carbono sustituido con R^{12} y otro enlace doble.
El caso en que R^{11} y R^{12} conjuntamente
con los átomos contiguos forman un anillo de benceno se encuentra
incluido en la presente invención, por ejemplo los compuestos
indicados en las patentes WO nº 97/29079 y nº 99/02499.
En el caso de que R^{11} y R^{12}
conjuntamente con los átomos contiguos formen un grupo cíclico
opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo
(especialmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno) y/o un
enlace insaturado (especialmente un enlace doble), especialmente
resulta preferente el compuesto siguiente:
(1) el grupo cíclico es un grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido que puede presentar un enlace insaturado
(especialmente un enlace doble),
(2) el grupo cíclico se encuentra no
sustituido,
(3) se encuentran sustituidas diferentes
posiciones del grupo cíclico con un sustituyente (especialmente
alquenileno o similar). Entre los ejemplos se incluye el compuesto
siguiente:
Además, en combinaciones de R^{10} y R^{11},
R^{11} y R^{12}, y R^{12} y R^{13}, resulta preferente la
combinación de R^{11} y R^{12} que forma un grupo cíclico
opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos
y/o uno o más enlaces insaturados.
En la presente invención, puede utilizarse no
sólo el compuesto que presenta el agonista de receptor canabinoide,
sino también una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Entre los ejemplos de una sal farmacéuticamente
aceptable se incluyen sales básicas (por ejemplo sales de metal
alcalino tales como sales sódicas o potásicas; sales de metal
alcalinotérreo, tales como sales de calcio o magnesio; sales
amónicas; sales de amina alifática, tales como trimetilamina,
trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina o sales de procaína; sales de amina de aralquilo,
tales como sales de N,N-dibenciletilendiamina;
sales de amina aromática heterocíclica, tales como sales de
piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de
isoquinolina; sales de amonio cuaternario, tales como sales de
tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de
benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de
benciltriButilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de
tetraButilamonio, y sales básicas de aminoácido, tales como sales
de arginina o sales de lisina). Entre las sales de adición de ácido
se incluyen, por ejemplo, sales de ácido mineral, tales como sales
hidrocloruro, sales sulfato, sales nitrato, sales fosfato, sales
carbonato, sales hidrogenocarbonato o sales perclorato; sales de
ácido orgánico, tales como acetatos, propionatos, lactatos,
maleatos, fumaratos, tartratos, malatos, succinatos o ascorbatos;
sulfonatos, tales como metanosulfonatos, isetionatos,
bencenosulfonatos o p-toluenosulfonatos; y sales
ácidas de aminoácido, tales como aspartatos o glutamatos.
Un solvato incluye un solvato del compuesto tal
como se indica en la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, por ejemplo monosolvato, disolvato,
monohidrato, dihidrato o similar.
Se utilizan antipruríticos tal como los
indicados en la presente invención, para la prevención o la
superesión del prurito. Los antipruríticos pueden inhibir el
prurito causado por una reacción alérgica o no alérgica.
Particularmente, los antipruríticos resultan útiles como agentes
terapéuticos para el prurito inducido por un antígeno.
Concretamente pueden utilizarse como agentes profilácticos o
terapéuticos contra el prurito derivado de la dermatits atópica, la
urticaria, la conjuntivitis alérgica, la rinitis alérgica y/o la
dermatitis por contacto.
Además, los antipruríticos indicados en la
presente invención también resultan eficaces como agentes
profilácticos o terapéuticos contra trastornos provocados
colateralmente por los comportamientos que acompañan al prurito,
tales como rascarse y golpearse, por ejemplo las cataratas, el
desprendimiento de retina, la inflamación, la inflamación y el
insomnio.
La reacción alérgica se refiere a la respuesta
inducida por mastocitos y basófilos activados y similares tras la
interacción de IgE específica de antígeno y el antígeno y la
respuesta inducida por la reacción alérgica de tipo retardado, tal
como la dermatitis por contacto, mientras que la reacción no
alérgica se refiere a la respuesta independiente de IgE inducida
por mastocitos y basófilos activados tras la estimulación con una
sustancia química.
Al utilizar un compuesto tal como se indica en
la presente invención para un tratamiento, puede formularse en
formulaciones ordinarias destinadas a la administración oral y
parenteral. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto
tal como se indica en la presente invención puede encontrarse en una
forma apropiada para la administración oral y parenteral.
Específicamente, puede formularse en formulaciones destinadas a la
administración oral, tales como tabletas, cápsulas, gránulos,
polvos, jarabe y similares; aquéllas destinadas a la administración
parenteral, tales como la solución o suspensión inyectable para la
inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, inhalante, gotas
oculares, gotas nasales, supositorios o formulaciones percutáneas,
tales como pomadas.
En el caso de que los compuestos utilizados como
ingrediente activo presenten una actividad agonista débil con el
receptor canabinoide de tipo 1 y una actividad agonista potente con
el receptor canabinoide de tipo 2, pueden utilizarse como
ingrediente activo de todo tipo de formulaciones.
Especialmente pueden utilizarse como
formulaciones para la administración oral, tales como tabletas,
cápsulas, gránulos, polvos, jarabe y similares. En el caso de que
los compuestos utilizados como ingrediente activo presenten una
actividad agonista potente con el receptor canabinoide de tipo 1,
resulta preferente la aplicación tópica, más preferentemente
formulaciones tales como pomadas, cremas, lociones o similares.
Durante la preparación de las formulaciones,
portadores, excipientes, solventes y bases conocidas por el experto
ordinario en la materia. Se preparan tabletas mediante compresión o
formulación de un ingrediente activo conjuntamente con componentes
auxiliares. Entre los ejemplos de componentes auxiliares utilizables
se incluyen excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como
ligantes (por ejemplo almidón de maíz), rellenos (por ejemplo
lactosa, celulosa microcristalina), desintegrantes (por ejemplo
glicolato sódico de almidón) o lubricantes (por ejemplo estearato
de magnesio). Las tabletas pueden recubrirse apropiadamente. En el
caso de formulaciones líquidas, tales como jarabes, soluciones o
suspensiones, pueden contener agentes de suspensión (por ejemplo
metilcelulosa), emulsionantes (por ejemplo lecitina), conservantes
y similares. En el caso de formulaciones inyectables, pueden
encontrarse en forma de solución o suspensión, o de emulsión
aceitosa o acuosa, que puede contener un agente estabilizante de la
suspensión o un agente dispersante, y similar. En el caso de un
inhalante, se formula en una formulación líquida aplicable en un
inhalador. En el caso de las gotas oculares, se formula en solución
o en suspensión.
Aunque la dosis apropiada del presente compuesto
varía dependiendo de la vía de administración, edad, peso corporal,
sexo o condición del paciente, y del tipo de fármaco o fármacos
utilizados concurrentemente en caso de que se utilice alguno y debe
ser determinada finalmente por el médico, en el caso de la
administración oral, la dosis diaria puede encontrarse comprendida
generalmente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg, preferentemente
entre aproximadamente 0,01 y 10 mg, más preferentemente entre
aproximadamente 0,01 y 1 mg por cada kg de peso corporal. En el
caso de la administración parenteral, la dosis diaria puede
encontrarse comprendida generalmente entre aproximadamente 0,001 y
100 mg, preferentemente entre aproximadamente 0,001 y 1 mg, más
preferentemente entre aproximadamente 0,001 y 0,1 mg por cada kg de
peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en 1 a 4
divisiones.
Los compuestos indicados en (1) ó (2),
anteriormente, pueden prepararse según los procedimientos descritos
en la patente WO nº 01/19807. Los compuestos descritos en cualquiera
de (3) a (5), anteriormente, pueden prepararse según los
procedimientos siguientes:
en los que cada símbolo es tal como
se ha definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
En el presente procedimiento se produce un
compuesto que presenta la fórmula (IIb), comprendiendo convertir el
grupo amino de un compuesto que presenta la fórmula (IIa) en éster
de ácido isotioaciánico (isotiocianato).
Un método para convertir el grupo amino en éster
de ácido isotiociánico (isotiocianato) incluye los métodos
siguientes: (1) un método que comprende hacer reaccionar el
compuesto de partida con disulfuro de carbono en presencia de una
base, tal como amonio (NH_{3}, NH_{4}OH) o trietilamina
(Et_{3}N), y hacer reaccionar el ditiocarbamato obtenido con
clorocarboxilato de etilo (ClCO_{2}Et) y trietilamina (Et_{3}N),
(2) un método que comprende hacer reaccionar el ditiocarbamato
anteriormente indicado con metalato de ácido, tal como nitrato de
plomo o similar, (3) un método para hacer reaccionar tiofosgeno
(CsCl_{2}) y (4) un método para hacer reaccionar
tiocarbonildiimidazol o similar.
En (1), anteriormente, se añadió una base (1,0 a
1,5 equivalentes molares) y disulfuro de carbono (1,0 a 1,5
equivalentes molares) a una solución de un compuesto que presentaba
la fórmula (IIa) en un solvente aprótico (por ejemplo éter
dietílico, tetrahidrofurano dimetilformamida, benceno tolueno
diclorometano cloroformo o similar) y la mezcla se agitó durante
0,5 a 10 horas. A continuación, se añadió clorocarboxilato de etilo
(1,0 a 1,5 equivalentes molares) y trietilamina (1,0 a 1,5
equivalentes molares) a la misma y la mezcla se agitó en el mismo
solvente durante 0,5 a 10 horas. La temperatura de reacción
preferentemente era de entre 0ºC y 100ºC, especialmente de entre 0ºC
y la temperatura ambiente.
En (3), anteriormente, se añadió tiofosgeno (1,0
a 1,5 equivalentes molares) a una solución del compuesto que
presenta la fórmula (IIa) en un solvente aprótico (por ejemplo éter
dietílico, tetrahidrofurano dimetilformamida, benceno tolueno
diclorometano cloroformo y similar) y se agitó durante 0,5 a 10
horas. La temperatura de reacción preferentemente era de entre 0ºC y
100ºC, especialmente de entre 0ºC y la temperatura ambiente.
En (4), anteriormente, se añadió
tiocarbonildiimidazol (1,0 a 1,5 equivalentes molares) a una
solución del compuesto que presenta la fórmula (IIa) en un solvente
aprótico (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano
dimetilformamida, benceno tolueno diclorometano cloroformo o
similar) y se agitó durante 0,5 a 10 horas. La temperatura de
reacción preferentemente era de entre 0ºC y 100ºC, especialmente de
entre 0ºC y la temperatura ambiente.
\newpage
Entre los ejemplos del compuesto que presenta la
fórmula (IIa) en la que m es 0 se incluyen anilina,
2-metilanilina, 2-etilanilina,
2-n-propilanilina,
2-i-propilanilina,
2-n-butilanilina,
2-sec-butilanilina,
2-t-butilanilina,
3-metilanilina,
3-i-propilanilina,
3-i-propil-4-metilanilina,
3-t-butilanilina,
4-metilanilina,
4-i-propilanilina,
2,6-dimetilanilina,
2,3-dimetilanilina,
2,4-dimetilanilina,
3,4-dietilanilina,
2,5-dimetilanilina,
3,4-dimetilanilina,
3,5-dimetilanilina,
2,6-dietilanilina,
2,6-di-i-propilanilina,
2-metoxianilina, 2-etoxianilina,
2-i-propoxianilina,
3-metoxianilina,
3,5-dimetoxianilina,
3-n-butoxianilina,
4-n-butoxianilina,
4-etoxianilina, 3,4-dimetoxanilina,
2-metiltioanilina, 2-etiltioanilina,
2-i-propiltioanilina,
2-N,N-dimetilaminoanilina,
2-fenilanilina, 3-fenilanilina,
4-fenoxianilina,
2-ciclohexilanilina,
2-ciclopentilanilina,
2-nitroanilina, 2,4-dinitroanilina,
2-fluoroanilina, 2-cloroanilina,
4-cloroanilina, 2,3-dicloroanilina,
3,4-dicloroanilina,
2-i-propil-4-nitroanilina,
2-i-propil-6-nitroanilina,
2-hidroxianilina,
2-N,N-dimetilaminocarbonilanilina,
2-N-acetilanilina,
2-(1-etilpropil)anilina,
2-i-propil-4-metilanilina,
2-i-propil-4-hidroxianilina,
2-i-propil-4-cloroanilina,
2-i-propil-4-aminoanilina,
2-i-propil-5-metilanilina,
2-i-propil-5-hidroxianilina,
2-i-propil-5-cloroanilina,
4-cloro-3-metilanilina,
3,4-metilendioxianilina o similar.
Entre los ejemplos del compuesto que presenta la
fórmula (IIa) en la que m es 1 se incluyen bencilamina,
2-metilbencilamina,
2-etilbencilamina,
2-n-propilbencilamina,
2-i-propilbencilamina,
2-n-butilbencilamina,
2-sec-butilbencilamina,
2-t-butilbencilamina,
3-metilbencilamina,
3-i-propilbencilamina,
3-i-propil-4-metilbencilamina,
3-t-butilbencilamina,
4-metilbencilamina,
4-i-propilbencilamina,
2,6-dimetilbencilamina,
2,3-dimetilbencilamina,
2,4-dimetilbencilamina,
3,4-dietilbencilammina,
2,5-dimetilbencilmamina,
3,4-dimetilbencilamina,
3,5-dimetilbencilamina,
2,6-dietilbencilamina,
2,6-di-i-propilbencilamina,
2-metoxibencilamina,
2-etoxibencilamina,
2-i-propoxibencilamina,
3-metoxibencilamina,
3,5-dimetoxibencilamina,
3-n-butoxibencilamina,
4-n-butoxibencilamina,
4-etoxibencilamina,
3,4-dimetoxibencilamina,
2-metiltiobencilamina,
2-etiltiobencilamina,
2-i-propiltiobencilamina,
2-N,N-dimetilaminobencilamina,
2-fenilbencilamina,
3-fenilbencilamina,
4-fenoxibencilamina,
2-ciclohexilbencilamina,
2-ciclopentilbencilamina,
2-nitrobencilamina,
2,4-dinitrobencilamina,
2-fluorobencilamina,
2-clorobencilamina,
4-clorobencilamina,
2,3-diclorobencilamina,
3,4-diclorobencilamina,
2-i-propil-4-nitrobencilamina,
2-i-propil-6-nitrobencilamina,
2-hidroxibencilamina,
2-N,N-dimetilaminocarbonilbencilamina,
2-N-acetilbencilamina,
2-(1-etilpropil)bencilamina,
2-i-propil-4-metilbencilamina,
2-i-propil-4-hidroxibencilamina,
2-i-propil-4-clorobencilamina,
2-i-propil-4-aminobencilamina,
2-i-propil-5-metilbencilamina,
2-i-propil-5-hidroxibencilamina,
2-i-propil-5-clorobencilamina,
4-cloro-3-metilbencilamina,
3,4-metilendioxibencilamina o similar.
