JP5698128B2 - ジヒドロキシヘキセン酸エステル及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ジヒドロキシヘキセン酸エステル及びその製造方法に関する。

オセルタミビル（Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）は、酵素であるノイラミニダーゼ（ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ，ＮＡ）を阻害することにより、インフルエンザウイルスが感染細胞表面から遊離することを阻害し、他の細胞への感染・増殖を抑制することが知られており、大変有用な化合物である。
オセルタミビルの製造方法としては、キナ皮から発見された環式ヒドロキシ酸であるキナ酸（ｑｕｉｎｉｃ ａｃｉｄ）あるいはシキミ酸（ｓｈｉｋｉｍｉｃ ａｃｉｄ）を出発原料とした製造方法が知られている（特許文献１）。しかし、該化合物は天然に存在する化合物で供給量は限られたものであり、オセルタミビルをより大量に得るためには不向きである。また、製造において毒性や爆発性のあるアジド試薬やアジド中間体を経由するという問題点がある。
オセルタミビルを製造するにあたり、毒性や爆発性のあるアジド試薬を使用するという上記問題に対しては、アジド試薬を用いない方法（特許文献２）が開示されている。
しかし、オセルタミビルを製造するにあたり、原料として極めて潤沢な化合物を出発原料とし、かつ、毒性や爆発性のあるアジド試薬やアジド中間体を用いない、安全、安定かつ大量に目的物の製造が可能な方法が望まれている。

特表２０００−５１７３０６号公報 特開２００１−０３１６３１号公報

本発明の課題は、安全に、安定かつ大量に製造が可能なオセルタミビルの製造に有用な中間体であるジヒドロキシヘキセン酸エステル、その原料の１，３−ジオキソラン化合物、及びそれらの製造方法を提供することにある。

本発明は以下の発明に係る。
１． 式（１）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない。）
２． 式（２）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記１に同じ。Ｄは水素又は水酸基の保護基である。）
３． 式（３）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記１と同じ。Ｄは上記２と同じ。Ｒ^ａはアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。）
４． Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基であり、Ｒ^ａは炭素数１〜４のアルキル基である、上記１〜３のいずれかに記載の化合物。
５． 式（４）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２は上記１と同じ。Ｄは上記２と同じ。Ｒ^５はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。）
６． 式（５）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２は上記１と同じであり、Ｒ^５は上記５に同じ。）
７． Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^５は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基である、上記５〜６のいずれかに記載の化合物。
８． 式（６）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記１に同じ。）
９． 式（７）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記１に同じ。）
１０． 式（８）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記１に同じ。）
１１． 式（９）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記１に同じ。Ｒ^ａは上記３に同じ。）
１２． Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基であり、Ｒ^ａは炭素数１〜４のアルキル基である、上記８〜１１のいずれかに記載の化合物。
１３． 式（１０）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２は上記１に同じ。）
１４． 式（１１）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２は上記１に同じ。）
１５． Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基である、上記１３〜１４のいずれかに記載の化合物。
１６． 式（１２）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記１に同じ。Ｒ^ａは上記３に同じ。）
１７． Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基であり、Ｒ^ａは炭素数１〜４のアルキル基である、上記１６に記載の化合物。
１８． 式（１３）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２は上記１に同じ。）
１９． 式（１４）で表される化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２は上記１に同じ。）
２０． Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基である、上記１８〜１９のいずれかに記載の化合物。
２１． 式（５ａ）の化合物を加水分解することを特徴とする式（５）で表される化合物の製造方法。

（Ｒ^１、Ｒ^２は上記１と同じであり、Ｒ^５は上記５に同じ。）
２２． 式（５）の化合物のカルボン酸部を還元することを特徴とする式（４ａ）で表される化合物の製造方法。

（Ｒ^１、Ｒ^２は上記１と同じであり、Ｒ^５は上記５に同じ。）
２３． 式（４ａ）の化合物のヒドロキシ基を保護することを特徴とする式（４ｂ）で表される化合物の製造方法。

（Ｒ^１、Ｒ^２は上記１と同じであり、Ｒ^５は上記５に同じ。Ｄ^ａは水酸基の保護基である。）
２４． Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^５は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基である、上記２１〜２３のいずれかに記載の製造方法。
２５． 式（４ｂ）の化合物を還元し、アクリル酸エステルを付加させることを特徴とする式（３ｂ）で表される化合物の製造方法。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記１と同じであり、Ｒ^５は上記５に同じ。Ｒ^ａは上記３に同じ。Ｄ^ａは水酸基の保護基である。）
２６． Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基であり、Ｒ^ａは炭素数１〜４のアルキル基である、上記２５に記載の製造方法。
２７． 式（３ｂ）の化合物をニトロメチル化することを特徴とする式（２ｂ）で表される化合物の製造方法。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記１に同じ。Ｒ^ａは上記３に同じ。Ｄ^ａは水酸基の保護基である。）
２８． 式（２ｂ）の化合物の水酸基の保護基を脱保護することを特徴とする式（２ａ）で表される化合物の製造方法。

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記１に同じ。Ｄ^ａは水酸基の保護基である。）
２９． Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基であり、Ｒ^ａは炭素数１〜４のアルキル基である、上記２７〜２８のいずれかに記載の製造方法。
３０． Ｄ−マンニトールをトリアセタール化することを特徴とする式（１１）で表される化合物の製造方法。
３１． 式（１１）で表される化合物をアセタール加水分解することを特徴とする式（１０）で表される化合物の製造方法。）
３２． Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基である、上記３０〜３１のいずれかに記載の製造方法。
３３．式（１０）で表される化合物をアクリル酸エステルの付加反応とアシル化反応を行うことを特徴とする式（９）で表される化合物の製造方法。
３４． 式（９）で表される化合物をニトロネート付加反応することを特徴とする式（８）で表される化合物の製造方法。
３５． 式（８）で表される化合物をアセタール加水分解することを特徴とする式（７）で表される化合物の製造方法。
３６． 式（７）で表される化合物をジオール開裂反応することを特徴とする式（６）で表される化合物の製造方法。
３７． 式（６）で表される化合物を還元することを特徴とする式（２ａ）で表される化合物の製造方法。
３８． Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基であり、Ｒ^ａは炭素数１〜４のアルキル基である、上記３３〜３７のいずれかに記載の製造方法。
３９． 式（２ａ）で表される化合物を還元することによりジオキソラン環を開環させることを特徴とする式（１）で表される化合物の製造方法。
４０． ペントースに式（１４ｃ）で表されるケトン及び／又はそのアセタール体を反応させることを特徴とする式（１４）で表される化合物の製造方法。

（Ｒ^１、Ｒ^２は上記１に同じ。）
４１． ペントースが、リボース、リキソース、キシロース、及びアラビノースからなる群から選ばれた少なくとも１種のアルドースである上記４０に記載の式（１４）で表される化合物の製造方法。
４２． ペントースが、式（１４ａ）又は（１４ｂ）で表されるＤ−アラビノースである上記４０に記載の式（１４）で表される化合物の製造方法。

４３． 式（１４）の化合物をジオール開裂反応することを特徴とする式（１３）で表される化合物の製造方法。
４４． Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基である、上記４０〜４３のいずれかに記載の製造方法。
４５． 式（１３）の化合物をアクリル酸エステルの付加反応とアシル化反応を行うことを特徴とする式（１２）で表される化合物の製造方法。
４６． 式（１２）の化合物をニトロメチル化することを特徴とする式（２ａ）で表される化合物の製造方法。
４７． 式（２ａ）の化合物をアセタール開裂反応することを特徴とする式（１）で表される化合物の製造方法。
４８． Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基を示す、ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、ここで、炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基及びトリフルオロメチル基から選択される基であり、Ｒ^ａは炭素数１〜４のアルキル基である、上記４５〜４７のいずれかに記載の製造方法。
４９．式（６）で表される化合物を還元することによりジオキソラン環を開環させることを特徴とする式（１）で表される化合物の製造方法。

本発明のジヒドロキシヘキセン酸エステルは、天然資源あるいは工業原料として極めて潤沢な酒石酸（Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンニトール、或いはアラビノースを出発原料として製造することができ、この化合物を経由してオセルタミビルをより安全に、安定かつ大量に製造することができる。

本発明は、オセルタミビルの重要な前駆体である新規なジヒドロキシヘキセン酸エステル、その原料の１，３−ジオキソラン化合物、及びそれらの製造方法に関する。
本発明のジヒドロキシヘキセン酸エステルは、式（１）で表わされる。

（Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない。Ｒ^６はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。）
本発明において、Ｒ^１、Ｒ^２で示される基はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を挙げることができる。
好ましいアルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が良い。より好ましくは、エチル基が良い。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基を挙げることができる。好ましいアリール基としては、フェニル基が良い。
置換アリール基の置換基としては、例えば、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＲ^ｂで示されるカルボニル含有基（Ｒ^ｂ＝Ｃ_１〜Ｃ_８のアルキル基、アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_８のアルコキシ基、アリーロキシ基）、スルホニル基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。
アラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等の炭素数７〜２０のアラルキル基を挙げることができる。好ましいアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基が良い。
置換アラルキル基の置換基としては、上記置換アリール基の置換基と同じ基を挙げることができる。
芳香族ヘテロ環基としては、ピリジル基、ピロール基、フリル基、チエニル基等を挙げることができる。
Ｒ^６は上記Ｒ^１、Ｒ^２で示される基と同様の、アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。これらの基の例は上記Ｒ^１、Ｒ^２で示される基と同じ基を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が良く、より好ましくは、エチル基が良い。
上記式（１）で表わされるジヒドロキシヘキセン酸エステルは、例えば、酒石酸（Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンニトール、或いはアラビノースを出発原料として製造することができる。
１．酒石酸を出発原料とする化合物（１）の製造の代表例を以下に示す。
Ｄ−酒石酸をケトンでアセタール化して、式（５ａ）で表される酒石酸エステル−ペンタノンアセタールを得る。これにアルカリ金属の水酸化物を作用させ、加水分解して式（５）で表されるモノカルボン酸化合物を得る。これにＢＨ_３−Ｓ（ジアルキル）を反応させて、式（４ａ）で表されるヒドロキシエステル化合物を得る。
これに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）および（＋）カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を反応させて、式（４ｂ）で表されるヒドロキシ基が保護されたエステル化合物を得る。
これに水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を反応させ、次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよび１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を反応させ、更に反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを反応させて、式（３ｂ）で表されるアシルオキシ不飽和エステル化合物を得る。
これにニトロメタン及びアルカリ金属の水酸化物を作用させてニトロメチル化して式（２ｂ）で表されるニトロエステル化合物を得る。これにハロゲン化水素を作用させて保護基を脱離して式（２ａ）で表されるヒドロキシニトロエステル化合物を得る。
これに、例えば、ＢＨ_３ＳＭｅ_２及びＢＦ_３ＯＥｔ_２を反応させて還元的アセタール開裂反応を行うことにより、式（１）で表わされるジヒドロキシヘキセン酸エステルを製造することができる。

上記式（５ａ）で表される酒石酸エステル−ペンタノンアセタールは公知化合物であり、例えば公知のＤ−酒石酸をエステル化およびアセタール化することにより得ることができる。
具体的には、Ｄ−酒石酸をケトン類に対して、０．１〜１０当量使用することができる。
ケトン類としては、Ｒ^１ＣＯＲ^２（Ｒ^１、Ｒ^２は、上記に同じ）で表されるケトン類を挙げることができる。具体的なケトン類としては、例えばジエチルケトン、メチルオクチルケトン、シクロヘキサノン、ブチルフェニルケトン、ベンジルメチルケトン、エチル−２−ピリジルケトンなどを例示することができる。
溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒、エタノール（ＥｔＯＨ）等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンあるいはヘキサンなどの炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等を挙げることができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜１００℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
式（５ａ）で表される酒石酸エステル−ペンタノンアセタールから式（５）で表されるモノカルボン酸の製造方法は、酒石酸エステル−ペンタノンアセタールに、水酸化カリウムを反応させることにより、モノカルボン酸（５）を製造することができる。
具体的には、酒石酸エステル−ペンタノンアセタールを溶媒に溶解し、水酸化カリウムを反応させる。水酸化カリウムは、０．１〜１０Ｎの水酸化カリウム水溶液を使用することができ、酒石酸エステル−ペンタノンアセタールに対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒は、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、ＥｔＯＨ等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンあるいはヘキサンなどの炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド系溶媒、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等を挙げることができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜１００℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。反応終了後、０．０１〜１２Ｎ塩酸水溶液等で反応溶液を中和する。
式（５）で表されるモノカルボン酸から式（４ａ）で表されるヒドロキシエステルの製造方法は、モノカルボン酸に、ＢＨ_３ＳＭｅ_２を反応させることにより、ヒドロキシエステルを製造することができる。
具体的には、モノカルボン酸を溶媒に溶解し、ＢＨ_３ＳＭｅ_２を反応させる。ＢＨ_３ＳＭｅ_２は、モノカルボン酸に対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
式（４ａ）で表されるヒドロキシエステルから式（４ｂ）で表されるエステルの製造方法は、ヒドロキシエステルに、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）および（＋）カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を反応させることにより、エステル（４ｂ）を製造することができる。
具体的には、ヒドロキシエステルを溶媒に溶解し、ＤＨＰおよびＣＳＡを反応させる。ＤＨＰは、ヒドロキシエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。ＣＳＡは、ヒドロキシエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液等で反応溶液を中和する。
Ｄ^ａで示される水酸基の保護基としては、炭素数１〜１０のオキシアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していても良い炭素数７〜１４のアラルキル基、炭素数１〜８のアルキル基又はアリール基を有するシリル基などを挙げることができる。
炭素数１〜１０のオキシアルキル基としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等の炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状のオキシアルキル基を挙げることができる。
置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、トリル基等のアルキル置換基を有するものの他、側鎖置換基にヘテロ原子を含むもの、またアリール基の環の構成原子としてヘテロ原子を含むものを挙げることができる。
置換基を有していても良い炭素数７〜１４のアラルキル基としては、フェニル基、トリル基等のアリール基で置換された、分岐鎖状又は環状のアルキル基を挙げることができる。また置換基にヘテロ原子を含むもの、またアリール基の環の構成原子としてヘテロ原子を含むものを挙げることができる。
炭素数１〜８のアルキル基又はアリール基を有するシリル基としては、トリルメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基等を挙げることができる。
具体的なアルキル基、アリール基、アラルキル基としては上記Ｒ^１、Ｒ^２で示した基を例示することができる。
好ましい保護基としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状のオキシアルキル基が良い。より好ましくは、テトラヒドロピラニル基が良い。
式（４ｂ）で表されるエステルから式（３ｂ）で表されるアシルオキシ不飽和エステルの製造方法は、エステル（４ｂ）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を反応させる。次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよび１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を反応させる。更に、反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを反応させることにより、アセトキシ不飽和エステルを製造することができる。
具体的には、エステル（４ｂ）を溶媒に溶解し、ＤＩＢＡＬ−Ｈを反応させる。ＤＩＢＡＬ−Ｈは、エステル（４ｂ）に対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよびＤＡＢＣＯを加え反応させる。アクリル酸エチルは、エステル（４ｂ）に対して、１〜１００当量使用することができる。ＤＡＢＣＯは、エステル（４ｂ）に対して、１〜１００当量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
更に、反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え反応させる。トリエチルアミンは、エステル（４ｂ）に対して、１〜１０当量使用することができる。無水酢酸は、エステル（４ｂ）に対して、１〜１０当量使用することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンは、エステル（４ｂ）に対して、１〜１０当量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
式（３ｂ）で表されるアシルオキシ不飽和エステルから式（２ｂ）で表されるニトロエステルの製造方法は、アシルオキシ不飽和エステルに、ニトロメタンおよび水酸化カリウムを反応させることにより、ニトロエステルを製造することができる。
具体的には、ニトロメタンを溶媒に溶解し、水酸化カリウムを反応させる。その後、該反応液に、溶媒に溶かしたアシルオキシ不飽和エステルを加え反応させる。ニトロメタンは、アシルオキシ不飽和エステルに対して、１〜１００当量使用することができる。また、水酸化カリウムは、アシルオキシ不飽和エステルに対して、０．１〜１００当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液等で反応溶液を中和する。
式（２ｂ）で表されるニトロエステルから式（２ａ）で表されるヒドロキシニトロエステルの製造方法は、ニトロエステルに、例えば、ＨＣｌを反応させることにより、ヒドロキシニトロエステルを製造することができる。
具体的には、ニトロエステルを溶媒に溶解し、ＨＣｌを反応させる。ＨＣｌは、０．０１〜１２ＮのＨＣｌ水溶液を使用することができ、ニトロエステルに対して、０．１〜１００当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液等で反応溶液を中和する。
式（２ａ）で表されるヒドロキシニトロエステルから式（１）で表されるジヒドロキシヘキセン酸エステルの製造方法は、ヒドロキシニトロエステルに、例えば、ＢＨ_３ＳＭｅ_２及びＢＦ_３ＯＥｔ_２を反応させて還元的アセタール開裂反応を行うことにより、ジヒドロキシヘキセン酸エステルを製造することができる。
具体的には、ヒドロキシニトロエステルを溶媒に溶解し、ＢＨ_３ＳＭｅ_２を反応させる。ＢＨ_３ＳＭｅ_２は、ヒドロキシニトロエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応する。その後、反応液にＢＦ_３ＯＥｔ_２を加え、反応させる。ＢＦ_３ＯＥｔ_２は、ヒドロキシニトロエステル（２ａ）に対して、０．１〜１００当量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
上記それぞれの反応生成物は、反応終了後、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル等で抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。
式（５）で表される化合物としては、具体的には、２，２−ジエチル−［１，３］ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノメチルエステル、２−メチル−２−オクチル−［１，３］ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノブチルエステル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボン酸モノオクチルエステル、２−ブチル−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノベンジルエステル、２−ベンジル−２−メチル−［１，３］ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−２−ピリジン−２−イル−［１，３］ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノフラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。
式（４ａ）で表される化合物としては、具体的には、２，２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、５−ヒドロキシメチル−２−メチル−２−オクチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸ブチルエステル、３−ヒドロキシメチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルボン酸オクチルエステル、２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸ベンジルエステル、２−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。
式（４ｂ）で表される化合物としては、具体的には、２，２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、２，２−ジエチル−５−（４−メトキシベンジロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２−メチル−２−オクチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、３−メトキシメトキシメチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルボン酸オクチルエステル、２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸ベンジルエステル、２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−ピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。
式（３ｂ）で表される化合物としては、具体的には、２−｛アセトキシ−［２，２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸エチルエステル、２−｛アセトキシ−［２，２−ジエチル−５−（４−メトキシベンジロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸メチルエステル、２−｛アセトキシ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジエチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−［アセトキシ−（３−メトキシメトキシメチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−２−イル）メチル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−｛アセトキシ−［２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸ベンジルエステル、２−｛アセトキシ−［２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸エチルエステル、２−［アセトキシ−（２−エチル−５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アクリル酸メチルエステル等を挙げることができる。
式（２ｂ）で表される化合物としては、具体的には、３−［２，２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル、３−［２，２−ジエチル−５−（４−メトキシメトキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸メチルエステル、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２，２−ジエチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（３−メトキシメトキシメチル−ジオキサスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−［２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ベンジルエステル、３−［２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル等を挙げることができる。
式（２ａ）で表される化合物としては、具体的には、３−（２，２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル、３−（２，２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸メチルエステル、３−（３−ヒドロキシメチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−２−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ベンジルエステル、３−（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（２−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル等を挙げることができる。
式（１）で表される化合物として具体的には、４−（１−エチルプロポキシ）−５，６−ジヒドロキシ−２−（２−ニトロエチル）ヘキセ−２−エン酸エチルエステル、４−（１−エチルプロポキシ）−５，６−ジヒドロキシ−２−（２−ニトロエチル）ヘキセ−２−エン酸メチルエステル、４−シクロヘキシロキシ−５，６−ジヒドロキシ−２−（２−ニトロエチル）−ヘキセ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５，６−ジヒドロキシ−２−（２−ニトロエチル）−４−（１−フェニルペンチロキシ）ヘキセ−２−エン酸ベンジルエステル、５，６−ジヒドロキシ−２−（２−ニトロエチル）−４−（１−ピリジン−２−イルプロポキシ）ヘキセ−２−エン酸エチルエステル等を例示することができる。
２．マンニトールを出発原料とする化合物（１）の製造の代表例を以下に示す。
公知化合物であるＤ−（−）−マンニトールに３−ペンタノン、オルトギ酸エチルおよびＤＬ−１０−カンファースルホン酸を反応させ、次いで反応生成物にトリエチルアミン（アミン化合物）を反応させて式（１１）で表されるマンニトールトリアセタール化合物を得て、これに、エチレングリコール及びメタンスルホン酸を反応させ、次いで反応生成物に過ハロゲン酸を反応させて式（１０）で表されるアルデヒド化合物を得て、これにアクリル酸エチル及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を反応させ、次いで反応生成物に、トリエチルアミン（アミン化合物）及び無水酢酸を反応させて式（９）で表されるアシルオキシ不飽和エステル化合物を得て、これに、ニトロメタン及びアルカリ金属の水酸化物を作用させ、これにハロゲン化水素を作用させてニトロメチル化して式（８）で表されるニトロエステル化合物を得て、これにＤＬ−１０−カンファースルホン酸を反応させ、次いで、トリエチルアミン（アミン化合物）を作用させることにより式（７）のニトロジオール化合物を得ることができる。ニトロジオール化合物（７）をジオール開裂反応させて式（６）で表されるホルミルニトロエステル化合物を製造し、次いでこれを還元して式（２ａ）で表されるヒドロキシニトロエステル化合物を得る。これに、例えば、ＢＨ_３ＳＭｅ_２及びＢＦ_３ＯＥｔ_２を反応させて還元的アセタール開裂反応を行うことにより、式（１）で表わされるジヒドロキシヘキセン酸エステルを製造することができる。

Ｄ−（−）−マンニトールからマンニトールトリアセタールの製造方法は、３−ペンタノン、オルトギ酸エチルおよびＤＬ−１０−カンファースルホン酸を反応させる。次いで、反応生成物に、トリエチルアミンを反応させることにより、式（１１）で表されるマンニトールトリアセタール化合物を製造することができる。
具体的には、３−ペンタノンを溶媒に溶解し、オルトギ酸エチルおよびＤＬ−１０−カンファースルホン酸を反応させる。その後、該反応液に、Ｄ−（−）−マンニトールを加え反応させる。３−ペンタノンは、Ｄ−（−）−マンニトールに対して、３〜１０当量使用することができる。また、オルトギ酸エチルは、Ｄ−（−）−マンニトールに対して、３〜１０当量使用することができる。そして、ＤＬ−１０−カンファースルホン酸は、Ｄ−（−）−マンニトールに対して、０．１〜１当量使用することができる。溶媒は、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンあるいはヘキサンなどの炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド系溶媒、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等を挙げることができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、０〜１００℃であるが、０〜６０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
次いで、反応生成物に、トリエチルアミンを加え反応させる。トリエチルアミンは、Ｄ−（−）−マンニトールに対して、０．１〜２当量使用することができる。反応温度は、０〜１００℃であるが、０〜４０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
マンニトールトリアセタール（１１）からアルデヒド（１０）の製造方法は、マンニトールトリアセタールに、エチレングリコールおよびメタンスルホン酸を反応させる。次いで、反応生成物に、ＨＩＯ_４を反応させることにより、式（１０）で表されるアルデヒド化合物を製造することができる。
具体的には、マンニトールトリアセタールを溶媒に溶解し、エチレングリコールおよびメタンスルホン酸を反応させる。エチレングリコールは、マンニトールトリアセタールに対して、０．１〜３当量使用することができる。メタンスルホン酸は、マンニトールトリアセタールに対して、０．１〜１当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜６０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
次いで、反応生成物に、ＨＩＯ_４を加え反応させる。ＨＩＯ_４は、ＨＩＯ_４・２Ｈ_２Ｏ等の水和物を使用することができ、マンニトールトリアセタールに対して、０．１〜２当量使用することができる。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液等で反応溶液を中和する。
アルデヒド（１０）からアシルオキシ不飽和エステル（９）の製造方法は、アルデヒドに、アクリル酸エチルおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を反応させる。次いで、反応生成物に、トリエチルアミンおよび無水酢酸を反応させることにより、式（９）で表されるアシルオキシ不飽和エステル化合物を製造することができる。
具体的には、アルデヒドに、アクリル酸エチルおよびＤＡＢＣＯを反応させる。アクリル酸エチルは、アルデヒドに対して、１〜１００当量使用することができる。ＤＡＢＣＯは、アルデヒドに対して、０．１〜１００当量使用することができる。溶媒は使用しないか、あるいは、上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４０時間反応させるのが好ましい
次いで、反応生成物に、トリエチルアミンおよび無水酢酸を加え反応させる。トリエチルアミンは、アルデヒドに対して、１〜１０当量使用することができる。無水酢酸は、アルデヒドに対して、１〜１０当量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
アシルオキシ不飽和エステル（９）からニトロエステル（８）の製造方法は、アシルオキシ不飽和エステルに、ニトロメタンおよび水酸化カリウムを反応させることにより、式（８）で表されるニトロエステル化合物を製造することができる。
具体的には、アシルオキシ不飽和エステルを溶媒に溶解し、水酸化カリウム、ニトロメタンを溶媒に溶かした溶液を反応させる。ニトロメタンは、アシルオキシ不飽和エステルに対して、１〜１００当量使用することができる。また、水酸化カリウムは、アシルオキシ不飽和エステルに対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。反応終了後、０．０１〜１２Ｎ塩酸水溶液等で反応溶液を中和する。
ニトロエステル（８）からニトロジオール（７）の製造方法は、ニトロエステルに、ＤＬ−１０−カンファースルホン酸を反応させ、次いで、トリエチルアミンを反応させることにより、式（７）で表されるニトロジオール化合物を製造することができる。
具体的には、ニトロエステルを溶媒に溶解し、ＤＬ−１０−カンファースルホン酸を反応させる。ＤＬ−１０−カンファースルホン酸は、ニトロエステルに対して０．０１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。反応終了後、反応生成物に、トリエチルアミンを加え反応させ中和する。トリエチルアミンは、ニトロエステルに対して、０．０１〜２０当量使用することができる。
ニトロジオール（７）からホルミルニトロエステル（６）の製造方法は、ニトロジオールに、ＨＩＯ_４を反応させることにより、式（６）で表されるホルミルニトロエステル化合物を製造することができる。
具体的には、ニトロジオールを溶媒に溶解し、ＨＩＯ_４を反応させる。ＨＩＯ_４は、ＨＩＯ_４２Ｈ_２Ｏ等の水和物を使用することができ、ニトロジオールに対して、０．１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液等で反応溶液を中和する。
ホルミルニトロエステル（６）からヒドロキシニトロエステル（２ａ）の製造方法は、ホルミルニトロエステルに、ＮａＢＨ_４やＢＨ_３などのヒドリド還元剤を反応させることにより、式（２ａ）で表されるヒドロキシニトロエステルを製造することができる。
具体的には、ホルミルニトロエステルを溶媒に溶解し、ＮａＢＨ_４あるいはＢＨ_３などのヒドリド還元剤を反応させる。ヒドリド還元剤は、ホルミルニトロエステル（６）に対して、０．１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応温度は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。反応終了後、希塩酸等で反応溶液を中和する。
式（２ａ）で表されるヒドロキシニトロエステルから式（１）で表されるジヒドロキシヘキセン酸エステルの製造方法は、上記に述べたように化合物（２ａ）に、例えば、ＢＨ_３ＳＭｅ_２及びＢＦ_３ＯＥｔ_２を反応させて還元的アセタール開裂反応を行うことにより、化合物（１）を製造することができる。
上記それぞれの反応生成物は、反応終了後、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル等で抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。
式（１１）で表される化合物としては、具体的には、マンニトール−トリ（３−ペンタノン）アセタール、マンニトール−トリ（シクロヘキサノン）アセタール、マンニトール−トリ（ブチルフェニルケトン）アセタール、マンニトール−トリ（エチル−２−ピリジルケトン）アセタール、マンニトール−トリ（ベンジルメチルケトン）アセタール等を挙げることができる。
式（１０）で表される化合物としては、具体的には、２，２，２′，２′−テトラエチル−［４，４′］ビス〔［１，３］ジオキソラニル〕−５−カルボアルデヒド、［２，２′］ビス〔１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル〕−３−カルボアルデヒド、２，２′−ジブチル−２，２′−ジフェニル−［４，４′］ビス〔［１，３］ジオキソラニル〕−５−カルボアルデヒド、２，２′−ジエチル−２，２′−ジピリジン−２−イル−［４，４′］ビス〔［１，３］ジオキソラニル〕−５−カルボアルデヒド、２，２′−ジベンジル−２，２′−ジメチル−［４，４′］ビス〔［１，３］ジオキソラニル〕−６−カルボアルデヒド等を挙げることができる。
式（９）で表される化合物としては、具体的には、２−［アセトキシ−（２，２，２′，２′−テトラエチル−［４，４′］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５−イル）−メチル］−アクリル酸エチルエステル、２−［アセトキシ−（２，２，２′，２′−テトラエチル−［４，４′］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル、２−［アセトキシ−（［２，２′］ビス［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル］−３−イル）−メチル］−アクリル酸エチルエステル、２−［アセトキシ−（２，２′−ジブチル−２，２′−ジフェニル−［４，４′］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５−イル）−メチル］−アクリル酸ベンジルエステル、２−［アセトキシ−（２，２′−ジエチル−２，２′−ジピリジン−２−イル−［４，４′］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル、２−［アセトキシ−（２，２′−ジベンジル−２，２′−ジメチル−［４，４′］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５−イル）−メチル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル等を挙げることができる。
式（８）で表される化合物としては、具体的には、２−（２−ニトロエチル）−３−（２，２，２′，２′−テトラエチル−［４，４′］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５−イル）−アクリル酸エチルエステル、２−（２−ニトロエチル）−３−（２，２，２′，２′−テトラエチル−［４，４′］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５−イル）−アクリル酸メチルエステル、３−（［２，２′］ビス［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル］−３−イル）−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸エチルエステル、３−（２，２′−ジブチル−２，２′−ジフェニル−［４，４′］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５−イル）−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸ベンジルエステル、３−（２，２′−ジエチル−２，２′−ジピリジン−２−イル−［４，４′］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５−イル）−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸メチルエステル、３−（２，２′−ジベンジル−２，２′−ジメチル−［４，４′］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５−イル）−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル等を挙げることができる。
式（７）で表される化合物としては、具体的には、３−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，２−ジエチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸エチルエステル、３−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，２−ジエチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸メチルエステル、３−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−２−イル］−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸エチルエステル、３−［２−ブチル−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸ベンジルエステル、３−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−エチル−２−ピリジン−２−イル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸メチルエステル、３−［２−ベンジル−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル等を挙げることができる。
式（６）で表される化合物としては、具体的には、３−（２，２−ジエチル−５−ホルミル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸エチルエステル、３−（２，２−ジエチル−５−ホルミル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸メチルエステル、３−（３−ホルミル−１，４−オキサスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸エチルエステル、３−（２−ブチル−５−ホルミル−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸ベンジルエステル、３−（２−エチル−５−ホルミル−２−ピリジン−２−イル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸メチルエステル、３−（２−ベンジル−５−ホルミル−２−メチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル等を挙げることができる。
３．アラビノースを出発原料とする化合物（１）の製造の代表例を以下に示す。
ペントース（五炭糖）に式（１４ｃ）で表わされるケトン及び／又はそのアセタール体を反応させ、式（１４）で表わされるペントースアセタール化合物を得る。これをジオール開裂反応して、式（１３）で表されるホルミルジオキソラン化合物が得られる。これにアクリル酸エステルの付加反応と、アシル化反応を行うことにより、式（１２）で表されるアシルオキシ不飽和エステル化合物が得られる。これをニトロメチル化して式（２ａ）で表されるヒドロキシニトロエステル化合物を得る。これに還元的アセタール開裂反応を行うことにより、式（１）で表わされるジヒドロキシヘキセン酸エステルを製造することができる。

ペントースとしては、リボース、リキソース、キシロース、及びアラビノースからなる群から選ばれた少なくとも１種のアルドースを用いることができる。ペントースが、式（１４ａ）又は（１４ｂ）で表されるＤ−アラビノースであることが好ましい。

式（１４ｃ）で表わされるケトンとしては、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルフェニルケトン、エチルフェニルケトン、ベンゾフェノン、メチルベンジルケトンなどを挙げることができる。そのアセタール体としてはジメチルアセタール、メチルエチルアセタール、ジエチルアセタール、メチルプロピルアセタール、ジｎ−プロピルアセタール、ジイソプロピルアセタール、メチルブチルアセタールなどを挙げることができる。ケトン及びそのアセタール体は単独で使用できるが、両者を併用することもできる。
ペントースに、式（１４ｃ）で表わされるケトン及び／又はそのアセタール体を反応させることにより、式（１４）で表わされるペントースアセタール化合物を製造することができる。
具体的には、例えば、Ｄ−アラビノースに対して、ジエチルケトン及び／又はそのアセタール体を１〜１０当量使用することができる。溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒、エタノール（ＥｔＯＨ）等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンあるいはヘキサンなどの炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等を挙げることができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜１００℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
次に式（１４）で表わされるペントースアセタール化合物をジオール開裂反応して、式（１３）で表されるホルミルジオキソラン化合物が得られる。具体的には、ペントースアセタール化合物を溶媒に溶解し、過ヨウ素酸化合物を反応させる。過ヨウ素酸化合物としては、ＫＩＯ_４やＨＩＯ_４２Ｈ_２Ｏ等の水和物を使用することができ、ペントースアセタール化合物に対して、０．１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
次に式（１３）で表されるホルミルジオキソラン化合物に、アクリル酸エステルの付加反応と、アシル化反応を行うことにより、式（１２）で表されるアシルオキシ不飽和エステル化合物が得られる。アクリル酸エステルとしてはＣＨ_２＝ＣＨＣＯＯＲ^５（Ｒ^５は前記に同じ）で表される化合物を挙げることができる。具体的にはアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ヘプチル、アクリル酸オクチル、アクリル酸フェニル、アクリル酸ナフチル、アクリル酸ベンジルなどを挙げることができる。
反応は、例えばホルミルジオキソラン化合物（１３）に対し、アクリル酸エチル及びＤＡＢＣＯを加え反応させる。アクリル酸エチルは、ホルミルジオキソラン化合物に対して、１〜１００当量使用することができる。ＤＡＢＣＯは、ホルミルジオキソラン化合物に対して、１〜１００当量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。更に、反応生成物にトリエチルアミン、無水酢酸及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え反応させる。トリエチルアミンは、ホルミルジオキソラン化合物に対して、１〜１０当量使用することができる。無水酢酸は、反応生成物に対して、１〜１０当量使用することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンは、ホルミルジオキソラン化合物に対して、１〜１０当量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
式（１２）で表されるアシルオキシ不飽和エステル化合物に、ニトロメタン及び水酸化カリウムを反応させることにより、式（２ａ）で表されるヒドロキシニトロエステル化合物を得る。
具体的には、ニトロメタンを溶媒に溶解し、水酸化カリウムを反応させる。その後、該反応液に、溶媒に溶かしたアシルオキシ不飽和エステルを加え反応させる。ニトロメタンは、アシルオキシ不飽和エステルに対して、１〜１００当量使用することができる。また、水酸化カリウムは、アシルオキシ不飽和エステルに対して、０．１〜１００当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液等で反応溶液を中和する。
式（２ａ）で表されるヒドロキシニトロエステルから式（１）で表されるジヒドロキシヘキセン酸エステルの製造方法は、上記に述べたように化合物（２ａ）に、例えば、ＢＨ_３ＳＭｅ_２及びＢＦ_３ＯＥｔ_２を反応させて還元的アセタール開裂反応を行うことにより、化合物（１）を製造することができる。
上記それぞれの反応生成物は、反応終了後、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル等で抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。
式（１４）で表される化合物としては、具体的には、２，２−ジエチルテトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール、２−メチル−２−オクチルテトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール、２−ブチル−２−フェニルテトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール、２−ベンジル−２−メチルテトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール、２−エチル−２−ピリジン−２−イルテトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール等を挙げることができる。
式（１３）で表される化合物としては、具体的には、ギ酸 ２，２−ジエチル−５−ホルミル−「１，３」ジオキソラン−４−イルメチルエステル、ギ酸 ２−メチル−２−オクチル−５−ホルミル−「１，３」ジオキソラン−４−イルメチルエステル、ギ酸 ２−ブチル−２−フェニル−５−ホルミル−「１，３」ジオキソラン−４−イルメチルエステル、ギ酸 ２−ベンジル−２−メチル−５−ホルミル−「１，３」ジオキソラン−４−イルメチルエステル、ギ酸 ２−エチル−２−ピリジン−２−イル−５−ホルミル−「１，３」ジオキソラン−４−イルメチルエステル等を挙げることができる。
式（１２）で表される化合物としては、具体的には、２−［アセトキシ−（２，２−ジエチル−５−ホルミロキシメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アクリル酸 エチルエステル、２−［アセトキシ−（２−メチル−２−オクチル−５−ホルミロキシメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アクリル酸 メチルエステル、２−［アセトキシ−（２−ブチル−２−フェニル−５−ホルミロキシメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アクリル酸 ベンジルエステル、２−［アセトキシ−（２−ベンジル−２−メチル−５−ホルミロキシメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アクリル酸エチルエステル、２−［アセトキシ−（２−メチル−２−ピリジン−２−イル−５−ホルミロキシメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アクリル酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル等を挙げることができる。
式（１）で表されるジヒドロキシヘキセン酸エステルは、特開２００１−０３１６３１号公報に記載されている式（１８）で表されるアミノアルコールの製造前駆体であり、オセルタミビルを製造するにあたり有用な前駆体である。

式（１８）で表されるアミノアルコールは、式（１）で表されるジヒドロキシヘキセン酸エステルに過ハロゲン酸を反応させて酸化的ジオール開裂反応により式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステルを得て、アルカリ金属の炭酸水素塩を作用させて分子内環化して式（１７）で表されるニトロシクロヘキセン化合物を得て、これに亜鉛及びＨＣｌを反応させて還元する方法を挙げることができる。

式（１）で表されるジヒドロキシヘキセン酸エステルから式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステル化合物の製造方法は、化合物（１）に、例えば、ＨＩＯ_４を反応させることによる酸化的ジオール開裂反応により製造することができる。
具体的には、化合物（１）を溶媒に溶解し、ＨＩＯ_４を反応させる。ＨＩＯ_４は、ＨＩＯ_４２Ｈ_２Ｏ等の水和物を使用することができ、化合物（１）に対して、０．１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステルから式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンの製造方法は、例えば、ホルミルブテン酸エステルに、ＮａＨＣＯ_３を反応させ、分子内ニトロアルドール反応を行うことにより、ニトロシクロヘキセンを製造することができる。
具体的には、ホルミルブテン酸エステルを溶媒に溶解し、ＮａＨＣＯ_３を反応させる。ＮａＨＣＯ_３は、ホルミルブテン酸エステルに対して、０．１〜１００当量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。
式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンから式（１８）で表されるアミノアルコールの製造方法は、ニトロシクロヘキセンに、例えば、亜鉛およびＨＣｌを反応させ還元することにより、アミノアルコールを製造することができる。
具体的には、ニトロシクロヘキセンを溶媒に溶解し、亜鉛およびＨＣｌを反応させる。亜鉛は、亜鉛粉末等を挙げることができ、ニトロシクロヘキセンに対して、０．１〜１００当量使用することができる。ＨＣｌは、０．０１〜１２ＮのＨＣｌ水溶液を使用することができ、ニトロシクロヘキセンに対して、０．１〜１００当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液等で反応溶液を中和する。
式（１８）で表されるアミノアルコールは、上記のように特開２００１−０３１６３１号公報に記載されているオセルタミビルの製造前駆体であり、オセルタミビルを製造するにあたり有用な前駆体である。
上記それぞれの反応生成物は、反応終了後、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル等で抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。

以下、本発明を参考例、実施例に基づいて具体的に説明するが何らこれらに限定されるものではない。
実施例１ モノカルボン酸（５）
酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタール（公知化合物、１．０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０．５Ｍ ＫＯＨ（７．３ｍＬ，０．９ｅｑ．）を室温で加え、１０分間撹拌した。その後反応物に１Ｎの塩酸を加えて中和して溶媒を留去し、シリカゲルカラムで精製するとモノカルボン酸（５）（８９０．７ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ，収率９４％）を無色の油状物質として得た。
実施例２ ヒドロキシエステル（４ａ）
モノカルボン酸（５）（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９ｍＬ）溶液にＢＨ_３ＳＭｅ_２（１０Ｍ，０．２６ｍＬ，３．０ｅｑ．）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。その後反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとヒドロキシエステル（４ａ）（１６４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，収率８７％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８＋２．０２（ｃ １．０９，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２３，４．１２，３．０２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０８，３．０２Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０７，４．１２Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｂｓ），１．５５−１．６７（４Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７０．９，１１５．１，７９．３，７５．２，６１．８，５２．１，２９．５，２９．４，７．９，７．３
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１８，２９７２，１７１４，１２１５ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ＝３．６６（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）
実施例３ ＴＨＰエステル（４ｂ）
ヒドロキシエステル（４ａ）（２．３１ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）、（＋）カンファースルホン酸（１２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）を０℃で加え、室温で３０分撹拌した。その後反応混合物にＮａＨＣＯ_３溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとＴＨＰエステル（４ｂ）（３．２ｇ，１０．５８ｍｍｏｌ，＞９９％）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２３，４．１２，３．０２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０８，３．０２Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０７，４．１２Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｂｓ），１．５５−１．６５（４Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）
Ｒ_ｆ＝０．５０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）
実施例４ アセトキシ不飽和エステル（３ｂ）
ＴＨＰエステル（４ｂ）（７３０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．５ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．５５ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を−４８℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物に０℃でエタノールと水を加え、セライトで固形物をろ過した。得られたろ液を濃縮溶媒留去すると無色の油状物質（６９０ｍｇ）が得られ、精製を行わず次の反応に用いた。続いて粗生成物（６９０ｍｇ）にアクリル酸エチル（１．１５ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ，４．６ｅｑ．）、１，４−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ−［２，２，２］−ｏｃｔａｎｅ（２５８ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を室温で加え、５日間撹拌した。その後反応混合物を濃縮溶媒留去留去すると無色の油状物質（７２５ｍｇ）が得られ、精製せずに次の反応に用いた。粗生成物（７２５ｍｇ）のＴＨＦ（４．６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．９６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）、無水酢酸（０．４３ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８４．３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，０．３ｅｑ．）を０℃で加え、そのまま３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとアセトキシ不飽和エステル（３ｂ）（５０４ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，収率５３％，３ｓｔｅｐｓ）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４１−６．３９（１Ｈ，ｍ），５．７７−５．７６（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．３３−３．９８（８Ｈ，ｍ），３．９３−３．３７（６Ｈ，ｍ），２．１２−２．１０（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．６０（４Ｈ，ｍ），０．９６−０．８６（６Ｈ，ｍ）
Ｒ_ｆ＝０．６０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）
実施例５ ニトロエステル（２ｂ）
ニトロメタン（０．４６ｍＬ，８．４３ｍｍｏｌ，１５ｅｑ．）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（０．６１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を０℃で加え、３０分撹拌した。その後化合物（３ｂ）（２３３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．９ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。濃縮溶媒留去後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、ニトロエステル（２ｂ）（１５４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，収率６６％）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４１−６．３９（１Ｈ，ｍ），５．７７−５．７６（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．３３−３．９８（８Ｈ，ｍ），３．９３−３．３７（６Ｈ，ｍ），２．１２−２．１０（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．６０（４Ｈ，ｍ），０．９６−０．８６（６Ｈ，ｍ）
Ｒ_ｆ＝０．６０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）
実施例６ ヒドロキシニトロエステル（２ａ）
ニトロエステル（２ｂ）（２７ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．６ｍＬ）溶液に水（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ，０．６ｅｑ．）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとヒドロキシニトロエステル（２ａ）（１９．７ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，収率９２％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８＋１８．２６（ｃ ０．３６，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ），４．２５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７１（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６６．２，１４０．９，１３１．７，１１４．５，８１．８，７４．６，７４．０，６２．１，６１．４，３１．２，３１．１，２６．５，１５．０，８．９，８．８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６０，１７０９，１５５４ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ＝０．１７（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）
実施例７ ジヒドロキシヘキセン酸エステル（１）
ヒドロキシニトロエステル（２ａ）（３００ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にＢＨ_３ＳＭｅ_２（１Ｍ，０．９９ｍＬ，０．９９５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。その後ＢＦ_３ＯＥｔ_２（０．１２ｍＬ，０．９９５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を０℃で加え、３０分撹拌し、さらに室温で３０分撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとジヒドロキシヘキセン酸エステル（１）（２８１ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ，収率９３％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８−１８．７６（ｃ ２．１４，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．５３−４．６８（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．６Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．６Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．６Ｈｚ），３．０９−３．２５（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６５．７，１４３．３，１３０．１，８０．６，７４．４，７３．８，７３．６，６２．７，６１．４，２６．７，２５．８，２５．７，１４．２，９．９，９．２
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４２５，２９６９，１７０５，１５５４，１２１５ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ＝０．２０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）
実施例８ マンニトールトリアセタール（１１）
３−ペンタノン（１４．５ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、オルトギ酸エチル（１０．５ｍＬ，９５．９ｍｍｏｌ，１０．５ｅｑ．）、ＤＬ−１０−カンファースルホン酸（６４０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を室温で加えた。得られた溶液を６０℃で２．５時間、室温で１７時間撹拌後、Ｄ−（−）−マンニトール（５．０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間、さらに７０℃で２１時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を室温で加え、溶媒を留去しシリカゲルカラムで精製するとマンニトールトリアセタール（１１）（１０．３ｇ，収率９７％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８＋２１．８（ｃ １．５５，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８２−０．９５（ｍ，１８Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，１２Ｈ），３．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，４．１Ｈｚ），４．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３，８．０Ｈｚ），４．１４−４．２０（ｍ，２Ｈ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８，７．９，８．０，２９．１，２９．５，３０．１，６６．９，７６．７，７９．９，１１３．２６，１１３．３４
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９８０，１５５６，１２２２ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ ０．４（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）
実施例９ アルデヒド（１０）
マンニトールトリアセタール（１１）（４０４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にエチレングリコール（０．０６ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）、メタンスルホン酸（０．００３ｍＬ，０．０５２４ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）を加え、室温で３時間撹拌した。ＨＩＯ_４２Ｈ_２Ｏ（２８７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え、室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、アルデヒド（１０）（２１０ｍｇ，収率７０％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８＋１２．８（ｃ １．５５，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．９０−０．９７（ｍ，１２Ｈ），１．５８−１．７４（ｍ，８Ｈ），３．８２−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．０Ｈｚ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２，７．５，７．７（２Ｃ），２８．３，２９．２，２９．３，２９．６，６７．３，７６．１，７６．６，１１３．５，１１５．４，１９８．５
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７２，１７１１，１２１５ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ ０．３（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）
実施例１０ アセトキシ不飽和エステル（９）
アルデヒド（１０）（２５５ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）にアクリル酸エチル（０．２ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、１，４−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ−［２，２，２］−ｏｃｔａｎｅ（１００ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を室温で加えた。３０℃で３日撹拌後、室温に冷却し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、無水酢酸（０．１７ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を加え、０．５時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加え、濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとアセトキシ不飽和エステル（９）（２６９ｍｇ，収率７０％）を無色の油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．７５−０．９８（ｍ，１２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０−１．７５（ｍ，８Ｈ），２．０３ ａｎｄ ２．０７（２ｓ，３Ｈ），３．７２−４．３０（ｍ，６Ｈ），４．６０−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．８０−６．４０（ｍ，３Ｈ）
Ｒ_ｆ ０．４（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）
実施例１１ ニトロエステル（８）
アセトキシ不飽和エステル（９）（２２６．５ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液にＫＯＨ（３６ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、ニトロメタン（０．８５ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ，３０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を室温で加え、４．５時間撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを加え中和し、酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物をろ過で分離し、ろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとニトロエステル（８）（１６９ｍｇ，収率７５％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８＋７．９５（ｃ １．５５，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．７６−０．９８（ｍ，１２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４−１．７４（ｍ，８Ｈ），３．０６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，１０．１Ｈｚ）４．０２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０，８．２（２Ｃ），８．３，１４．３，２５．８，２８．７，２９．７，３０．４３，３０．４６，６１．２，６８．５，７３．６，７７．０，８１．８，１１３．７，１１４．３，１２９．８，１４０．８，１６５．９
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９８１，１７１２，１６２０，１２１７ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ ０．４（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）
実施例１２ ニトロジオール（７）
ニトロエステル（８）（９９ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液にＤＬ−１０−カンファースルホン酸（５３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を加え室温で２４時間した。反応混合物をトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を加え中和し、濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとニトロジオール（７）（８１ｍｇ，収率９８％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８＋１５．９（ｃ １．５５，ＥｔＯＨ）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
２．４６−２．５８（ｂｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１．３，７．１Ｈｚ），４．５０−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，８．５Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２，１４．３，２６．０，３０．４７，３０．５１，６１．４，６４．１，７２．９，７４．０，７５．７，８１．１，１１４．２，１３０．４，１４１．０，１６５．９
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４２７，２９７２，１７１０，１２２０ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ ０．３（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）
実施例１３ ホルミルニトロエステル（６）
ニトロジオール（７）（８１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＨＩＯ_４２Ｈ_２Ｏ（６２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え、室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（０．５ｍＬ）を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去するとホルミルニトロエステル（６）（６２ｍｇ，収率８５％）を無色の油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２−４．６４（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
実施例１４ ヒドロキシニトロエステル（２ａ）
ホルミルニトロエステル（６）（６２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え、室温で１時間撹拌した後、反応混合物に０．１Ｎ 塩酸（０．５ｍＬ）を加えて中和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、ヒドロキシニトロエステル（２ａ）（６０ｍｇ，収率９５％）を無色の油状物質として得た。ＮＭＲは実施例６の化合物（２ａ）のものと同じであった。
実施例１５
Ｄ−アラビノース−４，５−Ｏ−アセタール化合物（１４）
ジエチルケトンジメチルアセタール（３．９７ｇ，１．５ｅｑ．）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、Ｄ−アラビノース（３．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１９ｇ，０．０５ｅｑ．）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌する。トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，０．１ｅｑ．）を加え中和し、溶媒留去後、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、Ｄ−アラビノース−４，５−Ｏ−アセタール化合物（１４）｛１．９３ｇ，７９％（５６％ ｃｏｎｖ．）｝を無色油状物質として得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０−２．５０（ｂ，１Ｈ），２．９３−３．０２（ｂ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１２．８Ｈｚ），３．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．２Ｈｚ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，６．７Ｈｚ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，４．１Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９，９．２，２９．１，３０．３，６１．１，７０．２，７２．７，７５．７，９２．０，１１３．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）２９８０，１５５６，１２２２ｃｍ^−１；Ｒ_ｆ ０．５（ＡｃＯＥｔ）
実施例１６ ホルミルジオキソラン化合物（１３）
Ｄ−アラビノース−４，５−Ｏ−アセタール化合物（１４）（３．２５ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ／６ｍＬ）混合溶媒溶液に、ＫＩＯ_４（５．１４ｇ，１．５ｅｑ．）を室温で加え、２２時間撹拌する。反応終了後、溶液を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。セライトろ過により固形物を除き、ろ液の溶媒留去後、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、ホルミルジオキソラン化合物（１３）（２．９０ｇ，９０％）を無色油状物質として得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）、δ ０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝δ７．１Ｈｚ），１．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，４．９，１２．１Ｈｚ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），４．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，３．３，１２．１Ｈｚ），４．５８−４．６４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９，８．７，２８．９，２９．２，６１．１，７６．２，８０．４，１１５．５，１６０．３，２０１．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）２９８０，１５５６，１２２２ｃｍ^−１；
Ｒ_ｆ ０．５０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）
実施例１７ アセトキシ不飽和エステル（１２）
ホルミルジオキソラン化合物（１３）（０．４１７ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）にアクリル酸エチル（０．６３ｍＬ，３．０ｅｑ．）、ＤＡＢＣＯ（０．３２ｇ，１．５ｅｑ．）を室温で加え、９０時間撹拌する。反応終了後、アクリル酸エチルとＤＡＢＣＯを減圧下で除去後、粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ，５ｅｑ．）、無水酢酸（０．５５ｍＬ，３ｅｑ．）を０℃で加え、３０分撹拌する。エタノール（２ｍＬ）を加えた後、溶媒留去し酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、アセトキシ不飽和エステル（１２）（２８４ｍｇ，４１％）を無色油状物質として得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１２（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，９．９Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０，８．２，１４．３，２１．２，３０．３，３０．６，６１．５，６４．２，７０．８，７５．７，１１４．２，１２８．０，１３６．９，１６０．８，１６５．０，１６９．５；ＩＲ（ｎｅａｔ）２９８０，１５５６，１２２２ｃｍ^−１；Ｒ_ｆ ０．５３（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）
実施例１８ ヒドロキシニトロエステル（２ａ）
アセトキシ不飽和エステル（１２）（０．１３８ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液にニトロメタン（０．４１ｍＬ，２０ｅｑ．）、ＫＯＨ（０．０６４ｇ，３．０ｅｑ．）の水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌する。反応終了後、溶液を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。セライトろ過により固形物を除き、ろ液の溶媒留去後、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、ヒドロキシニトロエステル（２ａ）（０．８６２ｇ，６８％）を無色油状物質として得る。ＮＭＲは実施例６の化合物（２ａ）のものと同じであった。
参考例１ ホルミルブテン酸エステル（１６）
ジヒドロキシヘキセン酸エステル（１）（３８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液にＨＩＯ_４２Ｈ_２Ｏ（３１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を０℃で加え、そのまま１時間撹拌した。反応後生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去すると、ホルミルブテン酸エステル（１６）（３３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，収率１００％）を無色の油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．１４−３．００（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８６−０．９６（６Ｈ，ｍ）
参考例２ ニトロシクロヘキセン（１７）
ホルミルブテン酸エステル（１６）（３３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ_３（９６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）の水溶液（１．５ｍＬ）を加えて０℃で１０分間撹拌し、さらに室温で４時間撹拌した。反応後生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとニトロシクロヘキセン（１７）（１８．４ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，収率５６％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８−６５．５８（ｃ ０．６１，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．８６−６．８８（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，５．８，１０．２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０７−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８６−０．９６（６Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６５．１，１３３．６，１２９．５，８２．６，７３．８，６８．６，６１．２，２６．８，２６．６，２４．９，１０．１，９．６
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６３，２９４２，２８８４，１７５６，１２１５ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）
参考例３ アミノアルコール（１８）
ニトロシクロヘキセン（１７）（７５ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（９８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ．）と１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ，０．４ｅｑ．）を室温で加え、１２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとアミノアルコール（１８）（８１ｍｇ，収率１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ６．７７−６．８０（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８，Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５，２．２Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．２Ｈｚ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）

本発明のジヒドロキシヘキセン酸エステルは、天然資源あるいは工業原料として極めて潤沢な酒石酸（Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンニトール、或いはアラビノースを出発原料として１，３−ジオキソラン化合物を経由して製造することができ、更に、このジヒドロキシヘキセン酸エステルを経由してオセルタミビルをより安全に、安定かつ大量に製造することができる。

Claims (13)

1. 式（１）で表される化合物。
   

   

   （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基 を示す。ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない。）
2. 式（２）で表される化合物。
   

   

   （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。Ｄは水酸基の保護基である。）
3. 式（３）で表される化合物。
   

   

   （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。Ｄは水酸基の保護基である。Ｒ^ａは炭素数１〜４のアルキル基 を示す。）
4. 式（４）で表される化合物。
   

   

   （Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。Ｄは水酸基の保護基である。Ｒ^５は炭素数１〜４のアルキル基 を示す。）
5. 式（５）で表される化合物。
   

   

   （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。
6. 式（６）で表される化合物。
   

   

   （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。）
7. 式（７）で表される化合物。
   

   

   （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。）
8. 式（８）で表される化合物。
   

   

   （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。）
9. 式（９）で表される化合物。
   

   

   （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^ａは同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。）
10. 式（１０）で表される化合物。
    

    

    （Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。）
11. 式（１２）で表される化合物。
    

    

    （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^ａは同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。）
12. 式（１３）で表される化合物。
    

    

    （Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。）
13. 式（１４）で表される化合物。
    

    

    （Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基を示す。ただしＲ ^１ 、Ｒ ^２ は同時にメチルではない。）