KR101398772B1 - Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IA>
Figure 112012035366336-pct00183

상기 식에서, R1a, R1b, X, R2a, R2b, W, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 암 및 염증과 같은 과다증식성 질환의 치료에 유용할 수 있는 MEK 억제제로서 기능하는 것으로 나타났다.

Description

ＭＥＫ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체 {HETEROCYCLIC SULFONAMIDE DERIVATIVES USEFUL AS MEK INHIBITORS}
본 발명은 헤테로시클릭 술폰아미드 화합물 및 그의 제약 조성물, 특히 MEK의 키나제 활성의 특이적 억제제인 헤테로시클릭 술폰아미드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 및 염증과 같은 과다증식성 질환의 관리에서의 상기 화합물의 용도 및 그의 조성물에 관한 것이다.
암 및 염증과 같은 과다증식성 질환은 과학계로부터 많은 관심을 받고 있으며, 과다증식성 질환의 치료에 대한 치료 이점을 제공하는 화합물을 발견하기 위한 열망이 존재한다. 이와 관련하여, 상기 질환을 확산시키는 역할을 하는 특이적 메커니즘을 확인하고 표적화하기 위한 노력이 행해져 왔다.
세포 증식 및 분화에 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제 캐스케이드의 과다활성화는 중요한 하나의 표적이다. 이러한 경로는 성장 인자가 그의 수용체 티로신 키나제에 결합할 때 활성화될 수 있다. 이러한 상호작용은 RAS의 RAF와의 회합을 촉진하고, MEK (MAP 키나제)에서 ERK로 통하는 인산화 캐스케이드를 개시한다. 이러한 경로의 억제는 과다증식성 질환의 치료에 유익한 것으로 공지되어 있다. MEK 인산화에 대해 공지된 유일한 기질이 MAP 키나제인 ERK1 및 ERK2이기 때문에, MEK는 매력적인 치료 표적이다. MEK/ERK의 구성적 활성화가 췌장, 결장, 폐, 신장 및 난소 원발성 종양 샘플에서 발견된 바 있다.
MEK의 인산화는 ERK에 대한 그의 친화도 및 그의 촉매 활성을 증가시키는 것으로 보이며, 뿐만 아니라 ATP에 대해 친화성이다. 본 발명은 ATP 결합의 조절에 의해 MEK 활성을 억제하고, 경쟁적, 및/또는 알로스테릭 및/또는 비경쟁적 메카니즘에 의해 MEK의 ERK와의 회합을 억제하는 화합물을 기재한다.
따라서 MEK의 활성화는 많은 질환 모델에서 증명되었고, 이와 같이 MEK의 억제가 다양한 질환, 예컨대 통증 (예를 들어, 문헌 [J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005; 및 Mol. Pain. 2:2, 2006]에 기재된 통증 모델에서의 효능의 증거 참조); 졸중 (예를 들어, 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003; 및 Brain Res. 996:55, 2004]에 기재된 MEK의 억제에 의한 허혈성 뇌 손상에 대한 졸중 모델의 유의한 신경보호에서의 효능의 증거 참조); 당뇨병 (예를 들어, 문헌 [Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004]에 기재된 당뇨병성 합병증에서의 증거 참조); 염증 (예를 들어, 문헌 [Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000]에 기재된 염증 모델에서의 효능의 증거 참조); 및 관절염 (예를 들어, 문헌 [J. Clin. Invest. 116:163. 2006]에 기재된 실험적 골관절염 및 관절염에서의 효능의 증거 참조)에서 잠재적 치료 이점을 가질 수 있었다는 것을 제안하였다.
MEK의 억제가 여러 연구에서 잠재적 치료 이점을 갖는다는 것으로 나타났지만, 상업적 적용을 갖는 화합물을 발견하기 위한 필요성이 여전히 존재한다.
개요
본 발명은 화학식 IA의 술폰아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IA>
Figure 112012035366336-pct00001
(IA)
상기 식에서,
X는 -N(R6)-이고, 여기서 R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, 할로겐, (C1-C6)알킬-C(O)-, -C(O)OH, -C(O)-O(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, (C1-C6)알킬NH-C(O)-, 디((C1-C6)알킬)N-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-, (C1-C6)알킬-C(O)-N((C1-C6)알킬)-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, (C1-C6)알킬-SO2-N((C1-C6)알킬)-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-S(O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, NH2-SO2-, (C1-C6)알킬NH-SO2- 및 디((C1-C6)알킬)N-SO2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 잔기는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬-NH-, 디((C1-C6)알킬)N- 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2a는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
R2b는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, NR10R12, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된 화학적 잔기이고, 여기서 상기 화학적 잔기는 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬-S-, 할로-치환된(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬NH-, 디((C1-C6)알킬)N-, HC(O)-NH-, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-, HC(O)-N(C1-C6)알킬)-, (C1-C6)알킬-C(O)-N((C1-C6)알킬)-, 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬-S-, C1 -6-할로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬NH-, 디((C1-C6)알킬)N-, HC(O)-NH-, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-, HC(O)-N(C1-C6)알킬)- 또는 (C1-C6)알킬-C(O)-N((C1-C6)알킬)-로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
W는 NR22, O 또는 S이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로-치환된(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 할로-치환된(C1-C3)알킬이고;
R10 및 R12는 각각 독립적으로 H, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬C(O)-, (C1-C6)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C6-C14)아릴, 4- 내지 14-원 시클로헤테로알킬 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴로부터 선택된 화학적 잔기이고, 여기서 각각의 상기 화학적 잔기는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R22는 H, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-아릴- 또는 디아릴-(C1-C6)알킬-로부터 선택된 화학적 잔기이고, 여기서 각각의 상기 화학적 잔기는 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, 할로겐, (C1-C6)알킬-C(O)-, -C(O)OH, -C(O)-O(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, (C1-C6)알킬NH-C(O)-, 디((C1-C6)알킬)N-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-, (C1-C6)알킬-C(O)-N((C1-C6)알킬)-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, (C1-C6)알킬-SO2-N((C1-C6)알킬)-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-S(O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, NH2-SO2-, (C1-C6)알킬NH-SO2- 및 디((C1-C6)알킬)N-SO2-로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 잔기는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬-NH-, 디((C1-C6)알킬)N- 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
W가 NR22인 경우에, R22는 바람직하게는 H, (C1-C6)알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) (C2-C6)알케닐 (에테닐), (C2-C6)알키닐 (예를 들어, 에티닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실) 아릴 (예를 들어, 페닐), 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 모르폴리닐), 아릴-(C1-C6)알킬렌 (예를 들어, 페닐-CH2-, 페닐-CH2-CH2- 또는 페닐-CH2-CH2-CH2-), (C1-C6)알킬-아릴- (예를 들어, 톨릴), 디아릴-(C1-C6)알킬렌 (예를 들어, 디페닐-CH-)이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬렌 또는 아릴은 목록 1로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, R22는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸이고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸은 목록 1로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, R22는 H, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸이고, 상기 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸은 목록 1로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R22는 H 또는 벤질이다. 가장 바람직하게는, R22는 H이다.
바람직하게는, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이다. 보다 바람직하게는, R3 및 R4 중 하나는 H이고 다른 하나는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R3 및 R4는 둘 다 H이다.
바람직하게는, R5는 H, 할로겐 (바람직하게는, 플루오로 또는 클로로), (C1-C3)알킬 (바람직하게는, 메틸) 또는 할로-치환된(C1-C3)알킬 (바람직하게는, 트리플루오로메틸)이다. 보다 바람직하게는, R5는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 가장 바람직하게는, R5는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 IB>
Figure 112012035366336-pct00002
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬-NH-이고;
R2b는
(i) 3- 내지 6-원 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 히드록실, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 상기 (C2-C6)알케닐 및 상기 (C2-C6)알키닐은 1 내지 3개의 히드록실로 임의로 치환됨),
(ii) 모노시클릭 3- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 (여기서, 상기 치환된 알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 할로-치환된(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬-NH-, 디-((C1-C6)알킬)-N- 및 (C1-C6)알킬C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
(iii) 모노시클릭 3- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 (C2-C6)알케닐 (여기서, 상기 치환된 알케닐은 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 할로-치환된(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬-NH-, 디-((C1-C6)알킬)-N- 및 (C1-C6)알킬C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
(iv) 모노시클릭 3- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 (C2-C6)알키닐 (여기서, 상기 치환된 알키닐은 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 할로-치환된(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬-NH-, 디-((C1-C6)알킬)-N- 및 (C1-C6)알킬C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 또는
(v) 디((C1-C6)알킬)아민이고;
R3은 H이고;
R4는 H 또는 메틸이고;
W는 NR22, O 또는 S 이고, 여기서 R22는 H, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 할로-치환된(C1-C3)알킬이다.
바람직하게는, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 할로겐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 IC>
Figure 112012035366336-pct00003
상기 식에서,
R1a는 F이고;
R1b는 Br 또는 I이고;
R2b는
(i) 3- 내지 6-원 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 히드록실 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 3개의 히드록실로 임의로 치환됨),
(ii) (C1-C6)알킬 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 옥세타닐 또는 1 내지 3개의 히드록실로 임의로 치환됨), 또는
(iii) -N(CH3)2이고;
W는 O, S 또는 N(R22)이고, 여기서 R22는 H 또는 벤질이고;
R5는 H, F, Cl, CH3 또는 CF3이다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, W는 O이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, W는 S이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, W는 N(R22)이고, 바람직하게는 R22는 H이다.
W가 O인 적합한 대표적인 화합물은 하기를 포함한다:
시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
2-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
1-(2-히드록시-에틸)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
1-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
1-(3-히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)시클로부탄-1-술폰아미드;
N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-1-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄술폰아미드;
N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-2-(옥세탄-3-일)에탄술폰아미드; 및
N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-4-히드록시-3-(히드록시메틸)부탄-1-술폰아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
W가 S인 적합한 대표적인 화합물은 하기를 포함한다:
시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
2-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
1-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
N-[7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-디메틸아미노술폰아미드;
시클로펜탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드; 및
시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
W가 NH인 적합한 대표적인 화합물은 하기를 포함한다:
시클로프로판술폰산 [7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드; 및
3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n +1의 탄화수소 잔기를 지칭한다. 알칸 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 1가, 직쇄형 또는 분지형 지방족 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등)를 지칭한다. 유사하게, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실 (즉, 알킬-C(O)-), 알킬아미도 (즉, 알킬-C(O)-NH-, 알킬-C(O)-N(알킬)(H)-), 알킬티오 (즉, 알킬-S-), 알킬술피닐 (즉, 알킬-S(O)-), 알킬술포닐 (즉, 알킬-S(O)2-), 알킬술파밀 (알킬-NH-SO2-), 알킬술폰아미도 (알킬-SO2-NH-) 등의 알킬 부분 (즉, 알킬 잔기)은 상기와 같은 동일한 정의를 갖는다. "임의로 치환된"으로 언급되는 경우, 알칸 라디칼 또는 알킬 잔기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기 (일반적으로, 할로겐 치환기, 예컨대 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬인 경우를 제외하고 1 내지 3개의 치환기)로 치환될 수 있다. "할로-치환된 알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환을 갖는 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 알킬 기 중 하나 이상의 불포화를 함유하는 알킬 잔기를 지칭한다. 알케닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐 등이다.
용어 "알킬렌"은 잔기가 2개의 결합 부위를 함유하는 알킬 잔기를 지칭한다. 알킬렌 기는 직쇄형 (예를 들어, -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-) 또는 분지형 (예를 들어, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- 등)일 수 있다. 적합한 알킬렌 잔기는 단지 1개 대신 2개의 결합 부위를 갖는 것을 제외하고는 알킬에 대해 상기 기재된 것들과 동일하다.
용어 "알케닐렌"은 2개의 결합 부위를 함유하는 알케닐 잔기를 지칭한다. 예를 들어, -CH2-CH=CH-CH2-이다. 적합한 알케닐렌 잔기는 단지 1개 대신 2개의 결합 부위를 갖는 것을 제외하고는 알케닐에 대해 상기 기재된 것들과 동일하다.
용어 "아릴"은 단일 (예를 들어, 페닐) 또는 융합된 고리계 (예를 들어, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등)를 갖는 방향족 잔기를 지칭한다. 전형적인 아릴 기는 6- 내지 14-원 방향족 카르보시클릭 고리(들)이다. 융합된 방향족 고리계는 또한 부분 또는 완전 포화 시클로알킬에 융합된 페닐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2,3-디히드로인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 1,2-디히드로나프탈레닐, 2,3-디히드로나프탈레닐, 9,10-디히드로안트라세닐, 플루오레닐 등이다. 바람직한 아릴은 페닐이다.
용어 "아릴렌"은 2개의 결합 부위를 갖는 카르보시클릭 방향족 잔기를 지칭한다. 적합한 아릴렌은 1개 대신 2개의 결합 부위를 갖는 것을 제외하고는 아릴 잔기에 대해 상기 기재된 기를 포함한다. 예를 들어, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,3-나프틸렌, 1,4-나프틸렌, 1,5-나프틸렌, 1,6-나프틸렌, 1,7-나프틸렌, 2,3-나프틸렌, 2,4-나프틸렌, 2,5-나프틸렌, 2,6-나프틸렌, 2,7-나프틸렌, 3,4-나프틸렌, 3,5-나프틸렌, 3,6-나프틸렌, 3,7-나프틸렌 등이다. 융합된 아릴렌 시스템 상의 2개의 결합 부위는 동일한 고리 또는 상이한 고리 상에 있을 수 있다. 바람직한 아릴렌은 페닐렌이다.
용어 "시클로알킬" 또는 "부분 또는 완전 포화 시클로알킬"은 완전 수소화 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등) 또는 부분 수소화 (예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜타-1,3-디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사-1,3-디에닐, 시클로헥사-1,4-디에닐 등)인 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 고리는 단일 고리 (기재된 바와 같음), 비시클릭 고리 (예를 들어, 옥타히드로펜타레닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.1.1]헥사닐, 비시클로 [2.1.1]헥스-2-에닐, 비시클로 [2.2.1]헵트-2-에닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 비시클로 [2.2.2]옥트-2-에닐, 비시클로 [2.2.2]옥타-2,5-디에닐 등) 또는 나선형 고리 (예를 들어, 스피로[2.2]펜타닐 등) 등일 수 있다.
용어 "시클로알킬렌" 또는 "부분 또는 완전 포화 시클로알킬렌"은 고리 중 불포화를 갖지 않거나 (완전 수소화), 또는 방향족이 아닌 하나 이상의 불포화를 갖는 (부분 수소화) 카르보시클릭 고리를 지칭하고, 2개의 결합 부위를 함유한다. 적합한 고리계는 1개 대신 2개의 결합 부위를 갖는 것을 제외하고는 부분 또는 완전 포화 시클로알킬에 대해 상기 기재된 것들을 포함한다. 예를 들어, 1,2-시클로프로필, 1,2-시클로프로프-1-에닐, 1,2-시클로부틸, 1,3-시클로부틸, 1,2-시클로부터-1-에닐, 3,4-시클로부터-1-에닐, 3,5-시클로펜트-1-에닐, 1,4-시클로펜타-1,3-디에닐, 1,5-시클로펜타-1,3-디에닐, 1,2-시클로펜타-1,3-디에닐, 1,3-시클로펜타-1,3-디에닐 등이다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 고리는 단일 고리, 비시클릭 고리 또는 나선형 고리일 수 있으며, 여기서 비시클릭 고리 및 나선형 고리 상의 2개의 결합 부위는 동일한 고리 또는 상이한 고리 상에 있을 수 있다. 예를 들어 하기 예시를 참조한다.
Figure 112012035366336-pct00004
용어 "헤테로사이클" 또는 "부분 또는 완전 포화 헤테로사이클"은 부분적으로 또한 또는 완전 수소화되고 단일 고리, 비시클릭 고리 (융합된 고리 포함) 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있는 비방향족 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릭 고리는 일반적으로 황, 산소 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 3- 내지 12-원 고리이다. 부분 포화 또는 완전 포화 헤테로시클릭 고리는 에폭시, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 1H-디히드로이미다졸릴, 헥사히드로피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-크로메닐, 옥사지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤릴 등과 같은 기를 포함한다. 부분 포화 헤테로시클릭 고리는 또한 헤테로시클릭 고리가 아릴 또는 헤테로아릴 고리 (예를 들어, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐 (또는 2,3-디히드로인돌릴), 2,3-디히드로벤조티오페닐, 2,3-디히드로벤조티아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-b]피라지닐 등)에 융합된 기를 포함한다. 나선형 고리의 예는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 3-아자스피로[5.5]운데카닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 10-원 방향족 고리계 (예를 들어, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴 등) 내에 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소 또는 그의 조합)를 함유하는 방향족 잔기를 지칭한다. 헤테로방향족 잔기는 단일 또는 융합된 고리계로 이루어질 수 있다. 전형적인 단일 헤테로아릴 고리는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리이고, 전형적인 융합된 헤테로아릴 고리계는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9- 내지 10-원 고리계이다. 융합된 헤테로아릴 고리계는 함께 융합된 2개의 헤테로아릴 고리 또는 아릴 (일반적으로, 페닐)에 융합된 헤테로아릴로 이루어질 수 있다.
용어 "헤테로아릴렌"은 1개 대신 2개의 결합 부위를 갖는 헤테로아릴을 지칭한다. 적합한 헤테로아릴렌 기는 1개 대신 2개의 결합 부위를 갖는 헤테로아릴에 대해 상기 기재된 것들을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소로 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 잔기 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다.
상세한 설명
본 발명은 MEK의 키나제 활성의 억제에 의해 조절된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 볼 때 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals; 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.) 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 또한 입수가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨)을 이용하여 용이하게 제조된다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개개의 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법으로 제조된 많은 화합물이 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
하기 반응식 1은 본 발명의 화합물 (IA, IB 및 IC, 여기서 R1은 이치환된 페닐을 나타냄)을 어떻게 제조할 수 있는지를 예시한다.
<반응식 1>
Figure 112012035366336-pct00005
중간체 (I-1a)는 적합한 양성자성 용매 (예를 들어, 에탄올) 중에서 에틸 에톡시카르보닐에탄이미데이트 히드로클로라이드 (SM-2, 여기서 R = 에틸임)으로 환류함으로써 바람직한 아민 (SM-1)으로부터 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 중간체 (I-1a)는 비-양성자성 용매 (예를 들어, 크실렌) 중에서 활성화 말로네이트 (예를 들어, 말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐) 에스테르)로 환류함으로써 중간체 (I-1b)로 전환될 수 있다. 이어서, 이탈기 A가 중간체 (I-1b)에 도입되어, 실온 내지 약 140℃의 범위의 온도에서 순수하게 또는 적합한 비-양성자성 용매 (예를 들어, 톨루엔) 중에서 할로겐화제 (예를 들어, 옥시브로민화인)로 중간체 (I-1b)를 처리함으로써, 중간체 (I-1c)를 형성한다. 별법으로, 중간체 (I-1b)는 비-양성자성 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 적합한 염기 (예를 들어, 디이소프로필 에틸아민) 및 촉매 (예를 들어, N,N-디메틸-4-아미노피리딘)의 존재 하에 실온에서 노나플루오로부탄 술포닐 플루오라이드와 반응할 수 있거나, 또는 적합한 용매 (예를 들어, 1,2-디메톡시에탄) 중에서 적합한 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸 아민)의 존재 하에 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드와 반응할 수 있다. 별법으로, 중간체 (I-1b)는 비-양성자성 용매 (디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 약 -20℃ 내지 주위 온도의 온도 범위에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리될 수 있다 .
중간체 (I-1d)는 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) C-N 커플링 조건을 이용하여 적절한 아닐린 (R2b-NH)과 반응함으로써 중간체 (I-1c)로부터 제조될 수 있다. 부흐발트-하르트비히 반응은 적합한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 중에서 촉매 (예를 들어, 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐 (0) 또는 아세트산팔라듐), 염기 (예를 들어, 인산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드, 1.8-디아조비시클로-[5.4.1]운데스-7-엔 또는 탄산세슘) 및 리간드 (예를 들어, 9,9'-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)-크산텐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1-1'-비나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-(디메톡시)비페닐 또는 트리부틸포스핀)의 존재 하에 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서, 또는 약 70℃ 내지 약 150℃의 범위의 온도에서 마이크로웨이브 조사 하에 제조될 수 있다. 이어서, 중간체 (I-1e)는 양성자성 용매 (예를 들어, 에탄올 또는 메탄올) 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 범위의 온도에서 강염기 (예를 들어, 수산화나트륨)와 반응함으로써 중간체 (I-1d)로부터 제조될 수 있다. 중간체 아실 아지드 (I-1f)는 산 할라이드 (예를 들어, 표준 조건을 이용하여 산 클로라이드로 처리)를 통해 중간체 (I-1e)으로부터 제조된 후, 비-양성자성 용매 (예를 들어, DMF) 중에서 아민 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에 나트륨 아지드 또는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)로 처리될 수 있다. 이어서, 중간체 (I-1f)는 쿠르티우스 재배열을 통해 이동하여 중간체 (I-1g)를 제공할 수 있다.
R2b-술포닐 기는 중간체 (I-1g)에 도입되어 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 바람직한 술포닐 클로라이드 (R2b-SO2-Cl)로 처리함으로써 중간체 (I-1h)를 형성할 수 있다. 이어서, 최종 화합물 (I)은 중간체 (I-1h)를 가수분해함으로써 제조된다. 예를 들어, 중간체 (I-1h)는 수성 양성자성 용매 (예를 들어, 에탄올/물) 중에서 강염기 (예를 들어, 수산화나트륨)의 존재 하에 가열된다.
하기 반응식 2는 본 발명의 화합물 (IA, IB 및 IC, 여기서 R1은 이치환된 페닐을 나타냄)의 제조를 위한 대안적 절차를 제공한다.
<반응식 2>
Figure 112012035366336-pct00006
중간체 (I-2a)는 극성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 물 또는 그의 혼합물) 중에서 용매의 환류 온도까지의 온도에서 등몰량의 1,1-비스(알킬티오)-2-니트로에틸렌으로 처리함으로써 바람직한 아민 (SM-1)으로부터 제조될 수 있다. 양성자 수용자 (예를 들어, NaOH, 탄산나트륨 또는 트리에틸아민)가 반응에 사용될 수 있다. 이어서, 중간체 (I-2b)는 중간체 (I-1b)의 제조에 대해 상기 반응식 I에 기재된 것들과 유사한 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 유사하게, 중간체 (I-2c) 및 (I-2d)는 각각 중간체 (I-1c) 및 (I-1d)의 제조에 대해 반응식 I에 상기 기재된 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 별법으로, 중간체 (I-2d)는 또한 표준 환원 조건을 이용하여 중간체 (I-2c)로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 용매 (예를 들어, THF) 중에서 Fe/NH4Cl로 처리한 후, 비-양성자성 용매 (예를 들어, DMF) 중에서 트리포스겐과의 반응이 이어진다.
중간체 (I-2d)는 당업자에게 널리 공지된 표준 환원 조건을 이용함으로써 본 발명의 화합물 (II)로 직접적으로 전환된 후, 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 바람직한 술포닐 클로라이드 (R2b-SO2-Cl)를 이용한 처리가 이어질 수 있다.
별법으로, 중간체 (I-2d)의 니트로 기는 아미노 기로 먼저 환원된 후, 트리에틸아민 (TEA)의 존재 하에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 트리포스겐으로 처리하여 이미다졸론 중간체 (I-2e)를 제조할 수 있다. 이어서, 중간체 (I-2e)는 적합한 용매 (예를 들어, 피리딘 또는 DMF) 중에서 염기 (예를 들어, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 바람직한 술포닐 클로라이드 (R2b-SO2-Cl)와 반응하여 술폰아미드 중간체 (I-2f)를 제조할 수 있다. 이어서, 최종 생성물 (II)는 반응식 I에 상기 기재된 것들과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 (I-2f)는 수성 양성자성 용매 (예를 들어, 에탄올/물) 중에서 강염기 (예를 들어, 수산화나트륨)의 존재 하에 가열된다.
하기 반응식 3은 화학식 IA의 화합물의 제조를 예시하며, 여기서 X는 -N(R6)- (R6은 H임)이다 ((III)으로서 반응식 3에 언급됨). R3 및 R4가 둘 다 H인 경우에, 반응식 3은 또한 화학식 IB 및 IC의 화합물을 어떻게 제조할 수 있는지를 예시한다.
<반응식 3>
Figure 112012035366336-pct00007
중간체 (I-2b)의 OH 기는 염기 (예를 들어, 트리에틸 아민)의 존재 하에 트리플산 무수물과 반응함으로써 트리플산 에스테르로 전환될 수 있다. 이어서, 생성된 중간체 (I-3a)는 당업자에게 널리 공지된 조건 (예를 들어, 부흐발트-하르트비히 조건)을 이용하여 바람직한 아릴 아민 (SM-4)와 반응하여 중간체 (I-3b)를 형성할 수 있다. 부흐발트-하르트비히 반응의 바람직한 조건은 적합한 용매 (예를 들어, 디옥산)의 존재 하에, 촉매 (예를 들어, Pd (OAc)2), 염기 (예를 들어, 탄산세슘) 및 리간드 (예를 들어, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP))의 존재 하에 반응 중간체 (I-3a) 및 바람직한 아민 (SM-4)를 포함한다.
이어서, 중간체 (I-3b)의 트리메틸실릴 기는 당업자에게 널리 공지된 절차를 이용하여 바람직한 치환기로 대체된다. 예를 들어, 트리메틸실릴 기는 감온 (예를 들어, 약 -50℃)에서 불활성 분위기 하에 건조 DCM에서 중간체 (I-3b)을 아이오딘 모노클로라이드 및 은 테트라플루오로보레이트와 반응시킴으로써 아이오다이드에 의해 대체될 수 있다. 이어서, 중간체 (I-3d)는 당업자에게 널리 공지된 절차를 이용하여 니트로 기를 환원시킴으로써 중간체 (I-3c)로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 (I-3c)는 산 (예를 들어, 염산)의 존재 하에 환원제 (예를 들어, 이아티온산나트륨 또는 염화제1주석)으로 처리될 수 있다. 이어서, 최종 화합물 (III)은 반응식 1 및 2에 기재된 것들과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 (I-3d)는 적합한 용매 (예를 들어, 피리딘 또는 DMF) 중에서 염기 (예를 들어, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 바람직한 술포닐 클로라이드 (R2-SO2-Cl)와 반응한다.
상기 반응식에 기재된 화합물 및 중간체는 그 자체로 또는 그의 상응하는 염으로서 단리될 수 있다. 예를 들어, 화학식 IA, IB 및 IC에 의해 나타내어지는 많은 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 브로민화수소산 또는 아이오딘화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기 산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산을 포함한다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물로부터 제조될 수 있다.
산성, 예를 들어 카르복실 기를 함유하는 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물은 또한 염기, 특히 당업계에 널리 공지된 것과 같은 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있고; 적합한 이러한 염은 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염을 포함한다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유할 수 있고, 다양한 이성질체 형태가 이와 같이 존재할 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된, 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
"거울상이성질체"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그 R-S 시스템에 따라 특정화된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정화될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 규정될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 기능할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 이용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이러한 공결정은 공지되어 있는 공결정 형성 절차에 의해 본 발명의의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 본 발명의 화합물을 공결정 형성제와 접촉시키고, 이에 의해 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 공결정을 제공한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 원자가 동일한 원자번호를 갖지만, 원자 질량 또는 질량수가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자로 대체된 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 황의 동위원소, 예컨대 35S을 포함한다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예 섹션에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 앞서 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명의 목적을 위해, 용매화물 (수화물 포함)은 제약 조성물, 예를 들어 용매인 부형제와 조합된 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)로 간주된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
적합한 부형제는 일반적으로 결합제, 점착방지제, 붕해제, 충전제, 희석제, 향미제, 착색제, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제 및 감미제 또는 그의 조합(들)을 포함한다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 (GRAS) 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 모양 좋게 제공하거나 또는 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합체화제와의 복합체))을 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해시킨다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제제화하여, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자에게 모양 좋고 용이하게 취급되는 생성물을 제공한다.
조성물은 일반적으로 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 연고, 패치, 겔, 로션, 치약, 캡슐, 에멀젼, 크림, 스프레이, 점적제, 분산가능한 분말 또는 과립, 경질 또는 연질 겔 캡슐 중 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함하는 군으로부터 선택된 다양한 투여 형태로 제제화된다.
적용될 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 적절한 형태의 제약 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 임의의 변경이 불가능한 조립물을 포함할 수 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 MEK의 과다활성에 관련된 질환 또는 상태, 뿐만 아니라 Raf/Ras/Mek 경로에 의해 조절되는 질환 또는 상태에 대한 예방적 및 치유적 치료 둘 다로서 유용하다.
따라서, 추가 측면으로서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, MEK의 과다활성에 관련된 질환 또는 상태, 또는 MEK 캐스케이드에 의해 조절되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면으로서, 유효량의 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는, 증식성 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 기형종; 기관지원성 암종, 편평 세포 암종, 미분화 소세포 암종, 미분화 대세포 암종, 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 식도 편평 세포 암종, 평활근육종, 평활근육종, 관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, VIP종, 위 및 소장 카르시노이드 종양, 선암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 윌름 종양 [신모세포종, 백혈병, 방광 및 요도 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 간질 세포 암종, 섬유선종, 선종양 종양, 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 간세포 선종, 혈관종, 골원성 육종 (골육종), 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거세포 종양, 골종, 육아종, 황색종, 변형성 골염, 수막종, 수막육종, 신경교종증, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증, 난소 암종, 장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종, 상피내 암종, 선암종, 흑색종), 질 투명 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 암종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 모반, 이형성 모반, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선 및 신경모세포종.
본 발명의 화합물은 또한 MEK의 과다활성에 관련된 다른 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 추가 측면으로서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 장애의 치료 방법에 관한 것이다: 이종이식 (세포), 피부, 사지, 기관 또는 골수 이식) 거부; 골관절염; 류마티스 관절염; 낭성 섬유증; 당뇨병 합병증 (당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신장병증 포함); 간비대; 심장비대; 졸중 (예컨대, 급성 국소 허혈성 졸중 및 전뇌 허혈); 심부전; 패혈성 쇼크; 천식; 만성 폐쇄성 폐 장애; 알츠하이머 질환; 및 만성 또는 신경병증성 통증.
본 발명의 목적에 대한 용어 "만성 통증"은 특발성 통증, 및 만성 알콜중독, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상선기능저하증과 관련된 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 만성 통증은 염증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 상태, 및 수술후 통증과 관련된다.
본원에 사용된 용어 "신경병증성 통증"은 염증, 수술후 통증, 환지통, 화상 통증, 통풍, 삼차 신경통, 급성 포진성 및 포진후 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 적출, 신경종, 혈관염, 바이러스 감염, 압궤 손상, 압박 손상, 조직 손상, 사지 절단 및 말초 신경계와 중추 신경계 사이의 신경 손상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 상태와 관련된다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염, 예컨대 HIV, 간염 (B) 바이러스 (HBV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV) 및 엡스테인-바르 바이러스 (EBV) 감염 치료용 항바이러스제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 재협착, 건선, 알레르기성 접촉성 피부염, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증 및 염증성 장 질환, 예를 들어 크론 질환 및 궤양성 결장염의 치료에 유용할 수 있다.
특정 경우에, 하나 이상의 추가의 제약 (또는 치료) 작용제 (예를 들어, 전형적으로 화학요법에 사용되는 항암제 또는 보조 요법)과 조합된 본 발명의 화합물의 투여가 유리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제(들)와 동시에, 또는 전후에 투여될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 기타 작용제(들)로서 동일한 제약 조성물에 함께 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 화학요법제, 예를 들어 유사분열 억제제, 예컨대 도세탁셀(Docetaxel) (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)에 의해 상표명 탁소테레(Taxotere)® 하에 판매됨), 탁산, 빈카 알칼로이드, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈플루닌 및 다른 항암제, 예를 들어 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(1H,3H)-피리미딘디온 (5FU), 플루타미드 또는 겜시타빈으로부터 선택된 하나 이상의 작용제와 조합되어 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
이러한 조합은 요법에서 상승작용적 활성을 비롯한 유의한 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 항증식성 작용제와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대 LBH589; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제, 예컨대 RAD001; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PKC412; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노-겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), 컨포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터의 IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010, 및 AUY922; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예컨대 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터의 SB715992 또는 SB743921, 또는 콤비네이토알엑스(CombinatoRx)로부터의 펜타미딘/클로르프로마진; PI3K 억제제, 예컨대 BEZ235; RAF 억제제, 예컨대 RAF265; EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 별법으로 또는 추가로, 이들은 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 이식물, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬을 비롯한 다른 종양 치료 접근법과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체의 길항제와의 조합 또한 가능하다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉, 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 닐루타미드 (상표명 닐란드론(Nilandron)® 및 아난드론(Anandron)® 하에 판매됨), 플루타미드 (상표명 풀렉신(Fulexin)TM 하에 판매됨), 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804에서의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 케릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화, 미세소관 탈안정화 화합물 및 미세튜불린 중합 억제제에 관한 것이며, 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 탁솔(TAXOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 시판 형태, 상표명 탁소테레(TAXOTERE)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 빈블라스틴 알.피.(VINBLASTIN R.P.)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 홀록산(HOLOXAN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이것은 화합물, 예컨대 부티르산나트륨, WO 02/22577에 개시된 LDH589, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함한다. 이것은 또한 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA), MS275, FK228 (예전에는 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항제, 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 크셀로다(XELODA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 겜자르(GEMZAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물"; 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성"; 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
a) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) 키트/SCFR 수용체 티로신 키나제, 즉, C-키트 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-키트 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-키트 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
h) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자 융합체 생성물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리의 구성원 및 이들의 유전자 융합체 생성물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; 파크데이비스(ParkeDavis)로부터의 PD173955; 또는 다사티닙 (BMS-354825);
i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하고, 특히 US 5,093,330에 개시된 이들 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린인 화합물; 추가의 화합물의 예는, 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; BEZ235 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함;
j) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (mw<1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임;
k) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 그의 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물이고, 특히 WO 97/02266, 예를 들어, 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체임; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴), 세툭시맙 (에르비툭스), 이레사, 타르세바, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; 및
l) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체.
추가의 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대한 또 다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들어 레티노산, 또는 토코페롤 또는 토코트리에놀이다.
본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 보네포스(BONEFOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "팔미드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 포사맥스(FOSAMAX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 악토넬(ACTONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 표유동물 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 갖는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)), 에베롤리무스 (세르티칸
Figure 112012035366336-pct00008
), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형의 억제제", 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 보르테조미드 (벨케이드(Velcade)) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트 및 그의 경구로 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, TKI258, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체는, 목적하는 생물학적 활성을 보유하는 한, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로 형성된 다중특이성 항체, 및 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 함께, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 함께 투여될 수 있다.
용어 "항백혈병 화합물"은, 예를 들어 Ara-C, 피리미딘 유사체, 즉, 데옥시시티딘의 2-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체를 포함한다. 또한 하이포크산틴의 퓨린 유사체, 6-메르캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다.
본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화하거나, 치료하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230 (파시레오티드)을 지칭한다.
종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기에서 언급되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대, X선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로 나타나는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법에서 제공되며 (이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 한 부류, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와의 조합으로) 및/또는 펜토스타틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급되어 있음).
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); 및 Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들어 마쿠곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴)이 포함된다.
본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 광증감 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는, 예를 들어 비수딘(VISUDYNE) 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.
본원에 사용된 혈관신생 억제 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-에피히드로코르티솔, 코르텍솔론, 17-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
코르티코스테로이드 함유 이식물은, 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
"다른 화학요법 화합물"은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 "머크 인덱스(The Merck Index)" 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 입수할 수 있다.
본 개시내용 내에 있는 어떠한 인용된 참고문헌도 본 발명의 특허성에 불리하게 영향을 미치는 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로 이해되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 작용제 부류로부터 선택된 하나 이상의 다른 적합한 활성제와 조합되어 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다: 항 IL-1 작용제, 예를 들어 아나킨라; 항-시토카인 및 항-시토카인 수용체 작용제, 예를 들어 항 IL-6 R Ab, 항 IL-15 Ab, 항 IL-17 Ab, 항 IL-12 Ab; B-세포 및 T-세포 조절성 약물, 예를 들어 항 CD20 Ab; CTL4-Ig, 질환-개질 항류마티스제 (DMARD), 예를 들어 메토트렉세이트, 레플룬아미드, 술파살라진; 금 염, 페니실라민, 히드록시클로로퀸 및 클로로퀸, 아자티오프린, 글루코코르티코이드 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예를 들어 시클로옥시게나제 억제제, 선택적 COX-2 억제제, 면역 세포의 이동을 조절하는 작용제, 예를 들어 케모카인 수용체 길항제, 부착 분자 조절제, 예를 들어 LFA-1, VLA-4의 억제제.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 활성 성분(들) 약 1 내지 1000 mg, 또는 활성 성분 약 1 내지 500 mg, 약 1 내지 250 mg, 약 1 내지 150 mg, 약 0.5 내지 100 mg 또는 약 1 내지 50 mg의 단위 투여량일 수 있다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg이다. 그러나, 치료 유효 투여량의 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 의존한다는 것이 이해될 것이다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
일반적으로, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 치료를 필요하는 환자에게 투여된다. 용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 이끌어낼 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애의 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 둔화 또는 정지 또는 감소); (ii) 환자가 인식할 수 없는 것을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선; 또는 (iii) 상기 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태 또는 장애의 방제 목적을 위한 환자의 관리 및 케어를 기재하고, 상기 증상 또는 합병증의 발병을 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 투여, 또는 상기 증상 또는 합병증의 완화, 또는 상기 질환 또는 장애의 제거를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 이러한 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 유익할 경우에, 대상체는 치료를 "필요로 한다" (바람직하게는, 인간).
본 발명의 또 다른 측면은 아폽토시스를 개선시키기 위한 요법에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 또는 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제 (또는 제약 작용제)는 함께, (i) 의사로부터 조합 생성물로 방출되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신 내에서 조합 요법으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 MAP 키나제 경로를 억제함으로써 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 다른 치료제와 본 발명의 화합물의 조합으로 투여된다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나, 본 발명의 실시양태의 다른 변형이 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 본 개시내용에 비추어 볼 때 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 본 발명의 실시양태가 이들 실시예의 특정 세부사항에 제한되지 않음을 이해해야 한다.
실시예
아래 본원에 사용된 하기 약어는 상응하는 의미를 갖는다:
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
ByBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDCI: 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
HOBT: N-히드록시벤조트리아졸
KHMDS: 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
NaHMDS: 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NBS: N-브로모숙신아미드
NCS: N-클로로숙신이미드
NIS: N-아이오도숙신이미드
TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA: 트리에틸 아민
THF: 테트라히드로푸란
TMS: 트리메틸실릴
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
NMR: 핵 자기 공명
TLC: 박층 크로마토그래피
실시예 1
시클로프로판술폰산 [1-벤질-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (1A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00009
2-니트로-에텐-1,1-디티올의 중간체 칼륨 염 (I-1a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00010
에탄올성 KOH (148g, 2.64mol)를 이황화탄소 (200g, 2.63mol) 및 니트로메탄 (161g, 2.63mol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올 (500mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 생성물 400g (71.5% 수율)을 수득하였다.
중간체 1,1-비스-메틸술파닐-2-니트로-에텐 (I-1b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00011
메틸 아이오다이드 (227g, 1.598mol)를 DMF (800mL) 중 2-니트로-에텐-1,1-디티올의 칼륨 염 (150g, 0.704mol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC (헥산 중 30% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고; 형성된 침전물을 수집하고, 건조시켜 생성물 90g (77.5% 수율)을 수득하였다.
중간체 1-벤질-2-니트로메틸렌-이미다졸리딘 (I-1c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00012
에탄올 (200mL)을 1,1-비스-메틸술파닐-2-니트로-에텐 (14.5g, 0.0878mol) 및 N1-벤질-에탄-1,2-디아민 (12g, 0.080mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TLC (CHCl3 중 10% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축물을 에틸아세테이트 중에 용해시켰다. 형성된 침전물을 수집하고, 에틸아세테이트로 세척하여 생성물 13g (74.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00013
중간체 1-벤질-7-히드록시-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (I-1d)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00014
크실렌 (15mL)을 1-벤질-2-니트로메틸렌-다졸리딘 (1g, 0.005mol) 및 2-메틸-말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐) 에스테르 (2.39g, 0.005mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TLC (CHCl3 중 5% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축물을 에탄올 중에 용해시켰다. 형성된 침전물을 수집하고, 에탄올로 세척하여 생성물 900mg (65.69% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00015
중간체 트리플루오로-메탄술폰산 1-벤질-6-메틸-8-니트로-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일 에스테르 (I-1e)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00016
트리플산 무수물 (2.8g, 0.010mol)을 DCM (40mL) 중 1-벤질-7-히드록시-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (2g, 0.007 mol) 및 TEA (1.34g, 0.013mol)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC (100% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 2.5 g (89% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00017
중간체 1-벤질-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (I-1f)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00018
아세트산팔라듐 (129mg, 0.001mol), BINAP (538mg, 0.001mol), 탄산세슘 (2.8g, 0.009mol)을 톨루엔 (20mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 질소로 30분 동안 폭기하였다. 이것에 이어서, 톨루엔 (20mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 1-벤질-6-메틸-8-니트로-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일 에스테르 (2.5g, 0.006 mol) 및 4-브로모-2-플루오로-페닐아민 (1.15 g, 0.006 mol)을 첨가하고, 반응 플라스크를 다시 추가로 15분 동안 폭기하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 80% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 1.3 g (48% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00019
중간체 8-아미노-1-벤질-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (I-1g)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00020
아연 (414 mg, 0.006 mol)을 THF (50mL) 및 진한 HCl (1 mL) 중 1-벤질-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (500mg, 0.001 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 농축시켜 조 생성물 400mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
표제 화합물의 합성; 시클로프로판술폰산 [1-벤질-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (1A):
시클로프로판술포닐 클로라이드 (254 mg, 0.0002 mol)를 피리딘 (4 mL) 중 8-아미노-1-벤질-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (400 mg, 0.001 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 80% 에틸아세테이트)에 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 30 mg (6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00021
실시예 2
시클로프로판술폰산 [7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (2A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00022
삼브로민화붕소 (20mg, 0.0001 mol)를 DCM (3 mL) 중 시클로프로판술폰산 [1-벤질-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (1A: 30 mg, 0.0001 mol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC (100%에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 4% 메탄올)로 정제하여 생성물 7 mg (28% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00023
실시예 3
시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드.(3A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00024
중간체 1-벤질-7-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (I-3a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00025
톨루엔 (15 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 1-벤질-6-메틸-8-니트로-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일 에스테르 (I-1e: 500 mg, 0.001 mol)를 Pd2(dba)3 (63.3mg, 0.0001 mol), 크산트포스 (40 mg, 0.0001 mol) 및 K3PO4 (367mg, 0.002 mol)의 존재 하에 2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아민 (221 mg, 0.001 mol)과 반응시키고, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 후처리하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 400 mg (74.48% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00026
중간체 1-벤질-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (I-3b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00027
DCM (10 mL) 중 1-벤질-7-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (400 mg, 0.001 mol)을 질소로 -50℃에서 10분 동안 사전에 폭기한 DCM (10 mL) 중 AgBF4 (500 mg)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 이어서, ICl (0.85mL)을 첨가하고, 교반을 질소 분위기 하에 -50℃에서 추가로 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 TLC (헥산 중 65% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 암모니아 용액으로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 생성물 250 mg (56.1% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00028
중간체 8-아미노-1-벤질-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (I-3c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00029
I-1g의 제조에 대해 실시예 1에 개시된 절차에 따라, THF (30 mL) 중 1-벤질-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (280mg, 0.001 mol)을 아연 (211 mg, 0.003 mol) 및 HCl (1 mL)와 반응시켜 조 생성물 250 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 시클로프로판술폰산 [1-벤질-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-3d)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00030
실시예 1A의 제조에 대해 개시된 절차에 따라, 피리딘 (4 mL) 중 8-아미노-1-벤질-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (250 mg, 0.001 mol)을 시클로프로판술포닐 클로라이드 (144 mg, 0.001 mol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 80% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 40 mg (13.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00031
표제 화합물의 합성; 시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드.(3A):
실시예 2A의 제조에 대해 개시된 절차에 따라, DCM (3 mL) 중 시클로프로판술폰산 [1-벤질-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (40 mg, 0.0001 mol)를 삼브로민화붕소 (0.025 g, 0.0001 mol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 4% 메탄올)로 정제하여 생성물 3 mg (9.09% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00032
실시예 4
1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (4A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00033
중간체 7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (I-4a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00034
아세트산 (20 mL) 중 HBr을 1-벤질-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (I-1f: 1.4 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 65% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 600 mg (54.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00035
중간체 7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (I-4b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00036
BOC 무수물 (21 mg, 0.0001 mol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중 7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (35 mg, 0.0001 mol) 및 DMAP (2.4mg, 0.0001 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 염기성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 30 mg (68.18% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00037
중간체 8-아미노-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (I-4c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00038
아연 (284 mg, 0.004 mol)을 물 및 THF (10mL) 중 7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 0.0007 mol) 및 NH4Cl (310 mg, 0.006 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 농축시켜 조 생성물 150 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 8-(1-알릴-시클로프로판술포닐아미노)-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (I-4d)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00039
1-알릴-시클로프로판술포닐 클로라이드 (121 mg, 0.001 mol)를 피리딘 (3 mL) 중 8-아미노-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.0003 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 120 mg (60.6% 수율)을 수득하였다.
중간체 7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-8-[1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술포닐아미노]-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (I-4e)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00040
OsO4 (0.1 mg, 0.00002 mol)를 물 및 THF (3 mL) 중 8-(1-알릴-시클로프로판술포닐아미노)-7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.0002 mol) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (35 mg, 0.0003 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (CHCl3 중 10% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물 75 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
표제 화합물의 합성: 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (4A):
진한 HCl (3mL)을 THF (10mL) 중 7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-8-[1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술포닐아미노]-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (75mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (CHCl3 중 10% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 농축시켜 생성물 25 mg (39.58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00041
실시예 5
1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (5A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00042
중간체 7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (I-5a)의 합성:
아세트산 (30 mL) 중 HBr을 1-벤질-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (I-3b: 2.5 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 빙수 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 1.5 g (75% 수율)을 수득하였다.
중간체 7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (I-5b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00044
BOC 무수물 (761 mg, 0.003 mol)을 아세토니트릴 (20 mL) 중 7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (1 g, 0.002 mol) 및 DMAP (530 mg, 0.003 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물 900 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (I-5c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00045
아연 (296 mg, 0.005 mol)을 물 및 THF (15 mL) 중 7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 0.0008 mol) 및 NH4Cl (322 mg, 0.006 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 농축시켜 조 생성물 350 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 8-(1-알릴-시클로프로판술포닐아미노)-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (I-5d)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00046
1-알릴-시클로프로판술포닐 클로라이드 (259 mg, 0.001 mol)를 피리딘 (3mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 0.001 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 75% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 125 mg (27.7% 수율)을 수득하였다.
중간체 8-[1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술포닐아미노]-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (I-5e)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00047
OsO4 (0.004 g, 0.00002 mol)를 물 및 THF (3 mL) 중 8-(1-알릴-시클로프로판술포닐아미노)-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (125 mg, 0.0002 mol) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (34 mg, 0.0003 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (CHCl3 중 10% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물 80 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
표제 화합물의 합성: 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (5A):
진한 HCl (3 mL)을 THF (5 mL) 중 8-[1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술포닐아미노]-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (CHCl3 중 15% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 5% 메탄올)에 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 10mg (14.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00048
실시예 6
3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (6A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00049
중간체 8-(3-벤질옥시-시클로부탄술포닐아미노)-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (I-6a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00050
중간체 (I-5d)의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (3 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (I-5c: 350 mg, 0.7 mmol)를 3-벤질옥시-시클로부탄술포닐 클로라이드 (273 mg, 1.05 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 80% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 250mg (45.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00051
중간체 3-벤질옥시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-6b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00052
디옥산 히드로클로라이드 (3 mL)를 8-(3-벤질옥시-시클로부탄술포닐아미노)-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (CHCl3 중 5% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 농축물을 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 120 mg (55.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00053
표제 화합물의 합성; 3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (6A):
DCM (3 mL) 중 3-벤질옥시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (120 mg, 0.19 mmol)를 0℃에서 1M BCl3 (67 mg, 0.57 mmol)와 반응시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 5% MeOH)에 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 30mg (29.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00054
실시예 7
시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드.(7A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00055
중간체 2-니트로메틸렌-옥사졸리딘 (I-7a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00056
p-톨루엔 술폰산 (0.5g)을 에탄올 (200 mL) 중 1,1-비스-메틸술파닐-2-니트로-에텐 (I-1b: 20 g, 12.13 mol)의 끓는 용액에 첨가하였다. 이것에 이어서, 에탄올아민 (7.4 g, 12.13 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 300 mL를 첨가하고, 생성물을 여과하였다. 여과물을 추가로 농축시키고, 이어서 아세톤을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 아세톤 층을 농축시켜 조 생성물 4.1 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012035366336-pct00057
중간체 7-히드록시-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00058
2-니트로메틸렌-옥사졸리딘 (3 g, 23.0 mmol)을 질소 분위기 하에 크실렌 (50 mL) 중 2-메틸-말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐) 에스테르 (12 g, 25.15 mmol)의 교반 용액에 125℃에서 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 125℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TLC (헥산 중 50% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 1.5 g (30% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00059
중간체 트리플루오로-메탄술폰산 6-메틸-8-니트로-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-7-일 에스테르 (I-7c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00060
트리플산 무수물 (2.78 g, 9.9 mmol)을 DCM (30 mL) 중 7-히드록시-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (1.5 g, 7.0 mmol) 및 TEA (1.42 g, 14.060 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC (헥산 중 50% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.5 g (20.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00061
중간체 7-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7d)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00062
Pd(dba)3 (0.1 g, 0.109 mmol), 제3 인산칼륨 (0.5 g, 2.35 mmol), 크산트포스 (0.07 g, 0.120 mmol)을 건조 톨루엔 (30 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 폭기하였다. 이것에 이어서, 트리플루오로-메탄술폰산 6-메틸-8-니트로-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-7-일 에스테르 (0.5 g, 1.45 mmol)를 첨가하고, 2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아민 (0.3 g, 1.64 mmol) 및 반응 플라스크를 다시 추가로 15분 동안 폭기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 60% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.25 g (45.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00063
중간체 7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7e)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00064
건조 DCM (10 mL) 및 아이오딘 모노클로라이드 (0.8 mL) 중 7-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (0.25 g, 0.66 mmol)의 교반 용액을 -50℃에서 질소로 30분 동안 사전에 탈기한 DCM (10 mL) 중 은 테트라플루오로보레이트 (0.4 g, 2.05 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 50% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 이것에 이어서, 티오황산나트륨 20 mL를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 생성물 0.2 g (70% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00065
중간체 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00066
진한 HCl (0.2 mL) 및 SnCl2.H2O (0.24 g, 1.06 mmol)를 에탄올 (5 mL) 중 7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (0.15 g, 0.347 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산염 용액으로 염기성화시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 0.08 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
표제 화합물의 합성: 시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (7A):
시클로프로판 술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.35 mmol)를 건조 피리딘 (1 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f: 80 mg, 0.199 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1.5% MeOH)로 정제하여 생성물 3 mg (3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00067
실시예 8
2-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (8A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00068
중간체 2-벤질옥시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-8a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00069
실시예 7A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 건조 피리딘 (2 ml) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f: 0.08 g, 0.0002 mol)을 2-벤질옥시메틸-시클로프로판술포닐 클로라이드 (57 mg, 0.0002 mol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 생성물 51 mg (21% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00070
표제 화합물의 합성; 2-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (8A):
2-벤질옥시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (0.05 g, 0.0001 mol)를 에탄 티올 (0.05 g, 0.001 mol) 중 BF3·EtO2 (0.34 g, 0.002 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2-3% MeOH)로 정제하여 생성물 11 mg (27% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00071
실시예 9
1-(2-히드록시-에틸)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (9A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00072
중간체 1-알릴-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-9a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00073
실시예 7A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 건조 피리딘 (3 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f: 0.46 g, 0.001 mol)을 1-알릴-시클로프로판 술포닐 클로라이드 (0.25 g, 0.0014 mol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 생성물 0.19 g (30% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00074
중간체 1-(2-옥소-에틸)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-9b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00075
사산화 오스뮴 (8 mg, 0.035 mmol), 2,6-루티딘 (0.08 g, 0.74 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (0.3 g, 0.001 mol)을 디옥산 (7 mL) 및 물 (2 mL) 중 1-알릴-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (0.19 g, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (DCM 중 5% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 생성물 0.12 g (63% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00076
표제 화합물의 합성; 1-(2-히드록시-에틸)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (9A):
수소화붕소나트륨 (0.1 g, 2.6 mmol)을 THF (5 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 1-(2-옥소-에틸)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (0.12 g, 0.21 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (DCM 중 10% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2-4% MeOH)로 정제하여 생성물 70 mg (58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00077
실시예 10
1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (10A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00078
사산화 오스뮴 (8 mg, 0.003 mmol), N-메틸 모르폴린 (8 mg, 0.068 mmol) 및 물 (0.5 mL)을 THF (5 mL) 중 1-알릴-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-9a: 0.04 g, 0.073 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC (DCM 중 5% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 박층 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 생성물 0.005 g (11% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00079
실시예 11
1-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (11A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00080
중간체 1-벤질옥시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-11a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00081
실시예 7A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (3 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f: 0.35 g, 0.873 mmol)을 1-벤질옥시메틸-시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.34 mg, 1.30 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 2% MeOH)로 정제하여 생성물 0.27 g (50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00082
표제 화합물의 합성; 1-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (11A):
실시예 7A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 1-벤질옥시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (0.27 g, 0.515 mmol)를 BF3.OEt2 (1.94 mL, 15.45 mmol) 및 에탄 티올 (0.3 g, 5.15 mmol)와 반응시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 60 mg (26% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00083
실시예 12
1-(3-히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (12A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00084
중간체 1-(3-벤질옥시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-12a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00085
실시예 7A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (5 ml) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f: 0.5 g, 1.246 mmol)을 1-(3-벤질옥시-프로필)-시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.39 mg, 1.371 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 2% MeOH)로 정제하여 생성물 0.23 g (28% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00086
표제 화합물의 합성; 1-(3-히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (12A):
DCM (10 mL) 중 1-(3-벤질옥시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (0.23 g, 0.352 mmol)를 0℃에서 1M BCl3 (0.12 g, 1.056 mmol)과 반응시켰다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 4% MeOH)로 정제하여 생성물 70 mg (36% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00087
실시예 13
3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (13A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00088
중간체 3-벤질옥시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-13a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00089
실시예 7A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (4 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f: 0.53 g, 1.0 mmol)을 3-벤질옥시-시클로부탄술포닐 클로라이드 (0.179 mg, 1.2 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 생성물 195 mg (23.8% 수율)을 수득하였다.
표제 화합물의 합성; 3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (13A):
DCM (10 mL) 중 3-벤질옥시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (180 mg, 0.288 mmol)를 -78℃에서 1M BCl3 (0.86 mL, 0.864 mmol)과 반응시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 4% MeOH)에 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 45 mg (30% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00090
실시예 14
시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (14A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00091
실시예 7A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (4 ml) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f: 400 mg, 0.99 mmol)을 시클로부탄술포닐 클로라이드 (274 mg, 1.7 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 26 mg (5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00092
실시예 15
3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)시클로부탄-1-술폰아미드 (15A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00093
중간체 부틸 3-옥소시클로부탄-1-술포네이트 (I-15a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00094
피리디늄 클로로 크로메이트 (10.3 g, 48.07 mmol)를 건조 DCM (50 mL) 중 부틸 3-히드록시시클로부탄-1-술포네이트 (5 g, 24.03 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 2.8g (58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00095
중간체 디에틸 2-(3-(부톡시술포닐)시클로부트일리덴)말로네이트 (I-15b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00096
TiCl4 (0.5 mL, 4.854 mmol)를 THF (25 mL) 및 CCl4 (5 mL)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이것에 이어서, 부틸 3-옥소시클로부탄-1-술포네이트 (0.5g, 2.42mmol) 를 첨가하고, 디에틸 말로네이트 (0.38 mL, 2.42 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 피리딘 (0.78 mL, 9.68 mmol)을 첨가하고, 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 용액, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 13% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 200mg (25% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00097
중간체 부틸 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)시클로부탄-1-술포네이트 (I-15c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00098
보란-DMS (0.2 mL, 2.3 mmol)를 THF (5 mL) 중 디에틸 2-(3-(부톡시술포닐)시클로부트일리덴)말로네이트 (0.2 g, 0.575 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 0.13g (74% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00099
부틸 3-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일)시클로부탄-1-술포네이트 (I-15d)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00100
중간체 I-25a (하기)에 기재된 것과 동일한 반응 조건, 절차 및 후처리를 이용하여, 부틸 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)시클로부탄-1-술포네이트 (0.13 g, 0.489 mmol)를 벤질 브로마이드 (0.13 mL, 1.075mmol), 60% NaH (60 mg, 1.467 mmol) 및 THF (5 mL)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 8% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 0.07 g (78% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00101
중간체 칼륨 3-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일)시클로부탄-1-술포네이트 (I-15d)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00102
중간체 I-25b (하기)에 기재된 것과 동일한 반응 조건, 절차 및 후처리를 이용하여, 부틸 3-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일)시클로부탄-1-술포네이트 (0.1 g, 0.22 mmol)를 KSCN (24mg, 0.24mmol) 및 DME-물 혼합물 (2 mL)과 반응시켜 생성물 0.07 g (83% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00103
중간체 3-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일)시클로부탄-1-술포닐 클로라이드 (I-15f)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00104
중간체 I-25c (하기)의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건, 절차 및 후처리를 이용하여, 칼륨 3-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일)시클로부탄-1-술포네이트 (0.5 g, 1.168 mmol)를 POCl3 (0.22 mL, 2.336 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.4 mL, 2.336mmol) 및 DCM (20 mL)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 8% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 0.32g (68% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00105
중간체 3-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일)-N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)시클로부탄-1-술폰아미드 (I-15g)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00106
실시예 7A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 절차를 이용하여, 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f: 0.22g, 0.539mmol)을 건조 피리딘 (2 mL) 중 3-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일)시클로부탄-1-술포닐 클로라이드 (0.21g, 0.539mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 0.3g (71% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00107
표제 화합물의 합성; 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)시클로부탄-1-술폰아미드 (15A):
3-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일)-N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)시클로부탄-1-술폰아미드 (0.3g, 0.388mmol)를 1M BCl3 (1.1 mL, 1.164 mmol) 및 DCM (10 mL)와 0℃에서 30분 동안 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 8% 메탄올)로 정제하여 생성물 60mg (26% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00108
실시예 16
N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-1-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄술폰아미드 (16A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00109
중간체 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (I-16a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00110
p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (5.6 g, 29.41 mmol)를 피리딘 (25 mL) 중 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (2 g, 19.60 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 30분 동안 교반하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 생성물 2.5 g (50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00111
중간체 3-메틸-3-(티오시아네이토메틸)옥세탄 (I-16b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00112
KSCN (0.75g, 7.81mmol)을 에탄올 (25 mL) 중 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1 g, 3.90 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 1.7 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄술포닐 클로라이드 (I-16c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00113
염소 기체를 물 (10 mL) 중 3-메틸-3-(티오시아네이토메틸)옥세탄 (1.7 g)의 냉각된 용액을 통해 0℃에서 30분 동안 퍼징하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응물을 에테르를 사용하여 추출하였다. 에테르 층을 중황산나트륨 용액, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 0.3 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012035366336-pct00114
표제 화합물의 합성; N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-1-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄술폰아미드 (16A):
실시예 7A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 절차를 이용하여, 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f: 0.2 g, 0.499 mmol)을 건조 피리딘 (3 mL) 중 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄술포닐 클로라이드 (0.13 g, 0.748 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 25 mg (9% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00115
실시예 17 및 18
N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-2-(옥세탄-3-일)에탄술폰아미드 (17A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00116
중간체 2-(옥세탄-3-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (I-17a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00117
중간체 (I-16a)의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 절차를 이용하여, 2-(옥세탄-3-일)에탄올 (1g, 6.944mmol)을 건조 피리딘 (10 mL) 중 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (1.9g, 10.416mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 1N HCl, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 1g (40% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00118
중간체 3-(2-티오시아네이토에틸)옥세탄 (I-17b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00119
중간체 (I-16b)의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건, 절차 및 후처리를 이용하여, 2-(옥세탄-3-일)에틸 4-메틸-벤젠술포네이트 (1 g, 3.90 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중 KSCN (0.75 g, 7.81 mmol)와 반응시켜 조 생성물 1.7 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 2-(옥세탄-3-일)에탄술포닐 클로라이드 (I-17c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00120
중간체 (I-16c)의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건, 절차 및 후처리를 이용하여, 물 (10 mL) 중 3-(2-티오시아네이토에틸)옥세탄 (1 g)을 염소 기체로 30분 동안 퍼징하여 생성물 0.4 g (56% 수율)을 수득하였으며, 이를 정제 및 특성화하여 후속 반응에 사용하였다.
표제 화합물의 합성; N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-2-(옥세탄-3-일)에탄술폰아미드 (17A):
실시예 7A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 절차를 이용하여, 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-7f: 0.2 g, 0.673 mmol)을 건조 피리딘 (3 mL) 중 2-(옥세탄-3-일)에탄술포닐 클로라이드 (0.18 g, 1.009 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제용 HPLC에 이어서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 3% 메탄올)로 정제하여 화합물 (17A) 20 mg (9% 수율) 및 가수분해된 부산물 (화합물 (17B) 3 mg을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00121
실시예 17A의 부산물: N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-4-히드록시-3-(히드록시메틸)부탄-1-술폰아미드 (18A):
Figure 112012035366336-pct00122
실시예 19
시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (19A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00123
중간체 2-니트로메틸렌-티아졸리딘 (I-19a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00124
TEA (1.8 mL, 13.20 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중 1,1-비스-메틸술파닐-2-니트로-에텐 (I-1b: 1.45 g, 8.802 mmol) 및 2-아미노-에탄티올 (1 g, 8.802 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TLC (헥산 중 70% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 70% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.6 g (31% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00125
중간체 7-히드록시-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00126
크실렌 (80 mL) 중 2-니트로메틸렌-티아졸리딘 (7.3 g, 50 mmol) 및 2-메틸-말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐) 에스테르 (23.8 g, 50 mmol)를 반응 플라스크에 넣고, 플라스크를 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 0℃에서 밤새 유지하였다. 형성된 고체를 수집하고, 헥산 및 에테르로 세척하여 생성물 5.3 g (46% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00127
중간체 트리플루오로-메탄술폰산 6-메틸-8-니트로-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-7-일 에스테르 (I-19c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00128
트리플산 무수물 (3.4 g, 12.06 mmol)을 DCM (20 mL) 중 7-히드록시-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (2.5 g, 10.96 mmol) 및 TEA (2.3 mL, 16.44 mmol)의 교반 용액에 -70℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃ 내지 -50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC (헥산 중 50% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 중탄산염 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.9 g (38% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00129
중간체 7-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19d)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00130
트리플루오로-메탄술폰산 6-메틸-8-니트로-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-7-일 에스테르 (0.9 g, 2.5 mmol)를 톨루엔 (30 mL) 중 2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아민 (0.5 g, 2.75 mmol), Pd(dba)3 (138 mg, 0.15 mmol), 인산칼륨 (0.7 g, 3.75 mmol) 및 크산트포스 (87 mg, 0.15 mmol)와 110℃에서 3시간 동안 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.75 g (76% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00131
중간체 7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19e)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00132
DCM (10 mL) 중 7-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (0.5 g, 1.27 mmol)을 -60℃에서 질소로 사전에 탈기한 DCM (10 mL) 중 은 테트라플루오로보레이트 (0.74 g, 3.81 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 이어서, 아이오딘 모노클로라이드 (1.3 mL, 1.399 mmol)를 첨가하고, -60℃ 내지 -50℃에서 추가로 30분 동안 계속해서 교반하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 50% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 NH3 용액, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.45 g (80% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00133
중간체 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19f)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00134
진한 HCl (0.3 mL) 및 SnCl2.H2O (0.15 g, 0.671 mmol)를 에탄올 (3 mL) 중 7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-8-니트로-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (0.1 g, 0.22 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 TLC (100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산염 용액으로 염기성화시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 0.09 g (90% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00135
표제 화합물의 합성; 시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (19A):
시클로프로판 술포닐 클로라이드 (34 mg, 0.23 mmol)를 피리딘 (1 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (0.09 g, 0.21 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC (CHCl3 중 5% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 2N HCl, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 1% MeOH)에 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 25 mg (22% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00136
실시예 20
1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (20A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00137
중간체 1-알릴-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-20a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00138
피리딘 (3 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19f: 0.3 g, 0.719 mmol)을 1-알릴-시클로프로판 술포닐 클로라이드 (0.15 g, 0.863 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.21 g (52% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00139
표제 화합물의 합성; 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (20A):
실시예 4에서 중간체 (I-4d)의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, THF (2 mL) 중 1-알릴-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (0.05 g, 0.089 mmol)를 N-메톡시 모르폴린-N-옥시드 (10.5 mg, 0.089 mmol) 및 사산화 오스뮴 (2.2 mg, 0.0089 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 2% MeOH)에 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 12 mg (22% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00140
실시예 21
2-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (21A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00141
중간체 2-벤질옥시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-21a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00142
실시예 19A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (2 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19f: 0.2 g, 0.048 mmol)을 2-벤질옥시메틸-시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.13 g, 0.52 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.26 g (86% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00143
표제 화합물의 합성; 2-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (21A):
2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (0.1 g, 0.156 mmol)를 질소 분위기 하에 에탄 티올 (0.1 mL, 1.56 mmol) 중 BF3 .OEt2 (0.39 mL, 3.12 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 TLC (DCM 중 10% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 생성물 25 mg (31% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00144
실시예 22
1-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (22A)의
Figure 112012035366336-pct00145
중간체 1-벤질옥시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-22a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00146
실시예 19A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (2 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19f: 0.2 g, 0.048 mmol)을 1-벤질옥시메틸-시클로프로판술포닐 클로라이드 (137mg, 0.52mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.21g (70% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00147
표제 화합물의 합성; 1-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (22A):
실시예 21A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 1-벤질옥시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (0.2 g, 0.321 mmol)를 BF3·OEt2 (0.79 mL, 6.24 mmol) 및 에탄 티올 (0.2 mL, 3.21 mmol)과 반응시켰다. 생성된 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 2% MeOH)로 정제하여 생성물 100 mg (55% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00148
실시예 23
N-[7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-디메틸아미노술폰아미드 (23A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00149
실시예 19A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (2 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19f: 0.2 g, 0.048 mmol)을 디메틸 아미노술포닐 클로라이드 (76 mg, 0.528 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 2% MeOH)로 정제하여 생성물 0.08 g (32% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00150
실시예 24
시클로펜탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (24A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00151
실시예 19A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (2 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19f: 0.2 g, 0.048 mmol)을 시클로펜탄술포닐 클로라이드 (106 mg, 0.528 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 0.03 g (11% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00152
실시예 25
3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (25A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00153
중간체 부틸 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-술포네이트 (I-25a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00154
60% NaH (0.95 g, 2.52 (CH2)2CH3 mmol)을 건조 THF (20 mL) 중 부틸 3-히드록시시클로부탄-1-술포네이트 (0.35 g, 1.68 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 이어서, 벤질 브로마이드 (0.43 g, 2.52 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 4% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 0.2 g (50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00155
중간체 칼륨 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-술포네이트 (I-25b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00156
DME-물 혼합물 (1:1 비율, 4 mL) 중 KSCN (68mg, 0.66mmol) 및 부틸 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-술포네이트 (0.18 g, 0.604 mmol)를 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 조 잔류물을 에테르로 세척하여 생성물 0.11 g (70% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00157
중간체 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-술포닐 클로라이드 (I-25c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00158
POCl3 (0.34 mL, 3.558 mmol)을 건조 DCM (10 mL) 중 칼륨 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-술포네이트 (0.5 g, 1.779 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이것에 이어서, 디이소프로필 에틸 아민 (0.65 mL, 3.558 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 8% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 0.15 g (38% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00159
중간체 3-벤질옥시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (I-25d)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00160
실시예 19A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (2 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19f: 0.15 g, 0.35 mmol)을 3-벤질옥시-시클로부탄술포닐 클로라이드 (0.1 g, 0.39 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.1 g (43% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00161
표제 화합물의 합성; 3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (25A):
1M BCl3 (0.46 mL, 0.468 mmol)을 건조 DCM (3 mL) 중 3-벤질옥시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (0.1 g, 0.156 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (CHCl3 중 10% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 4% MeOH)에 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 0.015 g (18% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00162
실시예 26
시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (26A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00163
실시예 19A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (2 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-19f: 0.1 g, 0.23 mmol)을 시클로부탄술포닐 클로라이드 (0.04 g, 0.20 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 15 mg (12% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00164
실시예 27
시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (27A)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00165
중간체 7-히드록시-8-니트로-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-27a)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00166
중간체 (I-19b)의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 2-니트로메틸렌-티아졸리딘 (0.65 g, 4.45 mmol)을 크실렌 (10 mL) 중 말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐) 에스테르 (1.5 g, 4.45 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (100% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.3 g (33% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00167
중간체 트리플루오로-메탄술폰산 8-니트로-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-7-일 에스테르 (I-27b)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00168
DCM (10 mL) 중 7-히드록시-8-니트로-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (0.3 g, 1.40 mmol)을 -78℃에서 트리플산 무수물 (0.26 mL, 1.54 mmol) 및 TEA (0.29 mL, 2.10 mmol)와 반응시켰다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 0.27 g (56% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00169
중간체 7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-8-니트로-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-27c)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00170
트리플루오로-메탄술폰산 8-니트로-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-7-일 에스테르 (0.6 g, 1.7 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중 2-플루오로-4-아이오도-페닐아민 (0.45 g, 1.9 mmol), Pd(OAc)2 (38 mg, 0.17 mmol), BINAP (0.1 g, 0.17 mmol) 및 탄산세슘 (0.84 g, 2.6 mmol)과 환류 하에 3시간 동안 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물 90 mg (12% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00171
중간체 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (I-27d)의 합성:
Figure 112012035366336-pct00172
중간체 (I-19f)의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 에탄올 (2 mL) 중 7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-8-니트로-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (0.08 g, 0.181 mmol)을 SnCl2.H2O (0.12 g, 0.541 mmol) 및 진한 HCl (0.5 mL)과 반응시켜 조 생성물 0.08 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012035366336-pct00173
표제 화합물의 합성; 시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드 (27A):
실시예 19A의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 및 후처리를 이용하여, 피리딘 (1 mL) 중 8-아미노-7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-2,3-디히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (0.08 g, 0.199 mmol)을 시클로프로필술포닐 클로라이드 (33 mg, 0.238 mmol)와 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 20 mg (20% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012035366336-pct00174
약리학적 데이터
본 발명의 화합물의 유용성은 하기 시험 절차 중 어느 하나를 이용하여 증명될 수 있다:
BRAF-MEK-ERK 캐스케이드 검정을 MAP 키나제 경로의 억제제로서의 화합물의 효과를 평가하기 위해 사용하였다. 효소적 캐스케이드 검정은 업스테이트(Upstate)로부터 입수한 재조합 인간 활성화 BRAF (V599E) 키나제 (카탈로그 번호 14-557), 인간 전장 비활성 MEK1 키나제 (카탈로그 번호 14-706) 및 인간 전장 비활성 MAP 키나제 2/ERK2 (카탈로그 번호 14-536) 효소를 사용하여 셋업하였다. TR-FRET (시간 분해 형광 공명 에너지 전달) 검출 기술을 판독을 위해 사용하였다. 검정 완충 용액은 384 웰 포맷에서 50 mM 트리스(Tris) pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% 트윈(Tween) 20, 0.1 nM 활성화 BRAF, 2 nM 비활성 MEK1, 10 nM 비활성 ERK2, 100 μM ATP 및 500 nM 장쇄 비오틴-펩티드 기질 (LCB-FFKNIVTPRTPPP)을 함유하였다. 키나제 반응을 10 mM EDTA를 이용하여 90분 후에 중지시키고, 란스(Lance) 검출 믹스 (2 nM Eu-표지된 포스포-세린/트레오닌 항체 (카탈로그 번호 AD0176-퍼킨 엘머(Perkin Elmer)), 20 nM SA-APC (카탈로그 번호 CR130-100-퍼킨 엘머))를 첨가하였다. TR-FRET 신호 (340 nm에서 여기, 615 nm 및 665 nm에서 방출)는 빅토르3(Victor3) V 형광계 상에서 50 μs 지연 시간으로 판독하였다. 데이터는 615 nm에서의 판독치에 대한 665 nm에서의 판독치의 비율을 이용하여 계산하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 2.5%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여, 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다.
각각의 개별 IC50은 S자형 용량 반응 (가변 경사)에 대한 비선형 회귀 곡선 적합을 이용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 버전 4 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)에 의해 생성한 10개 지점 용량 반응 곡선을 이용하여 결정하였다.
시험관내 MAP 키나제 검정은 업스테이트로부터 수득한 활성화 MAP 키나제 2/ERK2 (카탈로그 번호 14-550)를 사용하여 셋업하였다. TR-FRET 검출 기술을 판독을 위해 사용하였다.
검정 완충 용액은 384 웰 포맷에서 50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% 트윈 20, 1 nM 활성화 ERK2, 100 μM ATP 및 500 nM 장쇄 비오틴-펩티드 기질 (LCB-FFKNIVTPRTPPP)을 함유하였다. 키나제 반응을 10 mM EDTA를 이용하여 90분 후에 중지시키고, 란스 검출 믹스 (2 nM Eu-표지된 포스포-세린/트레오닌 항체 (카탈로그 번호 AD0176-퍼킨 엘머), 20 nM SA-APC (카탈로그 번호 CR130-100-퍼킨 엘머))를 첨가하였다. TR-FRET 신호 (340 nm에서 여기, 615 nm 및 665 nm에서 방출)는 빅토르3 V 형광계 상에서 50 μs 지연 시간으로 판독하였다. 데이터는 615 nm에서의 판독치에 대한 665 nm에서의 판독치의 비율을 이용하여 계산하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 2.5%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여, 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다.
방사성 필터 결합 검정은 업스테이트로부터 입수한 재조합 인간 활성화 BRAF (V599E) 키나제 (카탈로그 번호 14-557) 및 키나제 데드 MEK1 (K97R) (카탈로그 번호 14-737)을 이용하여 표준화하였다. BRAF (V599E)에 의한 MEK1 (K97R)으로의 32P의 혼입을, 50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 100 mM 수크로스, 100 μM 나트륨 오르토바나데이트, 5 μM ATP 및 2 μCi [γ32P] ATP의 최종 검정 완충제 조건 및 MEK1 키나제 데드 기질 500 mg을 이용하여 측정하였다. 효소적 반응을 8N HCl (염산) 및 1 mM ATP를 사용하여 120분 후에 중지시켰다. 용액을 P81 여과지 상에 스폿팅하고, 0.75% 오르토인산으로 4회 세척하고, 마지막으로 아세톤으로 세척하였다. 건조시킨 P81 여과지를 마이크로-베타 트리룩스(Trilux) 섬광 계수기에서 판독하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 1%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여, 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다.
상기 기재된 이들 검정은 문헌 ([Han, Shulin, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473] 및 [Yeh, et al., Clin Cancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583])에 전부 상세히 설명되어 있다.
A375 세포의 세포 생존율 검정은 XTT를 이용하여 96-웰 플레이트 포맷으로 셋업하였다.
XTT는 대사적으로 활성인 세포의 미토콘드리아에 의해 오렌지색 포르마잔 염료로 절단되는 황색 테트라졸륨 염이다. 절차는 마이크로타이터 플레이트에서 신속한 판단을 가능하게 하여, 재생가능하고 감도가 우수한 결과를 제공한다.
A375 세포를 10% FBS 및 1 mM 피루브산나트륨을 함유하는 DMEM 배지 중에서 성장시켰다. 세포를 트립신처리하고, 1000개 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 밤새 부착시킨 후, 화합물을 하기 최종 농도로 웰에 첨가하였다: 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001 및 0.0001 μM. 검정은 각각의 농도에 대해 3벌로 셋업하였다. DMSO 농도를 0.5%/웰로 유지하였다. 화합물 첨가 3일 후, XTT 검정을 수행하였다. 웰을 PBS로 1회 세척하였다. 페놀 레드 또는 FBS를 함유하지 않는 DMEM 배지 100 μL를 각 웰에 첨가하였다. 1 mg/ml XTT 및 5 ml 당 PMS (원액 농도 0.383 mg/ml) 100 μL를 함유하는 XTT의 작업 용액을 제조하였다. XTT의 작업 용액 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트의 흡광도를 스펙트라맥스(Spectramax) 190 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 이용하여 465 nm에서 판독하였다. 단독으로 배지 및 XTT를 함유하지만 세포를 함유하지 않는 웰로부터의 흡광도를 블랭크로 간주하고, 모든 웰로부터의 판독치에서 감산하였다.
생존 백분율을 DMSO 단독으로 처리된 웰로부터의 블랭크 감산 값을 100% 생존으로 간주하여 계산하였다. GI50 값을 S자형 용량 반응 (가변 경사)에 대한 비-선형 회귀 곡선 적합을 이용하여, 그래프패드 프리즘을 이용하여 계산하였다.
세포 생존율 검정은 문헌 [Scudiero, et al., Cancer Research (1988) 48, 4827-4833; Weislow, et al., J. Natl. Cancer Institute, (1989) 81, 577-586; 및 Roehm, et al., J. Immunol.Methods [1991] 142:257-265]에 추가로 기재되어 있다.
상기 실시예의 화합물을 BRAF-MEK-ERK 효소적 캐스케이드 검정 및 상기 기재된 세포 생존율 검정에서 MAP 키나제 경로의 억제제로서 평가하였다. 결과를 하기 표 1에 수집하였다.
표 1
Figure 112012035366336-pct00175
Figure 112012035366336-pct00176
Figure 112012035366336-pct00177
Figure 112012035366336-pct00178
Figure 112012035366336-pct00179

Claims (15)

  1. 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112013117508257-pct00180

    상기 식에서,
    X는 -N(R6)-이고, 여기서 R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, 할로겐, (C1-C6)알킬-C(O)-, -C(O)OH, -C(O)-O(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, (C1-C6)알킬NH-C(O)-, 디((C1-C6)알킬)N-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-, (C1-C6)알킬-C(O)-N((C1-C6)알킬)-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, (C1-C6)알킬-SO2-N((C1-C6)알킬)-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-S(O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, NH2-SO2-, (C1-C6)알킬NH-SO2- 및 디((C1-C6)알킬)N-SO2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 잔기는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬-NH-, 디((C1-C6)알킬)N- 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2a는 H 또는 C1-6-알킬이고;
    R2b는 (C1-C6)알킬; (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; NR10R12; (C3-C14)시클로알킬; (C6-C14)아릴; O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬; 또는 O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 화학적 잔기이고, 여기서 상기 화학적 잔기는 할로겐; 시아노; 히드록실; (C1-C6)알콕시; (C2-C6)알케닐옥시; (C2-C6)알키닐옥시; (C1-C6)알킬-S-; 할로-치환된(C1-C6)알킬; 아미노; (C1-C6)알킬NH-; 디((C1-C6)알킬)N-; HC(O)-NH-; (C1-C6)알킬-C(O)-NH-; HC(O)-N(C1-C6)알킬)-; (C1-C6)알킬-C(O)-N((C1-C6)알킬)-; (C3-C14)시클로알킬 또는 O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬-S-, C1-6-할로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬NH-, 디((C1-C6)알킬)N-, HC(O)-NH-, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-, HC(O)-N(C1-C6)알킬)- 또는 (C1-C6)알킬-C(O)-N((C1-C6)알킬)-로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    W는 NR22, O 또는 S이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로-치환된(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R5는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 할로-치환된(C1-C3)알킬이고;
    R10 및 R12는 각각 독립적으로 H이거나; 또는 (C1-C6)알킬; (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; (C1-C6)알킬C(O)-; (C1-C6)알콕시; (C3-C14)시클로알킬; (C6-C14)아릴; O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 14-원 시클로헤테로알킬; 또는 O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴로부터 선택된 화학적 잔기이고, 여기서 각각의 상기 화학적 잔기는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R22는 H이거나; 또는 (C1-C6)알킬; (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; (C3-C14)시클로알킬; (C6-C14)아릴; O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬; (C6-C14)아릴-(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알킬-(C6-C14)아릴- 또는 디(C6-C14)아릴-(C1-C6)알킬-로부터 선택된 화학적 잔기이고, 여기서 각각의 상기 화학적 잔기는 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, 할로겐, (C1-C6)알킬-C(O)-, -C(O)OH, -C(O)-O(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, (C1-C6)알킬NH-C(O)-, 디((C1-C6)알킬)N-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-, (C1-C6)알킬-C(O)-N((C1-C6)알킬)-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, (C1-C6)알킬-SO2-N((C1-C6)알킬)-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-S(O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, NH2-SO2-, (C1-C6)알킬NH-SO2- 및 디((C1-C6)알킬)N-SO2-로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 잔기는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬-NH-, 디((C1-C6)알킬)N- 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
  2. 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IB>
    Figure 112012035366336-pct00181

    상기 식에서,
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬-NH-이고;
    R2b는
    (i) 3- 내지 6-원 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 히드록실, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 상기 (C2-C6)알케닐 및 상기 (C2-C6)알키닐은 1 내지 3개의 히드록실로 임의로 치환됨),
    (ii) 모노시클릭 3- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 (여기서, 상기 치환된 알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 할로-치환된(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬-NH-, 디-((C1-C6)알킬)-N- 및 (C1-C6)알킬C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
    (iii) 모노시클릭 3- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 (C2-C6)알케닐 (여기서, 상기 치환된 알케닐은 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 할로-치환된(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬-NH-, 디-((C1-C6)알킬)-N- 및 (C1-C6)알킬C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
    (iv) 모노시클릭 3- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 O, S 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 (C2-C6)알키닐 (여기서, 상기 치환된 알키닐은 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 할로-치환된(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬-NH-, 디-((C1-C6)알킬)-N- 및 (C1-C6)알킬C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 또는
    (v) 디((C1-C6)알킬)아민이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H 또는 메틸이고;
    W는 NR22, O 또는 S 이고, 여기서 R22는 H, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸이고;
    R5는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 할로-치환된(C1-C3)알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IC>
    Figure 112012035366336-pct00182

    상기 식에서,
    R1a는 F이고;
    R1b는 Br 또는 I이고;
    R2b는
    (i) 3- 내지 6-원 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 히드록실 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 3개의 히드록실로 임의로 치환됨),
    (ii) (C1-C6)알킬 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 옥세타닐 또는 1 내지 3개의 히드록실로 임의로 치환됨), 또는
    (iii) -N(CH3)2이고;
    W는 O, S 또는 N(R22)이고, 여기서 R22는 H 또는 벤질이고;
    R5는 H, F, Cl, CH3 또는 CF3이다.
  5. 제4항에 있어서, W가 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    2-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    1-(2-히드록시-에틸)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    1-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    1-(3-히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)시클로부탄-1-술폰아미드;
    N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-1-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄술폰아미드;
    N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-2-(옥세탄-3-일)에탄술폰아미드; 및
    N-(7-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-3,5-디히드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-8-일)-4-히드록시-3-(히드록시메틸)부탄-1-술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서, W가 S인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    2-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    1-히드록시메틸-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    N-[7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-디메틸아미노술폰아미드;
    시클로펜탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드; 및
    시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리딘-8-일]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제4항에 있어서, W가 NH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 시클로프로판술폰산 [7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드;
    1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드; 및
    3-히드록시-시클로부탄술폰산 [7-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 대상체에서 흑색종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인간에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인간에서 염증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 삭제
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012265844A1 (en) * 2009-12-08 2013-05-02 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US10398696B2 (en) 2013-03-12 2019-09-03 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combinations for treatment of cancer
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
EP3018131A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
CN106518885B (zh) * 2016-10-26 2018-10-16 云南大学 1,3-二氮杂环并吡啶季铵盐类化合物及其中间体化合物、制备方法和应用
US20210379095A1 (en) * 2018-02-12 2021-12-09 Array Biopharma Inc. Methods and Combination Therapy to Treat Biliary Tract Cancer
US11723891B2 (en) 2018-04-12 2023-08-15 Umc Utrecht Holding B.V. Drug combinations for use in the treatment of RAS-mutant cancer
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008089459A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
WO2009064675A1 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (ko) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
ES2278663T3 (es) 1992-10-28 2007-08-16 Genentech, Inc. Antagonistas del factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares vegf.
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2332984T3 (es) 1995-03-30 2010-02-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinazolinas.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
DK0836605T3 (da) 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ATE308527T1 (de) 1996-06-24 2005-11-15 Pfizer Phenylamino-substituierte triicyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
EP0938597B1 (en) 1996-09-06 2003-08-20 Obducat Aktiebolag Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
WO1998022461A1 (de) 1996-11-18 1998-05-28 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
IL138113A0 (en) 1998-02-25 2001-10-31 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
IL143069A0 (en) 1998-11-20 2002-04-21 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
IL143596A0 (en) 1998-12-22 2002-04-21 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
WO2000059509A1 (en) 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002053543A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Shionogi & Co., Ltd. Derive de pyridone ayant une affinite pour le recepteur cannabinoide de type 2
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003070277A1 (fr) 2002-02-19 2003-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Antiprurigineux
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
CA2618218C (en) 2005-07-21 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
AU2006302415B2 (en) 2005-10-07 2012-09-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
MX2008013097A (es) 2006-04-18 2008-10-27 Ardea Biosciences Inc Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de metiletilcetona.
EP2155659A1 (en) 2007-05-11 2010-02-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylamino-benzene derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with mitogen extracellular kinase activity
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
CL2009000949A1 (es) 2008-04-21 2010-12-24 Novartis Ag Compuestos derivados de 1,2,3,5-tetrahidro-indolizina, 6,7,8,9-tetrahidro-4h-quinolizina sustituidos, inhibidores de la actividad de cinasa de mek; su composicion farmaceutica; su uso para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tal como cancer e inflamaciones.
US20110039819A1 (en) 2008-04-22 2011-02-17 Marion Hitchcock Substituted phenoxybenzamides
CN102137847B (zh) 2008-07-01 2015-06-10 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的二环杂环
UY32486A (es) 2009-03-11 2010-10-29 Ardea Biosciences Inc Tratamiento del cáncer de páncreas
CA2761108A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-28 Novartis Ag Heterocyclic compounds as mek inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008089459A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
WO2009064675A1 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors

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