Entre los ejemplos del compuesto que presenta la
fórmula (IIa) en la que m es 2 se incluyen fenetilamina,
2-metilfenetilamina,
2-etilfenetilamina,
2-n-propilfenetilamina,
2-i-propilfenetilamina,
2-n-butilfenetilamina,
2-sec-butilfenetilamina,
2-t-butilfenetilamina,
3-metilfenetilamina,
3-i-propilfenetilamina,
3-i-propil-4-metilfenetilamina,
3-t-butilfenetilamina,
4-metilfenetilamina,
4-i-propilfenetilamina,
2,6-dimetilfenetilamina,
2,3-dimetilfenetilamina,
2,4-dimetilfenetilamina,
3,4-dietilfenetilamina,
2,5-dimetilfenetilamina,
3,4-dimetilfenetilamina,
3,5-dimetilfenetilamina,
2,6-dietilfenetilamina,
2,6-di-i-propilfenetilamina,
2-metoxifenetilamina,
2-etoxifenetilamina,
2-i-propoxifenetilamina,
3-metoxifenetilamina,
3,5-dimetoxifenetilamina,
3-n-butoxifenetilamina,
4-n-butoxifenetilamina,
4-etoxifenetilamina,
3,4-dimetoxifenetilamina,
2-metiltiofenetilamina,
2-etiltiofenetilamina,
2-i-propiltiofenetilamina,
2-N,N-dimetilaminofenetilamina,
2-fenilfenetilamina,
3-fenilfenetilamina,
4-fenoxifenetilamina,
2-ciclohexilfenetilamina,
2-ciclopentilfenetilamina,
2-nitrofenetilamina,
2,4-dinitrofenetilamina,
2-fluorofenetilamina,
2-clorofenetilamina,
4-clorofenetilamina,
2,3-diclorofenetilamina,
3,4-diclorofenetilamina,
2-i-propil-4-nitrofenetilamina,
2-i-propil-6-nitrofenetilamina,
2-hidroxifenetilamina,
2-N,N-dimetilaminocarbonilfenetilamina,
2-N-acetilfenetilamina,
2-(1'-etilpropil)fenetilamina,
2-i-propil-4-metilfenetilamina,
2-i-propil-4-hidroxifenetilamina,
2-i-propil-4-clorofenetilamina,
2-i-propil-4-aminobenetilamina,
2-i-propil-5-metilfenetilamina,
2-i-propil-5-hidroxifenetilamina,
2-i-propil-5-clorofenetilamina,
4-cloro-3-metilfenetilamina,
3,4-metilendioxifenetilamina o similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
En el presente procedimiento se produce un
compuesto que presenta la fórmula (IIc), comprendiendo hacer
reaccionar un isotiocianato del compuesto que presenta la fórmula
(IIb) con
NH_{2}-CH_{2}C(R^{6})R^{7}CH_{2}-OH.
Dicho procedimiento puede llevarse a cabo en un
solvente aprótico (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano
dimetilformamida, benceno tolueno diclorometano cloroformo o
similar).
La temperatura de reacción preferentemente es de
entre 0ºC y 100ºC, especialmente de entre 0ºC y la temperatura
ambiente. El tiempo de reacción es de entre 0,5 y 10 horas.
La cantidad de
NH_{2}-CH_{2}C(R^{6})R^{7}CH_{2}-OH
era de entre 1,0 y 1,5 equivalentes molares, equivalente a la del
compuesto que presenta la fórmula (IIb).
Entre los ejemplos de
NH_{2}-CH_{2}C(R^{6})R^{7}CH_{2}-OH
se incluyen 3-aminopropanol,
3-amino-2,2-dimetilpropanol,
3-amino-1-metilpropanol,
3-amino-2-metilpropanol,
3-amino-3-metilpropanol,
3-amino-2,2-dietilpropanol,
1-aminometil-1-hidroximetilciclopropano
1-aminometil-1-(hidroximetil)cicloButano
1-aminometil-1-(hidroximetil)ciclohexano
1-aminometil-1-hidroximetil-4-oxacicloButano
o similar.
\newpage
Procedimiento
3
En el presente procedimiento se produce un
compuesto que presenta la fórmula (IId), comprendiendo la
ciclización del compuesto que presenta la fórmula (IIc).
Un método de ciclización incluye: 1) un método
que comprende la reacción con dietilazodicarboxilato (DEAD) y
trifenilfosfina (Ph_{3}P), 2) un método que comprende la reacción
con ácido hidroclórico o similar.
En (1), anteriormente, la reacción puede
llevarse a cabo en un solvente aprótico (por ejemplo éter dietílico,
tetrahidrofurano dimetilformamida, benceno tolueno diclorometano
cloroformo o similar) bajo agitación durante 0,5 a 5 horas a una
temperatura de entre 0ºC y la temperatura ambiente. La cantidad de
dietilazodicarboxilato (DEAD) y trifenilfosfina (Ph_{3}P) es de
entre 1,0 y 1,5 moles, equivalente a la del compuesto (IIc).
En (2), anteriormente, la reacción puede
llevarse a cabo en ácido hidroclórico concentrado bajo reflujo
durante 0,5 a 10 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4
En el presente procedimiento se produce un
compuesto que presenta la fórmula (II), comprendiendo introducir
R^{2} en el compuesto que presenta la fórmula (IId).
Dicho procedimiento puede llevarse a cabo
mediante la reacción con un compuesto que presenta la fórmula
X-C(=Z)W-R^{8}, en la que
Z es O o S, W es O o S; R^{8} es alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente
sustituido; X es halógeno en presencia de una base (por ejemplo
trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina o
similar). Este procedimiento puede llevarse a cabo bajo condiciones
generalmente conocidas de N-acilación. Por ejemplo,
la reacción puede llevarse a cabo en un solvente aprótico (por
ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano dimetilformamida, benceno
tolueno diclorometano cloroformo o similar) bajo agitación a una
temperatura de entre 0ºC y 100ºC durante 0,5 a 10 horas.
Los compuestos indicados en cualquiera de los
puntos (6) a (8), anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con
los procedimientos siguientes:
en los que cada símbolo es tal como
se ha definido anteriormente; R^{x} es alquilo o similar; Hal es
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
En la presente etapa se prepara un compuesto
representado por la fórmula (IIIb), comprendiendo hacer reaccionar
un compuesto representado por la fórmula (IIIa) con un compuesto
representado por la fórmula R^{13}NH_{2}, en la que R^{13} es
tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de un compuesto representado
por la fórmula (IIIa) se incluyen: acetato de etilo,
2-metil-lactato de etilo,
2-etil-lactato de etilo o similar.
Entre los ejemplos de un compuesto representado por la fórmula
R^{13}NH_{2} se incluyen: alquilamina (por ejemplo metilamina,
etilamina, n-propilamina,
n-butilamina o similar), aralquilamina (por ejemplo
bencilamina, fenetilamina o similar) o similar. Entre los ejemplos
de un solvente de reacción se incluyen benceno tolueno xileno o
similar; especialmente, resulta preferente tolueno o xileno. Entre
los ejemplos de temperatura de reacción se incluye una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y 200ºC; resulta
especialmente preferente una temperatura comprendida entre 80ºC y
180ºC. La presente etapa puede llevarse a cabo mediante
deshidratación azeotrópica y el producto obtenido, representado por
la fórmula (A-2), puede purificarse mediante
destilación bajo presión reducida o atmosférica o similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
En la presente etapa se prepara un compuesto
representado por la fórmula (IIIc), comprendiendo hacer reaccionar
un compuesto representado por la fórmula (IIIb) con un compuesto
representado por la fórmula (IIIb') en presencia de una base.
Entre los ejemplos de una base se incluyen
piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina o similar, resulta
especialmente preferente piridina. Entre los ejemplos de un solvente
de reacción se incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano cloruro de
etileno tolueno o similar; especialmente, resulta preferente éter
dietílico. Entre los ejemplos de temperatura de reacción se incluye
una temperatura comprendida entre 0ºC y 200ºC; resulta
especialmente preferente una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y 100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
En la presente etapa se prepara un compuesto
representado por la fórmula (III), comprendiendo ciclizar un
compuesto representado por la fórmula (IIIc) en presencia de una
base.
Entre los ejemplos de base utilizada se incluyen
metal sodio, alcóxido de metal (por ejemplo metóxido sódico o
similar). Como solvente de reacción resulta preferente una mezcla de
alcohol (por ejemplo metanol o etanol) y benceno tolueno o similar.
Entre los ejemplos de temperatura de reacción se incluye una
temperatura comprendida entre 0ºC y 200ºC; resulta especialmente
preferente una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente
y 100ºC.
en la que cada símbolo es tal como
se ha definido anteriormente; n es 1 ó
superior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
En la presente etapa se prepara un compuesto
representado por la fórmula (III-1b), comprendiendo
hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula
(III-1a) con un compuesto representado por la
fórmula MeOCR^{10}=C(COOMe)R^{9}.
Entre los ejemplos de un compuesto representado
por la fórmula MeOCR^{10}=C(COOMe)R^{9} se
incluyen dimetilmetoximetilenmalonato, dietilmetoximetilenmalonato o
similares. Entre los ejemplos de un solvente de reacción se incluyen
diglima, tolueno o similares. Entre los ejemplos de la temperatura
de reacción se incluye una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y 200ºC, preferentemente una temperatura de
entre 100ºC y 150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
En la presente etapa se prepara un compuesto
representado por la fórmula (III-1), comprendiendo
calentar un compuesto representado por la fórmula
(III-1b).
La presente etapa, utilizando como solvente de
reacción diglima o tolueno se llevó a cabo a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y 200ºC, siendo preferente
una temperatura de entre 100ºC y 150ºC. Las etapas 8 y 9 pueden
llevarse a cabo en continuo, sin aislamiento de un compuesto
representado por la fórmula
(III-1b).
(III-1b).
Los compuestos indicados anteriormente en (9)
pueden prepararse según la preparación descrita en la patente WO nº
97/29079. Los compuestos indicados anteriormente en (10) pueden
prepararse según la preparación descrita en la patente WO nº
99/02499. Los compuestos indicados anteriormente en (11) pueden
prepararse según la preparación descrita en la patente WO nº
00/40562. Los compuestos indicados en cualquiera de entre (12) y
(23) pueden prepararse según la preparación descrita en dichas
referencias.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Por ejemplo, puede prepararse un compuesto que
presenta una actividad agonista con el receptor canabionide
utilizado en la presente invención, de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(2-isopropilfenil)imino-5,5-dimetil-1,3-tiazina
(0,26 g) obtenida mediante la preparación descrita en la patente WO
nº 01/19087 y disulfuro de carbono (0,10 g) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió hidruro
sódico al 60% (0,05 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió a la misma cloruro
de alilo (0,10 g). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1
hora. A la mezcla de reacción se añadió agua (80 ml), que se
extrajo con éter dietílico (100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (n-hexano/acetato de etilo), proporcionando
2-(2-isopropilfenil)imino-3-(aliltio)tiocarbonil-5,5-dimetil-1,3-tiazina
(0,26 g, rendimiento: 69%) en forma de un aceite amarillo
pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(2-isopropilfenil)imino-5,5-dimetil-1,3-tiazina
(0,26 g) obtenida mediante la preparación descrita en la patente WO
nº 01/19087, y
5-trifluorometil-2-cloropiridina
(0,24 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió
hidruro sódico al 60% (0,05 g) bajo enfriamiento con hielo. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla
de reacción se añadió agua (80 ml), que se extrajo con éter
dietílico (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía de columna en gel de sílice
(n-hexano/acetato de etilo), proporcionando
2-(2-isopropilfenil)imino-3-(5-trifluorometil-2-piridil)-5,5-dimetil-1,3-tiazina
(0,13 g, rendimiento: 32%) en forma de aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-metilacetoacetato de etilo
(1-004-01) (115,34 g) y bencilamina
(85,73 g) en tolueno (1,6 litros) se deshidrató azeotrópicamente en
un baño de aceite a 145ºC durante 8 horas bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió bencilamina (12,86 g) a la mezcla de reacción y
la mezcla de reacción se deshidrató nuevamente. Tras 6 horas, la
mezcla de reacción se destiló bajo presión atmosférica para eliminar
aproximadamente 600 ml del solvente, y se evaporó bajo presión
reducida, proporcionando
3-bencilamino-2-metilcrotonato
de etilo (1-004-02) (195,66 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,28
(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 4,13 (q, J=7,2 Hz,
2H), 4,43 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 9,65
(br s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-bencilamino-2-metilcrotonato
de etilo (1-004-2) (97,83 g) en éter
dietílico (2 litros). La mezcla de reacción se agitó bajo
enfriamiento con hielo y en una atmósfera de nitrógeno. Tras añadir
piridina (35,6 ml) a la mezcla de reacción, se añadió a la mezcla
de reacción gota a gota una solución de cloruro de metoxiacetilo
(40,2 ml) en éter dietílico a una temperatura interna de entre 5ºC y
6ºC durante 45 minutos. Tras agitar durante 30 minutos, la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, la
mezcla de reacción se vertió en agua helada (1,5 litros), se
extrajo dos veces con éter dietílico y se lavó con agua (1 litro) y
una solución acuosa de bicarbonato sódico. El extracto se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida,
proporcionando
1-bencilmetoxiacetamida-2-metilcrotonato
de etilo (1-004-03) (111,47 g,
91,3%) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21
(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,97
(d, J=14,7 Hz, 1H), 3,98 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,12 (d, J=14,7 Hz, 1H),
4,31 (d, J=14,4 Hz, 1H), 4,95 (d, J=14,4 Hz, 1H),
7,20-7,40 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de tolueno (1,39 litros) y etanol
(2,08 ml) se añadió metal sodio (7,98 g) bajo una atmósfera de
nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a
140ºC. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución
de
1-bencilmetoxiacetamida-2-metilcrotonato
de etilo (1-004-03) (105,93 g) en
tolueno (340 ml) durante 1 hora y 20 minutos, y la mezcla de
reacción se agitó bajo reflujo. Tras 2 horas, la mezcla de reacción
se agitó bajo enfriamiento en hielo y se añadieron gota a gota
durante 10 minutos a la mezcla de reacción 4 moles/l de ácido
hidroclórico/dioxano (86,8 ml), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente. Tras 2 horas, el precipitado resultante se
filtró y se lavó con tolueno proporcionando el precipitado (73,16
g). Al precipitado obtenido (73,16 g), se añadió cloroformo (500 ml)
y agua (500 ml) y la mezcla de reacción se disolvió en un baño de
agua a 65ºC y se agitó para llevar a cabo la separación. Además, la
mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (250 ml), se lavó con
agua (250 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo
presión reducida, proporcionando el residuo (54,95 g). El residuo
obtenido (54,95 g) se lavó con acetato de etilo (50 ml) y éter
dietílico (50 ml), proporcionando
1-bencil-5,6-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-2-piridona
(1-004-04) (53,95 g, 60,0%) en
forma de un cristal del color de la piel. P.f.: 212ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,03
(s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,38 (br s, 2H), 6,41 (br s,
1H), 7,11-7,33 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMF (300 ml) a una mezcla de
1-bencil-5,6-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-2-piridona
(1-004-04) (25,93 g),
5-cloro-1-fenil-1H-tetrazol
(21,67 g) y carbonato de potasio (27,64 g) bajo una atmósfera de
nitrógeno y la suspensión se agitó a temperatura ambiente. Tras 4
horas y media, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (1
litro), se extrajo tres veces con acetato de etilo (500 ml), se lavó
dos veces con agua (500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido (42,4 g) se
disolvió en acetona (300 ml). Tras concentrar a presión reducida, se
añadió éter dietílico (300 ml) al residuo. El cristal resultante se
filtró, proporcionando
1-bencil-5,6-dimetil-3-metoxi-4-O-(1-fenil-1H-tetrazolil)-2-piridona
(1-004-05) (29,87 g, 74,0%, p.f.:
178ºC). Además, el filtrado se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (150 g, CHCl_{3}), proporcionando un
1-004-05 adicional (4,3 g,
10,7%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,07
(s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,41 (br s, 2H),
7,15-7,84 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-bencil-5,6-dimetil-3-metoxi-4-O-(1-fenil-1H-tetrazolil)-2-piridona
(1-004-05) (27,15 g) en DMF (272
ml) se añadió una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (5,43
g) en agua (27 ml). La mezcla de reacción se redujo bajo una
presión de hidrógeno intermedia (5 kg/cm^{2}) a temperatura
ambiente. Durante el curso de la reacción, se añadió paladio al 10%
sobre carbono (2,72 g) a la mezcla de reacción. Tras 48 horas, se
separó el catalizador mediante filtración sobre Celite y se lavó con
metanol, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Tras
añadir agua (160 ml) al residuo obtenido y calentar la mezcla de
reacción a 85ºC en un baño de agua, se separó mediante filtración
la sustancia insoluble. La sustancia insoluble se lavó con agua
caliente, proporcionando una sustancia insoluble (8,77 g). El
filtrado se evaporó bajo presión reducida y se añadió acetona (110
ml) al residuo obtenido (11,55 g). Tras agitar la mezcla a
temperatura ambiente, se filtraron unos polvos incoloros,
proporcionando 1-004-06 (8,23 g,
79,8%, p.f.: 215ºC a 219ºC). Se obtuvo
1-004-06 (0,31 g, 3,0%) a partir del
filtrado de una manera similar al tratamiento descrito
anteriormente.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,07
(s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,41 (br s, 2H),
7,15-7,84 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió n-butanol (13 ml) a
una mezcla de
5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona
(1-004-06) (306 mg) e hidróxido de
potasio (157 mg). Se añadió 1-yodoButano (0,44 ml) a
la suspensión y la mezcla de reacción se calentó bajo agitación en
un baño de aceite a 85ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 24
horas, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el
residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La mezcla de
reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo y una vez con
agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo obtenido (330 mg) se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (columna Lobar B,
tolueno/acetona (3/1)), proporcionando
1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona
(1-004-07) (124 mg, 29,6%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96
(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,36-1,48 (m, 2H),
1,60-1,70 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,78
(s, 3H), 4,08 (t, J=7,8 Hz, 2H), 6,44 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de piridinilo (293 mg) a
1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona
(1-004-07) (124 mg), y la mezcla de
reacción se calentó bajo agitación en un baño de aceite a 200ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno. Tras 30 minutos, la mezcla de reacción
se disolvió en éter dietílico y agua, se extrajo dos veces con éter
dietílico, se lavó una vez con agua, y se secó sobre sulfato de
magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida,
proporcionando
1-butil-5,6-dimetil-3-hidroxi-2-piridona
(1-004-08) (94 mg, 81%, p.f.: 112ºC
a 116ºC).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98
(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,37-1,50 (m, 2H),
1,61-1,72 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,10
(t, J=7,8 Hz, 2H), 6,66 (br s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-5,6-dimetil-1H-piridín-2-ona
(1-004) (66,7%, p.f.: 106ºC a 108ºC) de una manera
similar a la de la preparación de 1-015.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó una solución de metóxido sódico al
28%/metanol (138 ml) con éter dietílico (920 ml) y la mezcla de
reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo, y a la mezcla de
reacción se añadió gota a gota una mezcla de
2-butanona (51,2 g) y formato de etilo (57,2 g) a
una temperatura interna de entre 4ºC y 6ºC durante 45 minutos. A
continuación, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos adicionales y a temperatura ambiente durante la
noche. Los polvos incoloros resultantes se filtraron, proporcionando
sal
2-metil-3-oxoButanal
sódica (1-013-01) (60,66 g,
70%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,62
(s, 3H), 2,13 (s, 3H), 8,99 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió agua (546 ml) a sal
2-metil-3-oxoButanal
sódica (1-013-01) (34,73 g) y a la
mezcla de reacción se añadió 2-cianoacetamida
(23,91 g) y 1,76 moles/l de acetato de piperidinio (119,4 ml) y la
mezcla de reacción se agitó bajo reflujo en un baño de aceite a
127ºC. Tras 21 horas, a la mezcla de reacción se añadió
gradualmente, gota a gota, ácido acético (42,7 ml) a una
temperatura interna de 65ºC durante 15 minutos. Tras continuar la
agitación hasta que la temperatura interna era 24ºC, se filtró el
cristal resultante y se lavó con agua, proporcionando
3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona
(1-013-02) (27,76 g, 65,9%, p.f.:
258ºC a 263ºC).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta 1,98 (s,
3H), 2,23 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 12,45 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona
(1-013-02) (12,0 g) en agua (293 ml)
se añadió ácido hidroclórico concentrado (293 ml) y la mezcla de
reacción se sometió a reflujo bajo agitación en un baño de aceite a
135ºC. Tras 3 días, la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó
bajo presión reducida. Al residuo (24,75 g) se añadió cloroformo
(300 ml) y metanol (15 ml), y la mezcla de reacción se calentó en un
baño de agua a 65ºC, y el material soluble se separó mediante
filtración. Además, el material soluble se trató con cloroformo (200
ml) y metanol (10 ml) de una manera similar a la descrita
anteriormente. Los filtrados agrupados se evaporaron bajo presión
reducida. Al residuo obtenido (13,26 g) se añadió metanol (150 ml) y
carbonato de potasio (10 g). Tras agitar a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se separó el material soluble mediante
filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. Al
residuo obtenido (14,7 g) se añadió cloroformo (200 ml) y
nuevamente se separó el material soluble mediante filtración. El
filtrado se evaporó bajo presión reducida, proporcionando
5,6-dimetil-2-piridona
(1-013-03) (9,41 g, 94,3%, p.f.:
202ºC a 207ºC).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,05
(s, 3H), 2,31 (s, 3H), 6,38 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,0 Hz,
1H), 13,17 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5,6-dimetil-2-piridona
(1-013-03) (3,695 g) en ácido
sulfúrico concentrado (38 ml) bajo enfriamiento con hielo y la
mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo, y después a
la mezcla de reacción se añadió gota a gota ácido nítrico al 70%
(3,53 ml) a una temperatura interna de entre 3ºC y 5ºC durante 50
minutos, y después la mezcla de reacción se agitó. Tras 2 horas, la
mezcla de reacción se vertió gradualmente en hielo y el cristal
resultante se separó mediante filtración. El cristal se lavó con
agua, proporcionando
5,6-dimetil-3-nitro-2-piridona
(1-013-04) (3,102 g, 61,5%, p.f.:
251ºC a 257ºC (dec.)). Además, la capa acuosa se extrajo cinco
veces con cloroformo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El cristal resultante
se filtró, proporcionando
5,6-dimetil-3-nitro-2-piridona
adicional (1-013-04) (271 mg,
5,4%).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO):
2,06 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 8,35 (s, 1H), 12,79 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
5,6-dimetil-3-nitro-2-piridona
(1-013-04) (841 mg) y pentacloruro
de fósforo (1,25 g) bajo agitación en un baño de aceite a 140ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 35 minutos, la mezcla de
reacción se enfrió en hielo, se vertió en
hielo-agua, se extrajo dos veces con cloroformo y se
lavó una vez con agua y solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. Al extracto se añadió carbono decolorante, y el extracto se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida,
proporcionando
2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina
(1-013-05) (842 mg, 90,2%) en forma
de residuo cristalino.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,38
(s, 3H), 2,58 (s, 3H), 8,01 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de metóxido sódico al 28% (1,11
ml) y metanol (5,5 ml) se añadió gota a gota una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina
(1-013-05) (837 mg) en metanol (6,6
ml) durante 5 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó bajo agitación en un
baño de aceite a 50ºC durante 7 horas. A la mezcla de reacción se
añadió éter dietílico y la mezcla de reacción se vertió en agua, se
extrajo dos veces con éter dietílico, se lavó una vez con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión
reducida, proporcionando
5,6-dimetil-2-metoxi-3-nitropiridina
(1-013-06) (675 mg, 82,6%, p.f.:
71ºC a 73ºC) en forma de un cristal naranja.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,28
(s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 8,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5,6-dimetil-2-metoxi-3-nitropiridina
(1-013-06) (2,56 g) en
tetrahidrofurano (41 ml) y a la mezcla de reacción resultante se
añadió una suspensión de paladio al 5% sobre carbono (450 mg) en
metanol (41 ml), y después se llevó a cabo la reacción catalítica.
Tras 3 horas, se separó el catalizador mediante filtración y el
filtrado se evaporó bajo presión reducida, proporcionando
3-amino-5,6-dimetil-2-metoxipiridina
(1-013-07) (2,096 g, 97,9%, p.f.:
56ºC a 58ºC) en forma de un cristal marrón negruzco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,12
(s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,48-3,49 (br s, 2H), 3,95
(s, 3H), 6,70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-amino-5,6-dimetil-2-metoxipiridina
(1-013-07) (1,787 g) en agua (3 ml)
y ácido hidroclórico concentrado (3 ml) y la mezcla de reacción
resultante se enfrió en un baño de hielo-acetona, y
se agitó bajo enfriamiento. A la mezcla de reacción se añadió gota
a gota una solución de nitrito sódico (4,81 g) en agua (27,1 ml) a
una temperatura interna de entre 4ºC y 5ºC durante 45 minutos, y la
mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura. Por
otra parte, se disolvió etilxantrato de potasio (12,64 g) en agua
(17,3 ml) y la mezcla de reacción se calentó bajo agitación en un
baño de aceite a 40ºC. A la mezcla de reacción se añadió gota a
gota una solución de enfriamiento de la sal diazonio anteriormente
preparada durante 35 minutos, y la mezcla de reacción se calentó
bajo agitación durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió,
se extrajo tres veces con cloroformo, se lavó una vez con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución
hipersalina, y se secó sobre sulfato de magnesio. El extracto se
evaporó bajo presión reducida. El residuo aceitoso rojo (12,49 g)
se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (300
mg, tolueno/hexano=2/3), proporcionando
5,6-dimetil-3-[(etoxi(tiocarbonil)tio]-2-metoxipiridina
(1-013-08) (6,281 g, 36%) en forma
de un aceite rojo. El compuesto obtenido contenía 2 isómeros
causados por impedimentos estéricos.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45
(t, J=7,2 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,70
(q, J=7,2 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,33
(t, J=7,2 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,60
(q, J=7,2 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5,6-dimetil-3-[(etoxi(tiocarbonil)tio]-2-metoxipiridina
(1-013-08) (6,275 g) en etanol (200
ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A la
mezcla de reacción se añadió solución de hidróxido sódico 1 mol/l
(67 ml) en una sola vez bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla
de reacción se agitó durante la noche. Tras 15 horas, el
precipitado resultante se filtró, y se lavó con agua, proporcionando
el precipitado (543 mg). Además, se ajustó el pH del filtrado a pH
3 con ácido hidroclórico 5 moles/l y se evaporó bajo presión
reducida. Al residuo se añadió cloruro de metileno (100 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente.
El material insoluble se separó mediante
filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida,
proporcionando el residuo (2,00 g).
El residuo agrupado (2,00 g + 543 mg) se
suspendió en dimetilsulfóxido (20 ml) y la mezcla se calentó bajo
agitación en un baño de aceite a 85ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno. Tras 7 horas, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente, y a la mezcla de reacción se añadió agua (100
ml). La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo
durante 30 minutos, proporcionando disulfuro de
5,6-dimetil-2-metoxipiridín-3-ilo
(1-013-09) (2,23 g, 54,4%) en forma
de unos polvos amarillos.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,16
(s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,53 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de piridinio (7,69 g) a
disulfuro de
5,6-dimetil-2-metoxipiridín-3-ilo
(1-013-09) (2,225 g) y la mezcla de
reacción resultante se calentó bajo agitación en un baño de aceite a
160ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 40 minutos, la mezcla
de reacción se enfrió y se añadió agua (100 ml) a la misma. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y el precipitado
resultante se filtró y se lavó con agua, proporcionando disulfuro
de
5,6-dimetil-2-piridón-3-ilo
(1-013-10) (1,736 g, 85,1%) en forma
de unos polvos marrones negruzcos. La capa acuosa se extrajo dos
veces con cloroformo, se lavó dos veces con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo obtenido (81 mg) se
lavó con etanol, proporcionando el compuesto deseado (41 mg, 2,0%)
en forma de unos polvos amarillos.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,95
(s, 3H), 2,13 (s, 3H), 7,42 (s, 1H), 11,89 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió disulfuro de
5,6-dimetil-2-piridón-3-ilo
(1-013-10) (31 mg) en DMF (1 ml) y a
la mezcla de reacción se añadió 1-yodoButano (78
mg) y carbonato de potasio (42 mg). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se
vertió lo resultante en agua, se extrajo dos veces con acetato de
etilo, se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio
y se evaporó, proporcionando un residuo (39 mg, 92,9%). El compuesto
obtenido contenía un derivado 1-butilo
(1-013-11) en una proporción de 20%,
según los datos de la RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió disulfuro de
1-butil-5,6-dimetil-2-piridón-3-ilo
(1-013-11) (123 mg) en acetona (8
ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, se
añadió a la misma tri-n-butilfosfina
(0,16 ml) y gradualmente se añadió agua (4 ml). La mezcla de
reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas
y seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y agua, se
extrajo dos veces con cloruro de metileno se lavó una vez con agua,
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo obtenido (277 mg) se sometió a cromatografía
preparativa de capa fina (tolueno/acetona=39/1), proporcionando
1-butil-5,6-dimetil-3-mercapto-2-piridona
(1-013-12) (11 mg, 8,9%) en forma de
un cristal.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93
(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H),
1,62-1,72 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,20
(t, J=7,8 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo 1-013 (4,5 mg, 26,5%)
en forma de un cristal a partir de
1-butil-5,6-dimetil-3-mercapto-2-piridona
(11 mg) de una manera similar a la utilizada para la preparación del
Ejemplo 1-015.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-hidroxi-2-metilpiridina
(1-014-01) (27,01 g) en ácido
hidroclórico concentrado (200 ml) y se burbujeó gas cloro a través
de la mezcla de reacción a una temperatura de entre 68ºC y 74ºC.
Tras dejar reposar la mezcla de reacción durante la noche, se
separaron los volátiles mediante burbujeo con gas nitrógeno. La
mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, proporcionando
el residuo cristal. El residuo cristal se disolvió en metanol, y se
trató con carbono activo. Tras la recristalización, se obtuvo el
compuesto
2-cloro-3-hidroxi-6-metilpiridina
(1-014-02) deseado (23,96 g,
67,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo metálico sellado se añadió
2-cloro-3-hidroxi-6-metilpiridina
(1-014-02) (22,91 g) y metóxido
sódico al 28%/solución de metanol (120 ml) y la mezcla de reacción
se hizo reaccionar a 150ºC durante 3 días. A la mezcla de reacción
se añadió hielo y agua (100 ml), se neutralizó con ácido acético y
se evaporó por completo. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo),
proporcionando el compuesto
2-metoxi-3-hidroxi-5-metilpiridina
(1-014-03) deseado (10,44 g, 48,1%).
Además, la fracción que contenía el material de partida se hizo
reaccionar nuevamente en un tubo sellado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,60 (d, J=7,8 Hz,
1H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió sal hidrocloruro de piridina (43,3 g)
a la
2-metoxi-3-hidroxi-6-metilpiridina
(1-014-03) (10,43 g) obtenida
anteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 160ºC durante 1
hora y a 170ºC durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se
añadió agua (50 ml) y se extrajo repetidamente con metanol al
5%/acetato de etilo y acetato de etilo. Los extractos agrupados se
evaporaron completamente, proporcionando un residuo de color gris
claro. Este compuesto,
2,3-dihidroxi-6-metilpiridina
(1-014-04), se utilizó en la
reacción siguiente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2,3-dihidroxi-6-metilpiridina
(1-014-04) cruda (16,04 g) en DMF
seco (70 ml) y se añadió gradualmente a la mezcla de reacción
resultante hidruro sódico sólido al 60% (10,25 g). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo
una atmósfera de nitrógeno. Se añadió a la mezcla de reacción una
solución de 1-yodoButano (29,1 ml) en DMF (30 ml)
gota a gota durante 20 minutos y se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió una
solución acuosa saturada de cloruro amónico, y se extrajo tres
veces con 150 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo
repetidamente con cloroformo y las capas orgánicas agrupadas se
trataron con carbono activo y se evaporaron bajo presión reducida.
El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de
gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo),
proporcionando
1-butil-3-O-butil-6-metil-2-piridona
(1-014) (8,915 g). El rendimiento total de las dos
etapas fue 50,1%.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,43 (m, 4H), 1,67 (m,
2H), 1,82 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,88 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,01 (t,
J=7,8 Hz, 2H), 5,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J=7,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1-butilamina (9,88 ml,
0,1 moles) y tolueno (15 ml) a ciclohexanona (10,36 ml, 0,1 moles) y
la mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 24
horas bajo condiciones de deshidratación mediante la utilización de
un condensador de reflujo Dienstark empaquetado con tamices
moleculares 4A. Tras enfriar la mezcla de reacción a la temperatura
ambiente, se evaporó bajo presión reducida. El residuo se destiló
bajo presión reducida (2 mmHg) a 64ºC, proporcionando
Butilciclohexilidenamina (1-015-01)
(12,8 g, 84%) en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,35 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,58 (quintetoeto,
J=7,5 Hz, 2H), 1,61-1,70 (m, 4H),
1,71-1,77 (m, 2H), 2,30 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,34 (t,
J=6,0 Hz, 2H), 3,30 (t, J=7,5 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió Butilciclohexilidenamina
(1-015-01) (12,8 g, 83,6 mmoles) en
diglima (75 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC. A la
mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de malonato de
dimetilmetoximetileno (14 g, 80,4 mmoles) en diglima (75 ml)
durante 1 hora y la mezcla de reacción resultante se hizo reaccionar
a 120ºC durante 3 horas. Tras enfriar, la diglima se evaporó bajo
presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de
etilo), proporcionando metil éster de ácido
1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-3-carboxílico
(1-015-02) (15 g, 71%) en forma de
un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,43 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H)
1,63-1,78 (m, 4H), 1,87 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H),
2,57 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,02
(t, J=7,8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió metil éster de ácido
1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-3-carboxílico
(1-015-02) (130 mg, 0,5 mmoles) en
THF (12 ml) y a la mezcla de reacción resultante se añadió
CeCl_{3}\cdot7H_{2}O (372,6 mg, 1 mmol) y borohidruro de
litio (21,8 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos y se añadió ácido
hidroclórico diluido 1 mol/l (20 ml). La mezcla de reacción
resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml), se lavó con
solución hipersalina (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo
reaccionar una vez adicional bajo las mismas condiciones indicadas
anteriormente y se llevó a cabo un tratamiento posterior similar. El
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de
gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando
1-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona
(1-015-03) (80 mg, 68%) en forma de
un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,43 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,65 (quintetoeto,
J=7,5 Hz, 2H), 1,71 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,85 (quintetoeto,
J=6,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,00
(t, J=7,8 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió DMSO (0,54 ml, 7,64 mmoles) en
cloruro de metileno (27 ml) y el solvente se enfrió a -78ºC. Al
solvente se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,4 ml, 4,58 ml),
una solución de
1-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona
(1-015-03) (0,9 g, 3,82 mmoles) en
cloruro de metileno (20 ml) y trietilamina (1,33 ml, 9,55 mmoles) y
después la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5 minutos.
La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta la temperatura
ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la
mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido 1 mol/l (50
ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (200
ml), se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico (50 ml) y solución hipersalina (50 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de
gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando
1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboaldehído
(1-015-04) (0,5 g, 56%) en forma de
una sustancia espumosa de color amarillo pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,46 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,68 (quintetoeto,
J=7,5 Hz, 2H), 1,74 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,88 (quintetoeto,
J=6,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,76 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,05
(t, J=7,8 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 10,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboaldehído
(1-015-04) (160 mg, 0,69 mmoles) en
cloruro de metileno (10 ml) y a la mezcla de reacción se añadió
NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O (190 mg, 1,38 mmoles) y ácido
metacloroperbenzoico (237 mg, 1,38 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió a la
misma solución acuosa de tiosulfato sódico al 5% (20 ml). La mezcla
de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato (20 ml) y solución
hipersalina (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (5
ml), se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 2 moles/l (0,35
ml, 0,7 mmoles) a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió
ácido hidroclórico diluido 0,2 moles/l (7 ml) y se extrajo lo
resultante con acetato de etilo (25 ml), se lavó con solución
hipersalina (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato
de etilo), proporcionando
1-butil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona
(1-015-05) (82 mg, 54%) en forma de
un cristal de color marrón pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,42 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H),
1,60-1,74 (m, 4H), 1,83 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H),
2,50 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,02 (t, J=7,8 Hz,
2H) 6,57 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-butil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona
(1-015-05) (10 mg, 0,045 mmoles) en
DMF (1 ml), y a la mezcla de reacción se añadió hidruro sódico
(suspensión en aceite al 60%, 2,7 mg, 0,068 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se
añadió 2-clorobenzoxazol (7,7 \mul, 0,068
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos y se añadió ácido hidroclórico 1 mol/l (3 ml) a
la misma. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50
ml), se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico (8 ml) y solución hipersalina (4 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando
3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona
(I-015) (12 mg, 74%) en forma de unos polvos de
color amarillo pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,40 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,66 (quintetoeto,
J=7,5 Hz, 2H), 1,74 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,87 (quintetoeto,
J=6,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,02
(t, J=7,8 Hz, 2H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,24 (s, 1H),
7,40 (dd, J=6,9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=6,9 Hz, 2,4 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
1-(2-bromofenetil)-3-metoxi-2-piridona
(1-017-01) (al 44%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
2-034-02.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,22
(t, J=7,3 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,21 (t, J=7,6 Hz, 2H), 5,96 (t,
J=7,3 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 7,07-7,22 (m, 3H), 7,55
(d, J=7,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
1-(2-bromofenetil)-3-hidroxi-2-piridona
(1-017-02) (al 100%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
1-004-08.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,23
(t, J=7,3 Hz, 2H), 4,23 (t, J=7,3 Hz, 2H), 6,02 (t, J=7,0 Hz, 1H),
6,57 (dd, J=7,0, 1,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H),
7,08-7,14 (m, 2H), 7,18-7,23 (m,
1H), 7,56 (dd, J=7,0, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-(2-bromofenetil)-3-hidroxi-2-piridona
(1-017-02) (al 70%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
1-015.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(2-bromofenetil)-3-metoxi-2-piridona
(1-017-01) (100 mg) en DMF (4 ml) se
añadió
Pd(dba)\cdotCHCl_{3} (30 mg), Et_{3}NCl (54 mg) y carbonato de potasio (67 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a 120ºC durante 3 horas, se evaporó el solvente. Al residuo se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron sucesivamente con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina (tolueno/acetona=1/1), proporcionando 3-metoxi-6,7-dihidroxipirido[2,1-a]isoquinolín-4-ona (1-018-01) (50,6 mg, 69%) en forma de un aceite.
Pd(dba)\cdotCHCl_{3} (30 mg), Et_{3}NCl (54 mg) y carbonato de potasio (67 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a 120ºC durante 3 horas, se evaporó el solvente. Al residuo se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron sucesivamente con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina (tolueno/acetona=1/1), proporcionando 3-metoxi-6,7-dihidroxipirido[2,1-a]isoquinolín-4-ona (1-018-01) (50,6 mg, 69%) en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,97
(t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,34 (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,64 (d,
J=7,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,23-7,34 (m,
3H), 7,64-7,67 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
3-hidroxi-6,7-dihidroxipirido[2,1-a]isoquinolín-4-ona
(1-018-02) (al 98%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
1-004-08.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,00
(t, J=6,6 Hz, 2H), 4,35 (t, J=6,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J=7,8 Hz, 1H),
6,93 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H),
7,64-7,68 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
3-(benzoxazol-2-iloxi)-6,7-dihidroxipirido[2,1-a]isoquinolín-4-ona
(1-018) (al 47%) de una manera similar a la
utilizada para la preparación de 1-004.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-piridona
(1-004-07) (222 mg) y reactivo de
Lawesson (502 mg) se añadió tolueno (8 ml) y la suspensión se
sometió a reflujo bajo agitación durante 7 horas bajo una atmósfera
de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió metanol (25 ml), se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó bajo
presión reducida. El residuo (0,80 g) se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetona=4/1)
utilizando una columna Lobar B, proporcionando
1-butil-5,6-dimetil-3-metoxi-2-tiopiridona
(2-004-01) (177 mg, 74,1%, p.f.:
111ºC a 112ºC).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,00
(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,43-1,55 (m, 2H),
1,70-1,95 (br s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,46 (s, 3H),
3,89 (s, 3H), 4,90 (br s, 2H), 6,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
N-1-butil-5,6-dimetil-3-hidroxi-2-tiopiridona
(2-004-02) (118 mg, 74,2%, p.f.:
81ºC a 88ºC) a partir de 2-004-01
(170 mg) de una manera similar a la utilizada para la preparación de
1-013-10.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,02
(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,45-1,57 (m, 2H),
1,70-1,90 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,72
(br s, 2H), 6,87 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
1-butil-5,6-dimetil-3-O-(benzoxazol-2-il)-2-tiopiridona
(2-004) (84 mg, 45,9%, p.f.: 185ºC a 187ºC) a partir
de 2-004-02 (118 mg) de una manera
similar a la utilizada para la preparación del Ejemplo
1-004.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato sódico (68,0 g) y agua (810
ml) a
5-hidroxi-2-metilpiridina
(1-014-01) (36,11 g) y la mezcla de
reacción disuelta se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla de
reacción se añadió gota a gota una solución de yodo (117 g) y yoduro
potásico (117 g) en agua (810 ml) durante 35 minutos. El cristal
rosa-amarillo resultante se filtró y se secó bajo
presión reducida, proporcionando
2-yodo-3-hidroxi-6-metilpiridina
(2-014-01) (34,1 g, 43,9%, p.f.:
187ºC a 190ºC).
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}+CD_{3}OD): \delta 2,45 (s, 3H), 6,45 (d, J=6,9 Hz,
1H), 7,02 (dd, J=6,6, 1,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-yodo-3-hidroxi-6-metilpiridina
(835 mg) y yodometano (3 ml) en un cubo sellado de vidrio, y la
mezcla de reacción se hizo reaccionar a 130ºC durante 4 horas y a
180ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó
completamente, proporcionando yoduro de
3-hidroxi-2-yodo-1,6-dimetilpiridinio
(2-014-02) (1,42 g).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de yoduro de
3-hidroxi-2-yodo-1,6-dimetilpiridinio
(2-014-02) (852 mg) y trietilamina
(457 mg) en acetonitrilo (10 ml) se añadió
1,3-difeniltiourea (517 mg), y la mezcla de reacción
se sometió a reflujo durante 2 horas y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(n-hexano/acetato de etilo), proporcionando
1,6-dimetil-3-hidroxi-2-tiopiridona
(2-014-03) (279 mg).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,47
(s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,53 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz,
1H), 8,35 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1,6-dimetil-3-hidroxi-2-tiopiridona
(2-014-03) (157 mg) en DMF (3 ml), a
la mezcla de reacción se añadió hidruro sódico al 60% (52 mg), y se
hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 7 minutos. Se añadió
2-clorobenzoxazol (184 mg) a la mezcla de reacción
mediante lavado con DMF (0,5 ml) y se hizo reaccionar a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo
repetidamente con solución acuosa saturada de cloruro amónico y
acetato de etilo y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice y se
recristalizó a partir de cloroformo, proporcionando
3-(benzoxazol-2-iloxi)-1,6-dimetil-1H-piridín-2-tiona
(2-014) (182 mg, 66,8%, p.f.: 245ºC a 247ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-butil-3-butil-6-metil-2-piridona
(1-014) (8,91 g) en tolueno seco (200 ml), a la
mezcla de reacción se añadió reactivo de Lawesson (19,41 g) y se
hizo reaccionar bajo reflujo durante 3,5 horas bajo una atmósfera
de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió metanol (80 ml), se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se evaporó. La
solución residual se purificó mediante cromatografía de columna de
gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo),
proporcionando
1-butil-3-butil-6-metil-2-tiopiridona
(2-026) (12,97 g). El producto se utilizó en la
reacción siguiente sin purificación adicional.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,5 Hz,
3H), 1,46 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,98 (t, J=6,9 Hz,
2H), 4,75 (brs, 2H), 6,40 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-butil-3-butil-6-metil-2-tiopiridona
(2-026) (12,97 g) en cloruro de metileno seco (200
ml), a la mezcla de reacción se añadió lentamente una solución de
tribromuro de boro 1 mmol/ml en cloruro de metileno (5,6 ml), y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en hielo y agua, se ajustó a un pH
de entre 8 y 9 con amonio acuoso concentrado, se extrajo con
cloroformo, se lavó con solución hipersalina, se purificó mediante
cromatografía de columna de alúmina (150 g) y se eluyó con
cloroformo, proporcionando
1-butil-3-hidroxi-6-metil-2-tiopiridona
(2-018) (5,439 g, 73,4%) en forma de un aceite
naranja.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,02 (t, J=7,8 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m,
2H), 2,51 (s, 3H), 4,66 (br s, 2H), 6,49 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,91 (d,
J=7,8 Hz, 1H), 8,44 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-butil-3-hidroxi-6-metil-2-tiopiridona
(2-018) (113 mg) en DMF seco (1,1 ml) y a la mezcla
de reacción se añadió hidruro sódico al 60% (36 mg), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la
mezcla de reacción se añadió 2-clorobenzoxazol (112
mg) y la mezcla de reacción se hizo reaccionar durante 2 horas y 40
minutos. La mezcla de reacción se vertió en
hielo-agua (20 ml), se extrajo dos veces con
acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución hipersalina, y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa
de capa fina utilizando cloroformo como solvente de revelado,
proporcionando
1-butil-3-(benzoxazol-2-il)-6-metil-2-tiopiridona
(2-014) (117 mg, p.f.: 125ºC a 127,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-metoxi-2(1H)-piridona
(2-034-01) (5,0 g) en DMF (40 ml) se
añadió hidruro sódico (al 60% en peso, 2,2 g) a temperatura
ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 20 minutos, se
añadió 1-yodoButano (15,5 g) a la misma, y se
sometió a agitación durante 40 minutos. Tras refrescar la reacción
con agua, se separó el solvente. Al residuo se le añadió una
solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, se
separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua
y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo
se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(tolueno/acetona=4/1), proporcionando
1-butil-3-metoxi-2-piridona
(2-034-02) (6,7 g, 93%) en forma de
un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93
(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,30-1,42 (m, 2H),
1,68-1,78 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,97 (t, J=7,2 Hz,
2H), 6,09 (t, J=7,2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (dd,
J=7,2, 1,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-butil-3-metoxi-2-piridona
(2-034-02) (6,4 g) en tolueno (150
ml) se añadió reactivo de Lawesson (16,8 g) y la mezcla de reacción
se calentó bajo reflujo. Tras agitar la mezcla de reacción durante
3 horas, a la mezcla de reacción se añadió metanol (100 ml) y se
agitó durante 30 minutos. Tras evaporar el solvente bajo presión
reducida, a la mezcla de reacción se añadió agua y acetato de etilo,
y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo tres veces
con acetato de etilo, y las capas orgánicas agrupadas se lavaron
con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto
crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice, proporcionando
1-butil-3-metoxipiridín-2-tiona
(2-034-03) (5,6 g, 80%) en forma de
un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98
(t, J=7,3 Hz, 3H), 1,36-1,48 (m, 2H),
1,84-1,94 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,62 (t, J=7,6 Hz,
2H), 6,61 (dd, J=7,9, 6,2 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H),
7,38 (dd, J=6,2, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió sal hidrocloruro de piridina (3,6 g) a
1-butil-3-metoxipiridín-2-tiona
(2-034-03) (1,4 g), y la mezcla de
reacción se agitó a 190ºC durante 40 minutos. A la mezcla de
reacción se añadió agua y acetato de etilo, se separó la capa
orgánica, y se extrajo la misma tres veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución
hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
evaporaron bajo presión reducida, proporcionando
1-butil-3-hidroxipiridín-2-tiona
(2-034-04) (1,02 g, 78%) en forma de
un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99
(t, J=7,3 Hz, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 4,53 (t, J=7,6 Hz,
2H), 6,66 (dd, J=7,6, 6,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H),
7,34 (dd, J=6,7, 1,2 Hz, 1H), 8,61 (br s, 1H9.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-butil-3-hidroxipiridín-2-tiona
(2-034-04) (1,0 g) en etanol que
contenía 10% de agua (20 ml) se añadió
N,N,N',N'-tetrametildiaminometano (1,70 g) a
temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a 75ºC
durante 24 horas, se evaporó el solvente bajo presión reducida,
proporcionando
1-butil-3-hidroxi-4(N,N-dimetilaminometil)piridín-2-tiona
(2-034-05) (1,3 g, 95%) en forma de
un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99
(t, J=7,3 Hz, 3H), 1,39-1,47 (m, 2H),
1,86-1,93 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 4,51
(t, J=7,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J=6,7 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-butil-3-hidroxi-4(N,N-dimetilaminometil)piridín-2-tiona
(2-034-05) (1,0 g) en cloruro de
metileno (20 ml) se añadió yodometano (2,1 g) a temperatura
ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 1 hora, el
solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se añadió
etanol (20 ml) y trifenilfosfina (1,6 g) y la mezcla de reacción se
agitó a 75ºC durante 20 horas y se evaporó bajo presión reducida. Al
residuo se añadió metanol (10 ml) y solución acuosa de hidróxido
sódico 1 mol/l (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC
durante 2 horas, y se evaporó bajo presión reducida. El producto
crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (tolueno/acetona=4/1), proporcionando
1-butil-3-hidroxi-4-metilpiridín-2-tiona
(2-034-06) (0,57 g, 70%) en forma de
un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98
(t, J=7,3 Hz, 3H), 1,36-1,48 (m, 2H),
1,84-1,94 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 4,50 (t, J=7,6 Hz,
2H), 6,55 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,67 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-butil-3-hidroxi-4-metilpiridín-2-tiona
(2-034-06) (50 mg) en DMF (1,0 ml)
se añadió hidruro sódico (al 60% en peso, 15 mg) a temperatura
ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 20 minutos, a
la mezcla de reacción se añadió 2-clorobenzoxazol
(85 mg) y ésta se agitó a 75ºC durante 17 horas. Tras refrescar la
reacción con agua, se evaporó el solvente. Al residuo se añadió una
solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, se
separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua
y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía de columna (tolueno/acetona=4/1),
proporcionando
3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-4-metoxipiridín-2-tiona
(2-034) (73 mg, 92%) en forma de un cristal
amarillo. El cristal obtenido se purificó mediante recristalización
a partir de cloruro de metileno y éter
dietílico.
dietílico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-metoxi-2(1H)-piridona
(2-034-01) (5,0 g) en etanol que
contenía 10% de agua (150 ml) se añadió
N,N,N',N'-tetrametildiaminometano (54 ml) a
temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó bajo
reflujo. Tras agitar la mezcla de reacción durante 48 horas, se
separó el solvente bajo presión reducida, y el producto crudo
obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol/agua=6/4/1),
proporcionando 5-(N,N-dimetilaminometil)-3-metoxi-2(1H)-piridona (2-035-01) (4,5 g, 53%) en forma de un
aceite.
proporcionando 5-(N,N-dimetilaminometil)-3-metoxi-2(1H)-piridona (2-035-01) (4,5 g, 53%) en forma de un
aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,21
(s, 6H), 3,17 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,86 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,90
(d, J=1,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
3-metoxi-5-metil-2(1H)-piridona
(2-035-02) (71%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
2-034-06.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,11
(d, J=1,2 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,62 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,80 (dd,
J=2,1, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
1-butil-3-metoxi-5-metil-2-piridona
(2-035-03) (63%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
2-034-02.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94
(t, J=7,3 Hz, 3H), 1,29-1,42 (m, 2H),
1,66-1,76 (m, 2H9, 2,08 (d, J=1,2 Hz, 3H), 3,80 (s,
3H), 3,92 (t, J=7,3 Hz, 2H), 6,45 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,65 (dd,
J=2,1, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
1-butil-3-metoxi-5-metilpiridín-2-tiona
(2-035-04) (100%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
2-034-03.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97
(t, J=7,4 Hz, 3H), 1,35-1,48 (m, 2H),
1,83-1,93 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,59
(t, J=7,7 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
1-butil-3-hidroxi-5-metilpiridín-2-tiona
(2-035-05) (76%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
2-034-04.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,37-1,50 (m,
2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,19 (d, J=0,9 Hz, 3H), 4,49
(t, J=7,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=1,9, 0,9 Hz,
1H), 8,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-butil-3-hidroxi-5-metilpiridín-2-tiona
(2-035-05) (300 mg) en DMF (6,0 ml)
se añadió hidruro sódico (al 60% en peso, 79 mg) a temperatura
ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 20 minutos, se
añadió a la misma 2-clorobenzoxazol (432 mg) y la
mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Tras refrescar la reacción con agua, se eliminó el
solvente. Al residuo se le añadió solución acuosa saturada de
cloruro amónico y acetato de etilo, se separó la capa orgánica, y se
extrajo la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo
presión reducida. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetona=4/1),
proporcionando
3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-butil-4-metilpiridín-2-tiona
(2-035) (372 mg, 73%) en forma de un cristal
amarillo. El cristal obtenido se purificó mediante recristalización
a partir de cloruro de metileno y éter dietílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución acuosa de
etilamina al 70% (15,5 ml) a etilcianoacetato
(3-003-01) (11,31 g) a temperatura
ambiente. Debido a que la temperatura interna se incrementó hasta
44ºC, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de entre
32ºC y 37ºC durante 15 minutos bajo enfriamiento con hielo. Tras
agitar la mezcla de reacción durante 9 horas a la misma
temperatura, se dejó reposar durante la noche. La mezcla de
reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo cristaloide
marrón obtenido (11,93 g) se añadió éter dietílico (20 ml) y
n-hexano (10 ml). El cristal naranja se separó
mediante filtración, proporcionando
N-etil-cianoacetamida
(3-003-02) (9,05 g, 80,7%, p.f.:
54ºC a 59ºC).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20
(t, J=7,2 Hz, 3H), 3,31-3,40 (m, 4H), 6,22 (br s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de sal
2-metil-3-oxoButanal
sódica (3,18 g) y N-etilcianoacetamida
(3-003-02) (2,243 g) en DMF (20 ml)
se añadió ácido acético (1,49 ml) y piperidina (0,40 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla de reacción se sometió a reflujo
bajo agitación en un baño de aceite a 135ºC durante 5 horas. La
mezcla de reacción se disolvió en cloroformo y agua, se extrajo
tres veces con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó bajo presión reducida. El residuo cristal obtenido (4,07 g)
se lavó tres veces con n-hexano (15 ml),
proporcionando
1-etil-3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona
(3-003-03) (3,38 g, 96%) en forma de
un cristal marrón.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,33
(t, J=7,2 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,19 (q, J=7,2 Hz,
2H), 7,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-etil-3-ciano-5,6-dimetil-2-piridona
(3-003-03) (3,37 g) en etanol al 80%
(65 ml), a la mezcla de reacción se añadió hidróxido potásico (7,96
g) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo bajo
agitación en un baño de aceite a 102ºC durante 24 horas. La mezcla
de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se
añadió agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Después de que se
agitó la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y se
separó mediante agitación, y se añadió a la capa acuosa ácido
hidroclórico concentrado (13 ml). El cristal resultante se separó
mediante filtración, y se lavó con agua fría, proporcionando
1-etil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona
(3-003-04) (2,734 g, 73,3%, p.f.:
164ºC a 165ºC) en forma de un cristal
amarillo-ocre.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,38
(t, J=7,2 Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 4,28 (q, J=7,2 Hz,
2H), 8,28 (s, 1H), 14,73 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-etil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona
(3-003-04) (195 mg) en DMF (3 ml) y
a la mezcla de reacción se añadió bencilamina (0,17 ml),
diisopropiletilamina (0,35 ml) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
(PyBOP, 624 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo, se lavó dos veces con ácido hidroclórico y
solución acuosa de bicarbonato sódico, respectivamente, y agua, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida.
El residuo (0,40 g) se sometió a cromatografía de columna de gel de
sílice (30 g) (cloroformo), proporcionando bencilamida de ácido
1-etil-2-oxo-5,6-dimetil-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico
(3-003) (259 mg, 91,1%) en forma de un cristal,
seguido de la recristalización a partir de
metileno/n-hexano proporcionando un cristal
espicular incoloro (207 mg, 72,9%, p.f.: 117ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-hidroxinicotínico
(3-067-01) (50 g) en metanol (500
ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (15 ml) y tolueno (100
ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción
durante 28 horas se unió un tubo de reflujo de Dienstark, se
neutralizó con solución acuosa de carbonato potásico y se evaporó
el solvente. Al residuo se añadió solución acuosa saturada de
cloruro amónico y cloroformo, se separó la capa orgánica, y se
extrajo la capa acuosa con cloroformo. Las capas orgánicas agrupadas
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporaron bajo
presión reducida, proporcionando metil éster de ácido
2-hidroxinicotínico
(3-067-02) (46 g, 84%) en forma de
un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,92
(s, 3H), 6,45 (dd, J=7,3, 6,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=7,3, 6,4 Hz, 1H),
7,78 (dd, J=6,4, 2,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=7,3, 2,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de metil éster de ácido
2-hidroxinicotínico
(3-067-02) (20 g) en cloruro de
metileno (500 ml) se añadió N-yodosuccinimida (NIS,
38 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se
calentó bajo reflujo durante 16 horas y se evaporó. Al residuo se
añadió acetato de etilo (200 ml) y la mezcla de reacción resultante
se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El sólido insoluble se
filtró, proporcionando metil éster de ácido
2-hidroxi-5-yodonicotínico
(3-067-03) (30 g, 81%) en forma de
un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,97
(s, 3H), 8,33 (brs, 1H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó metil éster de ácido
1-butil-5-yodo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico
(3-067-04) (89%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
2-034-02.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96
(t, J=7,4 Hz, 3H), 1,31-1,44 (m, 2H),
1,69-1,79 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (t, J=7,4 Hz,
2H), 7,71 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J=2,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó ácido
1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico
(3-067-05) de una manera similar a
la utilizada para la preparación de
3-003-04.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99
(t, J=7,4 Hz, 3H), 1,35-1,47 (m, 2H),
1,74-1,84 (m, 2H), 4,05 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,83 (d,
J=2,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,7 Hz, 1H), 14,13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó bencilamida de ácido
1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico
(3-067) (82%) de una manera similar a la utilizada
para la preparación de 3-003.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de bencilamida de ácido
1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico
(3-067) (100 mg) en DMF (2,0 ml) se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg), ácido fenilbórico (89 mg)
y una solución acuosa de carbonato potásico (2 moles/l, 0,24 ml) a
temperatura ambiente. Tras agitar a 90ºC durante 18 horas, a la
mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro
amónico y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo
la capa acuosa tres veces con acetato de etilo, y las capas
orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo
presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante
cromatografía preparativa de capa fina (tolueno/acetona=7/1),
proporcionando bencilamida de ácido
1-butil-2-oxo-5-fenil-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico
(3-068) (77 mg, 88%) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de bencilamida de ácido
1-butil-5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico
(3-067) (78 mg) en DMF (2,0 ml) se añadió
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (15 mg), fenilacetileno
(89 mg), CuI (11 mg) y trietilamina (48 mg) a temperatura ambiente.
Tras agitar a 90ºC durante 18 horas, a la mezcla de reacción se
añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de
etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres
veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas agrupadas se
lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato
de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El
producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía
preparativa de capa fina (tolueno/acetona=7/1), proporcionando
bencilamida de ácido
1-butil-2-oxo-5-feniletinil-1,2-dihidropiridín-3-carboxílico
(3-069) (65 mg, 89%) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó metil éster de ácido
2-hidroxi-1-(2-bromofenetil)nicotínico
(3-101-01) (59%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
2-034-02.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,25
(t, J=7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (t, J=7,2 Hz, 2H), 6,09 (t,
J=7,5 Hz, 1H), 7,08-7,23 (m, 4H), 7,56 (dd, J=8,1,
2,1 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=7,5, 2,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó metil éster de ácido
4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico
(3-101-02) (42%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
1-018-01.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,0
(t, J=6,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,35 (t, J=6,7 Hz, 2H), 6,76 (d,
J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=1,3, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J=7,6, 7,3,
1,5 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J=7,9, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=7,9,
1,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J=7,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
A una solución de metil éster de ácido
4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico
(3-101-02) (252 mg) en dioxano (2,0
ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 moles/l (2,0
ml) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora, se lavó con éter dietílico, se ajustó a pH
ácido con ácido hidroclórico concentrado. A la mezcla de reacción se
añadió agua y acetato de etilo y se separó la capa orgánica. La
capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas
orgánicas agrupadas se lavaron con agua y solución hipersalina, se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo
presión reducida, proporcionando ácido
4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico
(3-101-03) (209 mg, 88%) en forma de
un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,10
(t, J=6,7 Hz, 2H), 4,42 (t, J=6,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J=7,6 Hz, 1H),
7,36 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41-7,56 (m, 2H), 7,84 (d,
J=7,3 Hz, 1H), 8,56 (d, J=7,6 Hz, 1H), 14,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico
(3-101-03) (76 mg) en DMF (2,0 ml)
se añadió sal
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
de ácido hidroclórico (EDC, 83 mg),
1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 58 mg) y fenetilamina
(80 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción
durante 18 horas, la reacción se refrescó con ácido hidroclórico
0,5 moles/l. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y
se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo tres veces con
acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con
agua y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El cristal crudo
obtenido se recristalizó, proporcionando fenetilamida de ácido
4-oxo-6,7-dihidropirido[2,1-a]isoquinolín-3-carboxílico
(3-101) (84 mg, 74%) en forma de un cristal
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió metil éster de ácido
1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico
(1-015-02) (263 mg, 1 mmol) en
etanol (6 ml) y a la mezcla de reacción se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico (2 moles/l, 0,6 ml, 1,2 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico
diluido (0,4 moles/l, 6 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo (25 ml). A la capa acuosa se añadió cloruro sódico,
seguido de extracción con acetato de etilo (25 ml) y las capas
orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y
se evaporaron bajo presión reducida. El residuo cristalino obtenido
se recristalizó a partir de hexano proporcionando ácido
1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico
(4-002-01) (220 mg, 88%) en forma de
un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,00
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,46 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H),
1,68-1,73 (m, 2H), 1,77 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H),
1,92 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,80 (t,
J=6,0 Hz, 2H), 4,10 (t, J=7,8 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 14,82 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico
(4-002-01) (100 mg, 0,38 mmoles) en
tolueno (10 ml) y a la mezcla de reacción se añadió cloruro de
tionilo (83 \mul, 1,14 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF,
y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 75ºC durante 30
minutos. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y
el residuo se disolvió en cloruro de metileno (5 ml). A la mezcla de
reacción se añadió fenetilamina (143 \mul, 1,14 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico
diluido (1 mol/l, 10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml),
se lavó con solución hipersalina (10 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo), seguido de la recristalización a partir
de éter dietílico, proporcionando fenetilamida de ácido
1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico
(4-002) (100 mg, 74%) en forma de un cristal
blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,45 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,63 (quintetoeto,
J=7,5 Hz, 2H), 1,74 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,88 (quintetoeto,
J=6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,74 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,93
(t, J=7,8 Hz, 2H), 3,66 (dt, J=9,0 Hz, 6,0 Hz, 2H), 4,03 (t, J=7,8
Hz, 2H), 7,20-7,33 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 10,05 (br
t, J=6,0 H, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 1,3-ciclohexanodiona
(4-501-01) (8,72 g, 77,6 mmoles) en
cloruro de metileno (400 ml) y a la mezcla de reacción se añadió
cloruro de metanosulfonilo (6 ml, 77,6 mmoles) y carbonato potásico
(32 g, 232 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una
mezcla de cloruro de metileno (1,4 litros) y agua (400 ml), se
separaron las fases, y la capa orgánica se lavó con solución
hipersalina (400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y
se evaporó hasta que la cantidad total era de 300 ml, bajo presión
reducida. A una solución del derivado mesilato
(4-501-02) se añadió cloruro de
benciltrietilamonio (25 g, 110 mmoles) y complejo de trifluoruro de
boro-éter dietílico (1,9 ml, 15,4 mmoles) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se vertió en una
mezcla de cloruro de metileno (0,8 litros) y agua (400 ml) y se
separaron las fases. La capa orgánica se lavó con solución
hipersalina (400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a
cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato de
etilo), proporcionando
3-cloro-2-ciclohexén-1-ona
(4-501-03) (7,24 g, 72%) en forma de
un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,09
(quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,40 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,69 (td, J=6,0
Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,23 (t, J=1,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disolvió 2-cianoacetamida
(4,42 g, 52,8 mmoles) en diglima (50 ml) y a la mezcla de reacción
se añadió hidruro sódico (suspensión de aceite al 60%, 2,1 g, 52,8
mmoles) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se
añadió gradualmente una solución de
3-cloro-2-ciclohexén-1-ona
(4-501-03) (6,24 g, 48 mmoles) en
diglima (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. A continuación, a la mezcla de reacción
se añadió 2-cianoacetamida (1,6 g, 19,2 mmoles) e
hidruro sódico (suspensión de aceite al 60%, 0,76 g, 19,2 mmoles) y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido
(1 mol/l, 100 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo (300 ml). A la capa acuosa se añadió cloruro sódico, seguido
de extracción con acetato de etilo (300 ml). Las capas orgánicas
agrupadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
evaporaron bajo presión reducida. El residuo cristal obtenido
purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo), seguido de recristalización a partir de
hexano proporcionando
3-cianoacetamida-2-ciclohexén-1-ona
(4-501-04) (6,5 g, 76%) en forma de
un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta 1,71 (quintetoeto, J=6,0 Hz,
2H), 1,79 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,78 (t, J=6,0 Hz, 2H), 5,90
(s, 1H), 6,90 (s, 1H), 11,16 (br d, J=1,5 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-cianoacetamida-2-ciclohexén-1-ona
(4-501-04) (1,25 g, 7 mmoles) en DMF
(25 ml) y a la mezcla de reacción se añadió
N,N-dimetilformamidadimetilacetal (1,1 ml, 8,4
mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 70 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido
hidroclórico diluido (1 mol/l, 100 ml), la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo (300 ml). A la capa acuosa se añadió
cloruro sódico, seguido de la extracción con acetato de etilo (300
ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo
cristal obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de
gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), seguido de la
recristalización a partir de tolueno proporcionando
3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-010) (0,92 g, 70%) en forma de un cristal
blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} + (una cantidad
reducida de CD_{3}OD)): \delta 2,17 (quintetoeto, J=6,3 Hz, 2H),
2,63 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,09 (t, J=6,3 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-010) (770 mg, 4,1 mmoles) en DMF (15 ml) y a la
mezcla de reacción se añadió 1-yodoButano (0,51 ml,
4,5 mmoles) e hidruro sódico (suspensión de aceite al 60%, 180 mg,
4,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido
hidroclórico diluido (1 mol/l, 60 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (150 ml), se lavó con solución hipersalina (50 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna
de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando
2-butil-3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-011) (610 mg, 61%) en forma de un cristal
blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,38 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,76 (quintetoeto,
J=7,5 Hz, 2H), 2,15 (quintetoeto, J=6,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J=6,3 Hz,
2H), 3,06 (t, J=6,3 Hz, 2H), 4,03 (t, J=7,5 Hz, 2H), 8,39 (s,
1H9.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-butil-3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-011) (100 mg, 0,41 mmoles) en THF (7 ml) y a la
mezcla de reacción se añadió complejo trifluoruro de boro-éter
dietílico (0,21 ml, 1,64 mmoles) y cianoborohidruro sódico (90 mg,
1,44 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (60 ml), se lavó con solución hipersalina (30
ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo
presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de
columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando
2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-012) (70 mg, 74%) en forma de un sólido
blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,37 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H),
1,67-1,86 (m, 6H), 2,54 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,87 (t,
J=6,3 Hz, 2H), 3,93 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-012) (260 mg, 1,13 mmoles) en agua (6 ml)/etanol
(26 ml), a la mezcla de reacción se añadió hidróxido potásico (444
mg, 7,91 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo
durante 24 horas, y después se enfrió en hielo. A la mezcla de
reacción se añadió gota agota ácido hidroclórico diluido (2 moles/l,
8 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (70
ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo
presión reducida. El residuo cristal se recristalizó a partir de
hexano proporcionando ácido
2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboxílico
(4-501-05) (197 mg, 70%) en forma
de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,37 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H),
1,70-1,82 (m, 6H), 2,56 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,87 (t,
J=6,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboxílico
(4-501-05) (5 mg, 0,02 mmoles) en
tolueno (1 ml) y a la mezcla de reacción se añadió cloruro de
tionilo (4,4 \mul, 0,06 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF,
y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 75ºC durante 30
minutos. Tras la concentración de la mezcla de reacción bajo
presión reducida, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1
ml) y después se añadió bencilamina (6,2 \mul, 0,06 mmoles) a la
mezcla de reacción y se agitó lo resultante a temperatura ambiente
durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido
hidroclórico diluido (1 mol/l, 3 ml) y la mezcla de reacción
resultante se extrajo con acetato de etilo (8 ml), se lavó con
solución hipersalina (4 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo), proporcionando bencilamida de ácido
2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboxílico
(4-501) (5 mg, 74%) en forma de un cristal
blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,37 (sextetoo, J=7,5 Hz,
2H), 1,66-1,77 (m, 6H), 2,57 (br t, J=6,3 Hz, 2H),
3,27 (br t, J=6,3 Hz, 2H), 3,92 (t, J=7,5 Hz, 2H), 4,60 (d, J=5,7
Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,23-7,40 (m, 5H), 9,58 (br
t, J=5,7 Hz, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-butil-3-carboxi-5,6-dimetil-2-piridona
(5-004-01) (2,233 g) en dioxano (50
ml) y a la mezcla de reacción se añadió trietilamina (4,2 ml) y
difenilfosforil azida (2,4 ml) y la mezcla de reacción se sometió a
reflujo bajo agitación en un baño de aceite a 110ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Tras 4 horas, la mezcla de reacción se
vertió en hielo-agua, y a la mezcla de reacción se
añadió acetato de etilo y solución acuosa de ácido hidroclórico y
después se agitó para separar las fases. La capa orgánica se lavó
una vez con una solución acuosa de bicarbonato sódico y agua, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida.
El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de
gel de sílice (columna Lobar B, tolueno/acetona=29/1),
proporcionando
3-benciloxicarbonilamino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona
(5-017) (2,477 g, 75,4%, p.f.: 65ºC a 66ºC) en forma
de un cristal amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-benciloxicarbonilamino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona
(5-017) (2,487 g) en metanol (25 ml) y a la mezcla
de reacción se añadió una suspensión de 10% de paladio sobre carbono
(373 mg) en agua (2,5 ml) y la mezcla de reacción se hizo
reaccionar en reducción catalítica bajo presión atmosférica. Tras 4
horas, la mezcla de reacción se separó mediante filtración sobre
Celite, se lavó con metanol y se evaporó bajo presión reducida,
proporcionando
3-amino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona
(5-004-02) (1,438 g, 97,8%, p.f.:
94ºC a 97ºC) en forma de un cristal marrón.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97
(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,37-1,49 (m, 2H),
1,60-1,71 (m, 2H), 4,08 (d, J=7,8 Hz, 2H), 6,42 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-amino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona
(5-004-02) (117 mg) en piridina (1
ml), y la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo y
una atmósfera de nitrógeno y a la mezcla de reacción se añadió gota
a gota una solución de cloruro de 4-fluorobenzoilo
(0,08 ml) en tetrahidrofurano (1 ml) durante 10 minutos, seguido de
agitación bajo dichas condiciones. Tras 3 horas, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se vertió en
hielo-agua, se extrajo una vez con acetato de etilo,
se lavó con solución acuosa de ácido hidroclórico, con agua, con
una solución acuosa de bicarbonato sódico y con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo
cristal obtenido (202 mg) se recristalizó a partir de cloruro de
metileno/n-hexano proporcionando
1-butil-3-(4-fluorobenzoil)amino-5,6-dimetil-2-piridona
(5-004) (103 mg, 54,2%, p.f.: 129ºC a 130ºC) en
forma de espículas incoloras.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-bromofenilisocianato (80 mg) en tetrahidrofurano
(2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo
una atmósfera de nitrógeno y se le añadió gota agota una solución de
3-amino-1-butil-5,6-dimetil-2-piridona
(5-004-02) (78 mg) en
tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos, y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se evaporó bajo presión reducida y el cristal obtenido se
recristalizó a partir de diclorometano/éter dietílico,
proporcionando
2-(benzoxazol-2-iloxi)-1-bencil-3-metoxi-5,6-dimetil-1H-piridín-2-ona
(5-018) (142 mg, 89,9%, p.f.: 197ºC a 198ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-carboxílico
(4-002-01) (100 mg, 0,38 mmoles) en
tolueno (5 ml) y a la mezcla de reacción se añadió cloruro de
tionilo (57 \mul, 0,76 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF,
y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 75ºC durante 30
minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y
el residuo se disolvió en acetona (5 ml) y después se añadió a la
mezcla de reacción una solución acuosa de azida sódica (29 mg, 0,42
mmoles) (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua (5 ml), se extrajo
con acetato de etilo (10 ml), se lavó con solución hipersalina (5
ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo
presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (5 ml) y la
mezcla de reacción se hizo reaccionar a 120ºC durante 30 minutos y
después se añadió alcohol bencílico (46 \mul, 0,44 mmoles) y se
agitó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó
mediante cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno/acetato
de etilo), proporcionando benciléster de ácido
(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)carbámico
(6-007) (90 mg, 63%) en forma de una sustancia
espumosa blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,41 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,63 (quintetoeto,
J=7,5 Hz, 2H), 1,70 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,83 (quintetoeto,
J=6,0 Hz, 2H), 2,53 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,01
(t, J=7,8 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,29-7,41 (m, 5H),
7,76 (s, 1H), 7,86 (br s, 1H).
Se disolvió benciléster de ácido
(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)carbámico
(6-007) (100 mg, 0,28 mmoles) en metanol (7 ml) y a
la mezcla de reacción se añadió ácido acético (16 \mul, 0,28
mmoles) y paladio sobre carbono (al 10%, 30 mg) y la mezcla de
reacción se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno
durante 1,5 horas. Se separó por filtración el paladio sobre carbono
el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo
cristaloide se recristalizó a partir de hexano proporcionando sal
3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona
de ácido acético (6-001-01) (60 mg,
76%) en forma de un cristal blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,43 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,67 (quintetoeto,
J=7,5 Hz, 2H), 1,76 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,88 (quintetoeto,
J=6,0 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,58 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,0
Hz, 2H), 4,04 (t, J=7,8 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H).
Se disolvió sal
3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidroquiolín-2-ona
de ácido acético (6-001-01) (5 mg,
0,018 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) y a la mezcla de
reacción se añadió cloruro de benzoilo (2,3 \mul, 0,02 mmoles) y
trietilamina (5,6 \mul, 0,04 mmoles), seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se
añadió ácido hidroclórico diluido (0,1 moles/l, 3 ml) y la mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con
solución hipersalina (3 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo), proporcionando
N-(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)benzamida
(6-001) (4,9 mg, 83%) en forma de un cristal
espumoso blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,45 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,66 (quintetoeto,
J=7,5 Hz, 2H), 1,74 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 1,87 (quintetoeto,
J=6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,06
(t, J=7,8 Hz, 2H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,94 (d, J=6,9
Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 9,26 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió sal
3-amino-1-butil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolín-2-ona
de ácido acético (6-001-01) (5 mg,
0,018 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) y a la mezcla de
reacción se añadió bencilisocianato (2,5 \mul, 0,02 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (2,4 mg, 0,02 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico diluido (0,1
moles/l, 3 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo (10 ml), se lavó con solución hipersalina (3 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando
1-bencil-3-(1-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)urea
(6-005) (5,0 mg, 79%) en forma de un cristal
blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,92
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,32 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H),
1,57-1,65 (m, 2H), 1,69 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H),
1,82 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,59 (t,
J=6,0 Hz, 2H), 3,90 (t, J=7,8 Hz, 2H), 4,46 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,72
(br s, 1H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,95 (s, 1H), 8,00
(br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-bencil-5,6-dimetil-4-hidroxi-3-metoxi-2-piridona
(1-004-04) (259 mg) en DMF (3 ml), y
a la mezcla de reacción se añadió hidruro sódico al 60% (48 mg) de
una vez; tras 10 minutos se añadió una solución de
2-clorobenzoxazol (261 mg) en DMF (0,5 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas
y durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada,
se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó dos veces con
agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo cristal obtenido se disolvió en acetona, tras
un tratamiento decolorante, se añadió éter dietílico a la mezcla de
reacción, seguido de reposo a temperatura ambiente. El cristal
resultante se separó mediante filtración, proporcionando
1-(2-bromofenil)-3-(1-butil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropropiridín-3-il)urea
(7-004) (144 mg, 38%, p.f.: 154ºC a 155ºC) en forma
de prisma incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,07
(s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,42 (br s, 2H),
7,19-7,54 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-hidroxinicotínico
(3-067-01) (5,0 g) en tolueno (70
ml) y a la mezcla de reacción se añadió hexametildisilazano (HMDS,
19 ml) y clorotrimetilsilano (TMSCl, 0,23 ml) y la mezcla de
reacción se calentó bajo reflujo. Tras agitar durante 2 horas, se
eliminó el solvente y se añadió tolueno (100 ml) al residuo. A la
mezcla de reacción se añadió hidruro de
diisoButil-aluminio (DIBAL, solución de tolueno 2
M, 90 ml) a -78ºC tras agitar durante 4 horas la reacción se
refrescó con metanol. La sustancia insoluble se separó mediante
filtración sobre Celite y el filtrado se evaporó bajo presión
reducida. Al residuo se añadió agua y acetato de etilo y se separó
la capa orgánica y después se extrajo la capa acuosa tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con
agua, solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporaron, proporcionando
3-hidroximetil-2-(1H)-piridona
(7-008-01) (2,6 g, 59%) en forma de
un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,50
(s, 2H), 6,43 (t, J=6,7 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H),
7,64-7,67 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-hidroximetil-2(1H)-piridona
(7-008-01) (0,63 g) en DMF (15 ml) y
a la mezcla de reacción se añadió carbonato potásico (1,4 g) y
1-yodoButano (1,86 g). Tras agitar a 70ºC durante 2
horas, se eliminó el solvente. Al residuo se añadió una solución
acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo y se separó
la capa orgánica y después se extrajo la capa acuosa tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua
y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro
y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo obtenido
se purificó mediante cromatografía de columna (tolueno/etil
acetona=2/1), proporcionando
1-butil-3-hidroximetil-2-piridona
(7-008-02) (0,56 g, 61%) en forma de
un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96
(t, J=7,3 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H),
1,69-1,79 (m, 2H), 3,95 (t, J=7,6 Hz, 2H), 4,57 (s,
2H), 6,20 (t, J=6,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=6,7, 1,2 Hz, 1H),
7,28-7,31 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
3-(benzoxazol-2-iloximetil)-1-butil-2-piridona
(7-008-03) (50%) de una manera
similar a la utilizada para la preparación de
2-034-03.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(benzoxazol-2-iloximetil)-1-butil-2-piridona
(7-008-03) (169 mg) en cloruro de
metileno (4,0 ml) se añadió cloruro de tionilo (122 mg) a
temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, se eliminó el
solvente, proporcionando
1-butil-3-clorometil-2-piridona
(7-008-04) en forma de un
aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96
(t, J=7,3 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H),
1,69-1,79 (m, 2H), 3,96 (t, J=7,3 Hz, 2H), 6,19 (t,
J=6,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=6,7, 2,1 Hz, 1H),
7,49-7,53 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
3-(benzoxazol-2-ilsulfanilmetil)-1-butil-2-piridona
(7-008) (97%) de una manera similar a la utilizada
para la preparación de 2-035.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
3-(benzoxazol-2-iloximetil)-1-butil-2-piridona
(7-009) (50%) de una manera similar a la utilizada
para la preparación de 2-035.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.850000\baselineskip
Se disolvió
2-butil-3,8-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-011) (10 mg, 0,04 mmoles) en THF (1 ml) y a la
mezcla de reacción se añadió borohidruro sódico (2,1 mg, 0,056
mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido
hidroclórico diluido (1 mol/l, 3 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (10 ml), se lavó con solución hipersalina (5 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo cristaloide obtenido se recristalizó a partir
de cloruro de metileno proporcionando
2-butil-8-hidroxi-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-013) (7,4 mg, 75%) en forma de un cristal
blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,38 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,76 (quintetoeto,
J=7,5 Hz, 2H), 2,15 (quintetoeto, J=6,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J=6,0 Hz,
2H), 3,06 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,45-3,58 (m, 1H), 4,03
(t, J=7,5 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-butil-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-013) (80 mg, 0,35 mmoles) en tolueno (8 ml) y a
la mezcla de reacción se añadió reactivo de Lawesson (169 mg, 0,42
mmoles), se calentó bajo reflujo durante 12 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió
metanol a la misma y se agitó lo resultante a temperatura ambiente
durante 1 hora, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice, proporcionando
2-butil-3-tioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-014) (63 mg, 73%) en forma de unos polvos marrón
pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,41 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H),
1,75-1,90 (m, 6H), 2,60 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,87 (t,
J=6,3 Hz, 2H), 4,81 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-butil-3-tioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-014) (220 mg, 0,89 mmoles) en tolueno (20 ml) y
a la mezcla de reacción se añadió solución en tolueno de hidruro de
diisoButil-aluminio 1 M (1,7 ml, 1,7 mmoles) bajo
enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico
diluido 1 mol/l (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml),
se lavó con solución hipersalina (10 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando
2-butil-3-tioxo-
2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboaldehído (7-015) (44 mg, 20%) en forma de un cristal marrón pálido.
2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carboaldehído (7-015) (44 mg, 20%) en forma de un cristal marrón pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,44 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H), 1,74 (quintetoeto,
J=3,3 Hz, 4H), 1,87 (quintetoeto, J=7,5 Hz, 2H), 2,62 (br t, J=6,3
Hz, 2H), 2,95 (brt, J=6,3 Hz, 2H), 4,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,53 (s,
1H), 10,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolín-3-tiona
(7-016) (14 mg, 0,056 mmoles) en THF (1 ml) y a la
mezcla de reacción se añadió 2-mercaptobenzoxazol
(16,3 mg, 0,11 mmoles), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina
(28,1 mg, 0,11 mmoles), imidazol (7,6 mg, 0,11 mmoles) y solución en
tolueno de trimetilfosfina 1 M (0,11 ml, 0,11 mmoles) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y a la mezcla
de reacción se añadió tolueno (2 ml). Tras separar mediante
filtración la sustancia insoluble resultante, el filtrado se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo), proporcionando
4-(benzoxazol-2-iltiometil)-2-butil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolín-3-tiona
(7-017) (6,5 mg, 30%) en forma de unos polvos marrón
pálido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99
(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,43 (sextetoo, J=7,2 Hz, 2H),
1,71-1,95 (m, 6H), 2,66 (br t, J=6,3 Hz, 2H), 2,83
(t, J=6,3 Hz, 2H), 4,58 (br t, J=7,2 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,61 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-butil-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolín-3-tiona
(7-016) (14 mg, 0,056 mmoles) en THF (1 ml) y a la
mezcla de reacción se añadió 2-mercaptobenzoxazol
(16,3 mg, 0,11 mmoles), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina
(28,1 mg, 0,11 mmoles), imidazol (7,6 mg, 0,11 mmoles) y solución en
tolueno de trimetilfosfina 1 M (0,11 ml, 0,11 mmoles) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y a la
mezcla de reacción se añadió tolueno (2 ml). Tras separar por
filtración la sustancia insoluble resultante, el filtrado se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo), proporcionando
4-(benzoxazol-2-iltiometil)-2-butil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolín-3-tiona
(7-017) (6,5 mg, 30%) en forma de unos polvos marrón
pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,43 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H),
1,70-1,95 (m, 6H), 2,62 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,01 (t,
J=6,3 Hz, 2H), 4,58 (t, J=7,5 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H),
7,15-7,30 (m, 2H), 7,42 (dd, J=7,2 Hz, J=1,8 Hz,
1H), 7,48 (br s, 1H), 7,60 (dd, J=7,2 Hz, J=1,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-butil-3-oxol-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-012) (100 mg, 0,43 mmoles) en tolueno (10 ml) y
a la mezcla de reacción se añadió solución en tolueno de hidruro de
diisoButil-aluminio 1 M (0,8 ml, 0,8 mmoles) bajo
enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 10
minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido hidroclórico
diluido 1 mol/l (5 ml), y se extrajo con acetato de etilo (10 ml),
se lavó con solución hipersalina (5 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (tolueno/acetato de etilo), proporcionando
2-butil-3-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroisoquinolín-4-carbonitrilo
(7-018) (70 mg, 70%) en forma de unos polvos
blancos.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,93
(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,32 (sextetoo, J=7,5 Hz, 2H),
1,42-1,59 (m, 5H), 1,88 (s, 1H),
1,97-2,08 (m, 2H), 2,20-2,32 (m,
1H), 2,54-2,66 (m, 1H), 3,06-3,19
(m, 2H), 3,33-3,43 (m, 3H).
Los compuestos mostrados en las tablas
siguientes se prepararon de acuerdo con el Ejemplo anterior. Los
números en la columna de más a la izquierda representan los números
de compuesto.
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Ejemplo
experimental
Los compuestos anteriormente indicados para la
utilización en la presente invención se examinaron tal como se
muestra posteriormente. Ejemplo experimental 1: experimento sobre la
inhibición de la unión del receptor canabinoide humano.
Las fracciones membranales crudas con receptor
canabinoide humano seguidamente se prepararon a partir de las
células CHO que expresaban CB1R o CB2R. Se llevó a cabo un ensayo de
unión de receptor mediante la incubación de las membranas con cada
compuesto de ensayo y 38.000 dpm de [^{3}H]CP55940 (a una
concentración final de 0,5 nM; NEN Life Science Products) en el
tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, EDTA 1 mM,
MgCl_{2} 3 mM, pH 7,4) que contenía albúmina de suero bovino (BSA)
al 0,5% durante 2 horas a 25ºC. La mezcla de incubación se filtró a
través de un filtro de fibra de vidrio GF/C tratada con
polietilenimina (PEI) al 1% y se lavó con Tris-HCl
50 mM (pH 7,4) que contenía BSA al 0,1%. A continuación, se midió la
radioactividad con un contador de centelleo líquido. Se determinó el
nivel de unión no específica en presencia de
WIN55212-2 10 \muM (un agonista de CB mencionado
en la patente US nº 508122, Sigma), y el nivel de unión específica
se calculó restando el nivel de unión no específica del nivel de
unión total. El valor de IC_{50} para cada compuesto de ensayo se
determinó como la concentración a la que 50% de la unión específica
resultaba inhibida. El valor K_{i} del compuesto de ensayo se
calculó a partir del valor IC_{50} obtenido y el valor de K_{d}
de [^{3}H]CP55940.
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Ejemplo experimental
2
Se incubaron células CHO que expresaban CB1R o
CB2R humana con compuestos de ensayo durante 15 minutos. Tras la
incubación, se añadió forscolina 4 \muM (Sigma) y las células se
incubaron durante 20 minutos. La reacción se detuvo mediante la
adición de HCl 1 N y se midió la cantidad de AMPc en el sobrenadante
de las células utilizando un kit de AMP cíclico (CIS Diagnostic). Se
definió como 100% la cantidad de AMPc incrementada por la forscolina
en comparación con la cantidad de AMPc en ausencia de la misma, y se
determinó el valor IC_{50} de cada compuesto de ensayo como la
concentración a la que resultaba inhibida 50% de la síntesis de AMPc
estimulada por la forscolina. Tal como se muestra en la tabla, se
encontró que los compuestos de ensayo presentaban actividad agonista
de CB1R o de CB2R.
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El compuesto para la utilización en la presente
invención se examinó mediante los Ejemplos experimentales 3, 4 y 5
siguientes.
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Ejemplo experimental
3
Se utilizaron fracciones de membrana de cerebro
y bazo de ratón que expresaban los receptores CB1 y CB2,
respectivamente, a nivel elevado, como preparaciones de receptor
canabinoide de ratón (ratones C57BL/6J). Se llevó a cabo el
experimento sobre la actividad de inhibición de la unión según el
método mostrado en el Ejemplo experimental 1.
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Ejemplo experimental
4
Se llevó a cabo el experimento siguiendo el
método de Inagaki et al. (Eur. J. Pharmacol.
367:361-371, 1999) con algunas modificaciones.
Brevemente, se recortó el pelaje del lomo de ratones hembra de la
cepa ICR, y se inyectó intradérmicamente el compuesto 48/80 (3
\mug/50 \mul/sitio) para inducir la respuesta. Se contó durante
30 minutos el número de comportamientos de rascado con las patas
traseras en el sitio de la inyección, observados inmediatamente
después de la inyección. Debido a que los ratones generalmente
realizaban varios actos de rascado en cada ocasión, se contó una
serie de estos comportamientos como una sola incidencia de rascado.
Los compuestos de ensayo, disueltos en aceite de sésamo o
suspendidos en metilcelulosa al 0,5%, se administraron oralmente una
vez, y después se indujo prurito mediante la inyección de compuesto
48/80 en un tiempo predeterminado en el que se alcanzaba la
concentración plasmática máxima del compuesto. La evaluación del
efecto de inhibición del prurito se llevó a cabo comparando el
número de comportamientos de rascado en el grupo en el que se había
administrado el compuesto con dicho número en el grupo en el que se
había administrado vehículo. El análisis estadístico se llevó a cabo
utilizando el ensayo de Dunnett y se consideró que un valor de P
inferior a 0,05 era estadísticamente significativo. Tal como se
muestra en la tabla, el
\Delta^{9}-tetrahidrocanabinol, una sustancia
activa en la marihuana, y los compuestos de ensayo que actúan como
agonistas de receptores canabinoides que presentan tres esqueletos
fundamentales diferentes, inhibieron el prurito inducido por el
compuesto 48/80.
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Ejemplo experimental
5
Respecto al efecto de los compuestos de ensayo
de inhibición del prurito inducido por el compuesto 48/80 que se
observó en el Ejemplo experimental anterior, se evaluó la
especificidad de receptor de dicho efecto utilizando un antagonista
bien conocido del receptor canabinoide de tipo 1 llamado SR141716A y
el antagonista del receptor canabinoide de tipo 2 llamado SR144528.
Se evaluó el efecto del compuesto de ensayo sobre el prurito
inducido por el compuesto 48/80 siguiendo el método descrito en el
Ejemplo experimental 1 tras la administración oral de SR141716A o de
SR144528 una hora antes de la administración del compuesto de
ensayo. El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando el ensayo
t de Welch y se consideró que un valor de P inferior a 0,05 era
estadísticamente significativo. Tal como se muestra en la fig. 1, el
efecto de inhibición de I-270 sobre el prurito
inducido por el compuesto 48/80 resultó antagonizado por el
antagonista del receptor canabinoide de tipo 1 llamado SR141716A. A
partir de estos resultados se confirma que los compuestos de ensayo
muestran su efecto antiprurítico a través del receptor canabinoide
de tipo 1.
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Ejemplo de
formulación
Debe indicarse que los Ejemplos de formulación 1
a 8 siguientes son meramente ilustrativos, y no pretenden limitar el
alcance de la invención. La expresión "ingrediente activo" se
refiere a los compuestos tal como se describen en la presente
invención, a un tautómero o a una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
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Ejemplo de formulación
1
Se prepararon cápsulas de gelatina dura
utilizando los ingredientes siguientes:
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Ejemplo de formulación
2
Se preparó una tableta utilizando los
ingredientes siguientes:
Los componentes se mezclaron uniformemente y se
comprimieron para formar tabletas, pesando cada una 665 mg.
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Ejemplo de formulación
3
Se preparó una solución de aerosol, que contenía
los componentes siguientes:
Se mezcló el compuesto activo con etanol y la
mezcla se añadió a una porción del propelente 22, se enfrió a -30ºC
y se transfirió a un dispositivo de llenado. A continuación, se
alimentó la cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y
se diluyó con el resto del propelente. Seguidamente se incorporaron
las unidades de válvula al recipiente.
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Ejemplo de formulación
4
Se prepararon tabletas, conteniendo cada una 60
mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:
El ingrediente activo, almidón, y la celulosa se
pasaron a través de un tamiz U.S. malla nº 45, y se mezclaron
uniformemente. La solución acuosa que contenía polivinilpirrolidona
se mezcló con los polvos resultantes y seguidamente la mezcla se
pasó a través de un tamiz U.S. de malla nº 14. Los gránulos
producidos de esta manera se secaron a 50ºC y se pasaron a través de
un tamiz U.S. de malla nº 18. El carboximetil almidón sódico, el
estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un
tamiz U.S. de malla nº 60, seguidamente se añadieron a los gránulos,
que, tras la mezcla, se comprimieron en una tableteadora,
proporcionando tabletas que pesaban, cada una, 150 mg.
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Ejemplo de formulación
5
Se prepararon cápsulas, conteniendo cada una 80
mg del ingrediente activo, de la manera siguiente:
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato de magnesio se mezclaron uniformemente, se pasaron a
través de un tamiz U.S. de malla nº 45, y se rellenaron cápsulas de
gelatina dura con los mismos en cantidades de 200 mg.
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Ejemplo de formulación
6
Se prepararon supositorios, conteniendo cada uno
225 mg del ingrediente activo, de la manera siguiente:
El ingrediente activo se pasó a través de un
tamiz U.S. de malla nº 60 y se suspendió en los glicéridos de ácido
graso saturado previamente fundidos utilizando la cantidad de calor
mínima necesaria. A continuación, la mezcla se vertió en un molde
para supositorio de capacidad nominal 2 g y se dejó que se
enfriase.
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Ejemplo de formulación
7
Se prepararon suspensiones, conteniendo cada una
50 mg de ingrediente activo por cada dosis de 5 ml, de la manera
siguiente:
El ingrediente activo se pasó a través de un
tamiz U.S. de malla nº 45 y se mezcló con la carboximetil celulosa
sódica y el jarabe, formando una pasta homogénea. La solución de
ácido benzoico, el saborizante y el colorante se diluyeron con una
porción del agua y se añadieron a dicha pasta, bajo agitación. A
continuación, se añadió suficiente agua para producir el volumen
requerido.
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Ejemplo de formulación
8
Puede prepararse una formulación intravenosa de
la manera siguiente:
La solución de los ingredientes anteriormente
indicados se administra por vía intravenosa en un sujeto a una tasa
de 1 ml por minuto.
Los compuestos tal como se describen en la
presente invención presentan un agonismo de los receptores
canabinoides que puede utilizarse para inhibir el prurito.
Claims (9)
1. Utilización de un compuesto que presenta una
actividad agonista del receptor canabinoide, o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad
agonista del receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de
entre compuestos representados por la fórmula (I):
en la que R^{1} es alquileno
opcionalmente
sustituido;
R^{2} es alquilo; un grupo que presenta la
fórmula -C(=R^{3})-R^{4}, en la que R^{3} es O
o S, R^{4} es alquilo, alcoxi, alquiltio, alqueniltio, amino
opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido,
aralquiltio opcionalmente sustituido, aralquilamino opcionalmente
sustituido, alcoxialquilo, alquiltioalquilo o aminoalquilo
opcionalmente sustituido; o un grupo que presenta la fórmula
-SO_{2}R^{5}, en la que R^{5} es alquilo, amino opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido;
m es un número entero comprendido entre 0 y 2,
y
A es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido.
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2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que R^{1} es alquileno C_{2}-C_{9} lineal o
ramificado opcionalmente sustituido con alquileno; R^{2} es un
grupo de fórmula -C(=R^{3})-R^{4}, en la que
R^{3} es O o S, R^{4} es alcoxi, alquiltio o alqueniltio; m es
0; y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi,
haloalcoxi y alquiltio.
3. Utilización de un compuesto que presenta una
actividad agonista del receptor canabionide, o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad
agonista del receptor canabionide es un compuesto seleccionado de
entre los compuestos representados por la fórmula (II):
en la que R^{2} es un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo que presenta la
fórmula -C(=Z)W-R^{8}, en la que Z es O o
S; W es O o S; R^{8} es alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente
sustituido;
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido,
alcoxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
R^{6} y R^{7} conjuntamente forman un
alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o más
heteroátomos;
m es un número entero comprendido entre 0 y 2,
y
A es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido.
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4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que m es 0, y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de
alquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquiltio.
5. Utilización según la reivindicación 3 ó 4, en
la que R^{2} es un grupo que presenta la fórmula
-C(=Z)W=R^{8}, en la que Z es O o S; W es O o S; R^{8} es
alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente
sustituido; y R^{6} y R^{7} son, cada uno independientemente,
alquilo opcionalmente sustituido; o R^{6} y R^{7} conjuntamente
forman alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o
más heteroátomos.
6. Utilización de un compuesto que presenta una
actividad agonista del receptor canabinoide, o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
antiprurítico, en el que el compuesto que presenta una actividad
agonista del receptor canabionide es un compuesto seleccionado de
entre los compuestos representados por la fórmula (III):
en la que R^{9} es hidrógeno
halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo
opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente
sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro
o
un grupo que presenta la fórmula
-Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a},
en la que Y^{1} y Y^{3} son, cada uno independientemente, un
enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; Y^{2} es un
enlace sencillo, -O-, -O-C(=O)-,
-O-C(=O)-O-,
-O-C(=O)-NR^{b}-,
-O-SO_{2}-, -NR^{b}-,
-NR^{b}-C(=O)-,
-NR^{b}-SO_{2}-,
-NR^{b}-C(=NH)-,
-NR^{b}-C(=O)-O-,
-NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-,
-NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-SO_{2}-,
-NR^{b}-C(=S)-,
-NR^{b}-C(=S)-NR^{b}-,
-NR^{b}-SO_{2}-N-R^{b}-,
-NR^{b}-C(=NH)-NR^{b}-, -S-,
-SO_{2}-O-, -SO_{2}-NR^{b}-,
-SO_{2}-NR^{b}-C(=O)-NR^{b}-,
-C(=O)-O-, -C(=O)-NR^{b}-,
-C(=O)-NR^{b}-C(=O)-,
-C(=O)-NR^{b}-C(=S)-,
-C(=S)-NR^{b}-,
-C(=S)-NR^{b}-C(=O)-,
-C(=NH)-NR^{b}-, -C(=O)-,
-C(=O)-NR^{b}-C(=NR^{b})- o
-C(=O)-NR^{b}-NR^{b}-; R^{a}
es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo
carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido o acilo; R^{b} son, cada uno
independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido, acilo, hidroxi o alcoxi;
R^{10} es hidrógeno alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, halógeno ciano formilo, acilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato,
amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o
un grupo que presenta la fórmula -Y^{4}-R^{c},
en la que Y^{4} es un enlace sencillo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NH-, -C(=O)-, -CH_{2}-, -C(=O)-NH- o
-NH-C(=O)-; R^{c} es un grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido;
R^{11} y R^{12} son, cada uno
independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo,
carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o un grupo que
presenta la fórmula -Y^{5}-R^{d}, en la que
Y^{5} es un enlace sencillo, alquileno opcionalmente sustituido,
alquenileno alquinileno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-,
-CH_{2}-, -C(=O)-NH-E- o
-NH-C(=O)-; E es un enlace sencillo o alquileno
opcionalmente sustituido; R^{d} es un grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido;
R^{13} es hidrógeno alquilo opcionalmente
sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un enlace
insaturado o un grupo que presenta la fórmula
-Y^{6}-R^{e}, en la que Y^{6} es un enlace
sencillo, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno
alquinileno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(=O)-,
-C(=O)-NH-E- o
-NH-C(=O)-; E es un enlace sencillo o alquileno
opcionalmente sustituido; R^{e} es un grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido, o
cualquiera de las combinaciones de R^{10} y
R^{11}, R^{11} y R^{12}, y R^{12} y R^{13} conjuntamente
con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente
sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces
insaturados; y X es S u O.
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7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que R^{9} es un grupo que presenta la fórmula
-Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a},
en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} y R^{b} son tal como se define
en la reivindicación 6; R^{a} es un grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido, o acilo; R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo
opcionalmente sustituido; R^{11} es alquilo opcionalmente
sustituido, un átomo de halógeno o un grupo que presenta la fórmula
-Y^{5}-R^{d}, en la que Y^{5} es un enlace
sencillo o alquinileno; R^{d} es tal como se define en la
reivindicación 6; R^{12} es un átomo de hidrógeno o alquilo
opcionalmente sustituido; R^{13} es alquilo C_{3} o superior
opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos
y/o enlaces insaturados o un grupo que presenta la fórmula
-Y^{6}-R^{e}, en la que Y^{6} y R^{e} son
tal como se define en la reivindicación 6, o R^{11} y R^{12}
conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico
opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos
y/o enlaces insaturados.
8. Utilización según la reivindicación 6, en la
que R^{9} es un grupo que presenta la fórmula
-Y^{1}-Y^{2}-Y^{3}-R^{a},
en la que Y^{1} es un enlace sencillo; Y^{2} es
-C(=O)-NH; Y^{3} es un enlace sencillo o alquilo
opcionalmente sustituido; R^{a} es un grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido o acilo; R^{10} es un átomo de hidrógeno;
R^{11} y R^{12} conjuntamente con los átomos contiguos forman un
grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más
heteroátomos y/o enlaces insaturados; R^{13} es alquilo
opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos
y/o enlaces insaturados; y X es S u O.
9. Compuesto que presenta una actividad agonista
del receptor canabinoide, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la utilización como antiprurítico, en el
que el compuesto es un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
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