TWI524890B - （ｒ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺及（ｓ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺之製備 - Google Patents

（ｒ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺及（ｓ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺之製備 Download PDF

Info

Publication number
TWI524890B
TWI524890B TW099122740A TW99122740A TWI524890B TW I524890 B TWI524890 B TW I524890B TW 099122740 A TW099122740 A TW 099122740A TW 99122740 A TW99122740 A TW 99122740A TW I524890 B TWI524890 B TW I524890B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cyclopropane
dimethyl
difluoro
fluoro
sulfonamide
Prior art date
Application number
TW099122740A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201113017A (en
Inventor
安卓雅斯 馬德娜
尚 米歇爾 維尼爾
Original Assignee
亞德生化公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42830488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI524890(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 亞德生化公司 filed Critical 亞德生化公司
Publication of TW201113017A publication Critical patent/TW201113017A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI524890B publication Critical patent/TWI524890B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/76—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C07C29/80—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺及(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之製備
本發明係關於醫藥化學及合成有機化學之領域。
已知(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺及(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺具有對MEK酶之抑制性質且具有治療價值(參見美國公開專利申請案US 2008/0058340 A1)。本文描述一種製備其等之方法。
本文提供一種製備式(I-a)化合物之方法：
其包括，使5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺與式(II-a)化合物：接觸，其中R1係H或醇保護基；R2係H或醇保護基；或R1及R2與附接至其等之碳原子一起形成環狀1,2-二醇保護基。
在某些實施例中，該式(I-a)化合物係(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺：
在某些實施例中，該式(II-a)化合物係(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯：
本文亦提供一種製備式(I-b)化合物之方法：
其包括使5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺與式(II-b)化合物：接觸，其中R1係H或醇保護基；R2係H或醇保護基；或R1及R2與附接至其等之碳原子一起形成環狀1,2-二醇保護基。
在某些實施例中，該式(I-b)化合物係(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺：
在某些實施例中，該式(II-b)化合物係(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯：
本文亦提供一種製備(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之方法，其包括使式(I-a)化合物與酸、鹼、或親核試劑接觸；或使該式(I-a)化合物暴露在UV光下：
其中R1係H或醇保護基；R2係H或醇保護基；或R1及R2與附接至其等之碳原子一起形成環狀1,2-二醇保護基。
在某些實施例中，該式(I-a)化合物係(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺：
本文亦提供一種製備(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之方法，其包括使式(I-b)化合物與酸、鹼、或親核試劑接觸；或使該式(I-b)化合物暴露在UV光下：
其中R1係H或醇保護基；R2係H或醇保護基；或R1及R2與附接至其等之碳原子一起形成環狀1,2-二醇保護基。
在某些實施例中，該式(I-b)化合物係(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺：
在某些實施例中，R1係H且R2係醇保護基。在另外或其他實施例中，R2係H且R1係醇保護基。在另外或其他實施例中，R1及R2均係醇保護基。在另外或其他實施例中，R1及R2均係氫。在另外或其他實施例中，該等保護基係相同。在另外或其他實施例中，該等保護基係不同。在另外或其他實施例中，R1及R2與附接至其等之碳原子一起形成環狀1,2-二醇保護基。在另外或其他實施例中，該環狀1,2-二醇保護基係5員環狀1,2-二醇保護基。在另外或其他實施例中，該環狀1,2-二醇保護基係2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基。
本文亦提供一種用於製備(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺或(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之化合物。
在某些實施例中，提供此等化合物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯及(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯：
在某些實施例中，提供此等化合物(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯及(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯：
在某些實施例中，提供此等化合物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉及(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉：
在某些實施例中，提供此等化合物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷硫醇及(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷硫醇：
在某些實施例中，提供此等化合物1,2-雙(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷及1,2-雙(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷：
併入的引文
本說明書中述及之所有公開案及專利申請案係以引用的方式併入本文中，該引用的程度就如同已特定地及個別地將各個公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。
在隨附申請專利範圍中已明確闡述本發明之新穎特徵。藉由參考以下闡述說明性實施例(其中利用本發明原理)之詳細描述及附圖將獲得對本發明之特徵及優點之更佳瞭解。
雖然本文已顯示並描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白此等實施例係僅作為實例提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者可進行諸多變化、改變及替換。應瞭解，可利用文中所述之本發明實施例之各種替代例實踐本發明。希望以下申請專利範圍界定本發明之範疇且由此涵蓋此等申請專利範圍內之方法及結構及其等效物。
經常希望獲得製備該有用化合物之其他方法。本文描述多種製備(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺及(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺(已知其具有對MEK酶之抑制性質)之方法。
I.化合物製法 化學合成法
提供以下論述以闡述原則上如何獲得本發明所主張之化合物並提供可用於組合本發明化合物之各種方法之細節。然而，該論述無意限定或限制用於製備本發明化合物之反應或反應順序之範疇。可藉由以下實例部份所揭示之步驟及技術及已知有機合成技術製備本發明化合物。
可藉由各種參考書及資料庫確認一般技藝者已知之方法。詳述用於製備本文所述之化合物之試劑的合成法，或提供描述該製法之參考文獻的適宜參考書及論著包括(例如)「Synthetic Organic Chemistry」,John Wiley & Sons,Inc.,New York；S. R. Sandler等人，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，Academic Press,New York,1983；H. O. House,「Modern Synthetic Reactions」，第2版，W. A. Benjamin,Inc. Menlo Park,Calif. 1972；T. L. Gilchrist,「Heterocyclic Chemistry」，第2版，John Wiley & Sons,New York,1992；J. March,「Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms and Structure」，第4版，Wiley-Interscience,New York,1992。其他詳述用於製備本文所述之化合物之試劑的合成法，或提供描述該製法之參考文獻的適宜參考書及論著包括(例如)Fuhrhop,J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis：Concepts,Methods,Starting Materials」，第二次修訂增補版(1994) John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman,R.V. 「Organic Chemistry,An Intermediate Text」(1996) Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」第2版(1999) Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms,and Structure」第4版(1992) John Wiley & Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(編輯)「Modern Carbonyl Chemistry」(2000) Wiley-VCH,ISBN：3-527-29871-1；Patai,S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」(1992) Interscience ISBN：0-471-93022-9；Quin,L.D.等人「A Guide to Organophosphorus Chemistry」(2000) Wiley-Interscience,ISBN：0-471-31824-8；Solomons,T. W. G.「Organic Chemistry」第7版(2000) John Wiley & Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C.,「Intermediate Organic Chemistry」第2版(1993) Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」(1999) John Wiley & Sons,ISBN：3-527-29645-X,分8卷；「Organic Reactions」(1942-2000) John Wiley & Sons,分超過55卷；及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons,分73卷。
一般而言，可根據熟習此項技術者已知之有機合成技術，自市售化學品及/或化學文獻中所述之化合物製造本文所述之反應中所使用之化合物。「市售化學品」可購自標準商業來源，其包括：Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，其包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville MD)、及Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond VA)。
亦可通過由美國化學學會之化學文摘服務社製備之已知化學品之索引(其可在大多數公眾及大學圖書館獲得)、及線上資料庫確認特定及類似的試劑。可藉由習知化學合成室製備已知但未在目錄中市售之化學品，其中諸多標準化學品供應商(例如，彼等以上所列者)提供習知的合成服務。
方 法A：非對掌性合成，接著進行對掌性分離
已在先前技術中描述N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之非對掌性合成法，(參見美國公開專利申請案US 2008/0058340 A1)，其係匯總於以下流程圖1中。所獲得之產物係(R)及(S)對映體之外消旋混合物，其經由對掌性HPLC分離。
流程圖1：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯
基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之非對掌性合成
方法B：自對掌性起始物質之合成法
流程圖2a、3a、4a、5a及6a顯示可製備(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之合成路徑，其係如下所論述。
流程圖2b、3b、4b、5b及6b顯示可製備(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之合成路徑，其係如下所論述。
流程圖2a：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
流程圖2b：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
方法B，路徑I：經由二醇受保護之4-碘戊-4-烯-1,2-二醇之烯烴引入環丙基，以形成受保護之3-(1-碘環丙基)丙烷-1,2-二醇衍生物，隨後將其磺醯化。與5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺偶合且最後去保護形成(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺或外消旋混合物，其取決於所使用之起始物質。
方法B，路徑II：以稍不同於上述路徑A之方法，在與該二芳胺偶合後，該環丙烷化反應會受影響。將二醇受保護之4-碘戊-4-烯-1,2-二醇轉化為磺醯氯，且隨後與5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺偶合。該等胺官能基係視需要受保護，將烯烴轉化為環丙基，且最後根據需要移除任何殘留之保護基，以獲得(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺或外消旋混合物，其取決於所使用之起始物質。
此等路徑皆需要二醇受保護之4-碘戊-4-烯-1,2-二醇作為起始物質，其可根據以下流程圖製備：
流程圖3a：(R)-二醇受保護之4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
流程圖3b：(S)-二醇受保護之4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
起始物質縮水甘油可以(R)對映體、(S)對映體或(R/S)-(+/-)-混合物形式購得。可藉由(例如)與第三丁基二甲基矽烷基氯、或其他適宜保護基反應來保護該醇。或者，該受TBS保護之縮水甘油可以(R)對映體、(S)對映體或(R/S)-(+/-)-外消旋混合物形式購得。與受保護之乙炔偶合，接著去保護，並用諸如9-碘-9-硼雜二環[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)之試劑碘化，獲得4-碘戊-4-烯-1,2-二醇，隨後將其二醇保護。應注意，雖然在此合成期間無立體化學之轉化，但是以(R)-(+)-縮水甘油開始將形成(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺；以(S)-(-)-縮水甘油開始將形成(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺。
方法B，二醇受保護之1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯氯：在某些實施例中，使用該二醇受保護之1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯氯中間體。1,2-二醇保護基係相關技藝中已熟知，然而其不限於1,3-二氧戊環、2-甲基-1,3-二氧戊環、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環、2-第三丁基-1,3-二氧戊環、2-苯基-1,3-二氧戊環、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷、二-對-甲氧基苄氧基甲基醚、二-第三丁基二甲基矽烷基醚、及類似物：
以下提供用於製備1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯之合成流程圖：
方法B，路徑III
流程圖4a：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
流程圖4b：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
使受保護之縮水甘油與環丙烷磺酸酯(如，環丙烷磺酸丁酯)偶合，獲得1-(2-羥基-3-保護羥丙基)環丙烷-1-磺酸丁酯。將該磺酸酯轉化成磺醯氯形成磺醯氯衍生物，1-(2-羥基-3-保護羥丙基)環丙烷-1-磺醯氯，然後使其與5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺偶合。根據需要移除任何殘留之保護基，獲得(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺或外消旋混合物，其取決於所使用之起始物質。
方法B，路徑IV
流程圖5a：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
流程圖5b：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
使5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺與環丙烷磺醯氯偶合，以獲得N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)環丙烷磺醯胺。根據需要，使用適宜的保護基保護該等胺基，例如(但不限於)：丙基、二-丙基、對甲氧基苄基、二-對甲氧基苄基、環基、及類似物：
使胺受保護之N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)環丙烷磺醯胺與受保護之縮水甘油偶合，其在根據需要移除保護基後，形成(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺或外消旋混合物，此取決於所使用之縮水甘油。
方法B，路徑V
流程圖6a：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
流程圖6b：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
用亞硫醯氯處理5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基-N 1-保護之苯-1,2-二胺，將一級胺轉化為氧硫氮化物(thiazate)。與二醇受保護之(1-(2,3-二羥丙基)環丙基)鋰偶合，以形成亞磺醯胺衍生物，將其氧化成磺醯胺。最後根據需要移除保護基，以形成(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺或外消旋混合物，其取決於所使用之起始物質。
方法C1：利用對掌性試劑之合成法-(i)對掌性環氧化
使胺受保護之1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)環丙烷-1-磺醯胺對掌性環氧化(例如，使用次氯酸鈉/Mn-salen觸媒之Jacobsen環氧化(J. Am. Chem. Soc.,1991,113,7063至7064或J. Am. Chem. Soc.,2003,125,5250至5251)；或使用葡萄糖衍生的酮及發氧方之Shi環氧化(J. Org. Chem.,2007,72,4093至4097))，接著使環氧化物開環並根據需要移除保護基，以形成所需之對掌性產物。
方法C2：利用對掌性試劑之合成法-(ii)對掌性酮氧化
使胺受保護之1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)環丙烷-1-磺醯胺氧化裂解(例如，臭氧分解或Lemieux-Johnson氧化)，接著將其轉化為α-羥基酮，使該酮對掌性還原(例如，Corey CBS還原)並根據需要移除保護基，以形成所需之對掌性產物。
方法C3：利用對掌性試劑之合成法-(iii)對掌性烯烴氧化
其中L係對掌性輔劑
以三氟乙醯胺形式保護1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)環丙烷-1-磺醯胺，接著進行不對稱性二羥基化作用(例如Sharpless不對稱性二羥基化)，並根據需要移除保護基，以形成所需之對掌性產物。
方法C4：自對掌性起始物質之合成法
以下流程圖7a顯示用於製備(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之合成路徑。
以下流程圖7b顯示用於製備(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之合成路徑。
流程圖7a：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
流程圖7b：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
使二醇受保護之1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯氯與5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺偶合，以形成二醇受保護產物。在某些情況下，可在高溫下進行該偶合。最後去保護形成(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺或外消旋混合物，其取決於所使用之起始物質。去保護之條件將取決於所使用之保護基且係熟習有機化學之技藝者已知。
製備二醇受保護之1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯氯之方法，其包括：路徑i　經由縮水甘油-乙炔偶合/鹵化/環丙烷化/磺醯化：
起始物質縮水甘油可以(R)對映體、(S)對映體或(R/S)-(+/-)-混合物形式購得。可藉由(例如)與第三丁基二甲基矽烷基氯(TBS-Cl)、或其他適宜的保護基反應來保護該醇。或者，該受TBS保護之縮水甘油可以(R)對映體、(S)對映體或(R/S)-(+/-)-外消旋混合物形式購得。與受保護之乙炔(≡-PG2)偶合，接著去保護並用諸如9-碘-9-硼雜二環[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)之試劑碘化，以獲得4-碘戊-4-烯-1,2-二醇，隨後將其二醇保護。經由二醇受保護之4-碘戊-4-烯-1,2-二醇之烯烴引入環丙基，以形成受保護之3-(1-碘環丙基)丙烷-1,2-二醇衍生物，然後使其磺醯化。應注意，雖然無立體化學之轉化，但以(R)-(+)-縮水甘油開始將形成(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺；以(S)-(-)-縮水甘油開始將形成(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺。
路徑ii)經由3,3'-(1,1'-二硫烷二基雙(環丙烷-1,1-二基))二丙烷-1,2-二醇中間體(其中PG3=2,2-二甲基-1,3-二氧戊環)：
可直接藉由使1,2-二環丙基二硫烷與4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環反應(路徑ii-a)；或藉由使1,2-二環丙基二硫烷與第三丁基二甲基(環氧乙烷-2-基甲氧基)矽烷偶合，接著移除該TBS保護基並保護所得之二醇(路徑ii-b)來製備1,2-雙(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷中間體。
可將該1,2-雙(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷直接轉化為磺醯氯(路徑ii-c)；或經由磺酸鹽，然後轉化為氯化物(路徑ii-d)。或者，可將該二硫烷還原為硫化物，然後將其氧化成磺酸鹽並轉化為磺醯氯(路徑ii-e)：
II.保護基
在所述之反應中，可能需要保護反應性醇及/或胺官能基。保護基係用於阻斷某些或全部醇及/或胺官能基，以避免其參與化學反應，直至移除該保護基。在某些需要多於一種保護基之實施例中，各保護基可藉由不同方法移除。在其他需要多於一種保護基之實施例中，可藉由相同方法移除多種保護基。在某些需要多於一種保護基之實施例中，可使用單一保護基來保護多個官能基(例如環基)。可藉由用酸、鹼、親核試劑處理，氫解或暴露於UV光下或其組合來移除保護基。例如，諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛及第三丁基二甲基矽烷基之基團係酸不安定性；諸如甲基、乙基及乙醯基之基團係鹼不安定性；且諸如胺基甲酸第三丁酯及苄基之基團可經水解移除。另一種保護基形式係樹脂，化合物或中間體可附接至該樹脂。只要將殘基附接至該樹脂，即可阻斷該官能基且使其無法反應。一旦自該樹脂釋離，該官能基即可反應。其他保護基，及可適用於添加及移除保護基之技術之描述係描述於Greene及Wuts之「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第3版，1999，John Wiley and Sons,Inc.,New York,NY中，其以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，需要包括受保護之醇之中間體。醇保護基係熟習有機化學之技藝者所熟知，且已詳細描述於參考文獻中(參見例如Greene及Wuts之「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第3版，1999，John Wiley and Sons,Inc.,New York,NY；第2章-「Protection for the Hydroxyl Group,Including 1,2-及1,3-Diols」)。醇保護基之實例包括(但不限於)：經取代之甲醚，如甲氧基甲基，苄氧基甲基、對甲氧基苄氧基甲基、第三丁氧基甲基、四氫哌喃基、甲氧基環己基、甲氧基四氫哌喃基、四氫呋喃基；經取代之乙醚，如乙氧基乙基、第三丁基、烯丙基、炔丙基；經取代之苄基醚，如對甲氧基苄基、吡啶甲基、二苯基甲基、三苯基甲基；矽烷基醚類，如三甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苄基矽烷基、三苯基矽烷基；酯類，如碳酸酯類、磺酸酯類及類似物。
在某些實施例中，需要包括受保護之1,2-二醇之中間體。1,2-二醇保護基係熟習有機化學之技藝者所熟知。1,2-二醇保護基之實例包括(但不限於)：1,3-二氧戊環、2-甲基-1,3-二氧戊環、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環、2-第三丁基-1,3-二氧戊環、2-苯基-1,3-二氧戊環、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷、二-對甲氧基苄氧基甲基醚、二-第三丁基二甲基矽烷基醚、及類似物：
實例
以下所提供之實例及製法進一步說明並例舉本發明化合物及製備此等化合物之方法。應瞭解，本發明之範疇不以任何方式限於以下實例及製法之範疇。
實例1：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
步驟A：(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-(三甲基矽烷基)戊-4-炔-2-醇
在-78℃下，將第三丁基鋰(12.4 ml，1.7M,21.1 mmol)添加至含於THF(40 ml)中之TMS-乙炔(2.12 g，21.7 mmol)之溶液中，並另外攪拌該反應混合物30分鐘。添加(R)-第三丁基二甲基(環氧乙烷-2-基甲氧基)矽烷(2 g，10.6 mmol)及BF3.EtO2(3 g，21.1 mmol)並在-78℃下攪拌4.5小時。隨後，藉由添加氯化銨水溶液中止該反應，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取該混合物。用鹽水清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，以獲得定量產率之所需物質。將該物質用於下一步驟，且無需進一步純化。步驟B：(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇
將碳酸鉀(2.14 g，15.5 mmol)添加至含於甲醇(100 mL)中之(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-(三甲基矽烷基)戊-4-炔-2-醇(3 g，10.6 mmol)之溶液中，並在室溫下攪拌8小時。在減壓下移除該溶劑並將氯化銨水溶液(100 mL)添加至所得之油中。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取該混合物。用鹽水清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由使用含於己烷中之EtOAc之梯度的急驟層析法(biotage)純化該粗製物，以獲得(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇(1.81g，8.44 mmol，80%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ3.78-3.86(m,1H),3.71(dd,1H),3.64(dd,1H),2.52(d,1H),2.36-2.44(m,2H),0.96(s,9H),0.05(s,6H)。步驟C：(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃下，將9-碘-9-硼雜二環[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)滴加至含於二氯甲烷(2 mL)中之(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇(476 mg，2.22 mmol)之溶液中，並在0℃下攪拌4小時。隨後，添加冰乙酸(0.26 mL)，且在0℃下另外攪拌該混合物一小時。藉由添加Na2CO3/Na2S2O3(40 ml，1:1)之水性混合物中止該反應，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取所得溶液。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，並在減壓下濃縮，以獲得(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ6.11(s,1H),5.85(s,1H),3.98-4.07(m,1H),3.74(dd,1H),3.54(dd,1H),2.62(d,2H),2.19(bs,OH),1.64(bs,OH)。步驟D：(R)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷
將含於THF(6 ml)中之(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇(224 mg，1 mmol)之溶液冷卻至0℃，並滴加吡啶(293 mg，3.7 mmol)及三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(TBSOTf)。將該反應混合物升溫至室溫，另外攪拌20分鐘並在減壓下移除溶劑。將該粗製物溶於氯仿中，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，在減壓下濃縮，且藉由使用含於己烷中之乙酸乙酯之梯度的急驟層析法來純化，以獲得(R)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷(254 mg，56%)。1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ6.13(s,1H),5.79(s,1H),3.86-3.95(m,1H),3.64(dd,J=10,4 Hz,1H),3.49(dd,J=10,6 Hz,1H),2.52(d,J=6 Hz,2H),2.35(d,J=4 Hz,OH),0.89(s,18H),0.04(s,12H)。步驟E：(R)-5-((1-碘環丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷
在0℃下，將三氟乙酸(TFA；281 mg，2.47 mmol)添加至含於DCE(1 mL)中之二乙基鋅(ZnEt2,2.5 mL，2.5 M己烷溶液)之溶液中，並攪拌35分鐘。隨後在0℃下，添加二碘甲烷(CH2I2，66 mg，2.5 mmol)，並再攪拌該混合物另外20分鐘。添加含於DCE(2 ml)中之(R)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷(步驟D；188 mg，0.41 mmol)之溶液，並在室溫下攪拌該反應過夜。隨後，藉由添加甲醇(5 mL)及鹽水(0.5 mL)之混合物中止該反應。另外攪拌一小時後，在減壓下濃縮該混合物。用NH4Cl/CHCl3水溶液萃取該粗製物，且用鹽水清洗該有機層，乾燥(MgSO4)，並在減壓下濃縮。於己烷中研磨該粗製物，將該溶液過濾並蒸發，以獲得(R)-5-((1-碘環丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷(148 mg，77%)。1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ3.91-3.95(m,1H),3.60(dd,J=10,5 Hz,1H),3.47(dd,J=10,6 Hz,1H),1.95(dd,J=10,4 Hz,1H),1.28(dd,J=10,6 Hz,1H),0.99-1.07(m,2H),0.75-0.90(m,2H),0.89(s,18H),0.12(s,3H),0.08(s,3H),0.04(s,6H)。步驟F：(R)-3-(1-碘環丙基)丙烷-1,2-二醇
在0℃下，將HCl水溶液(0.3 mL，1 N)添加至含於THF(2 mL)中之(R)-5-((1-碘環丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷(步驟E，281 mg，0.598 mmol)之溶液中。在室溫下，使該混合物緩慢升溫並攪拌24小時。藉由添加NaHCO3水溶液中止該反應並用乙酸乙酯萃取。用鹽水清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，以獲得(R)-3-(1-碘環丙基)丙烷-1,2-二醇(0.598 mmol)，其係用於下一步驟，且無需進一步純化。步驟G：(R)-4-((1-碘環丙基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環
將2,2-二甲氧基丙烷(140 mg，1.337 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS,6 mg)添加至溶於二氯甲烷(3 mL)中之粗製(R)-3-(1-碘環丙基)丙烷-1,2-二醇(步驟F，0.598 mmol)之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物2小時。在減壓下移除溶劑，並藉由使用乙酸乙酯/己烷(1:10)洗脫劑之急驟層析法純化該粗產物，以獲得(R)-4-((1-碘環丙基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(84 mg，50%)。1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ4.31-4.37(m,1H),4.16(dd,J=10,5 Hz,1H),3.56(dd,J=10,8 Hz,1H),1.72-1.80(m,2H),1.35(s,6H),1.04-1.11(m,2H),0.90-0.94(m,1H),0.73-0.77(m,1H)。步驟H：(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
在-78℃下，將第三丁基鋰(0.2 mL，0.34 mmoL，1.7 M)添加至含於乙醚(1 mL)中之(R)-4-((1-碘環丙基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(步驟G，45 mg，0.16 mmol)之溶液中，並在-78℃下攪拌該混合物30分鐘。隨後，添加含於乙醚(0.5 mL)中之亞硫醯氯(26 μL)之溶液。將所得之橙色溶液升溫至室溫並在減壓下濃縮。將該殘留物溶於氯仿中，經過濾並在減壓下乾燥，以獲得(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯(23.7 mg，57%)。m/z=255[M+1]-。步驟I：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺
將含於無水吡啶(0.8 mL)中之5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(22 mg，0.065 mmol)之溶液添加至(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺(步驟h)中，並在室溫下攪拌該混合物過夜。隨後，在減壓下移除該溶劑並將該殘留物溶於乙酸乙酯中，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並濃縮，以獲得粗製(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺，其係無需進一步純化而用於下一步驟中。m/z=611[M-1]-。步驟J：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
將粗製(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺溶於THF(1 mL)及HCl(1.2 N，0.15 ml)之混合物中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下移除該等溶劑並將該殘留物溶於乙酸乙酯中。用NaHCO3水溶液清洗該有機相，乾燥(Na2SO4)並濃縮，以獲得(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺(1.4 mg，粗製物)。
在室溫下，藉由正相HPLC(使用CHIRALPAK AD-H管柱(20×250 mm))分析該化合物，其使用由己烷及2-丙醇(80:20)組成之12 mL/min流動相。在254 nm處進行檢測。測得該駐留時間為22分鐘，其對應於(+)N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之駐留時間。
圖1(a)係與(-)對映體標準樣品(經由對掌性分離兩種異構體之外消旋混合物獲得)共注入之該粗製物之HPLC圖譜。
圖1(b)係該粗製物之HPLC圖譜。
圖1(c)係與(+)對映體標準樣品(經由對掌性分離兩種異構體之外消旋混合物獲得)共注入之該粗製物之HPLC圖譜。
實例2：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
步驟A：(S)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-(三甲基矽烷基)戊-4-炔-2-醇
在-78℃下，將第三丁基鋰(2 eq)添加至含於THF中之TMS-乙炔(2 eq)之溶液中，並另外攪拌該反應混合物30分鐘。添加(S)-第三丁基二甲基(環氧乙烷-2-基甲氧基)矽烷(1 eq)及BF3.EtO2(2 eq)並在-78℃下攪拌4.5小時。藉由添加氯化銨水溶液中止該反應，並用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，以獲得(S)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-(三甲基矽烷基)戊-4-炔-2-醇。步驟B：(S)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇
將碳酸鉀(1.5 eq)添加至含於甲醇中之(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-(三甲基矽烷基)戊-4-炔-2-醇(1 eq)之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物8小時。在減壓下，移除該溶劑並添加氯化銨水溶液。用乙酸乙酯(3x)萃取該混合物並用鹽水清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)，在減壓下濃縮，且藉由使用含於己烷中之EtOAc之梯度的急驟層析法(biotage)來純化。步驟C：(S)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃下，將9-碘-9-硼雜二環[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)滴加至含於二氯甲烷中之(S)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇之溶液中，並在0℃下攪拌該反應4小時。在0℃下，添加冰乙酸並另外攪拌該混合物一小時。藉由添加Na2CO3/Na2S2O3(40 ml，1:1)之水性混合物中止該反應，用乙酸乙酯(3x)萃取並乾燥(MgSO4)合併之有機層，且在減壓下濃縮，以獲得(S)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇。步驟D：(S)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷
將含於THF中之(S)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇(1 eq)之溶液冷卻至0℃，並滴加吡啶(3.7 eq)及三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(TBSOTf)。使該反應混合物升溫至室溫，另外攪拌20分鐘，並在減壓下移除該等溶劑。將該粗製物溶於氯仿中，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，在減壓下濃縮並藉由使用含於己烷中之乙酸乙酯之梯度的急驟層析法來純化，以獲得(S)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷。步驟E：(S)-5-((1-碘環丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷
在0℃下，將三氟乙酸(8 eq)添加至含於DCE中之二乙基鋅(16 eq)之溶液中，並攪拌35分鐘。在0℃下，添加二碘甲烷(8 eq)，並另外攪拌該混合物20分鐘。添加含於DCE中之(S)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷(1 eq)之溶液，並在室溫下攪拌該反應過夜。藉由添加甲醇及鹽水之混合物中止該反應。另外攪拌一小時後，在減壓下濃縮。用NH4Cl/CHCl3水溶液萃取該粗製物，並用鹽水清洗該有機層，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。於己烷中研磨該粗製物並將該溶液過濾及蒸發，以獲得(S)-5-((1-碘環丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷。步驟F：(S)-3-(1-碘環丙基)丙烷-1,2-二醇
在0℃下，將HCl水溶液添加至含於THF中之(S)-5-((1-碘環丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷之溶液中。將該混合物緩慢升溫至室溫，並攪拌24小時。藉由添加NaHCO3水溶液中止該反應，用乙酸乙酯萃取，用鹽水清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，以獲得(S)-3-(1-碘環丙基)丙烷-1,2-二醇(0.598 mmol)。步驟G：(S)-4-((1-碘環丙基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環
將2,2-二甲氧基丙烷及對甲苯磺酸吡啶鎓添加至溶於二氯甲烷中之(S)-3-(1-碘環丙基)丙烷-1,2-二醇之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物2小時。在減壓下移除溶劑，並藉由使用乙酸乙酯/己烷(1:10)洗脫劑之急驟層析法純化該粗產物。步驟H：(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
在-78℃下,將第三丁基鋰(2 eq)添加至含於乙醚中之(S)-4-((1-碘環丙基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(1 eq)之溶液中，並在-78℃下攪拌該混合物30分鐘。添加含於乙醚中之亞硫醯氯之溶液，將該混合物升溫至室溫並在減壓下濃縮。將該殘留物溶於氯仿中，過濾並在減壓下乾燥。步驟I：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺
將含於無水吡啶中之5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺之溶液添加至(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺中，並在室溫下攪拌該混合物過夜。在減壓下移除該溶劑並將該殘留物溶於乙酸乙酯中，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並濃縮。步驟J：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺
將(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯胺溶於THF及HCl之混合物中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下移除該等溶劑並將該殘留物溶於乙酸乙酯中。用NaHCO3水溶液清洗該有機相，乾燥(Na2SO4)並濃縮。
實例3：(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯
步驟A：(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇
將碳酸鉀(2.14 g，15.5 mmol)添加至含於甲醇(100 mL)中之(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-(三甲基矽烷基)戊-4-炔-2-醇(3 g，10.6 mmol)之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物8小時。在減壓下移除該等溶劑並將氯化銨水溶液(100 mL)添加至所得之油中。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取該混合物。用鹽水清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由使用含於己烷中之EtOAc梯度的急驟層析法(biotage)純化該粗製物，以獲得(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇(1.81 g，8.44 mmol，80%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ3.78-3.86(m,1H),3.71(dd,1H),3.64(dd,1H),2.52(d,1H),2.36-2.44(m,2H),0.96(s,9H),0.05(s,6H)。步驟B：(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃下，將9-碘-9-硼雜二環[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)滴加至含於二氯甲烷(2 mL)中之(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇(476 mg，2.22 mmol)之溶液中，並在0℃下攪拌該反應4小時。隨後，添加冰乙酸(0.26 mL)，並在0℃下另外攪拌該混合物一小時。藉由添加Na2CO3/Na2S2O3(40 ml，1:1)之水性混合物中止該反應，並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取所得之溶液。將合併的有機層乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，以獲得(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ6.11(s,1H),5.85(s,1H),3.98-4.07(m,1H),3.74(dd,1H),3.54(dd,1H),2.62(d,2H),2.19(bs,OH),1.64(bs,OH)。步驟C：(R)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環
將2,2-二甲氧基丙烷及對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)添加至含於二氯甲烷中之(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物2小時。在減壓下移除溶劑並藉由使用乙酸乙酯/己烷(1:10)洗脫劑之急驟層析法純化該粗產物。步驟D：(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯
在-78℃下，將第三丁基鋰添加至含於乙醚中之(R)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環之溶液中，並在-78℃下攪拌該混合物30分鐘。隨後，添加含於乙醚中之亞硫醯氯之溶液，將該混合物升溫至室溫，並在減壓下濃縮。將該殘留物溶於氯仿中，過濾並在減壓下乾燥。
實例4：(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯
步驟A：(S)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇
將碳酸鉀添加至含於甲醇中之(S)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-(三甲基矽烷基)戊-4-炔-2-醇之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物8小時。在減壓下移除溶劑，添加氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯(3x)萃取該混合物。用鹽水清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)，在減壓下濃縮，並藉由急驟層析法(biotage；乙酸乙酯/己烷梯度)來純化。步驟B：(S)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃下，將9-碘-9-硼雜二環[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)滴加至含於二氯甲烷中之(S)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇之溶液中，並在0℃下攪拌該反應4小時。添加冰乙酸並在0℃下另外攪拌該混合物一小時。添加Na2CO3/Na2S2O3(1:1)之水性混合物，並用乙酸乙酯(3x)萃取所得之溶液。將合併的有機層乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。步驟C：(S)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環
將2,2-二甲氧基丙烷及對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)添加至含於二氯甲烷中之(S)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物2小時。在減壓下移除溶劑並藉由使用乙酸乙酯/己烷(1:10)洗脫劑之急驟層析法純化該粗產物。步驟D：(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯
在-78℃下，將第三丁基鋰添加至含於乙醚中之(S)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環之溶液中，並在-78℃下攪拌該混合物30分鐘。隨後，添加含於乙醚中之亞硫醯氯之溶液，將該混合物升溫至室溫並在減壓下濃縮。將該殘留物溶於氯仿中，過濾並在減壓下乾燥。
實例5：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯胺
步驟A：(R)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃下，將含於二氯甲烷中之9-溴-9-硼雜二環[3.3.1]壬烷(9-Br-BBN)之溶液(1 M,10.6 mL)滴加至含於二氯甲烷(4 mL)中之(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇(755 mg，3.53 mmol)之溶液中，並在0℃下攪拌該混合物4小時。添加冰乙酸(0.65 mL，11.35 mmol)並在0℃下繼續再攪拌1小時。添加乙醇胺(2.5 mL，41.5 mmol)並使該混合物升溫至室溫。藉由添加Na2CO3/Na2S2O3(40 mL，1:1)水性混合物中止該反應，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，並將合併的有機層乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮，以獲得(R)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇。m/z=182[M+1]-。步驟B：(R)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環
將2,2二甲氧基丙烷(993 mg，9.5 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS，320 mg，1.27 mmol)添加至含於二氯甲烷(15 mL)中之(R)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇(1.15 g，6.36 mmol)之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物4小時。在減壓下移除溶劑，並藉由急驟層析法(乙酸乙酯：己烷，1:10洗脫劑)純化該粗產物，以獲得(R)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(1.12g，80%)。1H NMR(500 MHz,氯仿-d)δppm 1.34(s,3 H),1.39(s,3 H),2.52(dd,J=14.49,6.05 Hz,1 H),2.73(dd,J=14.67,6.60 Hz,1 H),3.60(dd,J=8.16,6.14 Hz,1 H),4.06(dd,J=8.07,6.05 Hz,1 H),4.34(quin,J=6.28 Hz,1 H),5.78(d,J=1.10 Hz,1 H),6.13(d,J=1.10 Hz,1 H)。步驟C：(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯
在-78℃下，將含於己烷中之第三丁基鋰之溶液(1.7 M,7.65 mL)滴加至含於乙醚(12 mL)中之(R)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(1.2 1，6.5 mmol)之溶液中，並在-78℃下攪拌該反應30分鐘。添加磺醯二氯(SO2Cl2，538 μL，6.5 mmol)，將該混合物升溫至室溫，並在減壓下移除該等溶劑。將該產物用於下一步驟中，且無需進一步純化。步驟D：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯胺
將自步驟C獲得之(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯溶於吡啶(12 mL)中，並添加5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(2.56 g，6.5 mmol)。在100℃下攪拌該溶液2小時，且隨後將其分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水清洗該有機層，乾燥(MgSO4)，在減壓下濃縮並藉由矽石上之急驟管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷洗脫劑)來純化，以獲得(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯胺(651 Mg，17%)。1H NMR(500 MHz,氯仿-d)δppm 1.32(s,3 H),1.39(s,3 H),2.57-2.64(m,1 H),2.64-2.72(m,1 H),3.59(dd,J=8.25,6.60 Hz,1 H),3.78(s,3 H),4.00-4.13(m,1 H),4.27-4.36(m,1 H),5.72(s,1 H),5.92(s,1 H),6.21(s,1 H),6.41(td,J=8.62,5.14 Hz,1 H),6.47(dd,J=11.19,6.60 Hz,1 H),7.15(s,1 H) 7.25(s,1 H),7.35(dd,J=10.45,1.83 Hz,1 H)。
實例6：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯胺
步驟A：(S)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃下，將含於二氯甲烷中之9-溴-9-硼雜二環[3.3.1]壬烷(9-Br-BBN)之溶液滴加至含於二氯甲烷中之(S)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊-4-炔-2-醇之溶液中，並在0℃下攪拌該混合物4小時。添加冰乙酸並在0℃下繼續再攪拌1小時。添加乙醇胺，並使該混合物升溫至室溫。藉由添加Na2CO3/Na2S2O3(1:1)之水性混合物中止該反應，用乙酸乙酯(3x)萃取，並將該合併的有機層乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮，以獲得(S)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇。步驟B：(S)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環
將2,2-二甲氧基丙烷(7.5 eq)及對甲苯磺酸吡啶鎓(1 eq)添加至含於二氯甲烷中之(R)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇(5 eq)之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物4小時。在減壓下移除溶劑，並藉由急驟層析法(10%乙酸乙酯/己烷，洗脫劑)純化該粗產物。步驟C：(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯
在-78℃下，將含於己烷中之第三丁基鋰之溶液(1.7 M，2 eq)滴加至含於乙醚中之(S)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(1 eq)之溶液中，並在-78℃下攪拌該反應30分鐘。添加磺醯二氯(1 eq)，使該混合物升溫至室溫，並在減壓下移除該等溶劑。步驟D：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯胺
將(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯(1 eq)溶於吡啶中，並添加5,6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(1 eq)。在100℃下攪拌該溶液2小時，且隨後將其分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水清洗該有機層，乾燥(MgSO4)，在減壓下濃縮，並藉由矽石上之急驟管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷洗脫劑)來純化。實例7：(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
步驟A：1,2-雙(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷
在-20℃下，將正丁基鋰(1.7 M己烷溶液，1.2 eq)歷時1小時滴加至含於THF(1.5 mL/mmol)中之1,2-二環丙基二硫烷(1 eq)之溶液中。隨後，在-78℃下添加(S)-4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(1.1 eq)，並在-78℃下繼續再攪拌4小時。添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯(3x)萃取該混合物。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，並藉由急驟層析法(含於己烷中之乙酸乙酯洗脫劑)純化。步驟B：(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
將N-氯琥珀醯亞胺(NCS，1 eq)添加至2 M HCl(0.6 mL/mmol)及乙腈(3.4 mL/mmol)之混合物中並冷卻至10℃。將含於乙腈(0.25 ml/mmol)中之1,2-雙(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷(2.5 eq)之溶液滴加至該混合物中，並在低於20℃下攪拌20分鐘。添加二異丙醚(15 ml/mmol)並用鹽水清洗單離之有機層，乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，並藉由急驟層析法(含於己烷中之乙酸乙酯洗脫劑)純化該粗製物。參見Nishiguchi等人,Synthesis,2006,24,4131-4134，以獲得其他細節。實例8：1,2-雙(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷
步驟A：1,2-雙(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷
在-20℃下，將正丁基鋰(1.7 M己烷溶液，1.2 eq)歷時1小時滴加至含於THF(1.5 mL/mmol)中之1,2-二環丙基二硫烷(1 eq)之溶液中。隨後，在-78℃下添加(R)-4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(1.1 eq)並在-78℃下繼續再攪拌4小時。添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯(3x)萃取該混合物。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)並藉由急驟層析法(含於己烷中之乙酸乙酯洗脫劑)來純化。步驟B：(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
將N-氯琥珀醯亞胺(NCS，1 eq)添加至2 M HCl(0.6 mL/mmol)及乙腈(3.4 mL/mmol)之混合物中，並冷卻至10 ℃。將含於乙腈(0.25 ml/mmol)中之1,2-雙(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷(2.5 eq)之溶液滴加至該混合物中，並在低於20℃下攪拌20分鐘。添加二異丙醚(15 ml/mmol)並用鹽水清洗單離之有機層，乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮並藉由急驟層析法(含於己烷中之乙酸乙酯洗脫劑)純化該粗製物。參見Nishiguchi等人,Synthesis,2006,24,4131-4134，以獲得其他細節。實例9：(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
步驟A：(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉
將30%過氧化氫(9 eq)添加至含於乙酸(5 mL/mmol)中之1,2-雙(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷(1 eq)及乙酸鈉(2 eq)之溶液中。在80℃下，將該溶液加熱1小時，冷卻，在減壓下濃縮，並藉由再結晶純化該粗製物。參見Fernandez-Bolanos等人,Carbohydrate Research,1988,173(1),33-40，以獲得其他細節。步驟B：(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
在80℃下，將(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉(1 eq)及磷醯三氯(POCl3，0.7 mL/mmol)之溶液加熱1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰中，攪拌30分鐘並用氯仿(2x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)，並在減壓下濃縮。實例10：(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
步驟A：(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉
將30%過氧化氫(9 eq)添加至含於乙酸(5 mL/mmol)中之1,2-雙(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷(1 eq)及乙酸鈉(2 eq)之溶液中。在80℃下，加熱該溶液1小時，冷卻，在減壓下濃縮並藉由再結晶純化該粗製物。參見Fernandez-Bolanos,等人,Carbohydrate Research,1988,173(1),33-40，以獲得其他詳情。步驟B：(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
在80℃下，加熱(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉(1 eq)及磷醯三氯(POCl3，0.7 mL/mmol)之溶液1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰中，攪拌30分鐘並用氯仿(2x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)，並在減壓下濃縮。實例11：(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
步驟A：(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷硫醇
在40℃下，將含於二噁烷及水(4/1)之混合物中之1,2-雙(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷(1 eq)及三苯基膦之溶液(含兩滴濃鹽酸)攪拌20分鐘，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(含於己烷中之乙酸乙酯洗脫劑)純化該粗製物。參見Overman等人,Synthesis,1974,59-60，以獲得其他詳情。步驟B：(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉
將氫氧化鈉(4 eq)添加至含於DMF(0.5 mL/mmol)中之(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷硫醇(1 eq)之溶液中，並在室溫下攪拌過夜並水解。用乙酸乙酯(3x)萃取該混合物，將該合併的有機層乾燥(MgSO4)，在減壓下濃縮並使該粗製物再結晶。步驟C：(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
在80℃下，將(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉(1 eq)及磷醯三氯(POCl3，0.7 mL/mmol)之溶液加熱1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰中，攪拌30分鐘並用氯仿(2x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)，並在減壓下濃縮。實例12：(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
步驟A：(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷硫醇
在40℃下，將含於二噁烷及水(4/1)之混合物中之1,2-雙(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙基)二硫烷(1 eq)及三苯基膦之溶液(含兩滴濃鹽酸)攪拌20分鐘，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(含於己烷中之乙酸乙酯洗脫劑)純化該粗製物。參見Overman等人,Synthesis,1974,59-60，以獲得其他詳情。步驟B：(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉
將氫氧化鈉(4 eq)添加至含於DMF(0.5 mL/mmol)中之(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷硫醇(1 eq)之溶液中，並在室溫下攪拌過夜且水解。用乙酸乙酯(3x)萃取該混合物，並將合併的有機層乾燥(MgSO4)，在減壓下濃縮並使該粗製物再結晶。步驟C：(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯
在80℃下，將(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉(1 eq)及磷醯三氯(POCl3，0.7 mL/mmol)之溶液加熱1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰中，攪拌30分鐘並用氯仿(2x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。
實例13
圖2顯示含於CD3OD中之(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉之1H NMR光譜。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δppm 0.39(ddd,J=9.85,6.71,5.27 Hz,1 H),0.57-0.76(m,2 H),0.76-0.89(m,1 H),1.31(s,3 H),1.51(dd,J=13.30,2.76 Hz,1 H),1.57(s,3 H),1.94-2.07(m,1 H),2.89(dd,J=13.80,8.03 Hz,1 H),3.07(dd,J=13.80,4.27 Hz,1 H),4.51-4.62(m,1 H)。
實例14
圖3顯示含於CD3OD中之(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉之13C NMR光譜。13C NMR(甲醇-d 4)δppm 10.30,15.17,21.75,30.13,38.88,54.79,58.37,67.15,101.78。
圖1顯示N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺醯胺之三種HPLC圖譜，其中該上部圖譜1(a)係與(-)對映體標準樣品(經由對掌性分離兩種異構體之外消旋混合物獲得)共注入之該粗製物之HPLC圖譜；該中部圖譜1(b)係該粗製物之HPLC圖譜；且該下部圖譜1(c)係與(+)對映體標準樣品(經由對掌性分離兩種異構體之外消旋混合物獲得)共注入之該粗製物之HPLC圖譜。
圖2顯示含於CD3OD中之(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉之1H NMR光譜。
圖3顯示含於CD3OD中之(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺酸鈉之13C NMR光譜。
(無元件符號說明)

Claims (8)

  1. 一種製備式(I-a)化合物之方法， 其包括使5,6-二氟-N 1(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺與式(II-a)化合物接觸： 其中R1係H或醇保護基；R2係H或醇保護基；或R1-O及R2-O與附接至其等之碳原子一起形成環狀1,2-二醇保護基。
  2. 一種製備式(I-b)化合物之方法， 其包括使5,6-二氟-N 1(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺與式(II-b)化合物接觸： 其中R1係H或醇保護基； R2係H或醇保護基；或R1-O及R2-O與附接至其等之碳原子一起形成環狀1,2-二醇保護基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該環狀1,2-二醇保護基係5員環狀1,2-二醇保護基。
  4. 如請求項3之方法，其中該環狀1,2-二醇保護基係2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基。
  5. 一種化合物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯：
  6. 一種化合物(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯：
  7. 一種化合物(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯：
  8. 一種化合物(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-烯-2-磺醯氯：
TW099122740A 2009-07-24 2010-07-09 （ｒ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺及（ｓ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺之製備 TWI524890B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22850909P 2009-07-24 2009-07-24
US22850109P 2009-07-24 2009-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201113017A TW201113017A (en) 2011-04-16
TWI524890B true TWI524890B (zh) 2016-03-11

Family

ID=42830488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099122740A TWI524890B (zh) 2009-07-24 2010-07-09 （ｒ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺及（ｓ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺之製備

Country Status (32)

Country Link
US (3) US8513443B2 (zh)
EP (1) EP2462111B1 (zh)
JP (1) JP5776115B2 (zh)
KR (1) KR101763437B1 (zh)
CN (2) CN103848808B (zh)
AR (1) AR079183A1 (zh)
AU (1) AU2010275780B2 (zh)
BR (1) BR112012001592A2 (zh)
CA (2) CA2768788C (zh)
CL (1) CL2012000192A1 (zh)
CO (1) CO6491075A2 (zh)
CR (1) CR20120044A (zh)
CU (1) CU24113B1 (zh)
DO (1) DOP2012000017A (zh)
EA (1) EA023623B1 (zh)
EC (1) ECSP12011621A (zh)
GT (1) GT201200017A (zh)
HK (2) HK1171218A1 (zh)
HN (1) HN2012000142A (zh)
IL (1) IL217312A (zh)
IN (1) IN2012DN00696A (zh)
MA (1) MA33452B1 (zh)
MX (2) MX2012001063A (zh)
MY (1) MY160421A (zh)
NZ (1) NZ597738A (zh)
PE (1) PE20120573A1 (zh)
PH (1) PH12014500158A1 (zh)
SG (1) SG177535A1 (zh)
TN (1) TN2012000027A1 (zh)
TW (1) TWI524890B (zh)
UY (1) UY32800A (zh)
WO (1) WO2011009541A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI524890B (zh) * 2009-07-24 2016-03-11 亞德生化公司 （ｒ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺及（ｓ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺之製備
PE20140580A1 (es) 2011-05-27 2014-06-01 Bayer Ip Gmbh Sintesis quiral de n-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-[2,3-dihidroxi-propil]ciclopropanosulfonamidas
EP2796455A4 (en) * 2011-12-19 2015-08-19 Sumitomo Chemical Co PROCESS FOR PRODUCING SULFONATE
EP2848246A1 (en) 2013-09-13 2015-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
CN101495118B (zh) * 2005-07-21 2012-09-05 阿迪亚生命科学公司 Mek的n-(芳基氨基)磺酰胺抑制剂
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CA2649122C (en) 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
EP2175885B1 (en) * 2007-07-30 2016-10-12 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
EP2291350A4 (en) * 2008-04-14 2012-09-19 Ardea Biosciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE
TWI524890B (zh) * 2009-07-24 2016-03-11 亞德生化公司 （ｒ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺及（ｓ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺之製備

Also Published As

Publication number Publication date
IN2012DN00696A (zh) 2015-06-19
KR20120032536A (ko) 2012-04-05
CL2012000192A1 (es) 2012-10-05
EA023623B1 (ru) 2016-06-30
US8513443B2 (en) 2013-08-20
BR112012001592A2 (pt) 2016-03-08
AU2010275780A1 (en) 2012-02-02
CA2768788A1 (en) 2011-01-27
MY160421A (en) 2017-03-15
US20120178946A1 (en) 2012-07-12
DOP2012000017A (es) 2012-05-15
HN2012000142A (es) 2015-06-08
PE20120573A1 (es) 2012-05-17
KR101763437B1 (ko) 2017-07-31
AR079183A1 (es) 2012-01-04
TN2012000027A1 (en) 2013-09-19
CN102471246B (zh) 2015-08-26
MX2012001063A (es) 2012-03-26
EP2462111B1 (en) 2016-03-30
EP2462111A1 (en) 2012-06-13
CN102471246A (zh) 2012-05-23
IL217312A0 (en) 2012-02-29
HK1171218A1 (zh) 2013-03-22
SG177535A1 (en) 2012-03-29
CU24113B1 (es) 2015-08-27
MX344965B (es) 2017-01-12
PH12014500158B1 (en) 2015-09-07
EA201200175A1 (ru) 2012-12-28
US8884058B2 (en) 2014-11-11
NZ597738A (en) 2014-03-28
ECSP12011621A (es) 2012-02-29
GT201200017A (es) 2013-12-19
WO2011009541A1 (en) 2011-01-27
AU2010275780B2 (en) 2015-10-22
CO6491075A2 (es) 2012-07-31
US20150274651A1 (en) 2015-10-01
US9296686B2 (en) 2016-03-29
UY32800A (es) 2011-01-31
CA2990097A1 (en) 2011-01-27
CR20120044A (es) 2012-03-12
MA33452B1 (fr) 2012-07-03
JP2013500242A (ja) 2013-01-07
TW201113017A (en) 2011-04-16
CN103848808B (zh) 2016-02-10
CU20120014A7 (es) 2012-06-21
CA2768788C (en) 2018-01-09
JP5776115B2 (ja) 2015-09-09
PH12014500158A1 (en) 2015-09-07
US20130261320A1 (en) 2013-10-03
IL217312A (en) 2017-02-28
CN103848808A (zh) 2014-06-11
HK1198364A1 (zh) 2015-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI524890B (zh) （ｒ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺及（ｓ）－ｎ－（３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘苯胺基）－６－甲氧基苯基）－１－（２，３－二羥丙基）環丙烷－１－磺醯胺之製備
US20020151740A1 (en) Synthesis of vinyl carbonates for use in producing vinyl carbamates
Martynow et al. A new synthetic approach to high‐purity (15R)‐latanoprost
Avenoza et al. An alternative approach to (S)-and (R)-2-methylglycidol O-benzyl ether derivatives
AU2012264884B2 (en) Chiral synthesis of N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6-methoxyphenyl}-1-[2,3-dihydroxy-propyl]cyclopropanesulfonamides
RU2434860C1 (ru) Способ получения (6r)-3-гексил-4-гидрокси-6-ундецил-5,6-дигидропиран-2-она и промежуточного соединения, применяемого в данном способе
JP5170987B2 (ja) 新規な含フッ素不飽和シリルエーテル化合物及び該化合物を中間体とする含フッ素不飽和アルコール誘導体の製造方法
RU2767880C1 (ru) Способ получения 1,3-диоксациклоалкилсодержащих азоокисей
Razon et al. Primary and secondary allyltitanium (IV) reagents in aldehyde allylation II: Application to an enantioselective preparation of a C1-C7 fragment of spiramycin
JP5698128B2 (ja) ジヒドロキシヘキセン酸エステル及びその製造方法
KR102665917B1 (ko) (e)-(2-(클로로메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 화합물의 제조방법
KR100796913B1 (ko) 아릴 에테르의 제조 방법
JP2009215196A (ja) 光学活性ペルフルオロアルキル第２級アルコール誘導体の製造法
Antonevich et al. Synthesis of some flurophenyl 4-oxocyclopentane [d] isoxazolines and their dioxolane derivatives
JP2021038172A (ja) ４−ペンテン−２−イナールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees