EA016674B1 - Пиридон сульфонамиды и пиридон сульфамиды в качестве ингибиторов mek - Google Patents

Пиридон сульфонамиды и пиридон сульфамиды в качестве ингибиторов mek Download PDF

Info

Publication number
EA016674B1
EA016674B1 EA200870446A EA200870446A EA016674B1 EA 016674 B1 EA016674 B1 EA 016674B1 EA 200870446 A EA200870446 A EA 200870446A EA 200870446 A EA200870446 A EA 200870446A EA 016674 B1 EA016674 B1 EA 016674B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
cancer
additional embodiments
compound
alkyl
Prior art date
Application number
EA200870446A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870446A1 (ru
Inventor
Шуньци Янь
Жан-Мишель Вернье
Чжи Хун
Сьютинг Чоу
Юнг-Хио Кох
Original Assignee
Ардеа Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ардеа Байосайенсиз, Инк. filed Critical Ардеа Байосайенсиз, Инк.
Publication of EA200870446A1 publication Critical patent/EA200870446A1/ru
Publication of EA016674B1 publication Critical patent/EA016674B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к N-(ортофениламинодигидропиридил)сульфонамидам и N-(ортофениламинодигидропиридил), N'-алкилсульфамидам, которые являются ингибиторами MEK и могут использоваться в лечении рака и других гиперпролиферативных болезней.

Description

Изобретение относится к И-(ортофениламинодигидропиридил)сульфонамидам и И-(ортофениламинодигидропиридил), Ν'-алкилсульфамидам, которые являются ингибиторами МЕК и могут использоваться в лечении воспалительных заболеваний, рака и других гиперпролиферативных заболеваний.
Уровень техники
Онкогены - это гены, способствующие продукции рака, обычно являющиеся мутировавшими формами некоторых нормальных клеточных генов (прото-онкогены). Онкогены часто кодируют патологические варианты компонентов сигнального пути, такие как рецепторные тирозинкиназы, серин-треонин киназы или сигнальные молекулы ниже по пути. Центральные сигнальные молекулы ниже по пути - это белки Как, закрепленные на внутренних поверхностях цитоплазматических мембран и гидролизующие связанный гуанозинтрифосфат (СТР) в гуанозиндифосфат (СИР). При активации фактором роста рецепторы фактора роста инициируют цепь реакций, приводящую к активации обменной активности гуанин нуклеотидов в Как. Как переключается между активным включенным состоянием со связанным СТР (далее - Как.СТР) и неактивным выключенным состоянием со связанным СИР. В активном включенном состоянии Как.СТР связывается с белками и активизирует белки, управляющие ростом и дифференцированием клеток.
Например, в митоген-активированном протеинкиназном (МАР киназа) каскаде Как.СТР приводит к активации каскада серин/треонин киназы. Одной из нескольких групп киназ, которая, как известно, нуждается в Как.СТР для своей активации, является семейство КаТ КаТ белки активируют МЕК1 и МЕК2 сокращенные наименования митоген-активированных ЕКК-активирующих киназ (где ЕКК - это внеклеточная регулируемая сигналом протеинкиназа или еще одно обозначение МАРК). МЕК1 и МЕК2 представляют собой обладающие двойной функцией серин/треонин и тирозин протеинкиназы, которые также известны, как МАР киназа киназы. Таким образом, Как.СТР активирует КаТ, который активирует МЕК1 и МЕК2, которые активируют МАР киназу (МАРК). Активация МАР киназы митогенами представляется важной для пролиферации, и последующая активация этой киназы достаточна для индуцирования клеточной трансформации. Блокирование нижележащей Как сигнализации, например, путем использования доминантного отрицательного КаТ-1 белка, может полностью ингибировать митогенез, индуцированный клеточными поверхностными рецепторами или онкогенными Как-мутантами.
Взаимодействие КаТ и Как является ключевым регуляторным этапом в управлении пролиферацией клеток. Пока что из субстратов МЕК была идентифицирована только МАРК; однако недавние отчеты показывают, что МЕК может также активироваться другими вышерасположенными сигнальными белками, такими как МЕК киназа или МЕКК1 и РКС. Активированная МАРК перемещается и накапливается в ядре, где она может фосфорилировать и активировать факторы транскрипции, такие как Е1к-1 и 8ар1а, обеспечивая улучшенную экспрессию таких генов, как с-Ток.
После активизации КаТ и другие киназы фосфорилируют МЕК в двух соседних сериновых остатках 218 222
- 8 и 8 в случае МЕК-1. Эти фосфориляции необходимы для активации МЕК как киназы. В свою очередь, МЕК фосфорилирует МАР киназу в двух остатках, разделенных одной аминокислотой: тирозине Υ185 и треонине Т183. Наблюдают сильное соединение МЕК с МАР киназой перед ее фосфорилированием, что указывает на то, что фосфорилирование МАР киназы МЕК может требовать предварительного сильного взаимодействия между этими двумя белками. Два фактора - необычная специфичность МЕК и необходимость в сильном взаимодействии с МАР киназой перед фосфорилированием указывают на то, что механизм действия МЕК может значительно отличаться от механизмов других протеинкиназ, обеспечивая возможность существования селективных ингибиторов МЕК. Возможно, такие ингибиторы будут действовать с использованием аллостерических механизмов, а не обычных механизмов, включающих блокирование сайта связывания АТР.
Таким образом, МЕК1 и МЕК2 являются проверенными и принятыми целями для антипролиферативного лечения, даже когда онкогенная мутация не затрагивает структуру или экспрессию МЕК. См., например, публикации патентов США 2003/0149015 Ваггей е! а1. и 2004/0029898 Воу1е е! а1.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I, его соль или пролекарство.
Изобретение также предлагает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:
о формула I
- 1 016674 где В представляет собой Н, С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил;
где указанный С1-С6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси;
каждый из А и А' независимо представляет собой С1-С6 алкил; или
А и А' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную группу, каждый из X и Υ независимо является галогеном;
К1 представляет собой С1-С6 алкил; и
К2 является Н, галогеном или С1-С6 алкилом.
В одном подобщем варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где X и Υ оба представляют собой галоген.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где А и А' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную группу;
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где В является С1-С6 алкилом, незамещенным или замещенным одной или двумя гидроксигруппами.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где, когда X и Υ вместе представляют собой галоген, X является Р, а Υ является Вг или I.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где, когда А и А' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную группу, (1) К1 является С1-С6 алкилом;
(4) В является С1-С6 алкилом, незамещенным или замещенным одной или двумя гидрокси группа ми.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где, когда К1 является С1-С6 алкилом, К2 является Н, галогеном или С1-С3 алкилом.
Изобретение также предлагает соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:
О' 'ΝΗ н X формула II где В представляет собой Н, С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил;
где указанный С1-С6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси;
каждый из А и А' независимо представляет собой Н, С1-С6 алкил;
где каждый указанный С1-С6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси или окси;
каждый из X и Υ независимо является галогеном;
К1 представляет собой С1-С6 алкил; и
К2 является Н;
И представляет собой Н или С1-С4 алкил.
В одном подобщем варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы II, где И представляет собой Н, метил, этил, н-пропил или изопропил.
В другом подобщем варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы II, где С(А)(А')В является метилом или этилом, а И - метилом или этилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы I или II выбраны из следующих:
- 2 016674
- 3 016674
Соединения формулы I и формулы II являются ингибиторами МЕК и, следовательно, могут использоваться в лечении рака и других гиперпролиферативных заболеваний.
В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективные количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В не
- 4 016674 которых вариантах осуществления фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут содержать адъюванты, наполнители и консерванты, средства для замедления абсорбции, наполнители, связующие вещества, абсорбенты, буферы, дезинтегрирующие средства, солюбилизирующие средства, другие носители и другие инертные ингредиенты. Способы приготовления таких композиций хорошо известны из уровня техники.
В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективные количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут содержать адъюванты, наполнители и консерванты, средства для замедления абсорбции, наполнители, связующие вещества, абсорбенты, буферы, дезинтегрирующие средства, солюбилизирующие средства, другие носители и другие инертные ингредиенты. Способы приготовления таких композиций хорошо известны из уровня техники.
В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у пациента, страдающего этим заболеванием, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у пациента, страдающего этим заболеванием, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения у человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения у человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, в т.ч. человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, в т.ч. человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, состояния или нарушения у млекопитающего, в т.ч. человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, состояния или нарушения у млекопитающего, в т. ч. человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения или состояния, модулируемого каскадом МЕК у млекопитающего, в т.ч. человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества соединения формулы I или формулы II или фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным для модуляции указанного каскада. Соответствующая дозировка для конкретного пациента может быть определена в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму, подходящую для перорального введения. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, капсулы, пилюли, порошка, формулы с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, стерильного раствора, суспензии или эмульсии для парентеральной инъекции, мази или крема для местного введения или суппозитория для ректального введения. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму единичных доз для однократного введения в точно определенной дозе. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг
- 5 016674 массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,002 до приблизительно 6 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для введения млекопитающему. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения млекопитающее является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция также включает фармацевтический носитель, наполнитель и/или адъювант. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция также включает, по меньшей мере, один терапевтический агент. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы цитотоксических агентов, средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство является таксолом, бортезомибом или обоими. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу ингибирования МЕК фермента. В некоторых вариантах осуществления способ включает контакт указанного МЕК фермента с количеством композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, достаточным для ингибирования указанного фермента, отличающийся тем, что указанный фермент ингибируется. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 1%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 2%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 3%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 4%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 5%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 10%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 20%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 25%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 30%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 40%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 50%. В дру
- 6 016674 гих или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 60%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 70%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 75%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 80%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 90%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фермент ингибируется, по существу, полностью. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фермент МЕК является МЕК киназой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фермент МЕК является МЕК1. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фермент МЕК является МЕК2. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения контакт происходит внутри клетки. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения клетка является клеткой млекопитающего. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения клетка является клеткой человека. В других или дополнительных вариантах осуществления фермент МЕК ингибируется композицией, которая включает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованного МЕК нарушения у пациента, страдающего этим нарушением, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму, подходящую для перорального введения. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, капсулы, пилюли, порошка, формул с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, стерильного раствора, суспензии или эмульсии для парентеральной инъекции, мази или крема для местного введения или суппозитория для ректального введения. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму единичных доз для однократного введения в точно определенной дозе. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция также включает фармацевтический носитель, наполнитель и/или адъювант. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий от опосредованного МЕК нарушения, является млекопитающим. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании, по меньшей мере, с одним терапевтическим средством. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы цитотоксических агентов,
- 7 016674 средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство выбирают из таксола, бортезомиба или обоих. В некоторых вариантах осуществления опосредованное МЕК нарушение выбрано из группы, состоящей из воспалительных заболеваний, инфекций, автоиммунных нарушений, инсульта, ишемии, кардиологического нарушения, неврологических нарушений, фиброгенетических нарушений, пролиферативных нарушений, гиперпролиферативных нарушений, нераковых гиперпролиферативных нарушений, опухолей, лейкемий, новообразований, рака, карцином, метаболических заболеваний, злокачественных заболеваний, рестеноза сосудов, псориаза, атеросклероза, ревматоидного артрита, остеоартрита, сердечной недостаточности, хронической боли, невропатической боли, сухости в глазах, остроугольной и тупоугольной глаукомы. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения опосредованное МЕК нарушение является воспалительным заболеванием. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения опосредованное МЕК нарушение является гиперпролиферативным заболеванием. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения опосредованное МЕК нарушение выбрано из группы, состоящей из опухолей, лейкемий, новообразований, рака, карцином и злокачественного заболевания. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга, раком груди, раком легких, раком яичника, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком почки, колоректальным раком или лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фиброгенетическое нарушение является склеродермией, полимиозитом, системной волчанкой, ревматоидным артритом, циррозом печени, образованием келоида, интерстициальным нефритом или пневмосклерозом. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковой клетки, включающему контакт указанной клетки с количеством, эффективным для разрушения, ингибирования роста или уничтожения указанной клетки, композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления раковые клетки включают клетки рака мозга, груди, легких, яичника, поджелудочной железы, простаты, почек или клетки колоректального рака. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция вводится по меньшей мере с одним терапевтическим агентом. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство является таксолом, бортезомибом или обоими. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из цитотоксических агентов, средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластические агенты выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В некоторых вариантах осуществления изобретения раковые клетки разрушаются. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 1% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 2% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 3% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 4% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 5% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 10% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 20% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 25% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 30% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 40% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 50% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 60% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 70% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 75% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 80% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 90% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 100% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушаются, по существу, все раковые клетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения раковые клетки уничтожаются. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 1% раковых клеток. В других или до
- 8 016674 полнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 2% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 3% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 4% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 5% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 10% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 20% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 25% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 30% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 40% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 50% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 60% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 70% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 75% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 80% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 90% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 100% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожаются, по существу, все раковые клетки. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 1% раковых клеток.
В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 2% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 3% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 4% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 5% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 10% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 20% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 25% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 30% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 40% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 50% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 60% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 70% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 75% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 80% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 90% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 100% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления используют композицию, включающую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики пролиферативного заболевания у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления пролиферативным заболеванием является рак, псориаз, рестеноз, аутоиммунное заболевание или атеросклероз. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пролиферативное заболевание является гиперпролиферативным заболеванием. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из опухолей, лейкемий, новообразований, рака, карцином и злокачественного заболевания. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга, раком груди, раком легких, раком яичника, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком почки, колоректальным раком или лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фиброгенетическое нарушение является склеродермией, полимиозитом, системной волчанкой, ревматоидным артритом, циррозом печени, образованием келоида, интерстициальным нефритом или пневмосклерозом. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга, раком груди, раком легких, раком яичника, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком почки, колоректальным раком или лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга или адренокортикальной карциномой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком груди. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком яичника. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком поджелудочной железы. В
- 9 016674 других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком простаты. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком почки. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является колоректальным раком. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является миелоидной лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является глиобластомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является фолликулярной лимфомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является пред-В острой лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является хронической лимфоцитарной В-лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является мезотелиомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является мелкоклеточным раком. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании, по меньшей мере, с одним терапевтическим средством. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы цитотоксических агентов, средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство выбирают из таксола, бортезомиба или обоих. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий от пролиферативного заболевания, является млекопитающим. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики воспалительного заболевания у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В других или дополнительных вариантах осуществления воспалительное заболевание выбрано из хронических воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита, спондилоартропатий, подагрического артрита, остеоартрита, ювенильного артрита, острого ревматоидного артрита, энтеропатического артрита, нейропатического артрита, псориатического артрита, пиогенного артрита, атеросклероза, системной красной волчанки, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженной толстой кишки, неспецифического язвенного колита, рефлюксного эзофагита, болезни Крона, гастрита, астмы, аллергий, респираторного дистресс-синдрома, панкреатита, хронического обструктивного заболевания
- 10 016674 легких, фиброза легких, псориаза, экземы или склеродермы. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий от воспалительного заболевания, является млекопитающим. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики рака у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга, раком груди, раком легких, раком яичника, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком почки, колоректальным раком или лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фиброгенетическое нарушение является склеродермией, полимиозитом, системной волчанкой, ревматоидным артритом, циррозом печени, образованием келоида, интерстициальным нефритом или пневмосклерозом. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга, раком груди, раком легких, раком яичника, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком почки, колоректальным раком или лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга или адренокортикальной карциномой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком груди. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком яичника. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком поджелудочной железы. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком простаты. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком почки. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является колоректальным раком. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является миелоидной лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является глиобластомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является фолликулярной лимфомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является пред-В острой лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является хронической лимфоцитарной В-лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является мезотелиомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является мелкоклеточным раком. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы
- 11 016674
I или формулы II, вводится в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы цитотоксических агентов, средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство выбирают из таксола, бортезомиба или обоих. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы
II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий от рака, является млекопитающим. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу уменьшения размера опухоли, ингибирования увеличения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предотвращения пролиферации опухоли у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшается размер опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 1%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 2%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 3%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 4%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 10%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 25%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 30%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 40%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 50%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 60%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 70%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 75%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 85%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 95%. В других или дополни
- 12 016674 тельных вариантах осуществления изобретения опухоль уничтожается. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли не увеличивается. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшается пролиферация опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 1%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 2%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 3%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 4%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 10%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 25%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 30%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 40%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 50%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 60%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 70%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 75%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 75%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 95%. В некоторых вариантах осуществления изобретения предотвращается пролиферация опухоли. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы цитотоксических агентов, средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство выбирают из таксола, бортезомиба или обоих. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий от рака, является млекопитающим. В
- 13 016674 других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способу достижения эффекта у пациента, включающему введение эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, пациенту, отличающемуся тем, что эффект выбирают из группы, включающей ингибирование различных видов рака, иммунологических заболеваний и воспалительных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления эффектом является ингибирование различных видов рака. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения эффектом является ингибирование иммунологических заболеваний. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения эффектом является ингибирование воспалительных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий от рака, является млекопитающим. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II.
Включение путем ссылки
Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены в него во всей их полноте путем ссылки и в такой же степени, в какой каждая из публикаций или патентных заявок включена в данное описание путем ссылки с конкретным и отдельным упоминанием такого включения.
Подробное описание
Новые характеристики данного изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Характеристики и преимущества настоящего изобретения станут более понятными из следующего подробного описания иллюстративных вариантов осуществления изобретения, в которых применяются принципы данного изобретения.
Приведенные и описанные здесь предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения служат только в качестве примеров. Следует понимать, что различные альтернативные варианты осуществления изобретения могут использоваться в практической деятельности. Специалисту в данной области техники будут понятны различные изменения, модификации и замены, которые можно выполнить, не выходя за пределы объема изобретения. Приведенные пункты формулы изобретения определяют объем аспектов изобретения. Способы и структуры, входящие в объем формулы изобретения, и их эквиваленты охватываются в равной степени.
Используемые здесь заголовки разделов служат только для целей организации и не должны рас
- 14 016674 сматриваться, как ограничивающие описанный объект изобретения. Все документы или их части, процитированные в данной заявке, включают (без ограничения) патенты, патентные заявки, статьи, книги, руководства и трактаты, которые включены во всей их полноте путем ссылки для любой цели.
Определенная химическая терминология
Если не указано иное, все употребляемые здесь технические и научные термины имеют значение, обычно воспринимаемое специалистами с обычным уровнем подготовки в области техники, к которой относится данное изобретение. Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые здесь, включены во всей их полноте путем ссылки, если только не указано иное. В случае наличия нескольких определений терминов, преимущественной силой будут обладать приведенные в данном разделе. Ссылка на иВЬ или аналогичный адрес или идентификатор предполагает, что такие идентификаторы могут меняться, определенная информация в интернете может появляться и исчезать, однако эквивалентная информация может быть найдена путем поиска в интернете или ином соответствующем источнике. Ссылка на источники означает доступность информации широким кругам.
Следует понимать, что приведенное далее общее описание и подробное изложение являются примерами и пояснениями и не ограничивают описываемый объект изобретения. В этом применении использование единственного числа включает и множественное, если не указано иное. Следует отметить, что используемое в настоящем описании и формуле изобретения указание на единственное число предполагает указание и на множественное число, если только контекст четко не указывает на обратное. Следует отметить, что применение или означает и/или, если не указано иное. Кроме того, использование термина включая, а также других его форм, таких как включает, включают и включали, не является ограничивающим.
Определение стандартных химических терминов приведено в справочных работах, в т.ч. Сагеу апб 8ипбЬегд Абгапсеб Отдаше Сйеш181ту 4111 Еб. Уо1к. А (2000) апб В (2001), Р1епит Ртекк, №\ν Уогк. Если не указано иное, используются стандартные способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, ИК и УФ/УБ спектроскопии и фармакологии, известные в области техники. Если не указано другое определение, номенклатура, лабораторные процедуры и способы, используемые в аналитической, синтетической органической, медицинской и фармацевтической химии и описанные здесь, являются известными в области техники. Стандартные методы могут использоваться для химического синтеза, химического анализа, получения фармацевтических веществ, композиций, их доставки и лечения пациентов. Реакции и очистка могут выполняться, например, с использованием наборов согласно инструкциям изготовителей или так, как это обычно выполняется в данной области техники. Приведенные способы и процедуры могут в целом выполняться обычными методами, известными в данной области техники, как описано в различных общих и более конкретных источниках, цитируемых и обсуждаемых в описании данного изобретения. Во всем описании группы и их заместители могут выбираться специалистами в данной области таким образом, чтобы получить стабильные части молекул и соединения.
Если группы заместителей определены их обычными химическими формулами, записанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут быть получены при записи структуры справа налево. Неограничивающим примером является -СН2О-, что эквивалентно -ОСН2-.
Если не указано иное, использование общих химических терминов, таких как (без ограничения) алкил, амин, арил, эквивалентно их необязательно замещенным формам. Например, используемый здесь термин алкил включает необязательно замещенный алкил.
Представленные здесь соединения могут иметь один или несколько стереоцентров, и каждый центр может существовать в К. или 8 конфигурации или их сочетании. Аналогично, представленные здесь соединения могут иметь одну или несколько двойных связей, и каждая из них может существовать в Е (транс) или Ζ (цис) конфигурации или их сочетании. Представление одного конкретного стереоизомера, региоизомера, диастереомера, энантиомера или эпимера следует рассматривать как включающее все возможные стереоизомеры, региоизомеры, диастереомеры, энантиомеры или эпимеры и их смеси. Таким образом, представленные здесь соединения включают все отдельные конфигурационные стереоизомерные, региоизомерные, диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Способы обращения или поддержания в неизменной форме определенного стереоцентра, а также разделения смесей стереоизомеров хорошо известны в области техники, и специалист в данной области может выбрать наиболее подходящий способ для конкретной ситуации. См., например, Еитшкк е! а1. (ебк.), УООЕЕ'8 ЕХСУСЕОРЕША ОЕ РКАСТ1САБ ОРСАМС СНЕМ18ТКУ 5.кир.ТН ЕБ., Ьопдтап 8с1еп11йе апб Тесйшса1 Ь1б., Еккех, 1991, 809-816; апб Не11ег, Асе. Сйет. Кек. 1990, 23, 128.
Используемые здесь термины часть, химическая часть, группа и химическая группа означают определенную часть или функциональную группу молекулы. Химические части обычно являются отдельными химическими образованиями, входящими в состав или присоединенными к молекуле.
Термин связь или одинарная связь означает химическую связь между двумя атомами или двумя частями, если соединенные связью атомы рассматриваются как часть более крупной подструктуры.
Употребляемый здесь термин каталитическая группа означает химическую функциональную группу, которая способствует катализу, оказывая действие по снижению барьера активации реакции.
- 15 016674
Термин необязательный или необязательно обозначает, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь место, а может и не иметь, так что описание включает и случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда оно места не имеет. Например, необязательно замещенный алкил означает алкил или замещенный алкил, как определено ниже. Кроме того, необязательно замещенная группа может быть незамещенной (например, -СН2СН3), полностью замещенной (например, -СТ2СТ3), монозамещенной (например, СН2СН2Т) или замещенной на любом уровне между полностью замещенной и монозамещенной (например, -СН2СНТ2, -СН2СТ3, СТ2СН3, -СТНСНТ2 и т.д.). Специалисту в данной области техники будет понятно, что группы, содержащие один или несколько заместителей, не должны привносить замещение или образец замещения (например, замещенный алкил включает необязательно замещенные циклоалкильные группы, которые, в свою очередь, определены как включающие необязательно замещенные алкильные группы, и так, потенциально, до бесконечности), являющиеся стерически невозможными и/или синтетически нереальными. Таким образом, любые описанные заместители должны в целом восприниматься как имеющие максимальную молекулярную массу приблизительно 1000 дальтон, обычно, до приблизительно 500 дальтон (кроме случаев, когда макромолекулярные заместители явно определены, например, полипептиды, полисахариды, полиэтиленгликоли, ДНК, РНК и т.п.).
Используемый здесь термин С1-Сх включает С1-С2, С1-С3 ... С1-Сх. Только в качестве примера: группа, обозначенная как С1-С4 означает наличие от одного до четырех атомов углерода в части, т.е. группы, содержащие 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода или 4 атома углерода, а также диапазоны С1-С2 и С1-С3. Таким образом, только в качестве примера, С1-С4 алкил означает наличие от одного до четырех атомов углерода в алкильной группе, т.е. алкильная группа выбрана из метила, этила, пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и трет-бутила. Указанный здесь числовой диапазон, такой как от 1 до 10, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, от 1 до 10 атомов углерода означает, что группа может иметь 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода, 6 атомов углерода, 7 атомов углерода, 8 атомов углерода, 9 атомов углерода или 10 атомов углерода.
Используемый здесь термин А и А' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную, циклобутильную или циклопентильную группу относится к следующим структурам соединений формулы I и II:
О* ΝΗ сСЪ+н Цо А О* “ΝΗ | В а ох чмн А Ο* ΝΗ I
1
Соединения формулы I Соединения формулы II
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин углеводород означает соединение или химическую группу, содержащую только атомы углерода и водорода.
Используемые здесь отдельно или в сочетании термины гетероатом или гетеро означают атом, отличный от углерода или водорода. Гетероатомы могут быть независимо выбраны из кислорода, азота, серы, фосфора, кремния, селена и олова, но не ограничиваются перечисленными атомами. В вариантах осуществления, в которых присутствуют два или более гетероатомов, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или различными.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин алкил означает необязательно замещенный углеводородный монорадикал с неразветвленной или насыщенной разветвленной цепочкой, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, предпочтительно от одного до шести атомов углерода. Примеры включают без ограничения: метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил, трет-амил и гексил, а также более длинные алкильные группы, такие как гептил, октил и т.п. Указываемый здесь числовой диапазон, такой как С1-С6 алкил или С!-6 алкил, означает, что алкильная группа может иметь 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также включает использование термина алкил без указания числового диапазона.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин алкилен означает дирадикал, производный от указанного выше монорадикала - алкила. Примеры включают без ограничения: метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-), изопропилен (-СН(СН3)СН2-) и т.п.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин алкенил означает необязательно замещенный углеводородный монорадикал с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий одну или несколько углерод-углеродных двойных связей и от одного до приблизительно десяти атомов углерода, предпочтительно от двух до шести атомов углерода. Эта группа может быть в цис- или трансконформации относительно двойной связи или двойных связей и охватывает оба изомера. Примеры
- 16 016674 включают без ограничения: этенил (-СН=СН2), 1-пропенил (-СН2СН=СН2), изопропенил [-С(СН3)=СН2], бутенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Указываемый здесь числовой диапазон, такой как С2-С6 алкенил или С2-6 алкенил, означает, что алкенильная группа может иметь 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также включает использование термина алкенил без указания числового диапазона.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин алкенилен означает дирадикал, производный от указанного выше монорадикала - алкенила. Примеры включают без ограничения: этенилен (-СН=СН-), пропениленовые изомеры (например, СН2СН=СН- и -С(СН3)=СН-) и т.п.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин алкинил означает необязательно замещенный углеводородный монорадикал с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий одну или несколько углерод-углеродных тройных связей и от одного до приблизительно десяти атомов углерода, предпочтительно от двух до шести атомов углерода. Примеры включают без ограничения: этинил,
2-пропинил, 2-бутинил, 1,3-бутадиинил и т.п. Указываемый здесь числовой диапазон, такой как С2-С6 алкинил или С2-6 алкинил, означает, что алкинильная группа может иметь 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также включает использование термина алкинил без указания числового диапазона.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин алкинилен означает дирадикал, производный от указанного выше монорадикала - алкинила. Примеры включают без ограничения: этинилен (-С=С-), пропаргилен (-СН2-С=С-) и т.п.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин алифатический означает необязательно замещенный, имеющий неразветвленную или разветвленную цепочку, нециклический, насыщенный, частично ненасыщенный или полностью ненасыщенный неароматический углеводород. Таким образом, термин включает алкильные, алкенильные и алкинильные группы.
Используемые здесь отдельно или в сочетании термины гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил означают необязательно замещенные структуры алкила, алкенила и алкинила, соответственно, как описано выше, в которых один или несколько атомов углерода основной цепочки (и любые связанные с ними атомы водорода) независимо заменены гетероатомом (т.е. атомом, отличным от углерода, и являющимся (без ограничения) кислородом, азотом, серой, кремнием, фосфором, оловом или их сочетаниями) или гетероатомной группой, такой как (без ограничения) -О-О-, -8-8-, -0-8-, -8-0-, =Ν-Ν=, -Ν=Ν-, -N=N-N4-, -Ρ(0)2-, -0-Ρ(0)2-, -Ρ(0)2-0-, -8(0)-, -8(0)2-, -8иЩ- и т.п.
Используемые здесь отдельно или в сочетании термины галоалкил, галоалкенил и галоалкинил означают необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, соответственно, определенные выше, в которых один или несколько атомов водорода заменены фтором, хлором, бромом или йодом или их сочетаниями. В некоторых вариантах осуществления два или более атомов водорода могут быть заменены атомами галогена, которые являются одинаковыми (например, дифторметил) или разными (например, 1-хлор-1-фтор-1-йодэтил). Неограничивающие примеры галоалкильных групп - фторметил и бромэтил. Неограничивающий пример галоалкенильной группы бромэтенил. Неограничивающий пример галоалкинильной группы -хлорэтинил.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин пергало означает группы, в которых все атомы водорода заменены фтором, хлором, бромом, йодом или их сочетаниями. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, термин пергалоалкил означает алкильную группу, как определено здесь, в которой все атомы Н заменены фтором, хлором, бромом, йодом или их сочетаниями. Неограничивающий пример пергалоалкильной группы - бром, хлор, фторметил. Неограничивающий пример пергалоалкенильной группы - трихлорэтенил. Неограничивающий пример пергалоалкинильной группы трибромпропинил.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин углеродная цепочка означает любую алкильную, алкенильную, алкинильную, гетероалкильную, гетероалкенильную или гетероалкинильную группу, которая является линейной, циклической или их сочетаниями. Если цепочка является частью линкера, или этот линкер включает одно или несколько колец в составе основного скелета, для целей расчета длины цепочки сама цепочка включает те атомы углерода, которые составляют нижнюю или верхнюю часть этого кольца, а не то и другое, а если верхняя и нижняя часть кольца (или колец) имеют неодинаковую длину, для определения длины цепочки используется более короткое расстояние. Если цепочка содержит гетероатомы в составе основного скелета, эти атомы не считаются частью длины углеродной цепочки.
Используемые здесь отдельно или в сочетании термины цикл, циклический, кольцо и -членное кольцо означают любую ковалентно замкнутую структуру, включая алициклические, гетероциклические, ароматические, гетероароматические и полициклические слитые и неслитые кольцевые системы, описанные здесь. Кольца могут быть необязательно замещенными. Кольцо может образовывать часть слитой кольцевой системы. Термин -членное указывает число скелетных атомов, составляющих кольцо. Таким образом, только в качестве примера, циклогексан, пиридин, пиран и пиримидин являются шестичленными кольцами, а циклопентан, пиррол, тетрагидрофуран и тиофен - пятичленными кольцами.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин слитый означает циклические структуры, в
- 17 016674 которых два или больше колец имеют одну или несколько общих связей.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин циклоалкил означает необязательно замещенное, насыщенное, углеводородное монорадикальное кольцо, содержащее от трех до приблизительно пятнадцати атомов углерода в кольце, от трех до приблизительно десяти атомов углерода в кольце, хотя оно может включать дополнительные, не входящие в кольцо атомы углерода в качестве заместителей (например, метилциклопропил). Указанные здесь числовые диапазоны, такие как С3-С6 циклоалкил или С3-6 циклоалкил, означают, что циклоалкильная группа может состоять из 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, т.е. представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогептил, хотя данное определение также включает термин циклоалкил без указания числового диапазона. Термин включает слитые, неслитые, объединенные мостиком и спиро радикалы. Слитый циклоалкил может содержать от двух до четырех слитых колец, где кольцо прикрепления является циклоалкильным кольцом, а другие отдельные кольца могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими или их сочетаниями. Примеры включают без ограничения: циклопропил, циклопентил, циклогексил, декалинил и бицикло [2.2.1]гептил и адамантильные кольцевые системы. Иллюстративные примеры включают (без ограничения) следующие части:
и т. п.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин циклоалкенил означает необязательно замещенное углеводородное неароматическое монорадикальное кольцо, имеющее одну или несколько углерод-углеродных двойных связей и от трех до приблизительно двадцати атомов углерода в кольце, от трех до приблизительно двенадцати атомов углерода в кольце или от трех до приблизительно десяти атомов углерода в кольце. Термин включает слитые, неслитые, объединенные мостиком и спиро радикалы. Слитый циклоалкенил может содержать от двух до четырех слитых колец, где кольцо прикрепления является циклоалкенильным кольцом, а другие отдельные кольца могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими или их сочетаниями. Слитые кольцевые системы могут быть слиты по связи, такой как углерод-углеродная одинарная связь или двойная связь. Примеры циклоалкенилов включают без ограничения: циклогексенил, циклопентадиенил и бицикло[2.2.1]гепт-2еновые кольцевые системы. Иллюстративные примеры включают (без ограничения) следующие части:
* и т. п.
Используемые здесь отдельно или в сочетании термины алициклил или алициклический означают необязательно замещенные, насыщенные, частично ненасыщенные или полностью ненасыщенные неароматические углеводородные кольцевые системы, содержащие от трех до приблизительно двадцати атомов углерода в кольце, от трех до приблизительно двенадцати атомов углерода в кольце или от трех до приблизительно десяти атомов углерода в кольце. Таким образом, эти термины включают циклоалкильные и циклоалкенильные группы.
Используемые здесь отдельно или в сочетании термины неароматический гетероциклил и гетероалициклический означают необязательно замещенные, насыщенные, частично ненасыщенные или полностью ненасыщенные неароматические кольцевые монорадикалы, содержащие от трех до приблизительно двадцати атомов в кольце, где один или несколько кольцевых атомов являются атомами, отличными от углерода, независимо выбранными из кислорода, азота, серы, фосфора, кремния, селена и олова, без ограничения указанными атомами. В вариантах осуществления, в которых присутствуют два или более гетероатомов в кольце, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или различными. Термины включают слитые, неслитые, объединенные мостиком и спиро радикалы. Слитый неароматический гетероциклический радикал может содержать от двух до четырех слитых колец, где кольцо прикрепления является неароматическим гетероциклом, а другие отдельные кольца могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими или их сочетаниями. Слитые кольцевые системы могут быть слиты по одинарной связи или двойной связи, а также по связям, являющимся углерод-углеродом, углерод-гетероатом или гетероатом-гетероатом. Термины также включают радикалы, имеющие от трех до приблизительно двенадцати скелетных атомов кольца, а также имеющие от трех до приблизительно десяти скелетных атомов кольца. Прикрепление неароматической гетероциклической субъединицы к материнской молекуле может осуществляться через гетероатом или атом углерода. Ана
- 18 016674 логично, дополнительное замещение может осуществляться посредством гетероатома или атома углерода. В качестве неограничивающего примера имидазолидиновый неароматический гетероцикл может быть прикреплен к материнской молекуле через его N атомы (имидазолидин-1-ил или имидазолидин-3ил) или любой из атомов углерода (имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил или имидазолидин-5-ил). В некоторых вариантах осуществления неароматические гетероциклы содержат одну или несколько карбонильных или тиокарбонильных групп, таких как, например, оксо- и тиосодержащие группы. Примеры включают без ограничения: пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил.
Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также называемых неароматическими ге тероциклами, включают:
и т.п.
Термины также включают все кольцевые формы углеводов, включая без ограничения: моносахариды, дисахариды и олигосахариды.
Используемый здесь термин ароматический означает плоскую, циклическую или полициклическую, кольцевую часть, имеющую делокализированную π-электронную систему, содержащую 4η+2π электронов, где η является целым числом. Ароматические кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восьмью, девятью или более чем девятью атомами. Ароматические компоненты могут быть необязательно замещенными и могут быть моноциклическими или слитокольцевыми полициклическими. Термин ароматические компоненты охватывает углеродсодержащие кольца (например, фенил) и кольца, содержащие один или несколько гетероатомов (например, пиридин).
Используемый здесь по отдельности или в сочетании термин арил означает необязательно замещенный ароматический углеводородный радикал, имеющий от шести до приблизительно двадцати кольцевых атомов углерода, и включает слитые и неслитые арильные кольца. Слитый арильный кольцевой радикал содержит от двух до четырех слитых колец, где кольцо прикрепления является арильным кольцом, а другие отдельные кольца могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими или их сочетаниями. Кроме того, термин арил включает слитые и неслитые кольца, содержащие от шести до приблизительно двенадцати кольцевых атомов углерода, а также содержащие от шести до приблизительно десяти кольцевых атомов углерода. Неограничивающий пример одинарной кольцевой арильной группы включает фенил; слитой кольцевой арильной группы включает нафтил, фенантренил, антраценил, азуленил; а неслитой биарильной группы включает бифенил.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин арилен означает дирадикал, производный от указанного выше монорадикала - арила. Примеры включают без ограничения: 1,2-фенилен, 1,3фенилен, 1,4-фенилен, 1,2-нафтилен и т.п.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин гетероарил означает необязательно замещенные ароматические монорадикалы, содержащие от приблизительно пяти до приблизительно двадца ти скелетных атомов в кольце, где один или несколько кольцевых атомов являются гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, азота, серы, фосфора, кремния, селена и олова, но без ограничения указанными атомами и с тем условием, что кольцо указанной группы не содержит два соседних атомов О или 8. В вариантах осуществления, в которых присутствуют два или более гетероатомов в кольце, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или различными. Термин гетероарил включает необязательно замещенные слитые и неслитые гетероарильные радикалы, имеющие по меньшей мере один гетероатом. Термин гетероарил также включают слитые и неслитые гетероарилы, имеющие от пяти до приблизительно двенадцати скелетных атомов кольца, а также имеющие от пяти до приблизительно десяти скелетных атомов кольца. Связь с гетероарильной группой может осуществляться через атом углерода или гетероатом. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, имидазольная
- 19 016674 группа может быть прикреплена к материнской молекуле через любой из ее атомов углерода (имидазол2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил) или атомов азота (имидазол-1-ил или имидазол-3-ил). Аналогично, гетероарильная группа может быть также замещена по любому или всем атомам углерода и/или любому или всем гетероатомам. Слитый гетероарильный радикал может содержать от двух до четырех слитых колец, где кольцо прикрепления является гетероароматическим кольцом, а другие отдельные кольца могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими или их сочетаниями. Неограничивающий пример одинарной кольцевой гетероарильной группы включает пиридил; слитых кольцевых гетероарильных групп включают бензимидазолил, хинолинил, акридинил; а неслитой бигетероарильной группы включает бипиридинил. Дополнительные примеры гетероарилов включают без ограничения: фуранил, тиенил, оксазолил, акридинил, феназинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиофенил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, имидазолил, индолил, изоксазолил, изохинолинил, индолизинил, изотиазолил, изоиндолилоксадиазолил, индазолил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразинил, пирролил, пиразинил, пиразолил, пуринил, фталазинил, птеридинил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазолил, тетразолил, тиазолил, триазинил, тиадиазолил и т.п. и их оксиды, такие как, например, пиридил-Ы-оксид. Иллюстратив ные примеры гетероарильных групп включают следующие части:
и т.п.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин гетероарилен означает дирадикал, производный от указанного выше монорадикала - гетероарила. Примеры включают (без ограничения) пириди нил и пиримидинил.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин гетероциклил означает гетероалициклил и гетероарильные группы. Здесь при указании количества атомов углерода в гетероцикле (например, С1-С6 гетероцикл) по меньшей мере один отличный от углерода атом (гетероатом) должен присутствовать в кольце. Обозначения, такие как С1-С6 гетероцикл, означают только число атомов углерода в кольце и не означают общее количество атомов в кольце. Обозначения, такие как 4-6-членный гетероцикл, означают общее число атомов в кольце (например, четырех-, пяти- или шестичленное кольцо, в котором по меньшей мере один атом является атомом углерода, по меньшей мере один атом является гетероатомом, а остальные два-четыре атома являются атомами углерода или гетероатомами). Для гетероциклов, имеющих два или больше гетероатомов, эти два или больше гетероатомов могут быть одинаковыми или разными. Гетероциклы могут быть необязательно замещенными. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только три атома в кольце, в то время как ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере пять атомов в кольце. Связь (т. е. прикрепление к материнской молекуле или последующее замещение) с гетероциклом может осуществляться через гете роатом или атом углерода.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин карбоциклил означает алициклильные и арильные группы; т. е. все углеродные, ковалентно замкнутые кольцевые структуры, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ненасыщенными или ароматическими. Карбоциклические кольца могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами углерода. Карбоциклы могут быть необязательно замещенными. Этот термин отличает карбоциклические от гетероциклических колец, в которых кольцевой скелет содержит по меньшей мере один атом, отличный от углерода.
Используемые здесь отдельно или в сочетании термины галоген, гало или галид означают фтор, хлор, бром и йод.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин гидрокси означает монорадикал -ОН.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин циано означает монорадикал -СЫ.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин цианометил означает монорадикал -СН2СЫ.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин нитро означает монорадикал -ЫО2.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин окси означает дирадикал -О-.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин оксо означает дирадикал =О.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин карбонил означает дирадикал -С(=О)-, который может быть также записан как -С(О)-.
Используемые здесь отдельно или в сочетании термины карбокси или карбоксил означают часть -С(О)ОН, которая может быть также записана как -СООН.
- 20 016674
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин алкокси означает алкилэфирный радикал, -О-алкил, в т.ч. группы -О-алифатические и -О-карбоциклические, где алкильные, алифатические и карбоциклические группы могут быть необязательно замещенными, а термины алкил, алифатический и карбоциклический определены здесь. Неограничивающие примеры алкокси радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин сульфинил означает дирадикал -8(=О)-.
Используемый здесь отдельно или в сочетании термин сульфонил означает дирадикал -8(=О)2Используемые здесь отдельно или в сочетании термины сульфонамид, сульфонамидо и сульфонамидил означают дирадикальные группы -8(=Ο)2-ΝΗ- и -ΝΗ-8(=Ο)2-.
Используемые здесь отдельно или в сочетании термины сульфамид, сульфамидо и сульфамидил означают дирадикальную группу -ΝΗ-8(=Ο)2-ΝΗ-.
Применяемый здесь термин реагент означает нуклеофил или электрофил, используемые для создания ковалентных связей.
Следует понимать, что в случаях использования двух или большего числа радикалов подряд для определения заместителя, присоединенного к структуре, первый названный радикал считается концевым, а последний названный радикал считается присоединенным к рассматриваемой структуре. Таким образом, например, радикал арилалкил прикреплен к рассматриваемой структуре алкильной группой.
Определенная фармацевтическая терминология
Используемый здесь термин ингибитор МЕК означает соединение, которое показывает 1С50 применительно к активности МЕК не более чем приблизительно 100 мкМ или не более чем приблизительно 50 мкМ при измерении в анализе на Мек1 киназу, описанном в целом в данном описании. 1С50 является концентрацией ингибитора, который уменьшает активность фермента (например, МЕК) до уровня, являющегося половиной от максимального. Было обнаружено, что описанные здесь соединения демонстрируют ингибирование активности МЕК. Соединения данного изобретения предпочтительно демонстрируют 1С50 по отношению к МЕК не более чем приблизительно 10 мкМ, более предпочтительно не более чем приблизительно 5 мкМ, еще более предпочтительно не более чем приблизительно 1 мкМ и наиболее предпочтительно не более чем приблизительно 200 нМ при измерении в анализе на Мек1 киназу, описанном в данном описании.
Используемый здесь термин субъект, пациент или лицо означает пациентов, страдающих от нарушения и т.п., и включает млекопитающих и животных, не являющихся млекопитающими. Примеры млекопитающих включают (без ограничения) любого представителя класса млекопитающих: человека, приматов, таких как шимпанзе, другие виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Примеры не являющихся млекопитающими животных включают (без ограничения) птиц, рыб и др. В одном варианте осуществления предложенных здесь способов и соединений млекопитающим является человек.
Используемые здесь термины лечить или лечение и другие их грамматические эквиваленты включают ослабление или улучшение симптомов заболевания или состояния, предотвращение появления дополнительных симптомов, ослабление или предотвращение метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, прекращение развития заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния, обеспечение регресса заболевания или состояния, улучшение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния, и включают профилактику. Эти термины также включают достижение терапевтического и/или профилактического эффекта. Терапевтический эффект означает ослабление или устранение нарушения, от которого проводят лечение. Кроме того, терапевтический эффект достигается при устранении или уменьшении одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с лечимым нарушением, например, наблюдаемое у пациента улучшение, несмотря на то, что пациент все еще будет страдать нарушением. Для достижения профилактического эффекта композиции могут вводиться пациенту, которому грозит опасность развития определенного заболевания, или пациенту, у которого наблюдается один или несколько физиологических симптомов заболевание, даже если это заболевание еще не было диагностировано.
Употребляемые здесь термины эффективное количество, терапевтически эффективное количество или фармацевтически эффективное количество означают достаточное количество по меньшей мере одного вводимого агента или соединения, которое в некоторой степени ослабит один или несколько симптомов болезни или состояния, от которого проводится лечение. Результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или иное желательное изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтического применения - это количество композиции, включающей описанное здесь соединение, которое обеспечивает клинически значимое ослабление заболевания. Соответствующее эффективное количество для каждого конкретного случая может быть определено с использованием способов, таких как исследование с повышением дозы.
Используемые здесь термины вводить, введение и т.п. означают способы, которые могут ис
- 21 016674 пользоваться для доставки соединений или композиций в желательную область биологического действия. Эти способы включают (без ограничения) пероральный, интрадуоденальный, парентеральную инъекцию (включая внутривенный, подкожный, интраперитональный, внутримышечный, внутрисосудистый или инфузию), топикальный и ректальный. Специалистам в данной области техники известны способы введения, которые могут использоваться с описанными здесь соединениями и способами, например, как описано в Сообщав апб Обтай, ТНс Рйагтасо1одюа1 Ва818 о£ Тйегареибсб, свггеп) еб.; Регдатоп/ и Веттд£оп'б, Рйагтасеибса1 8с1епсеб (сшгей ебШоп), Маск РвЫЫппд Со., Еа^Юп. Ра. В предпочтительных вариантах осуществления описанные здесь соединения и композиции вводятся перорально.
Используемый здесь термин приемлемый в отношении формулы, композиции или ингредиента означает отсутствие постоянного отрицательного влияния на общее состояние здоровья пациента, которого лечат.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый означает материал, такой как носитель или разбавитель, который не устраняет биологическую активность или свойства описанных здесь соединений и является относительно нетоксическим, т. е. материал может вводиться пациенту, не вызывая нежелательных биологических эффектов или нежелательного взаимодействия с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.
Используемый здесь термин фармацевтическая композиция означает биологически активное соединение, необязательно смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым химическим компонентом, таким как (без ограничения) носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или наполнители.
Применяемый здесь термин носитель означает относительно нетоксичные химические соединения, способствующие попаданию соединения в клетки или ткани.
Применяемый здесь термин агонист означает молекулу, такую как соединение, лекарство, активатор фермента или модулятор гормона, улучшающую активность другой молекулы или активность сайта рецептора.
Применяемый здесь термин антагонист означает молекулу, такую как соединение, лекарство, ингибитор фермента или модулятор гормона, уменьшающую или предотвращающую активность другой молекулы или активность сайта рецептора.
Используемый здесь термин модулировать означает взаимодействие с мишенью, непосредственно или опосредованно, с изменением ее активности, в т.ч. (только в качестве примера) с целью увеличения активности мишени, ингибирования активности мишени, ограничения активности мишени или расширения активности мишени.
Используемый здесь термин модулятор означает молекулу, которая прямо или опосредованно взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают без ограничения взаимодействия агониста и антагониста.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемая соль означает соли, сохраняющие биологическую эффективность свободных кислот и оснований указанного соединения и не являющиеся нежелательными с биологической или иной точки зрения. Описанные здесь соединения могут иметь кислотные или основные группы и поэтому могут реагировать с любым числом неорганических или органических оснований, неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Эти соли могут быть получены 1п 8Йи при окончательной изоляции и очистке соединений согласно изобретению или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные путем реакции описанных здесь соединений с неорганической или органической кислотой или неорганическим основанием, и такие соли включают ацетат, акрилат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, бутин-1,4-диоат, камфорат, камфорсульфонат, капроат, каприлат, хлорбензоат, хлорид, цитрат, циклопентанпропионат, деканоат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гексин-1,6-диоат, гидроксибензоат, угидроксибутират, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изобутират, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, моногидрофосфат, 1-нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, пиросульфат, пирофосфат, пропиолат, фталат, фенилацетат, фенилбутират, пропансульфонат, салицилат, сукцинат, сульфат, сульфит, сукцинат, суберат, себакат, сульфонат, тартрат, тиоцианат, тозилат ундеконат и ксилолсульфонат. Другие кислоты, такие как щавелевая, хоть и не являются фармацевтически приемлемыми сами по себе, могут использоваться в приготовлении солей, которые могут использоваться как промежуточные соединения в получении соединений согласно изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей. (См., например, Вегде е1 а1., 1. Рйагт. 8сЕ 1977, 66, 1-19.) Кроме того, описанные здесь соединения, которые могут содержать группу свободной кислоты, могут реагировать с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или фармацевтически прием
- 22 016674 лемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Представительные примеры щелочных или щелочно-земельных солей включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Иллюстративные примеры оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, холин гидроксид, карбонат натрия, Ν+(Ο1.4 алкил)4 и т.п. Представительные примеры органических аминов, которые могут использоваться для образования основных аддитивных солей, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. Следует понимать, что описанные здесь соединения также включают кватернизацию любых основных азотсодержащих групп, которые они могут включать. Водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты могут быть получены путем кватернизации. См., например, Всгдс с1 а1., выше.
Используемые здесь термины улучшить или улучшение означают усиление или продление действия или продолжительности желательного эффекта. Таким образом, применительно к улучшению эффекта терапевтических средств, термин улучшение означает способность усиливать или продлевать (в смысле действия или продолжительности) эффект других терапевтических средств в системе. Эффективное для улучшения количество означает здесь количество, достаточное для улучшения действия другого терапевтического средства в системе.
Используемые здесь термины фармацевтическое сочетание, введение дополнительной терапии, введение дополнительного терапевтического агента и т.п. означают фармацевтическую терапию, являющуюся результатом смешивания или сочетания нескольких активных ингредиентов и включающую фиксированные и нефиксированные сочетания активных ингредиентов. Термин фиксированное сочетание означает, что по меньшей мере одно описанное здесь соединение и по меньшей мере один со-агент вводятся пациенту одновременно в форме одного элемента или дозы. Термин нефиксированное сочетание означает, что по меньшей мере одно описанное здесь соединение и по меньшей мере один со-агент вводятся пациенту как отдельные элементы одновременно, параллельно или последовательно с изменяемыми временными пределами, причем такое введение обеспечивает эффективные уровни двух или большего количества соединений в организме пациента. Это также относится к коктейльной терапии, например, введению трех или большего количества активных ингредиентов.
Используемые здесь термины совместное введение, введение в сочетании с и их грамматические эквиваленты или аналоги охватывают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту и включают режимы, в которых средства вводят одним или несколькими путями одновременно или в разное время. В некоторых вариантах осуществления описанные соединения могут совместно вводиться с другими средствами. Эти термины охватывают введение двух или большего числа агентов животному, так что агенты и/или их метаболиты одновременно присутствуют в животном. Они включают одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в разных композициях и/или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединения изобретения и другие агенты вводятся в одной композиции. В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения и другие агенты смешаны в композиции.
Соединения
Здесь описаны соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые соли,
о формула I где В представляет собой Н, С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил;
где указанный С1 -С6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси;
каждый из А и А' независимо представляет собой С1-С6 алкил; или
А и А' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную группу, каждый из X и Υ независимо является галогеном;
Κ1 представляет собой С1-С6 алкил; и
К2 является Н, галогеном или С1 -С6 алкилом.
Здесь также описаны соединения формулы II, их фармацевтически приемлемые соли,
- 23 016674 где В представляет собой Н, С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил;
где указанный С1 -С6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси;
каждый из А и А' независимо представляет собой Н, С1 -С6 алкил;
где каждый указанный С1 -С6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси или окси;
каждый из X и Υ независимо является галогеном;
Βι представляет собой С1-С6 алкил; и
В2 является Н;
Ό представляет собой Н или С1-С4 алкил.
В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединения формулы I или II выбраны из следующих:
- 24 016674
- 25 016674
I
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает соединения формулы I или формулы II и их фармацевтически приемлемые соли.
В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения Κι слит с кольцом, к которому он прикреплен.
В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения В представляет собой Н, С1С4 алкил или С2-С6 алкенил, где указанный С2-С6 алкенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси.
В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения А и А', каждый независимо, представляет собой Н, С1-С4 алкил, где указанный С2-С6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси или окси.
В дополнение к определениям, приведенным выше для групп А, А', В, Ό, X, Υ, Κι и Κ2, включены дополнительные заместители, которые могут быть предусмотрены специалистами в области химии или фармацевтики.
Соединения формулы I или формулы II, их фармацевтически приемлемые соли, могут модулировать активность МЕК ферментов; и как таковые являются полезными для лечения заболеваний или состояний, в которых активность МЕК фермента вносит вклад в патологию и/или симптомы заболевания или состояния.
Процедуры синтеза
В другом аспекте предложены способы синтеза описанных здесь соединений. В некоторых вариантах осуществления описанные соединения могут быть получены описанными ниже способами. Приведенные ниже процедуры и примеры иллюстрируют эти способы. Эти процедуры и примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Описанные здесь соединения могут быть синтезированы с использованием стандартных способов синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с использованием способов, известных из уровня техники, в сочетании с описанными здесь способами. Кроме того, представленные здесь растворители, температуры и другие условия реакции могут отличаться и определяться практическими условиями и знаниями специалистов в данной области техники.
Исходные материалы, используемые для синтеза описанных здесь соединений, могут быть получены из коммерческих источников, таких как Λΐάποίι Сйетюа1 Со. (МП\уаиксс. ^18.), 81дта Сйетюа1 Со. (8ΐ. Ьош8, Мо.), или исходные материалы могут быть синтезированы. Описанные здесь соединения и другие соответствующие соединения, имеющие различные заместители, могут быть синтезированы с использованием способов и материалов, известных специалистам в данной области техники, таких как описанные, например, в Матей, Абуапсеб Огдашс Сйет181ту 41П Еб., (^беу 1992); Сагеу апб 8ипбЬегд, Абуапсеб Огдашс Сйет181ту 41П Еб., Уо18. А апб В (Р1епит 2000, 2001) и Отееп апб ^и18, Рго1есбуе 6КОИР8 ш Огдашс 8упШе818 3гб Еб., (^беу 1999) (все из которых включены сюда во всей своей полноте путем ссылки). Описанные здесь общие способы получения соединений могут быть получены из известных в области техники реакций, и реакции могут быть модифицированы путем использования соответствующих реагентов и условий, какие будут понятны специалисту в данной области техники, для введения различных частей молекулы, указанных в приведенных формулах. В качестве общих рекомендаций можно использовать описанные далее методы синтеза.
- 26 016674
Образование ковалентных связей путем реакции электрофила с нуклеофилом
Описанные здесь соединения могут быть модифицированы с использованием различных электрофилов или нуклеофилов с образованием новых функциональных групп или заместителей. Приведенная ниже таблица Примеры ковалентных связей и их предшественников содержит некоторые примеры ковалентных связей и функциональных групп предшественников, которые могут использоваться в качестве рекомендаций относительно множества возможных сочетаний электрофилов и нуклеофилов. Функциональные группы-предшественники указаны как электрофильные и нуклеофильные группы.
Продукт ковалентной связи Электрофил Нуклеофил
Карбоксамиды Активированные сложные эфиры Амины/анилины
Карбоксамиды Ацил азиды Амины/анилины
Карбоксамиды Ацил галиды Амины/анилины
Сложные эфиры Ацил галиды Спирты/фенолы
Сложные эфиры Ацил нитрилы Спирты/фенолы
Карбоксамиды Ацил нитрилы Амины/анилины
Имины Альдегиды Амины/анилины
Гидразоны Альдегиды или кетоны Гидразины
Оксимы Альдегиды или кетоны Гидроксиламины
Алкил амины Алкил галиды Амины/анилины
Сложные эфиры Алкил галиды Карбоновые кислоты
Тиоэфиры Алкил галиды Тиолы
Простые эфиры Алкил галиды Спирты/фенолы
Тиоэфиры Алкил сульфонаты Тиолы
Сложные эфиры Алкил сульфонаты Карбоновые кислоты
Простые эфиры Алкил сульфонаты Спирты/фенолы
Сложные эфиры Ангидриды Спирты/фенолы
Карбоксамиды Ангидриды Амины/анилины
Тиофенолы Арил галиды Тиолы
Арил амины Арил галиды Амины
Тиоэфиры Азиндины Тиолы
Боронатные сложные эфиры Боронаты Гликоли
Карбоксамиды Карбоновые кислоты Амины/анилины
Сложные эфиры Карбоновые кислоты Спирты
Гидразины Гидразиды Карбоновые кислоты
Ν-ацилмочевины или Карбодиимиды Карбоновые
ангидриды кислоты
- 27 016674
Сложные эфиры Диазоалканы Карбоновые кислоты
Тиоэфиры Эпоксиды Тиолы
Тиоэфиры Галоацетамиды Тиолы
Аммо триазины Галотриазины Амины/анилины
Триазиниловые простые эфиры Галотриавины Спирты/фенолы
Амидины Имидо сложные эфиры Амины/анилины
Мочевины Изоцианаты Амины/анилины
Уретаны Изоцианаты Спирты/фенолы
Тиомочевины Изотиоцианаты Амины/анилины
Тиоэфиры Малеимиды Тиолы
Фосфитные сложные эфиры Фосфорамилиты Спирты
Силиловые простые эфиры Силил галиды Спирты
Алкил амины Сульфонатные сложные эфиры Амины/анилины
Тиоэфиры Сульфонатные сложные эфиры Тиолы
Сложные эфиры Сульфонатные сложные эфиры Карбоновые кислоты
Простые эфиры Сульфонатные сложные эфиры Спирты
Суль фон амиды Сульфонил галиды Амины/анилины
Сульфонатные сложные эфиры Сульфонил галиды Фенолы/спирты
Примеры ковалентнык связей и их предшественников Использование защитных групп
В описанных реакциях может быть необходимо защитить реагирующие функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбокси группы, если они желательны в конечном продукте, чтобы предотвратить их нежелательное участие в реакциях. Защищенные группы используются для блокирования всех или некоторых реагирующих частей и предотвращения участия таких групп в химических реакциях до удаления защитной группы.
Предпочтительным является то, чтобы каждая защитная группа удалялась различными средствами. Защитные группы, которые удаляются при совершенно несоизмеримых условиях реакции, отвечают требованию относительно различных средств удаления. Защитные группы могут удалять кислотой, основанием или путем гидрогенолиза. Такие группы, как тритил, диметокситритил, ацеталь и третбутилдиметилсилил, лабильны к кислоте и могут использоваться для защиты карбокси и гидрокси реагирующих частей в присутствии аминогрупп, защищенных группами СЬх групп, которые удаляют путем гидрогенолиза, и лабильных к основанию Етос групп. Карбоновую кислоту и гидроксиреагирующие части можно заблокировать лабильными к основанию группами, такими как (без ограничения) метил, этил и ацетил в присутствии аминов, блокированных лабильными к кислоте группами, такими как третбутил карбамат, или карбаматами, стабильными в присутствии кислоты и основания, но удаляемыми путем гидролиза.
Карбоновую кислоту и гидроксиреагирующие части можно также заблокировать гидролитически удаляемыми защитными группами, такими как бензиловая группа, а аминогруппы, способные к водородному связыванию с кислотами, могут быть заблокированы лабильными к основаниям группами, такими как Етос. Карбоновокислотные реагирующие части могут быть защищены путем преобразования в простые сложноэфирные соединения, как указанные здесь, или они могут быть заблокированы окислительно-удаляемыми защитными группами, такими как 2,4-диметоксибензил, а также существующие аминогруппы могут быть заблокированы со фторид-лабильными силилкарбаматами.
Аллильные блокирующие группы могут использоваться в присутствии кислотных и основных блокирующих групп, поскольку первые являются устойчивыми и могут быть впоследствии удалены с ис
- 28 016674 пользованием металлических или пи-кислотных катализаторов. Например, с заблокированной аллилом карбоновой кислоты может быть снята защита в ходе Рб-катализированной реакции в присутствии лабильных к кислоте трет-бутил карбаматных или лабильных к основанию ацетат аминовых защитных групп. Еще одна форма защитной группы - смола, к которой может быть присоединено соединение или промежуточное соединение. Пока остаток присоединен к смоле, эта функциональная группа заблокирована и не может реагировать. После высвобождения из смолы функциональная группа доступна для реакций.
Защитные или блокирующие группы могут быть выбраны из
Другие защитные группы и подробное описание способов создания защитных групп и их удаления описаны в Стееие апб ХУиК Рго1сс6ус Сгоирк ίη Отдашс 8уиШе818, 3гб Еб., ίοΐιη \УПеу & 8оик, Νο\ν Уогк, ΝΥ, 1999, и Кос1еи8к1, РгсИссРус Сгоирк, ТЫете Ует1ад, №\ν Уотк, ΝΥ, 1994, которые включены в него во всей полноте путем ссылки.
Получение соединений формулы I и формулы II.
Здесь описаны процессы получения соединений формулы I и формулы II, которые можно синтезировать согласно приведенным ниже схемам реакции.
I. Получение алкилсульфонилхлоридов.
II. Получение алкилсульфонамидилхлоридов.
Амины обрабатывали сульфурилхлоридом в дихлорметане с образованием сульфонамидилхлоридов ,-’ΑΪ Л
5О2С12 исм
Άс фосфора оксихлоридом с образованием 4-хлор-3реагировал
III. Получение ариламинов.
4-Гидрокси-3 -нитропиридин нитропиридина, который превращали в соответствующий пиридон реакцией с основанием. Обработка 2Χ-4-У-бензамином в присутствии кислоты дает диариламин. Пиридон может алкилироваться депротонированием и последующей реакцией с соответствующим алкилгалидом. Восстановление нитрогруппы дает №(4-(ариламино)-1-К1-6-оксо-1, 6-дигидропиридин-3-ил)амины для дальнейшей реакции с алкилсульфонилхлоридами с образованием соединений формулы I или с алкилсульфонамидилхлоридами с образованием соединений формулы II.
- 29 016674
IV. Получение сульфонамидов; соединения формулы I.
Ариламины соединяли с алкилсульфонилхлоридами (АА'С(В)-8О2-С1) с образованием N-(4(ариламино)-1-К.! -5-В2-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)алкилсульфонамидов
Соединения формулы I могут быть также получены согласно приведенной ниже схеме.
сщоаь ° 0
АСгО е|°
ООО 0О-КААоа ? ? Ϊ
ТГф
Н2
I) ΙΟΑ/ΤΓΦ
ί) ΑΓΝΗ,
|)дцфецилфосфораИ4Дат(ОррА) н)Топуол . ТЕА ί 1СИГС, 4ч
Соединения формулы I могут быть также получены согласно приведенной ниже схеме с получением ^(4-(ариламино)-1-В|-5-В2-6-оксо-1.6-дигидропиридин-3-ил)(дигидрокси замещенный алкил) сульфонамидов.
о о
В = 1-аллилциклопропан-1-ил.
V. Получение сульфамидов; соединения формулы II.
Ариламины соединяли с алкилсульфонамидилхлоридами (ΑΑΌ(Β)-Ν(Ό)-802-Ο) с образованием Ν(4-(ариламино)-1-В1 -5-В2-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)алкилсульфамидов.
о
- 30 016674
Соединения формулы II могут также быть получены согласно приведенной ниже схеме с получением Ы-(4-(ариламино)-1-К1-5-К2-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)(дигидрокси замещенный алкил)сульфамидов.
Другие формы соединений формулы I или формулы II.
Изомеры соединений формулы I или формулы II.
Описанные здесь соединения могут существовать в виде геометрических изомеров. Описанные здесь соединения могут обладать одной или несколькими двойными связями. Представленные здесь соединения включают все цис, транс, син, анти, энтгеген (Е) и цузаммен (Ζ) изомеры, а также их соответствующие смеси. В некоторых ситуациях соединения могут существовать как таутомеры. Описанные здесь соединения включают все возможные таутомеры в пределах описанных здесь формул. Описанные здесь соединения могут обладать одним или несколькими хиральными центрами, и каждый центр может существовать в К или 8 конфигурации. Описанные здесь соединения включают все диастереомерные, энантиомерные и зпимерные формы, а также их соответствующие смеси. В дополнительных вариантах осуществления предложенных здесь соединений и способов смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, получающиеся из одного этапа приготовления, сочетания или взаимные превращения могут также быть полезными для описанных здесь применений. Описанные здесь соединения могут быть получены как их индивидуальные стереоизомеры путем реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и получением оптически чистых энантиомеров. В то время как разделение энантиомеров может выполняться с использованием ковалентных диастереомерных производных описанных здесь соединений, предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют определенные физические свойства (например, температура плавления, температура кипения, растворение, химическая активность и т.д.) и могут быть разделены, учитывая эти различия. Диастереомеры могут быть разделены хиральной хроматографией или, предпочтительно, методами разделения, основанными на различиях в растворимости. Затем получают оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим агентом, используя любые практические способы, не приводящие к рацемизации. Более подробное описание способов разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси приведены в 1еаи 1асцис5. Аибге СоПеР 8атие1 Н. XVПсп. Епапботега, Касета1е5 аиб Ке8о1ибоп8, 1оЬп АПеу Апб 8ои§, Шс., 1981, включенном сюда во всей полноте путем ссылки.
Меченые соединения формулы I или формулы II
Здесь также описаны изотопически меченые соединения формулы I или формулы II и способы лечения нарушений. Например, изобретение предлагает способы лечения болезней путем введения изотопически меченых соединений формулы I или формулы II. Изотопически меченые соединения формулы I или формулы II могут вводиться в виде фармацевтических композиций. Таким образом, соединения формулы I или формулы II также включают изотопически меченые соединения, которые идентичны указанным здесь, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлорида, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1, соответственно. Описанные здесь соединения, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, сольват, гидраты или производные, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем этого изобретения. Некоторые изотопически меченые соединения формулы I, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, могут использоваться в анализах распределения лекарства и/или субстрата в ткани. Тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны с учетом простоты приготовления и обнаружения. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. 2Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, следующие из большей метаболической стабильности, например, увеличенного периода полужизни ΐη у|уо или снижения требуемой дозировки и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопически меченые соединения, их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, пролекарство, сольват, гидрат или производная могут в общем случае быть получены способами, описанными здесь, путем замены легко доступного изотопически меченого реагента неизотопически меченым реагентом.
- 31 016674
Описанные здесь соединения могут быть мечены другими средствами, включая без ограничения использование хромофоров или флуоресцентных частей, биолюминесцентных или хемилюминесцентных меток.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I или формулы II.
Здесь также описаны фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I или формулы II и способы лечения нарушений. Например, изобретение предусматривает способы лечения болезней путем введения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I или формулы II. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I или формулы II можно вводить как фармацевтические композиции.
Таким образом, описанные здесь соединения могут быть подготовлены как фармацевтически приемлемые соли, образованные при замещении кислотного протона, присутствующего в материнском соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или координации с органическим основанием. Основные аддитивные соли могут также быть получены путем реакции свободной кислотной формы соединений, описанных здесь, с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием, включая (без ограничения) органические основания, такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п., и неорганические основания, такие как гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. Кроме того, солевые формы раскрытых соединений могут быть получены с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.
Кроме того, описанные здесь соединения могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей путем реакции свободной основной формы соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, включая (без ограничения) неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и т.п.; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, О-толуолсульфокислота. винная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, арилсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лауриловая серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота.
Сольваты соединений формулы I или формулы II
Здесь также описаны сольваты соединений формулы I или формулы II и способы лечения нарушений. Например, изобретение предлагает способы лечения болезней путем введения сольватов соединений формулы I или формулы II. Сольваты соединений формулы I или формулы II можно вводить как фармацевтические композиции.
Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этиловый спирт и т.п. Гидраты образуются в случае, когда растворителем является вода, алкоголяты - когда растворителем является спирт. Сольваты описанных здесь соединений могут быть удобно получены или образованы в ходе описанных здесь процессов. Только в качестве примера: гидраты описанных здесь соединений могут быть удобно получены перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителя, используя органические растворители, включая (без ограничения) диоксан, тетрагидрофуран или метанол. Кроме того, предложенные здесь соединения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. В целом сольватированные формы считают эквивалентными несольватированным формам в рамках предложенных здесь соединений и способов.
Полиморфы соединений формулы I или формулы II.
Здесь также описаны полиморфы соединений формулы I или формулы II и способы лечения нарушений. Например, изобретение предлагает способы лечения болезней путем введения полиморфов соединений формулы I или формулы II. Полиморфы соединений формулы I или формулы II можно вводить как фармацевтические композиции.
Таким образом, описанные здесь соединения включают все свои кристаллические формы, известные как полиморфы. Полиморфы включают различные варианты кристаллической структуры при одинаковом элементном составе соединения. У полиморфов могут быть различные образцы дифракции рентгеновских лучей, спектры инфракрасного излучения, температура плавления, плотность, твердость, кристаллическая форма, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут привести к доминированию той или иной кристаллической формы.
Пролекарства соединений формулы I или формулы II.
- 32 016674
Здесь также описаны пролекарства соединений формулы I или формулы II и способы лечения нарушений. Например, изобретение предлагает способы лечения болезней путем введения пролекарств соединений формулы I или формулы II. Пролекарства соединений формулы I или формулы II можно вводить как фармацевтические композиции.
Пролекарства обычно являются предшественниками лекарственного препарата, которые после введения пациенту и последующей абсорбции преобразуются в активные или более активные разновидности путем протекания определенного процесса, такого как преобразование метаболическим путем. Некоторые пролекарства имеют химическую группу, которая делает их менее активными и/или придает растворимость или некоторое другое свойство препарату. После удаления химической группы и/или ее изменения из пролекарства формируется активный препарат. Пролекарства часто оказываются полезными, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем материнский препарат.
Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, в то время как материнский препарат - нет. Пролекарство может также иметь лучшую растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарством. Например (без ограничения), пролекарство может быть описанным здесь соединением, которое вводят в виде сложного эфира (пролекарство), чтобы облегчить перемещение через клеточную мембрану, когда водорастворимость вредна для мобильности. Однако затем пролекарство метаболически гидролизуется в карбоновую кислоту - активное вещество - после поступления в клетку, где водорастворимость является полезной. Другим примером пролекарства является короткий пептид (полиаминокислота), связанная с кислотной группой, где пептид метаболизируется с освобождением активной части.
Пролекарства могут быть составлены как обратимые производные препарата для использования в качестве модификаторов с целью улучшения транспорта препарата к определенным тканям-мишеням. До настоящего времени составление пролекарств направлено на повышение эффективной растворимости в воде терапевтического соединения для направления его на области, в которых вода является основным растворителем. См., например, Есбогак с! а1., Ат. 1. РкукюР 269:6210-218 (1995); МсЬосб с! а1., Оакйосп!сго1, 106:405-413 (1994); Носккаик с! а1., Вютсб. СЬгот., 6:283-286 (1992); 1. Ьагксп апб Н. Випбдаагб, кН. 1. Рйагтассийск, 37, 87 (1987); 1. Ьагксп с! а1., Ση! Σ. Рйагтассийск, 47, 103 (1988); 81пки1а с! а1., Σ. Ркагт. δοΐ., 64:181-210 (1975); Т. Н1дисЫ апб V. 8!с11а, Ргобгидк ак №гс1 ОсНусгу 8ук!ст8, Уо1.14 о£ !кс А.С.8. 8утрокшт 8спск; и Еб^агб В. Коскс, ВюгсусгаЫс Сатсгк т Эгид Пс81дп, Атспсап Рйагтассийса1 Аккоаакоп апб Рсгдатоп Ргскк, 1987, все из которых включены в данное описание во всей их полноте.
Кроме того, производные-пролекарства описанных здесь соединений могут быть получены методами, известными специалистам в данной области техники с обычным уровнем подготовки (например, более подробная информация приведена в 8аи1шсг с! а1., (1994), Вюогдашс апб Мсбюша1 Сйст18!гу-Ьс!!сг8, ^1.4, р.1985)). Только в качестве примера: соответствующие пролекарства могут быть получены путем реакции недериватизированного соединения формулы I или формулы II с подходящим карбамилирующим агентом, таким как (без ограничения) 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридат, пара-нитрофенил карбонат или аналогичными. Пролекарственные формы описанных здесь соединений, отличающиеся тем, что пролекарство метаболизируется ίπ у1уо с образованием указанной здесь производной, включены в объем формулы изобретения. Действительно, некоторые из описанных здесь соединений могут быть пролекарством для другой производной или активного соединения.
В некоторых вариантах осуществления пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепочка из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно связаны через амидную или сложноэфирную связь со свободной амино, гидрокси или карбоновокислотной группой соединения согласно настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают (без ограничения) 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными наименованиями, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, циртуллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон. Дополнительные типы пролекарств также входят в объем изобретения.
Соединения формулы I или формулы II, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть преобразованы в пролекарства. Например, свободные карбоксильные группы могут быть дериватизированы как амиды или алкильные сложные эфиры. Свободные гидроксильные группы могут быть дериватизированы с использованием групп, включающих (без ограничения) гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описано в Абуапссб Эгид Осйусгу Ис\зс\\'8 1996, 19, 115. Карбаматные пролекарства гидрокси и аминогрупп также включены вместе с карбонатными пролекарствами, сульфонатными сложными эфирами и сульфатными сложными эфирами гидрокси групп.
Дериватизация гидрокси групп как (ацилокси)метил и (ацилокси)этил сложных эфиров, где ацильная группа может быть алкиловым сложным эфиром, произвольно замещенным группами, включая (без ограничения) эфирные, аминовые и карбоновокислотные функциональные группы, или где ацильная группа является сложным эфиром аминокислоты, как описано выше, также входит в объем изобретения. Пролекарства этого типа описаны в 1. Мсб. Скст. 1996, 39, 10. Свободные амины могут также быть де
- 33 016674 риватизированы как амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все эти части пролекарства могут включать группы, включая (без ограничения) эфирные, аминовые и карбоновокислотные функциональные группы.
Участки на частях ароматических колец соединений формулы I или формулы II могут быть склонными к различным метаболическим реакциям, поэтому включение соответствующих заместителей на ароматических кольцевых структурах может уменьшить, минимизировать или полностью устранить этот метаболический путь.
Фармацевтические композиции
Здесь также описаны фармацевтические композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают эффективное количество соединения формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают эффективное количество соединения формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции предназначены для лечения нарушений. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции предназначены для лечения нарушений у млекопитающих. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции предназначены для лечения нарушений у человека.
Модуляция МЕК
Здесь также описаны способы модуляции активности МЕК путем контакта МЕК с количеством соединения формулы I или формулы II, достаточным для того, чтобы модулировать активность МЕК. Модулирование может быть ингибированием или активизацией активности МЕК. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы ингибирования активности МЕК контактированием МЕК с количеством соединения формулы I или формулы II, достаточным для ингибирования активности МЕК. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы ингибирования активности МЕК в растворе контактированием указанного раствора с количеством соединения формулы I или формулы II, достаточным для ингибирования активности МЕК в указанном растворе. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы ингибирования активности МЕК в клетке контактированием указанной клетки с количеством описанного здесь соединения, достаточным для ингибирования активности МЕК в указанной клетке. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы ингибирования активности МЕК в ткани контактированием указанной ткани с количеством описанного здесь соединения, достаточным для ингибирования активности МЕК в указанной ткани. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы ингибирования активности МЕК в организме контактированием указанного организма с количеством описанного здесь соединения, достаточным для ингибирования активности МЕК в указанном организме. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы ингибирования активности МЕК в животном путем контакта указанного животного с количеством описанного здесь соединения, достаточным для ингибирования активности МЕК в указанном животном. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы ингибирования активности МЕК в млекопитающем путем контакта указанного млекопитающего с количеством описанного здесь соединения, достаточным для ингибирования активности МЕК в указанном млекопитающем. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы ингибирования активности МЕК в человеке путем контакта указанного человека с количеством описанного здесь соединения, достаточным для ингибирования активности МЕК в указанном человеке.
Аномальный рост клеток
Также здесь описаны соединения, фармацевтические композиции и способы ингибирования аномального роста клеток. В некоторых вариантах осуществления аномальный рост клеток происходит в организме млекопитающего. Способы ингибирования аномального роста клеток включают введение эффективного количества соединения формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной, причем происходит ингибирование аномального роста клеток. Способы ингибирования аномального роста клеток в организме млекопитающего включают введение млекопитающему количества соединения формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной, причем это количество соединения, соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной является эффективным для ингибирования аномального роста клеток в организме млекопитающего.
В некоторых вариантах осуществления способы включают введение эффективного количества соединения формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной в сочетании с химиотерапией, причем количества соединения, соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной и химиотерапевтического средства, вместе, являются эффективными для ингибирования аномального роста клеток. Многие химиотерапевтические средства известны из уровня техники и могут использоваться в сочетании с соеди
- 34 016674 нениями изобретения. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, биологических модификаторов отклика, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.
Также описаны способы ингибирования аномального роста клеток в организме млекопитающего, включающие введение млекопитающему количества соединения формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной в сочетании с радиационной терапией, причем количество соединения, соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной в сочетании с радиационной терапией является эффективным для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. Способы проведения радиационной терапии известны из уровня техники и могут использоваться в описанной здесь комбинированной терапии. Введение соединения формулы I или формулы II в этой комбинированной терапии может быть определено, как описано здесь.
Изобретение также относится к способу и фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего, которая включает количество соединения формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной, его изотопически меченой производной и количество одного или нескольких веществ, выбранных из средств против ангиогенеза, ингибиторов передачи сигнала и антипролиферативных агентов.
Средства против ангиогенеза, такие как ингибиторы ММР-2 (матрица-металлопротеиназа 2) ингибиторы, ММР-9 (матрица-металлопротеиназа 9) и ингибиторы СОХ-11 (циклооксигеназа 11), могут использоваться в сочетании с соединением настоящего изобретения и описанными здесь фармацевтическими композициями. Примеры полезных ингибиторов СОХ-П включают СЕЬЕВКЕХ™ (алекоксиб), вальдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных матричных ингибиторов металлопротеиназы описаны в \УО 96/33172 (публикация 24 октября 1996 г.), \УО 96/27583 (публикация 7 марта 1996 г.), Европейской патентной заявке № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), Европейской патентной заявке № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), \УО 98/07697 (публикация 26 февраля 1998 г.), \УО 98/03516 (публикация 29 января 1998 г.), \УО 98/34918 (публикация 13 августа 1998 г.), \УО 98/34915 (публикация 13 августа 1998 г.), \УО 98/33768 (публикация 6 августа 1998 г.), \УО 98/30566 (публикация 16 июля 1998 г.), Европейской патентной публикации 606046 (публикация 13 июля 1994 г.), Европейской патентной публикации 931788 (публикация 28 июля 1999 г.), \УО 90/05719 (публикация 31 мая 1990 г.), \УО 99/52910 (публикация 21 октября 1999 г.), \УО 99/52889 (публикация 21 октября 1999 г.), \УО 99/29667 (публикация 17 июня 1999 г.), Международной заявке РСТ № РСТЛВ98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), Европейской патентной заявке № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), патентной заявке Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке на патент США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США № 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США № 5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и Европейской патентной публикации 780386 (публикация 25 июня 1997 г.), все из которых включены сюда во всей полноте путем ссылки. Предпочтительные ингибиторы ММР-2 и ММР-9 проявляют малую активность или не проявляют активности по ингибированию ММР-1. Более предпочтительны те, которые выборочно ингибируют ММР-2 и/или АМР-9 относительно других матриц-металлопротеиназ (т.е. МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР11, ММР-12 и ММР-13). Некоторыми конкретными примерами ингибиторов ММР, которые могут использоваться в данном изобретении, являются АС-3340, КО 32-3555 и К8 13-0830.
Способы введения
Здесь описаны соединения формулы I или формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, сложный эфир, таутомер или пролекарство. Также описаны фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сложный эфир, таутомер или пролекарство. Описанные здесь соединения и композиции можно вводить по отдельности или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями, в фармацевтической композиции, согласно стандартной фармацевтической практике.
Введение описанных здесь соединений и композиций может осуществляться любым способом, обеспечивающим доставку соединений к участку действия. Эти способы включают пероральные пути, внутридуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенный, подкожный, внутрибрюшинный, внутримышечный, внутрисосудистый путь или инфузию), местное и ректальное введение. Например, описанные здесь соединения можно вводить местно, в область, где существует необходимость лечения. Это может быть достигнуто, например (без ограничения), местной инфузией во время хирургической операции, местным нанесением, например, в виде крема, мази, инъекции, катетера или импланта, изготовленного, например, из пористого, непористого или гелевого материала, включая мембраны, такие как сиаластические мембраны или волокна. Введение может осуществляться прямой инъекцией на участке (или прежнем участке) опухоли или ткани новообразования или предновообразования.
- 35 016674
Специалистам в данной области техники с обычным уровнем подготовки известны композиции и способы введения, которые могут использоваться с описанными здесь соединениями и способами, например, как описано в Сообтап апб Сбшап. ТНе Рйагтасо1од1са1 Ва818 οί ТйегареиЕсз, сиггеп! еб.; Регдатоп; и Вет1пд1оп'8, Рйагтасеи11са1 8с1епсез (сиггеп! ебйюп), Маск РиЬНзЫпд Со., Еаз1оп, Ра.
Композиции включают пригодные для перорального, парентерального (в т. ч. подкожного, внутридермального, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного и интрамедуллярного), внутрибрюшинного, через слизистую оболочку, трансдермального, ректального и локального (в т.ч. дермального, буккального, сублингвального и внутриглазного) введения, хотя наиболее пригодный путь введения будет зависеть, например, от состояния и расстройства у пациента. Такие композиции могут удобным образом приготовляться в единичных дозировочных формах и любыми способами, известными в фармации. Все способы включают этап соединения согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства или сольвата (активный ингредиент) с носителем, представляющим собой один или несколько дополнительных ингредиентов. В целом композиции готовят путем обеспечения равномерного и тесного контакта между активным ингредиентом и жидкими носителями, тонко размолотыми твердыми носителями или, при необходимости, обоими вместе с последующим приданием продукту требуемой формы.
Композиции согласно данному изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных элементов, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент может также иметь вид болюса, электуария или пасты.
Фармацевтические препараты, которые могут применяться перорально, включают таблетки, заполняемые капсулы из желатина, а также мягкие герметизированные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Таблетка может изготовляться путем сжатия или прессования, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Сжатые таблетки могут готовиться в соответствующей машине путем сжатия активного ингредиента в сыпучем виде, например, в виде порошка или гранул, необязательно смешанного со связывающим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Прессованные таблетки могут изготовляться в соответствующей машине из смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут (необязательно) иметь покрытие или надрез, могут иметь состав, обеспечивающий медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Все композиции для перорального введения должны быть в дозировках, подходящих для такого введения. Заполняемые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с заполнителем, таким как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут добавляться стабилизаторы. Ядра драже покрывают соответствующим покрытием. Для этой цели могут использоваться концентрированные растворы сахара, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбопольный гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, глазурирующие растворы и подходящие органические растворители или их смеси. В покрытия таблеток или драже могут добавляться красители и пигменты для идентификации или охарактеризования различных сочетаний доз активного соединения.
Фармацевтические препараты могут быть сформулированы для парентерального введения путем инъекции, например болюсной инъекции, или непрерывного вливания. Композиции для инъекции могут иметь форму единичных доз, например, ампул или емкостей с несколькими дозами и добавленными консервантами. Композиции могут иметь форму суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать вспомогательные для композиции вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Композиции могут приготовляться в виде единичных доз или многодозных упаковок, например, герметизированных ампул или флаконов, и могут храниться в форме порошка или высушенном путем замораживания (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например физиологического раствора или стерильной, не содержащей пирогенов воды, непосредственно перед использованием. Указанные в качестве примера инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа.
Композиции для парентерального введения включают водные и неводные (масляные) стерильные инъекционные растворы активных соединений, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические и растворенные вещества, придающие композиции изотонические свойства с кровью пациента, для которого предназначается лекарство; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры
- 36 016674 жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметил целлюлоза, сорбит или декстран. Необязательно суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или вещества, которые повышают растворимость соединений, для приготовления препаратов с высокой концентрацией раствора.
Фармацевтические препараты могут быть также приготовлены в виде депо-препаратов. Такие действующие в течение длительного времени композиции могут вводиться путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть включены в композицию с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, как эмульсия в подходящем масле), ионообменными смолами или в виде труднорастворимых производных, например в виде труднорастворимой соли.
Для трансбуккального или сублингвального введения композиции могут иметь форму таблеток, лепешек, пастилок или гелей, имеющих обычный состав. Такие композиции могут включать активный ингредиент с корригентом, таким как сахароза, акациевая или трагакантовая камедь.
Фармацевтические препараты могут также приготавливаться в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао, полиэтиленгликоль или другие глицериды.
Фармацевтические препараты могут вводиться местно, т.е. несистемным путем введения. Это включает нанесение соединения данного изобретения снаружи на кожу или полость рта, а также вливание такого соединения в ухо, глаз и нос, таким образом, что соединение, по существу, не попадает в кровоток. Напротив, системное введение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению.
Фармацевтические препараты, подходящие для локального введения, включают жидкие или полужидкие препараты, подходящие для проникновения через кожу в участок воспаления, такие как гели, жидкие мази, лосьоны, кремы, мази или пасты и капли, подходящие для введения в ухо, глаз или нос. Активный ингредиент может составлять, для локального введения, от 0,001 до 10% мас./мас., например, от 1 до 2% от массы композиции. Он может составлять даже 10% мас./мас., но предпочтительно будет составлять менее 5% мас./мас., более предпочтительно от 0,1 до 1% мас./мас. композиции.
Фармацевтические препараты для введения ингаляцией удобно доставляются из инсуффлятора, распылителями под давлением или другими удобными средствами доставки аэрозоля. Упаковки под давлением могут включать подходящий газ-вытеснитель, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением единичная дозировка может быть определена с помощью клапана, обеспечивающего доставку отмеренного количества. Альтернативно для введения путем ингаляции или инсуффляции фармацевтические препараты могут иметь форму сухой порошковой композиции, например порошковой смеси соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может иметь форму единичной дозы, например капсул, картриджей, желатиновых или блистерных упаковок, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора или инсуффлятора.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, прямо упомянутым выше, описанные здесь соединения и композиции могут включать другие вещества, обычные в области техники, относящиеся к типу рассматриваемой композиции, например, подходящие для перорального введения могут включать ароматические вещества.
Композиции
Описанные здесь соединения и композиции могут доставляться в пузырьке, например липосоме (см., например, Ьапдег, 8с1еисе 1990, 249, 1527-1533; Тгеа! е! а1., Ырокотек ίη 111е ТНегару о£ [ηίοοίίοιίδ ЭЬсахс апй Сапсег, Ьорех-Вептйет апй Е1й1ет, Ей., Ь188, Ν.Υ., рр.353-365, 1989). Описанные здесь соединения и фармацевтические композиции могут также доставляться в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления может использоваться насос (см. 8ейоп, 1987, СЯС Сгй. ЯеТ Вютей. Епд. 14:201; Вис11\\'а1й е! а1. 8итдегу, 1980 88, 507; 8аийек е! а1. Ν. Епд1. I. Мей. 1989, 321, (574). Дополнительно система с контролируемым высвобождением может располагаться рядом с терапевтической целью (см. Соойзоп, Мей1са1 ЛррНсайопз о£ Соп1го11ей Яе1еа8е, 1984, Уо1.2, рр. 115-138). Описанные здесь фармацевтические композиции могут также содержать активный ингредиент в форме, пригодной для перорального применения, например, таблетки, пастилки, лепешки, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть получены согласно любому способу, известному в области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих, ароматических средств, красителей и консервантов, чтобы обеспечить фармацевтически привлекательные и приемлемые препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Эти наполнители могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты,
- 37 016674 такие как микрокристаллическая целлюлоза, натрий кросскармеллоза, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин, поливинилпирролидон или акация, и замасливатели, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или иметь покрытие, выполненное известными способами, чтобы маскировать вкус препарата или задерживать распад и поглощение в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечить постоянное действие в течение более длинного периода. Например, в зависимости от ситуации может использоваться растворимый в воде маскирующий вкус материал, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, или задерживающий материал, такой как этилцеллюлоза или ацетат бутират целлюлозы. Композиции для перорального использования могут также быть представлены в качестве твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в качестве мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с растворимым в воде носителем, таким как полиэтиленгликоль или масляная среда, например арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Такие наполнители - суспендирующие агенты, например натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагантовая и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие вещества могут быть встречающимся в природе фосфатидом, например лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтилен-оксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбит моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтилен сорбит моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил пгидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматических агентов и один или несколько подсластителей, такие как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как указанные выше, и ароматические агенты могут добавляться для обеспечения приемлемого перорального препарата. Эти композиции могут храниться путем добавления антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.
Дисперсивные порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие агенты иллюстрируются приведенными выше примерами. Дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматические средства и красители, могут также присутствовать. Эти композиции могут храниться путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции могут также быть в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например жидким парафином или их смесями. Подходящие эмульгаторы могут быть встречающимися в природе фосфатидами, например, соевый лецитин и сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбит моноолеат, и продукты конденсации упомянутых неполных эфиров с этиленоксидом, например полиэтиленоксид сорбит моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Сиропы и эликсиры могут составляться с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие композиции могут также содержать уменьшающие раздражение средства, консерванты, ароматизаторы, красители и антиоксиданты.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного, вводимого инъекцией водного раствора. Среди приемлемых средств доставки и растворителей, которые могут использоваться, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Стерильный инъецируемый препарат может также быть стерильной инъецируемой микроэмульсией масло-в-воде, где активный ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент может быть вначале растворен в смеси соевого масла и лецитина. Масляный раствор затем вводят в воду и смесь глицерина и обрабатывают с образованием микроэмульсии. Инъецируемые растворы или микроэмульсии могут вводиться в кровоток пациента местной болюсной инъекцией. Альтернативно может быть предпочтительным ввести раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы поддерживать постоянную концентрацию соединения в кровотоке. Чтобы поддерживать такую постоянную концентрацию, может использоваться устройство непрерывной внутривенной доставки. Пример такого устройства - внутривенный насос Эс11се САЭЭРЬИ8™ модель 5400. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой
- 38 016674 водной или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Эта суспензия может быть составлена согласно известной технологии, используя подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие агенты, которые были упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат может также быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например растворе в 1,3-бутандиоле. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобным образом могут использоваться стерильные, нелетучие масла. С этой целью может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении пригодных для инъекции препаратов могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Фармацевтические композиции могут также вводиться в форме свечей для ректального введения препарата. Эти композиции могут быть получены путем смешивания ингибиторов с подходящим нераздражающим инертным наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке, высвобождая препарат. Такие материалы включают масло какао, глицеринсодержащий желатин, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и сложных эфиров жирной кислоты и полиэтиленгликоля.
Для местного использования могут использоваться кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение или композицию изобретения. Местное нанесение здесь может включать жидкости для полоскания рта и полоскания.
Фармацевтические композиции можно вводить во внутриназальной форме посредством местного использования подходящих внутриносовых средств доставки и устройств доставки или через трансдермальные пути, используя формы трансдермальных кожных пластырей, хорошо известные специалистам в данной области техники с обычным уровнем подготовки. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы будет осуществляться непрерывно, а не с перерывами, согласно определенному режиму.
Дозы
Вводимое количество фармацевтических композиций в первую очередь будет зависеть от млекопитающего, проходящего лечение. В случаях, когда фармацевтические композиции вводят человеку, дневная доза будет обычно определяться лечащим врачом и, в общем случае, зависеть от возраста, пола, диеты, массы тела, общего состояния здоровья и отклика пациента, серьезности симптомов пациента, точного показания или состояния, которое лечат, серьезности признаков или состояния, которое лечат, времени введения, пути введения, расположения композиции, скорости выделения, сочетания лекарственных средств и усмотрения лечащего врача. Кроме того, путь введения может зависеть от состояния и его серьезности. Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в форме единичной дозы. В такой форме препарат подразделен на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента, например эффективное количество, чтобы достигнуть желаемой цели. Определение надлежащей дозировки для конкретной ситуации известно из уровня техники. Как правило, лечение начинают с дозами, меньшими оптимальных доз соединения. После этого дозу увеличивают с небольшим шагом до достижения оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Для удобства полная дневная доза может быть разделена и может вводиться по частям в течение дня, если это является желательным. Количество и частота введения описанных здесь соединений и, если применимо, других терапевтических агентов и/или способы лечения будут определяться согласно суждениям лечащего врача/клинициста с учетом таких факторов, как описанные выше. Таким образом, вводимое количество фармацевтической композиции будет варьироваться в широких пределах. Введение может осуществляться в количестве приблизительно от 0,001 мг/кг массы тела до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки (при введении в виде одной дозы или дробных доз), более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 0,1 мг/кг массы тела в сутки. Конкретные терапевтические дозы могут включать, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 7000 мг соединения и предпочтительно, например, от приблизительно 0,05 до приблизительно 2500 мг. Количество активного соединения в единичной дозе препарата может быть различным или регулироваться в пределах от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до 300 мг, более предпочтительно от 10 до 200 мг в зависимости от конкретного применения. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего предела указанного выше диапазона могут быть более подходящими, в то время как в других случаях могут использоваться большие дозы, не вызывая вредного побочного эффекта, например, путем разделения таких больших доз на несколько малых доз для введения в течение дня. Вводимое количество зависит от значения 1С50 конкретного используемого соединения. В комбинированных применениях, в которых соединение не является единственной терапией, может быть возможно вводить меньшие количества соединения, которые все еще обеспечат терапевтический или профилактический эффект.
Дозировочные формы
Фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для перорального введения, такой как таблетки, капсулы, пилюли, порошка, формул с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, стерильного раствора, суспензии или эмульсии для парентеральной инъекции, мази или
- 39 016674 крема для местного введения или суппозитория для ректального введения. Фармацевтическая композиция может иметь форму единичных доз для однократного введения в точно определенной дозе.
Фармацевтическая композиция будет включать обычный фармацевтический носитель или инертный наполнитель и соединение согласно изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать другие лекарственные или фармацевтические вещества, носители, адъюванты и т.д.
Примеры парентеральных форм введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, водном пропиленгликоле или растворах декстрозы. Такие дозировочные формы могут быть соответственно забуферены, если это желательно.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, если желательно, могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие компоненты, инертные наполнители и т.п. Таким образом, для перорального введения, таблетки, содержащие различные инертные наполнители, такие как лимонная кислота, могут использоваться вместе с различными дезинтегрирующими средствами, такими как крахмал, альгиновая кислота и определенные сложные силикаты, и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, замасливатели, такие как стеарат магния, натрий лаурилсульфат и тальк часто используют для таблетирования. Твердые композиции аналогичного типа могут также использоваться в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Поэтому предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, активное соединение может комбинироваться с различными подсластителями или ароматизаторами, красителями или пигментами и, если желательно, эмульгаторами или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этиловый спирт, пропиленгликоль, глицерин или их сочетания.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны и будут очевидными для специалистов в данной области техники. Например, см. Кет1пд1ои'8 РйагтасеиДса1 Зс1спсс5. Маск РиЫкЫид Сотрапу, Ейег, Ра., Ι8ΐΗ Εάίΐίοη (1990).
Комбинированное лечение
Описанные здесь соединения или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, сложный эфир, таутомер или пролекарство могут вводиться в качестве единственной терапии. Описанные здесь соединения или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, сложный эфир, таутомер или пролекарство могут вводиться в сочетании с другой терапией или терапиями.
В качестве лишь примера можно указать, что в случае появления у пациента, принимающего одно из описанных здесь соединений, такого побочного эффекта, как повышенное артериальное давление, следует рассмотреть возможность введения гипотензивного препарата вместе с соединением. Также, в качестве лишь примера, можно отметить, что терапевтическая эффективность одного из описанных здесь соединений может быть повышена путем введения адъюванта (т.е. сам по себе адъювант может иметь лишь минимальную лечебную пользу, однако в сочетании с другим лечебным средством обеспечит повышение общей лечебной пользы для пациента). Также, в качестве лишь примера, можно указать, что польза для пациента может быть большей при введении одного из описанных здесь соединений вместе с другим терапевтическим средством (также предусматривающим определенную схему лечения), оказывающим лечебную пользу. В качестве лишь примера можно указать, что при лечении диабета с использованием одного из описанных здесь соединений большая лечебная польза для пациента может быть достигнута путем введения также и другого лекарственного средства от диабета. В любом случае независимо от заболевания, расстройства или состояния, лечение которого проводят, общая польза для пациента может быть простым суммарным действием двух лекарственных средств или же результатом их синергичного действия.
Другие способы лечения включают (без ограничения) введение других терапевтических агентов, радиационную терапию или и то, и другое. В случаях, когда описанные здесь соединения вводят с другими терапевтическими агентами, описанные здесь соединения не обязательно вводить в той же самой фармацевтической композиции, что и другие терапевтические агенты, и могут, ввиду различных физических и химических свойств, вводиться другим путем. Например, соединения/композиции можно вводить перорально для создания и поддержания необходимого их уровня в крови, в то время как другие терапевтические вещества могут вводиться внутривенно. Определение способа введения и желательности введения, если возможно, в одной фармацевтической композиции, может определить квалифицированный клиницист. Начальное введение может осуществляться согласно установленным протоколам, известным в уровне техники, а затем на основании наблюдаемых эффектов дозировка, способы введения и время введения могут быть изменены квалифицированным клиницистом. Выбор конкретного соединения (и, где необходимо, другого терапевтического агента и/или радиационной терапии) будет зависеть от диагноза лечащих врачей и их суждения относительно состояния пациента и соответствующего протокола лечения. Другие терапевтические агенты могут включать химиотерапевтические вещества, такие как противоопухолевые вещества, например, выбранные из митотических ингибиторов, например винбластин; алкилирующие агенты, например, цисплатин, карбоплатин и циклофосфамид; антиметаболиты, например, 5-фторурацил, цитозин арабинсид и гидроксимочевина, или, например, один из предпочти
- 40 016674 тельных антиметаболитов, раскрытых в Европейской патентной заявке № 239362, такой как Ν-(5-[Ν-(3,4дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-№метиламино]-2-теноил)-Ь-глютаминовая кислота; ингибиторы фактора роста; ингибиторы клеточного цикла; интеркалатирующие антибиотики, например, адриамицин и блеомицин; ферменты, например, интерферон; и антигормоны, например антиэстрогены, такие как Νοίναάοχ'™ (тамоксифен), или, например, антиандрогены, такие как Сакобех™ (4'-циано-3-(4фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое объединенное лечение может быть достигнуто посредством одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов лечения.
Описанные здесь соединения и композиции (и, где соответствует, химиотерапевтический агент и/или радиационную терапию) можно вводить одновременно (например, одновременно, по существу, одновременно или в рамках одного и того же протокола лечения) или последовательно, в зависимости от природы болезни, состояния пациента и фактического выбора химиотерапевтического агента и/или радиационной терапии, которая будет проводиться/вводиться в сочетании (т.е. в рамках одного протокола лечения) с соединением/композицией.
В комбинированных приложениях и использовании соединение/композиция и химиотерапевтический агент и/или радиационная терапия не должны проводиться/вводиться одновременно или по существу одновременно, и начальный порядок введения соединения/композиции и химиотерапевтического агента и/или радиационной терапии может быть не важным. Таким образом, соединения/композиции изобретения можно вводить первыми, а затем - химиотерапевтический агент и/или радиационную терапию; или химиотерапевтический агент и/или радиационную терапию можно вводить/проводить первыми, а затем вводить соединения/композиции изобретения. Такое попеременное введение может повторяться в ходе одного протокола лечения. Определение порядка введения и числа повторений введения каждого терапевтического агента в рамках протокола лечения хорошо известно квалифицированному врачу после оценки болезни, которую лечат, и состояния пациента. Например, химиотерапевтический агент и/или радиационную терапию можно вводить/проводить сначала, особенно, если это цитотоксический агент, а затем лечение продолжается введением соединений/композиций изобретения, после чего, если признано желательным, вводится химиотерапевтический агент и/или проводится радиационная терапия, и так далее, до завершения протокола лечения. Таким образом, в соответствии с опытом и знаниями, лечащий врач может изменить протокол введения соединения/композиции для лечения согласно потребностям конкретного пациента и ходом лечения. Оценивая эффективность лечения при вводимой дозе, лечащий врач будет учитывать общее состояние здоровья пациента, а также более конкретные признаки, такие как устранение связанных с болезнью симптомов, ингибирование роста опухоли, фактическое уменьшение опухоли или ингибирование метастазов. Размер опухоли может быть измерен с помощью стандартных способов, таких как радиологические исследования, например, сканирование САТ или МРТ, а последующие измерения позволят судить, наблюдается ли замедление или прекращение роста опухоли. Уменьшение связанных с болезнью симптомов, таких как боль, и улучшение общего состояния также могут использоваться при определении эффективности лечения.
Конкретные, неограничивающие примеры возможных комбинированных способов лечения включают использование соединений изобретения с агентами из приведенной ниже фармакотерапевтической классификации. Эти списки не должны рассматриваться как исчерпывающие, а должны служить иллюстративными примерами средств, применяемых в терапии в настоящее время. Кроме того, комбинированные режимы могут включать множество путей введения и должны включать пероральный, внутривенный, внутриглазной, подкожный, кожный путь и местное введение путем ингаляции.
Для лечения онкологических заболеваний, пролиферативных нарушений и рака соединения согласно данному изобретению могут вводиться вместе со средством, выбранным из группы, включающей ингибиторы ароматазы, антиэстроген, антиандроген, кортикостероиды, агонисты гонадорелина, ингибиторы топоизомеразы 1 и 2, активные агенты микротрубочек, алкилирующие агенты, нитрозомочевины, противоопухолевые антиметаболиты, платиносодержащие соединения, нацеленные на липиды или протеинкиназы вещества, имиды, нацеливающие на протеин или липид фосфатазы вещества, антиангиогенные средства, ингибиторы Ак1. ингибиторы ЮЕ-Ι, модуляторы ЕСЕ3, ингибиторы тТОК, миметики 8тас, ингибиторы НОАС, агенты, вызывающие дифференцирование клеток, антагонисты рецептора брадикинина 1, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы циклооксигеназы, ингибиторы гепараназы, ингибиторы лимфокина, ингибиторы цитокина, ингибиторы ГКК, ингибиторы Р38МАРК, ингибиторы Н8Р90, ингибиторы мультикиназы, бисфосфонаты, производные рапамицина, ингибиторы антиапоптотических путей, агонисты апоптотических путей, агонисты РРАК, ингибиторы Как изомеров, ингибиторы теломеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы металлопротеиназы и ингибиторы аминопептидазы.
Для лечения онкологических заболеваний, пролиферативных нарушений и рака соединения согласно данному изобретению могут вводиться вместе со средством, выбранным из группы, включающей дакарбазин (ОШС), актиномицины С2, С3, Ό и Еь циклофосфамид, мелфалан, эстрамустин, майтанзинол, рифамицин, стрептоварицин, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, деторубицин, карминомицин, идарубицин, эпирубицин, эзорубицин, митоксантрон, блеомицины А, А2 и В, камптотецин, иринотекан.КТМ., топотекан.КТМ., 9-аминокамптотецин, 10,11-метилендиоксикамптотецин, 9
- 41 016674 нитрокамптотецин, бортезомиб, темозоломид, ТА8103, ΝΡΜ052, комбретастатин, комбретастатин А-2, комбретастатин А-4, калихеамицины, неокарциностатины, эпотилоны А, В, С и полусинтетические варианты, герцептин.КТМ., ритуксан.КТМ., антитела СЭ40, аспарагиназу, интерлейкины, интерфероны, лейпролид и пегаспаргазу, 5-фторурацил, фтордеоксиуридин, пторафур, 5'-деоксифторуридин, ИРТ, МПС, 8-1 капецитабин, диэтилстилбестрол, тамоксифен, торемефин, толмудекс, тимитак, флутамид, флуоксиместерон, бикалютамид, финастерид, эстрадиол, триоксифен, дексаметазон, лейпроэлин ацетат, эстрамустин, дролоксифен, медроксипрогестерон, мегестерол ацетат, аминоглютетимид, тестолактон, тестостерон, диэтилстилбестрол, гидроксипрогестерон, митомицины А, В и С, порфиромицин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, тетраплатин, платина-ЭАСН, ормаплатин, талидомид, леналидомид, СТ973, теломестатин, СШК258, Каб 001, 8АНА, тубацин, 17-ААС, сорафениб, 1М-216, подофиллотоксин, эпиподофиллотоксин, этопозид, тенипозид, тарцева.КТМ., пресса.КТМ., иматиниб.КТМ., милтефозин.КТМ., перифозин.КТМ., аминоптерин, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, 6меркаптопурин, тиогуанин, азаттуоприн, аллопуринол, кладрибин, флударабин, пентостатин, 2хлораденозин, деоксицитидин, цитозин арабинозид, цитарабин, азацитидин, 5-азацитозин, генцитабин, 5азацитозин-арабинозид, винкристин, винбластин, винорелбин, лейрозин, лейрозидин и виндезин, паклитаксел, таксотер и доцетаксел.
Для лечения воспалительных заболеваний и боли соединения согласно данному изобретению могут вводиться со средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, миорелаксанты и их сочетания с другими агентами, анестетики и их сочетания с другими агентами, отхаркивающие средства и их сочетания с другими агентами, антидепрессанты, антиконвульсанты и их сочетания; антигипертензивные средства, опиоиды, местные каннабиноиды и другие средства, такие как капсаицин.
Для лечения воспалительных заболеваний и боли соединения согласно данному изобретению могут вводиться со средством, выбранным из группы, включающей бетаметазон дипропионат (усиленного действия и обычный), бетаметазон валерат, клобетазол пропионат, преднизон, метил преднизолон, дифлоразон диацетат, галобетазол пропионат, амцинонид, дексаметазон, дексозиметазон, флуоцинолон ацетононид, флуоцинонид, галоцинонид, клокорталон пивалат, дексозиметазон, флурандреналид, салицилаты, ибупрофен, кетопрофен, этодолак, диклофенак, меклофенамат натрий, напроксен, пироксикам, целекоксиб, циклобензаприн, баклофен, циклобензаприн/лидокаин, баклофен/циклобензаприн, циклобензаприн/лидокаин/кетопрофен, лидокаин, лидокаин/деокси-О-глюкоза, прилокаин, крем ЕМЬА (Эвтектическая смесь местных анестезирующих средств (лидокаин 2,5% и прилокаин 2,5%)), гуаифенезин, гуаифенезин/кетопрофен/циклобензаприн, амитриптилин, доксепин, дезипрамин, имипрамин, амоксапин, кломипрамин, нортриптилин, протриптилин, дулоксетин, миртазепин, низоксетин, мапротилин, ребоксетин, флуоксетин, флувоксамин, карбамазепин, фелбамат, ламотригин, топирамат, тиагабин, окскарбазепин, карбамазепин, зонизамид, мексилетин, габапентин/клонидин, габапентин/карбамазепин, карбамазепин/циклобензаприн, антигипертензивные средства, включая клонидин, кодеин, лоперамид, трамадол, морфин, фентанил, оксикодон, гидрокодон, леворфанол, буторфанол, ментол, масло грушанки, камфоры, эвкалиптовое масло, терпентинное масло; лиганды СВ1/СВ2, ацетаминофен, инфликсимаб; ингибиторы окись азота п) синтазы, в частности, ингибиторы индуцибельной окись азота синтазы; и другие агенты, такие как капсаицин.
Для лечения офтальмологических нарушений и заболеваний глаза соединения согласно данному изобретению могут вводиться со средством, выбранным из группы, включающей бета-блокаторы, ингибиторы углекислой ангидразы, .альфа.- и .бета.-адренергические антагонисты, включая а1адренергические антагонисты, .альфа.2 агонисты, миотики, аналоги простагландина, кортикостероиды и иммунодепрессанты.
Для лечения офтальмологических нарушений и заболеваний глаза соединения согласно данному изобретению могут вводиться со средством, выбранным из группы, включающей тимолол, бетаксолол, левобетаксолол, картеолол, левобунолол, пропранолол, бринзоламид, дорзоламид, нипрадилол, иопидин, бримонидин, пилокарпин, эпинефрин, латанопрост, травопрост, биматопрост, унопростон, дексаметазон, преднизон, метилпреднизолон, азатиоприн, циклоспорин и иммуноглобулины.
Для лечения аутоиммунных нарушений соединения согласно данному изобретению могут вводиться со средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, иммунодепрессанты, аналоги простагландина и антиметаболиты.
Для лечения аутоиммунных нарушений соединения согласно данному изобретению могут вводиться со средством, выбранным из группы, включающей дексаметозон, преднизон, метилпреднизон, азатиоприн, циклоспорин, иммуноглобулины, латанопрост, травопрост, биматопрост, унопростон, инфликсимаб, рутуксимаб и метотрексат.
Для лечения нарушений обмена веществ соединения согласно данному изобретению могут вводиться со средством, выбранным из группы, включающей инсулин, производные и миметики инсулина, стимуляторы секреции инсулина, сенсибилизаторы инсулина, бигуанидные агенты, ингибиторы альфаглюкозидазы, лиганды рецептора инсулинотропной сульфонилмочевины, ингибиторы протеин тирозин фосфатазы-1В (РТР-1В), ингибиторы С8К3 (гликоген синтаза киназы-3), СЬР-1 (глюкагон-подобный
- 42 016674 пептид 1), аналоги СЬР-1, ингибиторы ЭРРШ (дипептидил пептидазы IV), ингибиторы сотранспортера ВХВ лигандов натрий-зависимой глюкозы, ингибиторы гликоген фосфорилазы А, прерыватель АСЕ, модуляторы РРАВ и агонисты РРАВ8 неглитазонового типа.
Для лечения нарушений обмена веществ соединения согласно данному изобретению могут вводиться со средством, выбранным из группы, включающей инсулин, метформин, глипизид, глибурид, амарил, меглитидины, натеглинид, репаглинид, РТ-112, 8В-517955, 8В4195052, 8В-216763, NN-57-05441, NN-57-05445, С^-0791, АС^.8ир.194.8ир.204, Т-1095, ВАУ В3401, акарбоза эксендин-4, ПРР728, БАЕ237, вилдаглиптин, МК-0431, саксаглиптин, С8К23А, пиоглитазон, розиглитазон, (В)-1-{4-[5-метил2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислоту, описанную в патентной заявке \¥О 03/043985 как соединение 19 в примере 4, и СЕ262570.
Заболевания
Здесь описаны способы лечения заболевания у пациента, страдающего указанным заболеванием, включающие введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сложный эфир, таутомер или пролекарство.
Изобретение также распространяется на профилактику или лечение любой болезни или нарушения, в которых МЕК киназа играет роль, включая, без ограничения онкологические, гематологические, воспалительные, офтальмологические, неврологические, иммунологические, сердечнососудистые и дерматологические болезни, а также заболевания, вызванные чрезмерным или нерегулируемым провоспалительным продуцированием цитокина, включая, например, чрезмерное или нерегулируемое продуцирование ТКЕ, ГЕ-1, ΣΕ-6 и ГЕ-8 в организме человека или другого млекопитающего. Изобретение также относится к такому использованию и использованию соединений для производства лекарства для лечения указанных цитокин-опосредованных заболеваний или нарушений. Кроме того, изобретение относится к введению человеку эффективного количества ингибитора МЕК для лечения такого заболевания или нарушения.
Болезни или нарушения, в которых МЕК киназа играет роль, непосредственно или посредством провоспалительных цитокинов, включая цитокины ТИЕ, ΣΕ-1, Ю-6 и ^-8, включают, без ограничения сухость глаз, глаукому, аутоиммунные болезни, воспалительные заболевания, нарушения, связанные с разрушением костей, пролиферативные нарушения, нейродегенеративные нарушения, вирусные болезни, аллергии, инфекционные болезни, сердечные приступы, ангиогенные нарушения, реперфузию/ишемию при инсульте, гиперплазию сосудов, гипоксию органа, гипертрофию сердца, вызванное тромбином скопление тромбоцитов и состояния, связанные с простагландин эндопероксидаза синтетазой-2 (СОХ-2).
В некоторых аспектах изобретения заболевание является гиперпролиферативным состоянием организма человека или животного, включая (без ограничения) рак, гиперплазию, рестеноз, воспаление, иммунные нарушения, гипертрофию сердца, атеросклероз, боль, мигрень, связанные с ангиогенезом состояния или нарушения, вызванные пролиферацией пост-медицинские состояния, включая (без ограничения) хирургию, ангиопластику, или другие состояния.
В других вариантах осуществления указанное гиперпролиферативное состояние выбрано из группы, состоящей из гематологических и негематологических видов рака. В других вариантах осуществления указанный гематологический рак выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, лейкемий и лимфом. В других вариантах осуществления указанная лейкемия выбрана из группы, состоящей из острых и хронических лейкемий. В других вариантах осуществления указанная острая лейкемия выбрана из группы, состоящей из острой лимфоцитарной лейкемии (АЬЬ) и острой нелимфоцитарной лейкемии (АМЕБ). В других вариантах осуществления указанная хроническая лейкемия выбрана из группы, состоящей из хронической лимфоцитарной лейкемии (СЬЬ) и хронической миелогенной лейкемии (СМЬ). В других вариантах осуществления указанная лимфома выбрана из группы, состоящей из ходжкинской лимфомы и неходжкинской лимфомы. В других вариантах осуществления указанный гематологический рак является множественной миеломой. В других вариантах осуществления указанный гематологический рак имеет низкую, промежуточную или высокую стадию. В других вариантах осуществления указанный негематологический рак выбран из группы, состоящей из рака мозга, рака головы и шеи, рака легкого, рака молочной железы, рака репродуктивной системы, рака пищеварительной системы, панкреатического рака и рака мочевой системы. В других вариантах осуществления указанный рак пищеварительной системы представляет собой рак верхнего отдела пищеварительной системы или колоректальный рак. В других вариантах осуществления указанный рак мочевой системы представляет собой рак мочевого пузыря или почечноклеточную карциному. В других вариантах осуществления указанный рак репродуктивной системы представляет собой рак простаты.
Другие типы рака, которые можно лечить, используя описанные здесь соединения и способы, включают: рак полости рта и неба, рак дыхательной системы, рак костей и суставов, рак мягкой ткани, рак кожи, рак половой системы, рак глаза и глазницы, рак нервной системы, рак лимфатической системы и рак эндокринной системы. В некоторых вариантах осуществления рак может быть выбран из группы, включающей рак языка, рта, неба или другой рак полости рта; рак пищевода, рак желудка или рак тонкой кишки; рак толстой кишки или ректальный, анальный или аноректальный рак; рак печени, внутрипече
- 43 016674 ночной желчной трубочки, желчного пузыря, поджелудочной железы или других желчных или пищеварительных органов; рак гортани, бронхов и другие виды рака дыхательных органов; рак сердца, меланому, карциному базальных клеток, плоскоклеточный рак, другой неэпителиальный рак кожи; рак матки или цервикальный рак; рак тела матки; рак яичника, вульвы, влагалища или другой вид рака женских половых органов; рак простаты, яичек, пениса или другой вид рака мужских половых органов; рак мочевого пузыря; рак почки, тазовых органов или уретры или другие вида рака мочеполовых органов; рак щитовидной железы или другой эндокринный рак; хроническую лимфоцитарную лейкемию; и кожную лимфому Т-клеток, как гланулоцитарную, так и моноцитарную.
Другие типы рака, которые можно лечить, используя описанные здесь соединения и способы, включают следующие: аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, неврома слухового нерва, анапластическая астроцитома, базальноклеточный рак, бластоглиома, хондросаркома, хориокарцинома, хордома, краниофарингиома, кожная меланома, цистаденокарцинома, эндотелиосаркома, эмбриональная карцинома, эпендимома, опухоль Юинга, эпителиальная карцинома, фибросаркома, желудочный рак, рак мочеполового тракта, мультиформная глиобластома, гемангиобластома, печеночноклеточная карцинома, гепатома, саркома Капоши, крупноклеточная карцинома, лейомиосаркома, липосаркома, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиальная саркома, медуллярная карцинома щитовидной железы, медуллобластома, менингиома, мезотелиома, миеломы, миксосаркома нейробластома, нейрофибросаркома, олигодендроглиома, остеогенная саркома, рак эпителия яичников, папиллярная карцинома, папиллярные аденокарциномы, опухоли паращитовидной железы, феохромоцитома, пинеалома, плазмацитомы, ретинобластома, рабдомиосаркома, карцинома сальной железы, семинома, рак кожи, меланома, мелкоклеточная карцинома легкого, плоскоклеточный рак, карцинома потовой железы, синовиома, рак щитовидной железы, увеальная меланома и опухоль Вильма.
Также описаны способы лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной в сочетании с противоопухолевым средством. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевое средство выбрано из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, ингибиторов топоизомеразы, биологических модификаторов отклика, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.
Болезнь, которую лечат, используя описанные здесь соединения, композиции и способы, может быть гематологическим нарушением. В некоторых вариантах осуществления указанное гематологическое нарушение выбрано из группы, состоящей из серповидно-клеточной анемии, миелодиспластических нарушений (МОБ) и миелопролиферативных нарушений. В других вариантах осуществления указанное миелопролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из истинной полицитемии, миелофиброза и эссенциальной тромбоцитемии.
Описанные здесь соединения, композиции и способы могут использоваться как противовоспалительные агенты с дополнительным преимуществом, состоящим в значительно меньших побочных эффектах. Описанные здесь соединения, композиции и способы могут использоваться для лечения артрита, включая (без ограничения) ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку, ювенильный артрит, острый ревматический артрит, энтеропатический артрит, невропатический артрит, псориазный артрит и пиогенный артрит. Описанные здесь соединения, композиции и способы также могут использоваться в лечении остеопороза и других аналогичных нарушений костей. Описанные здесь соединения, композиции и способы также могут использоваться для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как рефлюксный эзофагит, диарея, воспалительная болезнь кишки, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженной толстой кишки и язвенный колит. Описанные здесь соединения, композиции и способы также могут использоваться для лечения воспаления легких, такого как воспаление, связанное с вирусными инфекциями и кистозным фиброзом. Кроме того, описанные здесь соединения, композиции и способы также могут использоваться у пациентов с пересаженным органом, сами по себе или в сочетании с обычными иммуномодуляторами. Кроме того, описанные здесь соединения, композиции и способы могут использоваться для лечения зуда и виталиго. В частности, описанные здесь соединения, композиции и способы могут использоваться в лечении такого воспалительного заболевания, как ревматоидный артрит.
Другие воспалительные заболевания, которые можно предотвращать или лечить, включают без ограничения астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром или острый или хронический панкреатит. Кроме того, заболевания дыхательной системы, которые могут быть предотвращены или которые можно лечить, включают без ограничения хроническое обструктивное заболевание легких и фиброз легких. Кроме того, описанные здесь ингибиторы МЕК киназы также связаны с продукцией простагландин эндопероксидаза синтетазы-2 (СОХ-2). Провоспалительные посредники циклооксигеназного пути, полученные из арахидоновой кислоты, такие как простагландины, продуцируются индуцируемым СОХ-2 ферментом. Регулирование СОХ-2 будет регулировать эти провоспалительные медиаторы, влияющие на широкий диапазон клеток и являющиеся важными и критическими воспалительными медиаторами ши
- 44 016674 рокого спектра болезненных состояний и условий. В частности, эти воспалительные медиаторы вовлечены в боль, например путем сенсибилизации рецепторов боли и отек. Соответственно, дополнительные МЕК киназа-опосредованные состояния, которые могут быть предотвращены или могут лечиться, включают отек, обезболивание, лихорадку и боль, такую как нейромускульная боль, головная боль, зубная боль, боль при артрите и боль, вызванная раком.
Кроме того, болезнь, которую лечат, используя описанные здесь соединения, композиции и способы, может быть офтальмологическим нарушением. Офтальмологические заболевания и другие заболевания, в которых ангиогенез играет роль в патогенезе и которые можно лечить или предотвращать, включают без ограничения сухость глаз (включая синдром Шегрена), дегенерацию желтого пятна, закрыто- и открытоугольную глаукому, дегенерацию ганглия сетчатки, глазную ишемию, ретинит, ретинопатии, увеит, глазную светобоязнь и воспаления и боль, связанные с острым повреждением в ткани глаза. Описанные здесь соединения, композиции и способы могут использоваться для лечения глаукомной ретинопатии и/или диабетической ретинопатии. Описанные здесь соединения, композиции и способы могут также использоваться для лечения пост-операционного воспаления или боли, например, после операции на катаракте или хрусталике. В других вариантах осуществления указанное офтальмологическое нарушение выбрано из группы, состоящей из сухости глаза, закрыто- и открытоугольной глаукомы.
Кроме того, болезнь, которую лечат, используя описанные здесь соединения, композиции и способы, может быть аутоиммунным заболеванием. Аутоиммунные заболевания, которые могут быть предотвращены или могут лечиться, включают (без ограничения) ревматоидный артрит, воспалительную болезнь кишечника, боль при воспалении, язвенный колит, болезнь Крона, периодонтальную болезнь, болезнь темпоромандибулярного сустава, рассеянный склероз, диабет, гломерулонефрит, системную красную волчанку, склеродерму, хронический тиреоидит, болезнь Грейва, гемолитическую анемию, аутоиммунный гастрит, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, хронический активный гепатит, острую миастению, атопический дерматит, болезнь трансплантата против хозяина и псориаз. Воспалительные заболевания, которые могут быть предотвращены или могут лечиться, включают (без ограничения): астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром или острый или хронический панкреатит. В частности описанные здесь соединения, композиции и способы могут использоваться в лечении специфических аутоиммунных болезней, таких как ревматоидный артрит и рассеянный склероз.
Кроме того, болезнь, которую лечат, используя описанные здесь соединения, композиции и способы, может быть дерматологическим нарушением. В некоторых вариантах осуществления указанное дерматологическое нарушение выбрано из группы, включающей без ограничения меланому, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак и другой неэпителиальный рак кожи, также как псориаз и постоянный зуд, и другие заболевания, связанные с кожей и ее структурой, которые могут лечиться или могут быть предотвращены с использованием ингибиторов МЕК киназы согласно данному изобретению.
Нарушения обмена веществ, которые можно лечить или предотвращать, включают без ограничения метаболический синдром, устойчивость к инсулину и диабет типа 1 и типа 2. Кроме того, описанные здесь композиции могут использоваться для лечения устойчивости к инсулину и других нарушений обмена веществ, таких как атеросклероз, которые обычно связаны с повышенной передачей сигналов воспаления.
Описанные здесь соединения, композиции и способы также могут использоваться в лечении повреждений ткани при таких заболеваниях, как сосудистые заболевания, головные боли в виде мигрени, нодозный периартериит, тиреоидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, ревматизм, диабет типа I, нейромускульная болезнь суставов, включая острую миастению, болезнь белого вещества, включая рассеянный склероз, саркоидоз, нефрит, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, периодонит, гиперчувствительность, опухание после повреждения, ишемии, включая миокардиальную ишемию, сердечно-сосудистую ишемию и ишемию после остановки сердца и т. п. Описанные здесь соединения, композиции и способы могут также использоваться для лечения аллергического ринита, дыхательного дистресс-синдрома, синдрома эндотоксинового шока и атеросклероза.
Кроме того, болезнь, которую лечат, используя описанные здесь соединения, композиции и способы, может быть сердечно-сосудистым состоянием. В некоторых вариантах осуществления указанное сердечнососудистое состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, гипертрофии сердца, идиопатических кардиомиопатий, остановки сердца, связанных с ангиогенезом состояний или нарушений и пролиферации, вызванной постмедицинскими состояниями, включая без ограничения рестеноз после хирургии и ангиопластики.
Кроме того, болезнь, которую лечат, используя описанные здесь соединения, композиции и способы, может быть неврологическим нарушением. В некоторых вариантах осуществления указанное неврологическое нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, слабоумия Альцгеймера и повреждения центральной нервной системы в результате инсульта, ишемии и травмы. В других вариантах осуществления указанное неврологическое нарушение выбрано из группы, состоящей из эпилепсии, невропатической боли, депрессии и биполярных нарушений.
Кроме того, болезнь, которую лечат описанными здесь соединениями, композициями и способами, может представлять собой рак, такой как острая миелоидная лейкемия, рак тимуса, мозга, легкого, пло
- 45 016674 ских клеток, кожи, глаза, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак полости рта и глотки, мочевого пузыря, желудка, живота, поджелудочной железы, желчного пузыря, груди, шейки матки, головы, шеи, почки, печени, яичника, простаты, колоректальный рак, рак пищевода, яичка, гинекологический рак, рак щитовидной железы, ΟΝ8, ΡΝ8, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или вызванный вирусом рак. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции предназначены для лечения незлокачественного гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или доброкачественная опухоль простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН)).
Кроме того, болезнь, которую можно лечить описанными здесь соединениями, композициями и способами, может представлять собой панкреатит, почечную болезнь (включая пролиферативный гломерунефрит и вызванное диабетом заболевание почек), боль, болезнь, связанную с васкулогенезом или ангиогенезом, опухоль с развитием кровеносных сосудов, хроническую воспалительную болезнь, такую как ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника, атеросклероз, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема и склеродерма, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши и рак яичников, груди, легкого, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидный рак млекопитающего.
Кроме того, болезнь, которую лечат, используя описанные здесь соединения, композиции и способы, может быть предотвращением имплантации бластоцита у млекопитающего.
Пациенты, которых можно лечить с применением описанных здесь соединений или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производной согласно способам данного изобретения, включают, например, пациентов, которым был поставлен диагноз псориаза; рестеноза; атеросклероза; ВРН; рака молочной железы, такого как карцинома ткани протоков молочной железы, медуллярные карциномы, коллоидные карциномы, трубчатые карциномы и воспалительный рак молочной железы; рак яичника, включая эпителиальные яичниковые опухоли, такие как аденокарцинома в яичнике и аденокарцинома, которая мигрировала из яичника в брюшную полость; рак матки; цервикальный рак, такой как аденокарцинома в эпителии шейки, в т.ч. плоскоклеточный рак и аденокарциномы; рак простаты, такой как рак простаты, выбранный из следующих видов: аденокарцинома или аденокарцинома, мигрировавшая в кость; панкреатический рак, такой как эпителиоидная карцинома в ткани панкреатического протока и аденокарцинома в панкреатическом протоке; рак мочевого пузыря, такой как переходно-клеточный рак мочевого пузыря, уротелиальные карциномы (переходноклеточный рак), опухоли в уротелиальных клетках, выстилающих пузырь, плоскоклеточный рак, аденокарциномы и мелкоклеточный рак; лейкемия, такая как острая миелоидная лейкемия (АМЬ), острая лимфоцитарная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелоидная лейкемия, волосатоклеточная лейкемия, миелодисплазия и миелопролиферативные нарушения; рак кости; рак легкого, такой как немелкоклеточный рак легкого (№СЬС), который разделяют на плоскоклеточный рак, аденокарциномы и крупноклеточные недифференцированные карциномы, и мелкоклеточный рак легкого; рак кожи, такой как базальноклеточный рак, меланома, плоскоклеточный рак и старческий кератоз, который является состоянием кожи, которое иногда развивается в плоскоклеточный рак; ретинобластома глаза; кожная или внутриглазная (глазная) меланома; первичный рак печени (рак, который начинается в печени); почечный рак; рак щитовидной железы, такой как папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический; связанная со СПИДом лимфома, такая как диффузная крупно-В-клеточная лимфома, В-клеточная иммунобластная лимфома и мелко-нерасщепленноклеточная лимфома; саркома Капоши; вызванные вирусами виды рака, включая вирус гепатита В (НВУ), гепатита С (НСУ) и печеночноклеточную карциному; человеческий лимфотропный вирусный типа 1 (НТЬУ-1) и Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых; и человеческий вирус папилломы (НРУ) и цервикальный рак; рак центральной нервной системы (ΟΝ8), такой как первичная опухоль головного мозга, которая включает глиомы (астроцитома, анапластическая астроцитома или мультиформная глиома), олигодендроглиома, эпендимома, менингиома, лимфома, шваннома и медуллобластома; рак периферической нервной системы (ΡΝ8), такой как невома слухового нерва и злокачественная опухоль оболочки периферического нерва (МР№Т), включая нейрофибромы и шванномы, злокачественная волокнистая цитома, злокачественная волокнистая гистиоцитома, злокачественная менингиома, злокачественная мезотелиома и злокачественная смешанная опухоль Миллериана; рак полости рта и глотки, такой как гипофарингеальный рак, гортанный рак, носоглоточный рак и орофарингеальный рак; рак желудка, такой как лимфомы, желудочные стромальные опухоли и карциноидные опухоли; рак яичка, такой как опухоль половых клеток (ОСТ), включающий семиномы и несеминомы, и гонадальные стромальные опухоли, которые включают опухоли лейдиговских клеток и опухоли клеток Сертоли; рак тимуса, такой как тимомы, карциномы зобной железы, болезнь Ходжкина, неходжскинские лимфомные карциноиды или карциноидные опухоли; ректальный рак и рак толстой кишки.
Наборы
Описанные здесь соединения, композиции и способы составляют наборы для лечения нарушений, таких как описанные здесь нарушения. Эти наборы включают описанные здесь соединения или компози
- 46 016674 ции в емкости и, необязательно, инструкции по использованию комплекта согласно описанным здесь различным способам и подходам. Такие наборы могут также включать информацию, такую как ссылки на источники в научной литературе, материалы, результаты клинических испытаний и/или их итоговые обзоры и т.п., которые указывают или определяют действия и/или преимущества композиции и/или которые описывают дозировку, введение, побочные эффекты, взаимодействия с другими препаратами, или другую информацию, полезную для работника здравоохранения. Такая информация может быть основана на результатах различных исследований, например исследований с использованием экспериментальных животных, включая ίη νίνο модели, и клинических испытаниях на людях. Описанные здесь наборы могут быть предоставлены, проданы и/или предложены работникам здравоохранения, включая врачей, медсестер, фармацевтов, специалистов по составлению рецептур и т.д. В некоторых вариантах осуществления наборы могут продаваться непосредственно потребителю.
Описанные здесь соединения могут использоваться для диагностики и в качестве материалов для исследований. Например, описанные здесь соединения, по одному или в сочетании с другими соединениями, могут использоваться как инструменты в дифференциальных и/или комбинаторных исследованиях для выявления образцов экспрессии генов в клетках и тканях. В качестве одного неограничивающего примера образцы экспрессии в клетках или тканях, которые подвергают лечению с применением одного или нескольких соединений, сравнивают с контрольными клетками или тканями, не подвергавшимися лечению соединениями, и полученные образцы анализируют для определения различных уровней экспрессии генов с точки зрения, например, ассоциации с заболеванием, сигнального пути, клеточной локализации, уровня экспрессии, размера, структуры или функции исследуемых генов. Такой анализ может проводиться на стимулируемых или нестимулируемых клетках и в присутствии или в отсутствие других соединений, которые влияют на образцы экспрессии.
Помимо использования для лечения людей, соединения и композиции данного изобретения также могут использоваться в ветеринарной медицине для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т. п. Предпочтительная группа животных включает лошадей, собак и кошек.
Предложенные ниже примеры и препараты далее иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы их получения. Следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничен какимлибо образом объемом следующих примеров и препаратов. В следующих примерах молекулы с единственным хиральным центром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или больше хиральными центрами, если не указано иное, существуют как рацемические смеси диастереомеров. Единичные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Примеры
I. Химический синтез.
Пример 1. Ы-(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
Стадия а. 4-Хлор-3-нитропиридин.
К суспензии 3-нитропиридин-4-ола (4,342 г, 31 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли РОС13 (11,6 мл, 124,4 ммоль) при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, затем нагревали до 110°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме, а остаток выливали на лед и подщелачивали насыщенным водным раствором ЫН4С1. Смесь экстрагировали ЕЮЛс (40 млх2). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали до коричневого масла, которое твердело при стоянии (3,68 г, 75% выход).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ м.д. 9,23 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7, 91 (д, 1=5,4 Гц, 1Н).
Стадия Ь. 4-Хлор-5-нитропиридин-2(1Н)-он.
Безводный ТГФ (50 мл) в круглодонной колбе на 500 мл охлаждали до -78°С, и безводный ЫН3 (газ) барботировали до насыщения (приблизительно 20 мин). Калий трет-бутоксид (6,5 г, 57,9 ммоль) добав
- 47 016674 ляли порциями, и смеси давали нагреться до ~35°С. К раствору 4-хлор-3-нитропиридина (3,498 г, 22 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли 1-Ви00Н (4,4 мл, 22 ммоль) (5М в декане) в течение 10 мин. Этот раствор затем добавляли по каплям к готовому раствору К0!Ви в течение 15 мин, затем перемешивали в течение 2 ч при ~35°С, после чего гасили реакцию 5 мл насыщенного водного раствора ИН4С1. Реакции давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток слегка подкисляли насыщенным водным раствором N^01. Твердое вещество фильтровали и промывали холодной водой. Указанное в заголовке соединение получали в виде желто-коричневого порошка, сушили под высоким вакуумом в течение ночи и использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки (1,36 г, 35% выход).
М№ т/ζ 173,2 (М№-1), 175,2 (М№-1+2 (С1 образец)) Ή ЯМР (ДМСО-с16) : δ м.д. 12,90 (с, ушир, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 6, 68 (с, 1Н).
Стадия с. 4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-5-нитропиридин-2(1Н)-он.
о
К смеси 4-хлор-5-нитропиридин-2(1Н)-она (90,1 мг, 0,517 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилина (137,5 мг, 0,58 ммоль), растворенной в Е(0Н (5 мл), добавляли 6 капель НС1 (37 масс.% в воде). Реакционный сосуд закрывали и нагревали при 90°С в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Осадок фильтровали, промывали водой, сушили под вакуумом и использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки (87,3 мг, 45% выход).
М№ т/ζ 376 (М№+1), 374 (М№-1). Ή ЯМР (ДМСО-46) : δ 12,10 (с, ушир, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1=9,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,05 (с, 1Н).
Стадия ά. 4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1-метил-5-нитропиридин-2(1Н)-он.
4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-5-нитропиридин-2(1Н)-он (1,28 г, 3,41 ммоль) растворяли в сухом ОМЕ (20 мл) и охлаждали до 0°С ванной со льдом. К раствору добавляли №1Н (60% в масле) (168 мг, 4,2 ммоль) порциями. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляли метилйодид (260 мкл, 4,17 ммоль) по каплям через шприц. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Воду (20 мл) медленно добавляли, и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Полученный желтый осадок фильтровали, сушили под вакуумом при 40°С в течение 5 ч и использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки (1,017 г, 77% выход).
М№ т/ζ: 374, 1 (М№-1). Ή ЯМР (ДМСО-46) : δ 9,20 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 3,31 (с, 3Н).
Стадия е. 5-Амино-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1 -метилпиридин-2(1Н)-он.
Смесь 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-5-нитропиридин-2(1Н)-она (960 мг, 2,47 ммоль), ΝΉ4Ο (540 мг, 10,1 ммоль) и Ее (453 мг, 8,1 ммоль) в 70 мл водного Е(0Н (70% по объему) нагревали до 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор пропускали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединение в виде желто-коричневого твердого вещества, которое использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки (732 мг, 83% выход).
М№ т/ζ: 360 (М№+1), 358 (М№-1). Ή ЯМР (ДМСО-ά.) : δ 7,70 (дд, Л = 10,2 Гц, 12 = 1,5 Гц, 1Н),
7,54 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,14 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,27 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,00 (ушир, с, 1Н), 3,20 (с, 3Н).
Стадия £. №(4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид
о
К раствору 5-амино-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (62,3 мг, 0,174 ммоль) в сухом пиридине (3 мл) при 0°С (ледяная солевая ванна) добавляли циклопропансульфонилхлорид (29
- 48 016674 мг, 0,206 ммоль). Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли водную НС1 (1Η) (5 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин, что приводило к формированию осадка, который выделяли фильтрацией, сушили под вакуумом, получая требуемое соединение в виде желто-коричневого твердого вещества (64 мг, 79% выход).
МА т/ζ: 463,9 (МА+1), 462,2 (МА-1). '11 ЯМР (ДМСО-б6): δ м.д. 8,85 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,29 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,30 (с,
3Н), 2,78 (м, 1Н), 0,90-0,94 (м, 2Н), 0,82-0,84 (м, 2Н).
Пример 2. 1 -(2,3 - Дигидроксипропил)-Ы-(4-(2-фтор-4-йодфениламино)- 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)циклопропан-1 -сульфонамид.
Стадия а. 1 -Аллил-Ы-(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)циклопропан-1 -сульфонамид.
5-Амино-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный, как описано в стадиях а-е в примере 1, выше) растворяли в сухом пиридине при 0°С под ледяной солевой ванной, и добавляли 1-аллилциклопропан-1-сульфонилхлорид. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляли водную НС1 (1Н), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Образованный осадок фильтровали и сушили под вакуумом, очищали препаративной ТСХ (8ίΟ2, Е!ОАс:МеОН=9:1 (об. : об.), КТ~0,4).
МА т/ζ 503,9 (МА+1), 526,3 (МА+№); 502,3 (МА-1). '11 ЯМР (ДМСО-δ... 300 Гц): δ м.д. 8,98 (с, ушир, 1Н), 7,72 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,17 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,94 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,62 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н).
Стадия Ь. 1 -(2,3 -Дигидроксипропил)-Ы-(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)циклопропан-1 -сульфонамид.
I
К раствору 1 -аллил-Ы-(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)циклопропан-1-сульфонамида (36 мг, 0,0715 ммоль) и 4-метилморфолин Ν-оксида (8,3 мг, 0,071 ммоль), растворенному в сухом ТГФ (2 мл), по каплям добавляли ОкО4 (4 мас.% в Н2О) (433 мкл, 0,071 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Водный насыщенный №1282Оз (5 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Раствор экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали до 2-3 мл, который растирали с гексаном с получением осадка - указанного в заголовке соединения (5 мг, 13% выход).
МА т/ζ: 538,1 (МА+1), 560,1 (МА+№), 536,3 (МА-1). '11 ЯМР Щ2О) : δ 7,68 (дд, 11=9, 9 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,11 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,4 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,0 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,37 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,03-3,09 (м, 1Н), 2,80-2,92 (м, 1Н).
Пример 3. №(5-Хлор-4-(2-фтор-4-бромфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)циклопропансульфонамид.
- 49 016674
Стадия а. 4-(4-Бром-2-фторфениламино)-3-хлор-1-метил-5-нитро-1Н-пиридин-2-он.
Суспензию 4-(4-бром-2-фторфениламино)-1-метил-5-нитро-1Н-пиридин-2-она (451 мг, 1,323 моль) синтезировали с использованием тех же самых процедур, что и для синтеза 4-(2-фтор-4-йодфениламино)5-нитропиридин-2(1Н)-она, и NС8 (286 мг, 2,14 ммоль) в сухом ΌΜΡ (13 мл) нагревали до 50°С. Через 5 мин раствор становился прозрачным, и раствор становился светло-оранжевым. Нагревание продолжали 48 ч. В это время ЖХ/МС указала на наличие 77% указанного в заголовке продукта в реакционной смеси. Температуру нагревания затем повышали до 70°С, и держали при этой температуре в течение еще 4 ч. Воду добавляли до образования желтого осадка. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем осадок фильтровали, промывали водой (5 мл) и сушили под высоким вакуумом в течение ночи. Указанное в заголовке соединение использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки (424 мг, 85% выход).
МТ т/ζ: 374,0 (МТ-1), 376 (МТ-1+2 (образец Вг)). !Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 Гц): δ м.д. 9,07 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1=10,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=9,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,56 (с, 3Н).
Стадия Ь. 5-Амино-4-(4-бром-2-фторфениламино)-3-хлор-1-метил-1Н-пиридин-2-он.
Это соединение синтезировали, используя ту же самую процедуру, что и для 5-амино-4-(2-фтор-4йодфениламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-она, и использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 Гц): δ м.д. 7,78 (с, ушир, 1Н), 7,45 (дд, 1=11,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=9,6, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,66 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,38 (с, 3Н).
Стадия с. [4-(4-Бром-2-фторфениламино)-5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил]амид циклопропансульфоновой кислоты.
К раствору 5-амино-4-(4-бром-2-фторфениламино)-3-хлор-1-метил-1Н-пиридин-2-она (68,3 мг, 0,157 ммоль), растворенного в сухом пиридине (2 мл) при -20°С, добавляли циклопропансульфонилхлорид (22 мг, 0,156 ммоль) в 1 мл пиридина. Смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением ~1 мл маслянистого остатка, к которому добавляли воду (30 мл). Раствор экстрагировали Е1ОАс (15 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали и растирали с гексаном до появления осадка. Раствор держали при -20°С в морозильнике в течение 20 ч. Осадок фильтровали и сушили под высоким вакуумом и очищали ВЭЖХ.
Чистота ВЭЖХ 92,4%, время удержания = 14,93 мин.
МТ т/ζ: 450,0 (МТ+1); 452,1 (МТ+1+2 (Вг образец)) 448,3 (МТ-1); 450 (МТ-1+2 (Вг образец)). 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 Гц): δ м.д. 8,92 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,49 (дд, 1=10,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,84 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 2,58 (квинтет, 1Н), 0,77-0,80 (м, ушир, 4Н).
Пример 4. №(5-Фтор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид, полученный согласно схеме 1.
№(4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид (полученный, как описано в примере 1, выше; 15 мг, 0,0324 ммоль) растворяли в сухом ΜеСN (5 мл) и добавляли 4-фтор-1-аза-4-азониабицикло[2,2,2]октан-4-иум 1-оксид (11 мг, 0,0342 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем при 70°С в течение 1 ч, после чего при 60°С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, и добавляли допол
- 50 016674 нительный эквивалент фторирующего реагента, смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Добавляли воду (5 мл) и водную НС1 (1Н, 3 мл), и раствор экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ВЭЖХ с получением желто-коричневого твердого вещества (3 мг, 19% выход).
МА т/ζ: 481,8 (МА+1); 504,0 (МА+Ыа); 480,1 (МА-1). Ή ЯМР (ДМСО-б6) : δ м.д. 8,96 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,61 (дд, Л=10,5 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,80 (тт, Л=8,4 Гц, 12=4,5 Гц, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 2,61-2,65 (м, 1Н), 0,78-0,81 (м, 4Н).
Пример 5. Ы-(4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
Стадия а. Диэтил 2-метил-3-оксопентандиоат.
Это соединение синтезировали согласно патенту США № 6833471.
К 20 мл сухого ТГФ, продутого Аг (газ), добавляли диэтил 3-оксопентандиоат (5 мл, 27,54 ммоль), и раствор охлаждали до -15°С перед добавлением по каплям ЕЭА (2М) (15 мл, 30 ммоль).
Реакцию поддерживали под Аг (газ) при -15°С, и медленно добавляли МеI (3 мл, 48,2 ммоль). Реакции давали достигнуть комнатной температуры постепенно в течение 3 ч, и перемешивание продолжали в течение ночи. Через 18 ч реакционную смесь выливали в 140 мл смеси 1:1 0,5Н НС1 (водн.) и ЕеО. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дважды ЕеО (15 млх2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией (8Ю2, гексан:ЕЮАс=8:2 (об.:об.)) с получением бесцветного/светло-желтого масла в качестве указанного в заголовке соединения (1,37 г, 23% выход).
МА т/ζ: 215,3 (МА-1, низкая интенсивность).
Ή ЯМР (СБС13, 300 Гц): δ м.д. 4,20 (кв, 4Н), 3,68 (кв, 1Н), 3,60 (дд, 2Н), 1,37 (д, 3Н), 1,26 (т, 6Н).
Стадия Ь. Этил 4-гидрокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат.
Триэтил ортоформат (1,25 мл, 7,51 ммоль) и Ас2О (2 мл) добавляли к диэтил 2-метил-3-оксопентандиоату (1,37 г, 6,34 ммоль) и нагревали до 135°С. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток охлаждали до 0°С ванной воды со льдом и добавляли МеЫН2 (40% в воде) (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли водную НС1 (1Н) до рН~7. Раствор экстрагировали
ЕЮАс (30 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией (8Ю2, ЕЮАс:БСМ=1:1 (об.:об.), К£~0,4) с получением беловатого твердого вещества в качестве указанного в заголовке соединения (314 мг, 23% выход).
МА т/ζ: 212,2 (МА+1), 234,2 (МА+Ыа); 210,2 (МА-1).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 Гц): δ м.д. 10,71 (с, ушир, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 4,32 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 1,83 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия с. 4-Хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат.
К смеси этил 4-гидрокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (310 мг, 1,47 ммоль), растворенного в сухом толуоле (13 мл), добавляли РОС13 (600 мкл, 6,44 ммоль). Полученную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяной насыщенный водный ЫаНСО3 (50 мл) для подщелачивания. Смесь экстрагировали ЕЮАс (50 млх2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое очищали ТСХ (8Ю2, ЕЮАс:БС.'М=6:4 об.:об.; К£~0,6) с получением беловатого твердого вещества в качестве указанного в
- 51 016674 заголовке соединения (178 мг, 53% выход).
МТ т/ζ: 231,3 (МТ+1); 227,8 (МТ-1). Ί1 ЯМР (ДМСО-66, 300 Гц): δ м.д. 8,04 (с, 1Н), 4,33 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,37 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 6. 4-Хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота.
о С1
К раствору этил 4-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (172 мг, 0,75 ммоль), растворенного в 4:1 смеси ТГФ:МеОН (5 мл) (об.:об.), добавляли водный раствор ЫОН (1,52 ммоль, 1М). После перемешивания в течение 40 мин реакционную смесь подкисляли до рН~1 НС1 (1Н, водн.) и экстрагировали ЕЮЛс (30 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением беловатого твердого вещества в качестве указанного в заголовке соединения (163 мг, 100% выход).
МТ т/ζ: 202,3 (МТ+1), 204,2 (МТ+1+С1 образец); 200,4 (МТ-1), 202,4 (МТ-1+С1 образец). Ή ЯМР (ДМСО-66, 300 Гц): δ м.д. 12,97 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н).
Стадия е. 4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая ки слота.
К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-йоданилина (470 мг, 1,94 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл), охлажденному до -78°С, добавляли ЬОЛ (2М в ТГФ) (1,35 мл, 2,70 ммоль). После энергичного перемешивания в течение 10 мин при этой температуре по каплям через шприц добавляли раствор 4-хлор-1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (160 мг, 0,792 ммоль), растворенной в сухом ТГФ (8 мл). Ванну с сухим льдом удаляли через 1 ч, и реакцию перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. В это время ЖХ/МС указала 23% титульного соединения и 33% непрореагировавшего хлорида в реакционной смеси. Ту же реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение еще 24 ч. Затем смесь повторно охлаждали до -78°С ванной с сухим льдом/ацетоном. Дополнительный ЬОЛ (1,35 мл, 2,70 ммоль) (2М в ТГФ) добавляли к реакционной смеси и медленно нагревали до комнатной температуры 16 ч, пока ЖХ/МС не показала расход хлоридного материала. Смесь охлаждали до -5°С и добавляли водный НС1 (1Н) (15 мл). Раствор экстрагировали ЕЮЛс (15 млх3). Объединенные органические слои сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением остатка, который растирали с ЭСМ с получением твердого вещества. Указанное в заголовке соединение использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки (165 мг, 52% выход).
МТ т/ζ: 403,13 (МТ+1), 401,18 (МТ-1). !Н ЯМР (ДМСО-66, 300 Гц): δ м.д. 13,26 (с, ушир, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,49 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 1,58 (с, 3Н).
Стадия £ 1-(2-Фтор-4-йодфенил)-5,7-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2,6(3Н,5Н)-дион.
К суспензии 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (148 мг, 0,368 ммоль) в сухом толуоле (15 мл) добавляли ΌΡΡΆ (95 мкл, 0,439 ммоль), а затем ТЕЕА (56 мкл, 0,40 ммоль). Раствор становился розовым и прозрачным, и его нагревали до 100°С под аргоном в течение 4 ч, по истечении которых ЖХ/МС указала полное исчезновение исходного материала. Добавляли водную НС1 (1Н) (25 мл), и раствор экстрагировали ЕЮЛс (15 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией (81О2, ЕЮЛс:МеОН=9:1, К£~0,25) с получением беловатого твердого вещества в качестве указанного в заголовке соединения (139 мг, 95% выход).
МТ ν/ζ: 400,1 (МТ+1), 398,2 (МТ-1). Ή ЯМР (ДМСО-66, 300 Гц): δ м.д. 10,95 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н).
Стадия д. Ы-(4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
- 52 016674
К раствору 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5,7-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2,6(3Н,5Н)-диона (23 мг, 0,0576), растворенного в сухом ΌΜΕ (2 мл), охлажденному до температуры ниже 0°С ванной со льдом, добавляли ΝαΗ (60% в минеральном масле) (5,0 мг, 0,125 ммоль). Охлаждающую ванну удаляли после добавления, и раствору давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Тот же самый раствор повторно охлаждали до -5°С в ванне сухого льда/ацетона, и медленно добавляли циклопропансульфонилхлорид (28 мг, 0,20 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (0,5 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли еще ΝηΗ (60% в масле) (5,0 мг, 0,125 ммоль), а затем циклопропансульфонилхлорид (15 мг, 0,11 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 5 ч. К той же самой реакционной смеси добавляли водный ΝαΟΗ (1Н) (5 мл). Смесь нагревали до 65°С в течение 40 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли водную НС1 (1Н) (25 мл), чтобы подкислить раствор, который экстрагировали ЕЮАс (15 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали ВЭЖХ (9,6 мг, 35% выход).
МА т/ζ: 478,08 (МА+1), 476,10 (МА-1).
ЯМР (ДМСО-б6, 300 Гц): δ м.д. 8,89 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=10,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,0 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,34 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 2,43 (м, 2Н), 1,65 (с, 3Н), 0,69-0,79 (м, 4Н).
Пример 6. №(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)диметил-1 сульфамид.
5-амино-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный, как описано в стадиях а-е примера 1, выше; 13 мг, 0,036 ммоль) и ИМАР (14,5 мг, 0,119 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (4 мл) и охлаждали до -35°С в ванне сухого льда/ацетона. Добавляли диметилсульфамоил хлорид (4,0 мкл, 0,037 ммоль), и смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем добавляли сухой пиридин (0,1 мл, 1,23 ммоль), и смесь нагревали до 40°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры удаляли летучие компоненты при пониженном давлении, и указанное в заголовке соединение очищали ВЭЖХ с получением желто-коричневого масла (3 мг, 18% выход).
МА т/ζ: 467,2 (МА+1), 489,1 (МА+№), 465,2 (МА-1). '11 ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 7,607,97 (м, 4Н), 7,42 (с, 1Н), 7,32 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,67 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,30 (с, 6Н).
Пример 7. [4-(4-Бром-2-фторфениламино)-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид циклопропансульфоновой кислоты.
Стадия а. 4-(2-Фтор-4-бромфениламино)-5-нитропиридин-2 (1Н)-он.
К смеси 4-хлор-5-нитропиридин-2(1Н)-она (полученный, как описано в стадиях а-Ь примера 1, выше; 1,418 г, 8,13 ммоль) и 4-бром-2-фторанилина (1,751 г, 9,21 ммоль) в абсолютном ЕЮН (60 мл) добавляли 1,2 мл НС1 (водн., 37 мас.% в Н2О), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Образовывался осадок в процессе обработки с обратным холодильником из темнокоричневого раствора. Обработку с обратным холодильником продолжали в течение еще 48 ч, затем смеси давали охладиться до комнатной температуры, а затем до -10°С в холодильном устройстве. Желтое твердое вещество фильтровали под вакуумом, промывали ЕЮН (5 мл), а затем гексаном (5 мл), и сушили под высоким вакуумом при 40°С в течение 5 ч. Продукт использовали в следующей реакции без даль
- 53 016674 нейшей очистки (желтое твердое вещество, 1,627 г, 61% выход).
МТ т/ζ: 328,1 (МТ+1), 330,1 (МТ+1+2 (Вг образец)), 326,2 (МТ-1), 328,1 (МТ-1+2 (Вг образец)).
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 300 Гц): δ м.д. 12,0 (с, 1Н, уш.), 9,08 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,25 (дд, 1=10,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=9,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
Стадия Ь. 4-(2-Фтор-4-бромфениламино)-1-метил-5-нитропиридин-2(1Н)-он.
К раствору желтого цвета 4-(4-бром-2-фторфениламино)-5-нитропиридин-2(1Н)-она (1,235 г, 3,78 ммоль), растворенного в сухом ЛМР (15 мл) при -5 0°С, добавляли NаН (182 мг, 4,55 ммоль) (60% в масле). Цвет раствора стал темно-коричневым через 20 мин при 0°С. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 40 мин, после чего добавляли МеI (283 мкл, 4,54 ммоль) через шприц при 5°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Желательное соединение начало осаждаться из раствора через 20 мин после добавления МеБ Добавляли воду, осадок фильтровали в вакууме, промывали водой и сушили при 40°С при высоком вакууме в течение 2,5 ч. Продукт использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки (1,12 г, 87% выход).
МТ т/ζ: 342,1 (МТ+1), 344,1 (МТ+1+2 (Вг образец)) 340,0 (МТ-1), 342,1 (МТ-1+2 (Вг образец))
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6, 300 Гц): δ м.д. 9,21 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1=9,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,09 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,45 (с, 3Н).
Стадия с. 4-(4-Бром-2-фторфениламино)-3-фтор-1 -метил-5-нитро-1Н-пиридин-2-он.
К раствору 4-(4-бром-2-фторфениламино)-1-метил-5-нитропиридин-2(1Н)-она (400 мг, 1,17 ммоль), растворенного в МеСN (40 мл), добавляли порциями бис-(тетрафторборат) 1-хлорметил-4-фтор-1,4диазониябицикло[2.2.2]октана (8е1есТР1иого) (416 мг, 1,17 ммоль). Суспензию нагревали до 40°С в течение 10 мин, пока раствор не становился прозрачным. Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. К этому времени ЖХ/МС указала 43% желательного продукта и 32% непрореагировавшего исходного материала. Раствор концентрировали с получением желтого твердого вещества. Последовательно добавляли ацетон (10 мл) и воду (30 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Желтое твердое вещество фильтровали и сушили при высоком вакууме при 30°С в течение 16 ч. Смесь использовалась для следующей реакции без дальнейшей очистки. (300 мг, 70/30 масс, 71% выход).
МТ т/ζ: 358,0 (МТ-1), 369,1 (МТ-1+2 (Вг образец)).
Стадия б. 5-Амино-4-(4-бром-2-фторфениламино)-3-фтор-1-метил-1Н-пиридин-2-он.
5-Амино-4-(4-бром-2-фторфениламино)-3-фтор-1-метил-1Н-пиридин-2-он синтезировали из 4-(4бром-2-фторфениламино)-3-фтор-1-метил-5-нитро-1Н-пиридин-2-она согласно тем же самым процедурам, что и для промежуточного соединения (е) в примере 1. Продукт использовали без дальнейшей очистки.
МТ т/ζ: 329,8 (МТ+1), 332,1 (МТ+1+2 (Вг образец)) 328,3 (МТ-1), 330,0 (МТ-1+2 (Вг образец)).
Стадия е. [4-(4-Бром-2-фторфениламино)-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид циклопропансульфоновой кислоты.
Этот продукт синтезировали, используя ту же самую процедуру, что и для синтеза конечного продукта в примере 1. Продукт был желто-коричневым твердым веществом после очистки ВЭЖХ.
МТ т/ζ: 434,01 (МТ+1), 435,99 (МТ+1+2 (Вг образец)) 432,03 (МТ-1), 434,01 (МТ-1+2 (Вг образец)). '11 ЯМР (ДМСО-б6, 300 Гц): δ м.д. 8,96 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53 (дд, Л=10,5 Гц, 12=2,1
- 54 016674
Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,96 (тт, Л=8,4 Гц, 12=4,5 Гц, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 2,63-2,67 (м, 1Н), 0,79-0,82 (м, 4Н).
Пример 8. [4-(4-бром-2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид циклопропансульфоновой кислоты.
Стадия а. 4-(2-Фтор-4-бромфениламино)-1-метил-5-аминопиридин-2(1Н)-он.
4-(2-Фтор-4-бромфениламино)-1-метил-5-нитропиридин-2(1Н)-он (полученный, как описано выше, в стадии Ь примера 7) превращали в 5-амино-4-(2-фтор-4-бромфениламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-он, используя ту же самую процедуру, как описано выше, в стадии е примера 1.
Стадия Ь. [4-(4-Бром-2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид циклопропансульфоновой кислоты.
5-Амино-4-(2-фтор-4-бромфениламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-он реагировал с циклопропансульфонилхлоридом, используя ту же самую процедуру, как описано в стадии £ примера 1 выше, и был очищен ВЭЖХ.
МА т/ζ: 416, 0 (МА+1). Ί1 ЯМР ^Ό3ΟΌ-ά4, 300 Гц): δ м.д. 7,71 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1=10,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 2,76 (м, 1Н),
1,04-1, 07 (м, 4Н).
Пример 9. [5-Хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид циклопропансульфоновой кислоты.
Ν-Хлорсукцинимид (5,1 мг, 0,038 ммоль) добавляли к раствору исходного материала (12 мг, 0,026 ммоль) в ДМСО-б6 (0,6 мл). Реакционный сосуд промывали ΌΜΡ (1 мл), и смесь нагревали до 80°С в течение 20 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали ВЭЖХ.
Ή ЯМР (С1);О1)-сМ 300 Гц): δ м.д. 7,70 (с, 1Н), 7,48 (дд, 1=10,50, 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,7, 1,2 Гц, 1Н), 6,77 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,50-2,69 (м, 1Н), 0,92-0,98 (м, 4Н).
Пример 10. [4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид 1хлор-циклопропансульфоновой кислоты, полученный согласно схеме 2.
Указанный в заголовке продукт был побочным продуктом, выделенным ВЭЖХ на последней стадии синтеза соединения примера 5.
МА т/ζ: 512,06 (МА+1), 514,04 (МА+1+2 (С1 образец)) 510,02 (МА-1), 512,00 (МА-1+2 (С1 образец)). '11 ЯМР (ДМСО-а6, 300 Гц): δ м.д. 9,60 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1=11,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,41 (с,
- 55 016674
1Н), 7,33 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,33 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 1,65 (с, 3Н), 1,21 (т, 4Н).
Примеры 11 и 12.
(11) [5-Фтор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид 1-(2,3дигидроксипропил)циклопропансульфоновой кислоты.
(12) [5-Фтор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид 1-(3- гидрокси-2-оксопропил)циклопропансульфоновой кислоты.
Смесь исходного материала 2 (13,8 мг, 0,02 6 ммоль) и 8е1ес1Е1иго (16 мг, 0,0497 ммоль), суспендированные в МеСN (2 мл), нагревали при 60°С в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали ВЭЖХ (11, 1,4 мг, 10% выход; 12, 3,4 мг, 24% выход; непрореагировавшие 2, 2,8 мг, 20%).
11: МУ т/ζ: 556,07 (МУ+1), 554,09 (МУ-1).
Ή ЯМР (СП3ОЭ-б4, 300 Гц): δ м.д. 7,68 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 11=10,5 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,80 (тт, 11=8,4 Гц, 12=4,5 Гц, 1Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 3,55 (3, 3Н), 3,44 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,31 (дд, 1=15,0, 2,1 Гц, 1Н), 1,79 (дд, 1=15,3, 9,90 Гц, 1Н), 0,99-1,30 (м, 4Н).
12: МУ т/ζ: 554,03 (МУ+1), 552,12 (МУ-1).
Ή ЯМР (СП3ОЭ-б4, 300 Гц): δ м.д. 7,47 (дд, 1=10,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,84 (тт, 1=8,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,78-3,80 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 1,28 (с, 2Н), 0, 90-1,15 (м, 4Н).
Пример 13. [4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид 2,3дигидроксипропан-1 -сульфоновой кислоты.
Стадия а. (2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанаминсульфамоилхлорид.
Раствор сульфурилхлорида (8О2С12; 90 мкл, 1,12 ммоль) в сухом ЭСМ (5 мл) охлаждали до -78°С в ванне ацетона/сухого льда под инертной атмосферой Аг (газ). (2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4ил)метанамин (14 5 мкл, 1,12 ммоль) и ЭМАР (138 мг, 1,13 ммоль), растворенный в ЭСМ (2 мл), добавляли по каплям через шприц к раствору 8О2С12 в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, затем ванну удаляли, и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч.
Стадия Ь. №(4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2,2-диметил1,3-диоксолан-4-ил)метанамин-1-сульфонамид.
5-Амино-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный как в стадиях а-е примера 1; 56 мг, 0,16 ммоль) и каталитическое количество ЭМАР растворяли в сухом пиридине (5 мл) и охлаждали до 5°С. К этому добавляли по каплям 2,5 мл (всего 7,0 мл) раствора, полученного на стадии а. После 2,5 ч перемешивания при комнатной температуре добавляли воду.
Смесь промывали НС1 (1Н, водн.), экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желто-коричневой пасты неочищенного продукта, который использовали без обработки на следующей стадии.
Стадия с. [4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид 2,3- 56 016674 дигидроксипропан-1 -сульфоновой кислоты.
НС1 в ЕЮН (25 мас.%) добавляли к раствору сырого продукта, выделенного на стадии Ь (70 мг) в этилацетате (3 мл) и ЭСМ (3 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляли, и указанное в заголовке соединение очищали ВЭЖХ (желто-коричневый порошок, 23 мг, 35% выход).
МА т/ζ: 513,2 (МА+1), 511,3 (МА-1). !Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 Гц): δ м.д. 8,59 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,14 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=3,31 Гц, 1Н), 5,33 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 3,05-3,2 (м, 2Н), 2,80-3,00 (м, 2Н).
Пример 14. 1-(2-Гидроксиэтил)-Ы-(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
Стадия а. 1-[(2-трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]циклопропансульфонамид-Ы-(4-(-(2-фтор-4йодфенил)-5,7-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2,6 (3Н,5Н)-дион.
ЫаН (60% в минеральном масле) (21,8 мг, 0,544 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-фтор-4йодфенил)-5,7-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2,6(3Н,5Н)-диона (100 мг, 0,251 ммоль) в сухом ОМЕ (5 мл) при 0°С. Охлаждающую ванну удаляли, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор повторно охлаждали до -5°С в ванне сухого льда/ацетона, и добавляли 1-[2-(третбутилдиметилсиланилокси)этил]циклопропансульфонилхлорид (300 мг, 1 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 16 ч. Смесь концентрировали с получением масляного остатка и очищали флэш-хроматографией (81О2, ЕЮЛс:МеОН=9:1) с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия Ь. 1-[2-(трет-Вутилдиметилсиланилокси)этил]-Ы-(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
Калий триметилсиланотат (19,2 мг, 0,15 ммоль) добавляли к раствору 1-[(2-трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]циклопропансульфонамид-Ы-(4-(-(2-фтор-4-йодфенил)-5,7-диметил-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-2,6(3Н, 5Н)диона (33,2 мг, 0,05 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили хлоридом аммония (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения.
Стадия с. 1-(2-Гидроксиэтил)-Ы-(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)циклопропансульфонамид.
К раствору 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-Ы-(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамида (20 мг, 0,032 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляли 1Н НС1 (0,128 мл, 0,128 ммоль). Ванну со льдом удаляли через 30 мин, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем раствор охлаждали до 0°С, добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
- 57 016674
Пример 15. 1 -(2-Гидроксиэтил)-№(4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)циклопропансульфонамид
о
Стадия а. 4-(4-Бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в стадии е примера 5, используя 4-бром-2фторанилин вместо 2-фтор-4-йоданилина. Указанное в заголовке соединение использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.
Стадия Ь. 1-(2-Гидроксиэтил)-№(4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)циклопропансульфонамид.
о
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-
1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в стадии ί примера 5 и в стадиях а, Ь и с примера 14.
Пример 16. 1 -(2-Гидроксиэтил)-№(4-(2-хлор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)циклопропансульфонамид.
о
Стадия а: 4-(2-Хлор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в стадии е примера 5, используя 2-хлор-4йоданилин вместо 2-фтор-4-йоданилина. Указанное в заголовке соединение использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.
Стадия Ь. 1-(2-Гидроксиэтил)-№(4-(2-хлор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил) циклопропансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(2-хлор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-
1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в стадии ί примера 5 и в стадиях а, Ь и с примера 14.
Пример 17. 1-(2-Гидроксиэтил)-№(4-(4-бром-2-хлорфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
Стадия а. 4-(4-Бром-2-хлорфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая ки- 58 016674 слота.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в стадии е примера 5, используя 4-бром-2хлоранилин вместо 2-фтор-4-йоданилина. Указанное в заголовке соединение использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.
Стадия Ь. 1-(2-Гидроксиэтил)-№(4-(4-бром-2-хлорфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил) циклопропансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(4-бром-2-хлорфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-
1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в стадии £ примера 5 и в стадиях а, Ь и с примера 14.
Пример 18. 1 -(2,3 -Дигидроксипропил)-№(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
Стадия а. 1 -Аллилциклопропансульфонамид-№(4-(-(2-фтор-4-йодфенил)-5,7-диметил-1Нимидазо[4,5с]пиридин-2,6(3Н,5Н)-дион.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5,7-диметил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2,6(3Н,5Н)-диона в соответствии с процедурой, описанной в стадии а примера 14, используя 1-аллилциклопропан-1-сульфонилхлорид вместо 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси) этил]циклопропансульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (81О2, Е1ОАс:МеОН=9:1).
Стадия Ь. 1 -Аллил-№(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)циклопропансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аллил-циклопропансульфонамид-№(4-(-(2-фтор-4йодфенил)-5,7-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2,6(3Н,5Н)-диона в соответствии с процедурой, описанной в стадии Ь примера 14.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аллил-№(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамида в соответствии с процедурой, описанной в стадии Ь примера 2.
Пример 19. 1-(2,3-Дигидроксипропил)-№(4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
- 59 016674
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-бром-2-фторфенил)-5,7-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2,6(3Н,5Н)-диона в соответствии с процедурой, описанной в стадиях а, Ь и с примера 18.
Пример 20. 1-(2,3-Дигидроксипропил)-Ы-(4-(2-хлор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-хлор-4-йодфенил)-5,7-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2,6(3Н,5Н)-диона в соответствии с процедурой, описанной в стадиях а, Ь и с примера 18.
Пример 21. 1-(2,3-Дигидроксипропил)-Ы-(4-(2-хлор-4-бромфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)циклопропансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-хлор-4-бромфенил)-5,7-диметил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2,6 (3Н,5Н)-диона в соответствии с процедурой, описанной в стадиях а, Ь и с примера 18.
Пример 22. 2-(1 -(№(4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил) сульфамоил)циклопропил)уксусная кислота.
Стадия а. №(4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-1-(2оксоэтил)циклопропан-1 -сульфонамид.
К раствору 1 -аллил-И-(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)циклопропан-1-сульфонамида (98 мг, 0,19 ммоль) в смеси диоксана (3 мл) и Н2О (1 мл) добавляли натрия перйодат (158 мг, 0,74 ммоль), 2,6-лютидин (0,043 мл, 0,37 ммоль) и тетраоксид осмия (0,060 мл, 4% в Н2О, 0,0093 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор разбавляли СН2С12 (20 мл), промывали водной НС1 (20 мл, 2Н), сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением №(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1(2-оксоэтил)циклопропан-1-сульфонамида, который использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
Стадия Ь. 2-(1 -(№(4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил) сульфамоил)циклопропил)уксусная кислота.
К темно-коричневому раствору №(4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2-оксоэтил)циклопропан-1-сульфонамида, одноосновного фосфата калия (27 мг, 0,20
- 60 016674 ммоль) и 2-метил-2-бутена (0,45 мл, 0,90 ммоль) в трет-бутаноле (4 мл) и Н2О (1 мл) при 0°С добавляли хлорит натрия (55 мг, 0,60 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали 16 ч. К реакции добавляли водный раствор НС1 (5 мл, 1Н) и насыщенный водный раствор №82О3 (5 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (20 мл), сушили над Мд8О4, концентрировали и, возможно, очищали хроматографией на силикагеле (СН2С12:СН3ОН=90:10).
Пример 23. 2-( 1-(№(4-(4-Бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил) сульфамоил)циклопропил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аллил-№(4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропан-1-сульфонамида в соответствии с процедурой, описанной в стадиях а и Ь примера 22.
Пример 24. 2-(1 -(№(4-(2-Хлор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)сульфамоил)циклопропил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аллил-№(4-(2-хлор-4-йодфениламино)-1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропан-1-сульфонамида в соответствии с процедурой, описанной в стадиях а и Ь примера 22.
Пример 25. 2-( 1 -(№(4-(4-Бром-2-хлорфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)сульфамоил)циклопропил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аллил-№(4-(4-бром-2-хлорфениламино)-1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циклопропан-1-сульфонамида в соответствии с процедурой, описанной в стадиях а и Ь примера 22.
Пример 26. Соединения, в которых А, А' и/или В являются С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одним или двумя алкокси, амином или замещенными группами амина, получены согласно схемам, указанным ниже, или другим эквивалентам, известным специалистам в области химического синтеза. Защитные группы могут использоваться по мере необходимости.
о
- 61 016674
II. Биологическая активность.
Пример 27. Получение данных Κ50.
Материалы и подготовка реагентов: человеческий С8Т-МЕК1 и конститутивно активную аллель С8Т-МЕК1са (содержащая мутации 8ег218А§р и 8ег222А§р) субклонировали в экспрессионный вектор дрожжей рСЕМ42 (Рготеда, МабБоп, XVI) из человеческой МЕК1 кДНК дикого типа. С8Т-МЕК1са был экспрессирован в ЕксйепсШа со1| и частично очищен с использованием глютатион сефарозной 4В аффинной смолы (АтегкБат РНагтааа Вю1есБ, Р18са1а^ау, N1). Аллель ЕВК2 субклонировали из МАРК2/Егк2 кДНК (дикого типа) в рИ8Еатр (Бр51а1е Вю1есйпо1оду, Шс., \νη111ιηιη, МА) в вектор рЕТ21а (Nονадеη, МабБоп, VI), получая ^концевую гистидин-меченую мышиную аллель ЕВК2. ЕВК2 экспрессировали и очищали до гомогенности [2Бапд, 1993 #33]. Базовый белок миелин (МВР) приобрели у С1Ьсо ВВБ (ВоскуШе, МО). Еа8уТ1бе8 аденозин 5'-трифосфат (АТР) ([у-33Р]) (NЕN Регкш Е1тег, Vе11е81еу, МА) был источником радиометок для всех реакций киназы. Активизированный Ва£-1 (усеченный) и активизированный МАРКтаке 2/ЕВК2 приобрели у ирйа1е, Ечс. (Баке Р1ас1б, NΥ). Сборные гели критерия 4-20% приобрели у Вю-Ваб (Негси1е8, СА).
Пример 28. Получение данных Κ50.
Определение ферментативной активности: Соединения разбавляли из диметилсульфоксидных (БМ8О) исходных растворов в 1/НМББЕ (20 мМ НЕРЕ8 рН 7,2, 1 мМ МдС12, 100 мМ №С1, 1,25 мМ ОТТ, 0,2 мМ ЕБТА). Типичный 25-микролитровый анализ содержал 0,002 наномоль МЕК1СА, 0,02 наномоль ЕВК2, 0,25 наномоль МБР, 0,25 наномоль немеченого АТР и 0,1 мкКи [у33Р]АТР. Отборочный анализ, по существу, включал четыре дополнения. 5 мкл разбавленного соединения распределяли в 96луночном тестовом планшете. 10 мкл 2,5/ ферментного коктейля (только МЕК1СА и ЕВК2) добавляли в каждую лунку, а затем прединкубировали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Затем добавляли десять мкл 2,5/ коктейля субстрата (меченый и немеченый АТР плюс МВР), а затем инкубировали в течение 60 мин при температуре окружающей среды. Наконец, добавляли 100 мкл 10% трихлоруксусной кислоты (ТСА) и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, чтобы остановить реакцию и осадить радиомеченные белковые продукты. Продукты реакции собирали на стекловолоконных 96 фильтровальных пластинах, предварительно смоченных водой и 1% пирофосфатом.
Фильтровальную пластину промывали 5 раз водой. Воду вытесняли абсолютным этиловым спиртом, и пластине давали высохнуть в течение 30 мин при комнатной температуре. Обратный затвор применяли вручную, и 40 мкл коктейля сцинтилляции вводили в каждую лунку. Наносили верхнее уплотнение, и в пластинах проводили подсчет ТорСоип! в течение двух секунд на лунку.
- 62 016674
Пример 29. Анализ ингибирования роста (СГО).
Для экспериментов ингибирования роста клетки А375 наносили в белые 384-луночные микропланшеты в количестве 1000 клеток/20 мл/лунка. Через 24 ч добавляли 5 мл 5Х исходного раствора препарата. Все препараты были первоначально получены как 200Х исходные растворы в диметилсульфоксиде, таким образом, что конечная концентрация диметилсульфоксида составляла 0,5%. Клетки инкубировали в течение 48 ч при 37°С, и уровни АТР были определены, используя Се11ТйегС1о (Рготеда, Маб18оп, XVI). Контрольный МЕК ингибитор использовали для определения уровня АТР, соответствующего полному ингибированию роста и концентрации тестового соединения, которая обеспечивает уровни АТР между полным ингибированием роста и уровнями АТР при использовании только носителя. Этот показатель определяли как СЬ0, используя нелинейную регрессию (СгарйРаб Ргып 4).
Пример 30. Биологические данные для выбранных соединений.
Выбранные соединения, полученные, как описано выше, испытывали согласно описанным здесь биологическим процедурам. Результаты приведены в таблице ниже:
Пример № Структура 1Сй0 ес50 АЗ 7 5 Б150 ТНР-1 <3150
1 Υ 'ХУ θ ΗΝ-^-Х 11 ν ό I с А А А
2 но но—{ Υ ХГ' Л с С υ ϋ
3 У ХГ 0*1 ΗΝ^Χγ-СГ 1 с в о ϋ
4 ? Хг1 О 1 А А А ϋ
5 1 А А
6 Υ Ху' Ϋ 1 ϋ С С в
7 ₽ХГ Хс 1 С ϋ ϋ
8 'ХУ* оЛ II 1 о < X Г^1 о О
9 Xх? 1 А А С 0
10 рху' В А
- 63 016674
11 А в
12 •СЧхХТ А А
13 но он й-3— ΝΗ н Г О 0 β 0
Код: А: <100 нМ.
В: 100-500 нМ.
С: 500-1000 нМ.
О: >1000 нМ.
Описанные здесь примеры и варианты осуществления служат только для целей иллюстрации, и различные модификации или изменения, очевидные для специалистов в данной области техники, должны быть включены в объем данной заявки и прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, процитированные здесь, включены путем ссылки для всех целей.

Claims (24)

  1. (1) назначение дополнительной терапии при лечении указанного опосредованного МЕК нарушения;
    (1) К1 является С1-С6 алкилом;
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль о
    формула I где В представляет собой Н, С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил; где указанный С1-С6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси;
    каждый из А и А' независимо представляет собой С1-С6 алкил или
    А и А' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную группу; каждый из X и Υ независимо является галогеном;
    К1 представляет собой С1-С6 алкил и
    К2 является Н, галогеном или С1-С6 алкилом.
  2. (2) введение по меньшей мере одного терапевтического агента;
    причем указанной дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание.
    (2) С(А)(А')В является метилом или этилом, а Ώ - метилом или этилом.
    (2) А и А' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную группу;
    2. Соединение формулы I по п.1, где (1) X и Υ, оба, представляют собой галоген;
  3. 3. Соединение по п.2, где, когда X и Υ вместе представляют собой галоген, X является Е, а Υ является Вг или I.
  4. (4) В является С1-С6 алкилом, незамещенным или замещенным одной или двумя гидроксигруппами.
    4. Соединение по п.2, где, когда А и А' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную группу:
  5. 5. Соединение по п.4, где, когда К1 является С1-С6 алкилом, К2 является Н, галогеном или С1-С3 алкилом.
    (5) В является С1-С6 алкилом, незамещенным или замещенным одной или двумя гидроксигруппами.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
    - 64 016674
  7. 7. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль где В представляет собой Н, С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил; где указанный С1-С6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси;
    каждый из А и А' независимо представляет собой Н, С1-С6 алкил; где каждый указанный С1-С6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси или окси;
    каждый из X и Υ независимо является галогеном;
    К1 представляет собой С1-С6 алкил и
    К2 является Н;
    □ представляет собой Н или С1-С4 алкил.
  8. 8. Соединение по п.7, где (1) Ώ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил или изопропил;
  9. 9. Соединение по п.7, выбранное из следующих соединений:
    о о
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или 7.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно включающая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Применение композиции по п.10 для получения лекарственного средства для ингибирования МЕК ферментов, включающее контактирование указанного МЕК фермента с указанной композицией, достаточной для ингибирования указанного фермента, где указанный фермент ингибируется.
  13. 13. Применение по п.12, где указанным МЕК ферментом является МЕК киназа.
  14. 14. Применение композиции по п.10 для получения лекарственного средства для разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковых клеток, включающее контактирование указанных клеток с количеством указанной композиции, эффективным для разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковых клеток.
  15. 15. Применение по п.14, где (1) указанный контакт происходит в клетке или (2) указанные раковые клетки включают клетки рака мозга, груди, легких, яичника, поджелудочной железы, простаты, почек или клетки колоректального рака.
  16. 16. Применение композиции по п.10 для получения лекарственного средства для лечения опосредованного МЕК нарушения у пациента, страдающего этим нарушением, включающее введение указанному пациенту эффективного количества указанной композиции.
  17. 17. Применение по п.16, дополнительно включающее:
  18. 18. Применение по п.17, где указанное МЕК-опосредованное нарушение выбрано из группы, состоящей из воспалительных заболеваний, причем воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит или рассеянный склероз, инфекций, аутоиммунных нарушений, инсульта, ишемии, сердечных нарушений, неврологических нарушений, фиброгенетических нарушений, пролиферативных нарушений, гиперпролиферативных нарушений, опухолей, лейкемий, новообразований, рака, карцином, метаболических заболеваний и злокачественных заболеваний; причем указанным пролиферативным нарушением является рак, псориаз, рестеноз, аутоиммунное заболевание или атеросклероз, причем раком является рак мозга, рак груди, рак легких, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак почки, колоректальный рак, лейкемия, миелоидная лейкемия, глиобластома, фолликулярная лимфома, пред-В острая лейкемия, хроническая лимфоцитарная В-лейкемия, мезотелиома или мелкоклеточный рак.
  19. 19. Применение по п.16, где указанным пациентом является млекопитающее.
  20. 20. Применение по п.19, где указанным млекопитающим является человек.
    - 65 016674
  21. 21. Применение композиции по п.10 для получения лекарственного средства для ингибирования увеличения размера опухоли, уменьшения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предотвращения пролиферации опухоли у пациента, включающее введение указанному пациенту эффективного количества указанной композиции.
  22. 22. Применение по п.21, где указанная опухоль находится в мозге, груди, легком, яичниках, поджелудочной железе, простате, почке, толстой кишке или прямой кишке.
  23. 23. Применение по п.21, где указанным пациентом является млекопитающее.
  24. 24. Применение по п.23, где указанным млекопитающим является человек.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870446A 2006-04-18 2007-04-18 Пиридон сульфонамиды и пиридон сульфамиды в качестве ингибиторов mek EA016674B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79312906P 2006-04-18 2006-04-18
PCT/US2007/066894 WO2007121481A2 (en) 2006-04-18 2007-04-18 Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870446A1 EA200870446A1 (ru) 2009-04-28
EA016674B1 true EA016674B1 (ru) 2012-06-29

Family

ID=38610466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870446A EA016674B1 (ru) 2006-04-18 2007-04-18 Пиридон сульфонамиды и пиридон сульфамиды в качестве ингибиторов mek

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7897624B2 (ru)
EP (1) EP2012786B1 (ru)
JP (1) JP5269762B2 (ru)
KR (1) KR101391461B1 (ru)
CN (1) CN101454004B (ru)
AT (1) ATE483463T1 (ru)
AU (1) AU2007237901B2 (ru)
BR (1) BRPI0710817A2 (ru)
CA (1) CA2649122C (ru)
DE (1) DE602007009663D1 (ru)
EA (1) EA016674B1 (ru)
ES (1) ES2354182T3 (ru)
HK (1) HK1128617A1 (ru)
IL (1) IL194595A (ru)
MX (1) MX2008013097A (ru)
WO (1) WO2007121481A2 (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003295324B2 (en) * 2002-08-23 2008-08-28 Ardea Biosciences,Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US9095581B2 (en) 2005-07-21 2015-08-04 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of MEK inhibitors and Raf kinase inhibitors and uses thereof
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
CN101454004B (zh) * 2006-04-18 2013-12-04 阿迪亚生命科学公司 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
CA2924436A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
AR071587A1 (es) * 2008-04-21 2010-06-30 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como inhibidores de mek
PT2307376E (pt) 2008-08-04 2016-02-26 Merck Patent Gmbh Novos compostos de fenilamino-isonicotinamida
US9084781B2 (en) 2008-12-10 2015-07-21 Novartis Ag MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors
UY32486A (es) * 2009-03-11 2010-10-29 Ardea Biosciences Inc Tratamiento del cáncer de páncreas
WO2010108652A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
CN102134218A (zh) * 2009-06-15 2011-07-27 凯美隆(北京)药业技术有限公司 6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制剂
CN102459188A (zh) * 2009-06-15 2012-05-16 凯美隆(北京)药业技术有限公司 新型6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制剂
TWI524890B (zh) 2009-07-24 2016-03-11 亞德生化公司 （ｒ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺及（ｓ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺之製備
US8349832B2 (en) * 2009-09-02 2013-01-08 Canthera Therapeutics Compounds and compositions for treating cancer
US8318737B2 (en) 2009-09-02 2012-11-27 Canthera Therapeutics Inc. Compounds and compositions for treating cancer
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
EA201200651A1 (ru) 2009-11-04 2012-12-28 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек
EP3028699B1 (en) 2010-02-25 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
ES2714875T3 (es) 2010-03-09 2019-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Métodos de diagnóstico y tratamiento del cáncer en pacientes que presentan o desarrollan resistencia a una primera terapia del cáncer
EP2598660B1 (en) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
EP2598661B1 (en) 2010-07-26 2017-09-27 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
CN102358730A (zh) * 2011-08-24 2012-02-22 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子mek蛋白激酶抑制剂
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
WO2015002729A2 (en) 2013-06-13 2015-01-08 Biomatrica, Inc. Cell stabilization
WO2015191632A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Biomatrica, Inc. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
CN113588501A (zh) 2015-12-08 2021-11-02 生物马特里卡公司 降低红细胞沉降速率
US10366774B2 (en) 2016-09-27 2019-07-30 Spin Memory, Inc. Device with dynamic redundancy registers
US10489245B2 (en) 2017-10-24 2019-11-26 Spin Memory, Inc. Forcing stuck bits, waterfall bits, shunt bits and low TMR bits to short during testing and using on-the-fly bit failure detection and bit redundancy remapping techniques to correct them
US10411185B1 (en) 2018-05-30 2019-09-10 Spin Memory, Inc. Process for creating a high density magnetic tunnel junction array test platform
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US20050143438A1 (en) * 2002-03-13 2005-06-30 Wallace Eli M. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEk inhibitors

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP3053222B2 (ja) 1995-04-20 2000-06-19 ファイザー・インコーポレーテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
SK21499A3 (en) 1996-08-23 2000-05-16 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
DE69817801T2 (de) 1997-02-03 2004-03-11 Pfizer Products Inc., Groton Arylsulfonylhydroxamsäurederivate
BR9807824A (pt) 1997-02-07 2000-03-08 Pfizer Derivados de n-hidróxi-beta-sulfonil-propionamida e seu uso como inibidores de metaloproteinases de matriz
EP0960098A1 (en) 1997-02-11 1999-12-01 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US6310060B1 (en) * 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
TR200000368T2 (tr) 1997-08-08 2000-07-21 Pfizer Products Inc. Ariloksiariarilsülfonilamino hidroksamik asit türevleri.
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
UA60365C2 (ru) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего
DE69915004T2 (de) 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
US6511993B1 (en) * 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
JP4052573B2 (ja) * 2000-09-15 2008-02-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イソオキサゾールおよびｅｒｋのインヒビターとしてのその使用
AU2002210714A1 (en) * 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
US6989451B2 (en) * 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
JP4511352B2 (ja) * 2002-07-25 2010-07-28 ファイザー・インク 抗癌薬として有用なイソチアゾール誘導体
JP2005162727A (ja) * 2003-03-18 2005-06-23 Sankyo Co Ltd スルファミド誘導体及びその医薬組成物
DK1689233T3 (da) * 2003-11-19 2012-10-15 Array Biopharma Inc Bicykliske inhibitorer af MEK
JP2006083137A (ja) * 2004-09-17 2006-03-30 Sankyo Co Ltd 免疫抑制剤
JP2006083133A (ja) * 2004-09-17 2006-03-30 Sankyo Co Ltd スルファミド誘導体医薬組成物
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
CN101454004B (zh) 2006-04-18 2013-12-04 阿迪亚生命科学公司 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US20050143438A1 (en) * 2002-03-13 2005-06-30 Wallace Eli M. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1128617A1 (en) 2009-11-06
CN101454004A (zh) 2009-06-10
US8716318B2 (en) 2014-05-06
CA2649122A1 (en) 2007-10-25
US20110112152A1 (en) 2011-05-12
WO2007121481A8 (en) 2008-10-16
WO2007121481A3 (en) 2008-05-22
CN101454004B (zh) 2013-12-04
EA200870446A1 (ru) 2009-04-28
CA2649122C (en) 2015-06-30
US20070244164A1 (en) 2007-10-18
MX2008013097A (es) 2008-10-27
US7897624B2 (en) 2011-03-01
KR20090005193A (ko) 2009-01-12
DE602007009663D1 (de) 2010-11-18
ATE483463T1 (de) 2010-10-15
ES2354182T3 (es) 2011-03-10
WO2007121481A2 (en) 2007-10-25
AU2007237901A1 (en) 2007-10-25
IL194595A (en) 2015-04-30
EP2012786A4 (en) 2010-02-24
EP2012786B1 (en) 2010-10-06
BRPI0710817A2 (pt) 2011-08-23
KR101391461B1 (ko) 2014-05-07
EP2012786A2 (en) 2009-01-14
JP5269762B2 (ja) 2013-08-21
JP2009534408A (ja) 2009-09-24
AU2007237901B2 (en) 2012-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016674B1 (ru) Пиридон сульфонамиды и пиридон сульфамиды в качестве ингибиторов mek
JP6309880B2 (ja) Ｍｅｋの阻害剤としての多形体を含む、ｎ−（アリールアミノ）スルホンアミドの誘導体、および組成物、使用方法、ならびにその調製方法
ES2551114T3 (es) Compuestos de tioacetato, composiciones y métodos de uso
US8829052B2 (en) Derivatives of N-(arylamino)sulfonamides as inhibitors of MEK
EP2411366B1 (en) Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
JP2011518786A (ja) 調製及び使用のための組成物及び方法
US20100298270A1 (en) Novel Compounds and Methods of Using Them
US20100267779A1 (en) Novel Compounds and Methods of Using Them
CA3104521A1 (en) Pikfyve inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU